• -Wirkstoff: Estriolum
• -Hilfsstoffe: Conserv.: E217, E219, Excipiens ad gelatum.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Vaginalgel: 1 g Gel enthält 50 µg Estriol.
• +Wirkstoff
• +Estriolum.
• +Hilfsstoffe
• +Konservierungsmittel: E217, E219, Excipiens ad gelatum.
• -Das Vaginalgel Blissel ist ein Gel zur vaginalen Applikation, dessen Wirkung ausschließlich auf Östrogenen basiert.
• -Erstbehandlung: Einmal tägliche Anwendung des Vaginalgel-Applikators (eine Dosis) über 3 Wochen hinweg.
• -Erhaltungsbehandlung: Empfohlen wird eine Anwendung des Vaginalgel-Applikators (eine Dosis) zwei Mal pro Woche. Nach 12 Wochen muss der behandelnde Arzt entscheiden, ob die Behandlung fortzusetzen ist.
• -Das Blissel-Vaginalgel ist mittels Dosierungs-Applikator zu verabreichen, bevorzugterweise vor dem Schlafengehen und unter sorgfältiger Einhaltung der „Verwendunghinweise“ der Packungsbeilage.
• -Ein (bis zur Markierung gefüllter) Applikator gibt eine Dosis von 1 g Vaginalgel ab, das 50 Mikrogramm Estriol enthält.
• -Zur Initiierung und Fortführung der Behandlung von postmenopausalen Symptomen sollte die kleinste wirksame Dosis für die kürzeste notwendige Dauer verwendet werden (siehe auch Abschnitt „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen“).
• +Das Vaginalgel Blissel ist ein Gel zur vaginalen Applikation, dessen Wirkung ausschliesslich auf Östrogenen basiert.
• +Empfehlungen hinsichtlich Einleitung und Fortsetzung der Behandlung
• +Die Behandlung mit Blissel kann nach Manifestation von atrophischer Vaginitis zu jedem beliebigen Zeitpunkt eingeleitet werden.
• +Therapieeinleitung
• +Ein Applikator (eine Dosis) Vaginalgel pro Tag für 3 Wochen (idealerweise vor dem Schlafengehen).
• +Erhaltungstherapie
• +Eine Dosis des Vaginalgelapplikators zweimal pro Woche (idealerweise vor dem Schlafengehen) wird empfohlen. Eine Beurteilung der Fortsetzung der Behandlung nach 12 Wochen sollte vom behandelnden Arzt vorgenommen werden.
• +Zur Einleitung und Fortsetzung der Behandlung von postmenopausalen Symptomen sollte die kleinste wirksame Dosis für die kürzeste notwendige Dauer verwendet werden (siehe auch Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Blissel sollte mit einem Dosierapplikator mit einer Fülllinie (vorzugsweise vor dem Schlafengehen) in die Vagina eingeführt werden, unter sorgfältiger Einhaltung der «Hinweise zur Verwendung des Gels» in der Packungsbeilage.
• +Ein (bis zur Markierung gefüllter) Applikator gibt eine Dosis von 1 g Vaginalgel ab, das 50 Mikrogramm Estriol enthält. Der gefüllte Applikator muss, vorzugsweise abends, nach dem Einführen in die Vagina geleert werden.
• -Wurde die Verabreichung einer Dosis vergessen, so ist diese sofort nach Bemerken des Auslassens nachzuholen, außer, die Verspätung beträgt mehr als 12 Stunden. In einem solchen Fall ist die vergessene Dosis auszulassen und mit der Verabreichung der folgenden Dosis zur üblichen Zeit fortzufahren.
• -Sonderempfehlungen zur Dosierung:
• -Kinder/Jugendliche: Für diese Altersgruppen ist dieses Medikament nicht indiziert.
• -Ältere Patienten: Keine Dosisanpassung in Abhängigkeit vom Alter notwendig.
• -Niereninsuffizienz: Blissel wurde nicht an Patienten mit Niereninsuffizienz getestet. Trotzdem ist eine Dosisanpassung sehr wahrscheinlich nicht notwendig.
• -Leberinsuffizienz: Blissel wurde nicht an Patienten mit Leberinsuffizienz getestet. Wie sämtliche Sexualhormone ist auch Blissel in schweren Fällen von Leberinsuffizienz kontraindiziert.
• +Wurde die Verabreichung einer Dosis vergessen, so ist diese sofort nach Bemerken des Auslassens nachzuholen, ausser die Verspätung beträgt mehr als 12 Stunden. In einem solchen Fall ist die vergessene Dosis auszulassen und mit der Verabreichung der folgenden Dosis zur üblichen Zeit fortzufahren.
• +Spezielle Dosierungsanweisungen
• +Kinder und Jugendliche
• +Für diese Altersgruppen ist das Arzneimittel nicht indiziert.
• +Ältere Patienten
• +Eine Dosisanpassung in Abhängigkeit vom Alter ist nicht notwendig.
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• +Blissel wurde nicht an Patienten mit Niereninsuffizienz getestet. Trotzdem ist eine Dosisanpassung wahrscheinlich nicht notwendig.
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• +Blissel wurde nicht an Patienten mit Leberinsuffizienz getestet. Wie alle Sexualhormone ist auch Blissel in schweren Fällen von Leberinsuffizienz kontraindiziert.
• -- Bekannte oder vermutete Brustkrebs-Erkrankung oder in der Vergangenheit aufgetretener Brustkrebs
• -- Bekanntermaßen vorliegender oder vermuteter bösartiger östrogenabhängiger Tumor (z. B.: Gebärmutterschleimhautkrebs)
• -- Unbehandelte Hyperplasie des Endometriums
• -- Nicht diagnostizierte Genitalblutungen
• -- Akute oder zurückliegende Fälle venöser thromoboembolischer Ereignisse in der Krankengeschichte (tiefe Venenthrombose, Lungenembolie)
• -- Aktive oder kürzlich aufgetretene arterielle thromboembolische Erkrankung (z. B.: Angina pectoris, Myokardinfarkt)
• -- Akute Lebererkrankung oder zurückliegende Fälle von Lebererkrankungen in der Vorgeschichte, so lange die Leberfunktionstests keine Normalwerte zeigen
• -- Porphyrie
• -- Schwangerschaft/Stillen
• -- Ãœberempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe
• +·Bekannter oder vermuteter Brustkrebs oder eine Vorgeschichte von Brustkrebs
• +·Bekannter oder vermuteter östrogenabhängiger bösartiger Tumor (z.B. Endometriumkarzinom)
• +·Unbehandelte Hyperplasie des Endometriums
• +·Genitalblutungen unbekannter Ursache
• +·Bestehende oder zurückliegende venöse thromboembolische Ereignisse (tiefe Venenthrombose, Lungenembolie)
• +·Aktive oder kürzlich aufgetretene arterielle thromboembolische Erkrankung (z.B. Angina pectoris, Myokardinfarkt, Schlaganfall)
• +·Bekannte Thrombophilie (z.B. Protein-C-, Protein-S- oder Antithrombin-Mangel, siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• +·Akute Lebererkrankung oder Lebererkrankung in der Vorgeschichte, bis sich die Leberfunktionstests normalisiert haben
• +·Porphyrie
• +·Schwangerschaft/Stillen
• +·Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe
• -Zur Behandlung postmenopausaler Symptome sollte eine auf Östrogenen basierende, lokal verabreichte Therapie nur dann begonnen werden, wenn die Symptome die Lebensqualität der Patientin beeinträchtigen. Wie bei allen Arzneimitteln auf Östrogen-Basis ist mindestens ein Mal pro Jahr eine sorgfältige Abwägung der Risiken und des Nutzens vorzunehmen. Die Therapie ist solange fortzusetzen, solange der Nutzen die Risiken übersteigt.
• -Vor Beginn oder Wiederaufnahme einer Behandlung auf Estriol-Basis muss die gesamte persönliche Krankengeschichte der Patientin sowie die vollständige Familienanamnese erhoben werden. Eine allgemeine sowie eine gynäkologische Untersuchung (Unterleibs- und Brustuntersuchung) müssen durchgeführt werden, wobei die Krankengeschichte der Patientin sowie die Gegenanzeigen und Warnhinweise in Verbindung mit der Behandlung zu berücksichtigen sind.
• -Es wird empfohlen, im Verlauf der Behandlung regelmäßige Ãœberprüfungen durchzuführen, deren Häufigkeit und Art an die jeweilige Patientin anzupassen sind. Eventuell vorliegende Vaginalinfektionen sind zu behandeln, bevor mit der Therapie mit dem Blissel-Vaginalgel begonnen wird.
• +Zur Behandlung postmenopausaler Symptome darf eine auf Östrogenen basierende, lokal verabreichte Therapie nur dann begonnen werden, wenn die Symptome die Lebensqualität der Patientin beeinträchtigen. In allen Fällen sollte zumindest jährlich eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Bewertung vorgenommen werden, und die HRT sollte nur fortgesetzt werden, wenn der Nutzen das Risiko überwiegt.
• +Vor Beginn oder Wiederaufnahme einer Estriolbehandlung muss die gesamte persönliche Krankengeschichte der Patientin sowie die vollständige Familienanamnese erhoben werden. Eine allgemeine sowie eine gynäkologische Untersuchung (Unterleibs- und Brustuntersuchung) müssen durchgeführt werden, wobei die Krankengeschichte der Patientin sowie die Gegenanzeigen und Warnhinweise in Verbindung mit der Behandlung zu berücksichtigen sind.
• +Es wird empfohlen, im Verlauf der Behandlung regelmässige Ãœberprüfungen durchzuführen, deren Häufigkeit und Art an die jeweilige Patientin anzupassen sind. Im Falle von Vaginalinfektionen sollten diese Infektionen vor Beginn der Therapie mit Blissel-Vaginalgel behandelt werden.
• --Auftreten von migräneähnlichen Kopfschmerzen
• --Deutlicher Anstieg des Blutdrucks
• --Gelbsucht oder Verschlechterung der Leberfunktion
• --Schwangerschaft
• -Erkrankungen, die eine intensive Ãœberwachung erforderlich machen
• -Liegt eine der folgenden Erkrankungen bei der Patientin vor, trat sie bei ihr im Rahmen ihrer Krankengeschichte bereits auf und/oder verschlechterte sich diese während einer Schwangerschaft oder einer früheren, auf Hormonen basierenden Behandlung, muss der Patientin eine besonders intensive ärztliche Ãœberwachung zuteil werden. Es ist zu berücksichtigen, dass diese Erkrankungen sich während einer Behandlung auf Östrogen-Basis erneut manifestieren oder verschlechtern können; dies gilt insbesondere für:
• -- Risikofaktoren für Östrogen-abhängige Tumoren, zum Beispiel Vorgeschichte mit Brustkrebs ersten Grades
• -- Hyperplasie des Endometriums (siehe Abschnitt „Hyperplasie des Endometriums“)
• -- Leiomyome oder Endometriose
• -- Thromboembolische Ereignisse in der Vorgeschichte oder Risikofaktoren für solche (siehe nachfolgender Abschnitt „Venöse Thromboembolien“)
• -- Migräneanfälle oder (starke) Kopfschmerzen
• -- Bluthochdruck
• -- Diabetes mellitus mit oder ohne vaskulärer Beteiligung
• -- Lebererkrankungen (z. B.: hepatisches Adenom)
• -- Cholelithiasis
• -- Systemischer Lupus erythematodes (SLE)
• -- Epilepsie
• -- Asthma
• -- Otosklerose .
• -Unten findet sich eine Beschreibung der Risiken, die im Falle systemischer Hormonersatztherapien (HET) auf Östrogen-Basis beobachtet wurden. Es gibt keine Informationen dazu, in wie weit die Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen in Bezug auf ein topisches (lokal aufzutragendes), niedrig dosiertes Arzneimittel mit schwacher systemischer Absorption wie Blissel anwendbar sind. Diese Risiken müssen trotzdem berücksichtigt werden, insbesondere bei langfristiger oder wiederholter Behandlung mit Blissel.
• -Hyperplasie des Endometriums
• -Frauen mit intakter Gebärmutter weisen ein hohes Risiko auf, eine Hyperplasie des Endometriums oder ein Endometriumkarzinom zu entwickeln, falls über einen längeren Zeitraum hinweg ausschließlich Östrogene verabreicht werden. Wie stark sich das Risiko erhöht, hängt von der verabreichten Östrogen-Dosis und der Behandlungsdauer ab. Auch nach Abschluss der Behandlung bleibt das Risiko mindestens 10 Jahre lang erhöht.
• +·erstmaliges Auftreten migräneartiger oder häufigeres Auftreten ungewohnt starker Kopfschmerzen
• +·deutlicher Anstieg des Blutdrucks
• +·Gelbsucht oder Verschlechterung der Leberfunktion
• +·Schwangerschaft
• +Blissel ist eine niedrig dosierte, lokal wirkende Estriolbehandlung, was die geringere Wahrscheinlichkeit für das Auftreten der unten genannten Erkrankungen im Vergleich zu einer systemischen Östrogenbehandlung erklärt.
• +Erkrankungen, die eine Ãœberwachung erforderlich machen
• +Liegt eine der folgenden Erkrankungen bei der Patientin vor, trat sie bei ihr im Rahmen ihrer Krankengeschichte bereits auf und/oder verschlechterte sich diese während einer Schwangerschaft oder einer früheren, auf Hormonen basierenden Behandlung, ist die Patientin einer engmaschigen Ãœberwachung zu unterziehen. Es ist zu berücksichtigen, dass diese Erkrankungen sich während einer Östrogenbehandlung erneut manifestieren oder verschlechtern können; dies gilt insbesondere für:
• +·Risikofaktoren für östrogenabhängige Tumoren, z.B. Brustkrebs bei Verwandten 1. Grades
• +·Hyperplasie des Endometriums in der Vorgeschichte (siehe Abschnitt «Hyperplasie des Endometriums und Endometriumkarzinom»)
• +·Leiomyom (Uterusmyom) oder Endometriose
• +·Risikofaktoren für thromboembolische Ereignisse (siehe nachfolgender Abschnitt «Schlaganfall, koronare Herzkrankheit und venöse thromboembolische Ereignisse [VTE]»)
• +·Migräne oder (starke) Kopfschmerzen
• +·Hypertonie
• +·Diabetes mellitus mit oder ohne vaskuläre Beteiligung
• +·Lebererkrankungen (z.B. hepatisches Adenom)
• +·Cholelithiasis
• +·Systemischer Lupus erythematodes (SLE)
• +·Epilepsie
• +·Asthma
• +·Otosklerose
• +Unten findet sich eine Beschreibung der Risiken, die im Falle einer systemischen Hormonersatztherapie (HRT) beobachtet wurden. Es gibt keine Informationen dazu, in wieweit die Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen auf ein topisches niedrig dosiertes Präparat wie Blissel mit schwacher systemischer Absorption anwendbar sind. Diese Risiken müssen trotzdem berücksichtigt werden, insbesondere bei langfristiger oder wiederholter Behandlung mit Blissel.
• +Hyperplasie des Endometriums und Endometriumkarzinom
• +Nicht hysterektomierte Frauen weisen ein hohes Risiko auf, eine Hyperplasie des Endometriums oder ein Endometriumkarzinom zu entwickeln, falls über einen längeren Zeitraum hinweg ausschliesslich Östrogene verabreicht werden. Wie stark sich das Risiko erhöht, hängt von der verabreichten Östrogendosis und der Behandlungsdauer ab. Auch nach Abschluss der Behandlung bleibt das Risiko mindestens 10 Jahre lang erhöht.
• -Ist jedoch eine fortgesetzte Behandlung erforderlich, werden regelmäßige Kontrolluntersuchungen empfohlen, wobei besonderes Augenmerk auf jegliche Symptome zu legen ist, die auf eine Hyperplasie des Endometriums oder eine bösartige Erkrankung des Endometriums hindeuten können.
• -Tritt zu einem beliebigen Zeitpunkt im Verlauf der Therapie eine Metrorrhagie (zyklusunabhängige Zwischenblutung) oder eine Schmierblutung auf, muss die Ursache für ein derartiges Ereignis festgestellt werden, namentlich mittels einer eventuellen Endometrium-Biopsie, um jegliche bösartigen Erkrankungen des Endometriums ausschließen zu können.
• -Eine nicht kompensierte Östrogenstimulation kann zu einer präkanzerösen Veränderung residualer Endometrioseherde führen. Folglich ist es notwendig, bei der Anwendung dieses Produktes bei Frauen, die sich aufgrund einer Endometriose einer Hysterektomie unterziehen mussten, Vorsicht walten zu lassen, insbesondere, wenn bekannterweise eine residuale Endometriose vorliegt.
• -Brustkrebs
• -In kontrollierten randomisierten Studien sowie in epidemiologischen Studien wurde gezeigt, dass Frauen, die sich über mehrere Jahre hinweg einer Hormonersatztherapie (HET) unterzogen haben, ein erhöhtes Brustkrebsrisiko aufweisen. Bei der Mehrheit der Fälle war das relative Risiko unter einer kombinierten Östrogen-Gestagen-Behandlung höher als unter einer Monotherapie auf Basis von Östrogen, und zwar sowohl bei fortgesetzter als auch bei sequentieller Therapie.
• -Eine Metaanalyse von 51 epidemiologischen Studien zeigt, dass das Risiko für die Entwicklung von Brustkrebs mit der Dauer der HET-Behandlung ansteigt und nach deren Ende wieder abnimmt. Für Frauen, die 5 Jahre oder länger mit HET behandelt wurden, betrug das relative Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, 1,35 (Konfidenzintervall 95%: 1,21 – 1,49).
• -Die Studie der Frauengesundheitsinitiative (Women’s Health Initiative, WHI) zeigt, dass nach einer mittleren Behandlungsdauer von 5,6 Jahren bei Frauen, die eine kombinierte HET (Östrogene in Kombination mit Medroxyprogesteronacetat) erhielten, im Vergleich zur Placebogruppe ein erhöhtes Risiko für die Häufigkeit des Auftretens von invasivem Brustkrebs besteht (relatives Risiko: 1,24 [Konfidenzintervall 95%: 1,02 – 1,50]. Im Gegensatz dazu war das Risiko bei einer Monotherapie nicht erhöht (relatives Risiko: 0,77 [Konfidenzintervall 95%: 0,59 – 1,01]).
• -Die Eine-Million-Frauen-Studie (Million Women Study), eine nicht randomisierte Kohortenstudie, zeigte ebenfalls, dass das höchste Risiko unter kombinierter Östrogen-Gestagen-Therapie (relatives Risiko 2,00 [Konfidenzintervall 95%: 1,88 – 2,12]) auftritt, während das relative Risiko unter Monotherapie 1,30 (Konfidenzintervall 95%:1,21 – 1,40) beträgt. Die Studie zeigte, dass je nach Anwendungsdauer das Risiko bei sämtlichen Arten von HET erhöht war, jedoch nach Therapieende wieder absank.
• -Vor Beginn einer HET muss der Arzt stets bei jeder Frau eine Brustuntersuchung vornehmen; im Verlauf der Therapie ist dies ein Mal pro Jahr vom Arzt und monatlich von der Frau selbst durchzuführen. Die Patientinnen müssen darüber informiert werden, welche Arten von Veränderungen der Brust sie ihrem Arzt unbedingt mitteilen müssen. Abhängig vom Alter und von den Risikofaktoren sind darüber hinaus Mammographie-Untersuchungen notwendig.
• -Ovarialkarzinom
• -Einige epidemiologische Studien deuten darauf hin, dass eine langfristige Behandlung (mindestens 5 bis 10 Jahre) mit einem Östrogen-Monopräparat mit einem erhöhten Risiko für das Auftreten von Eierstockkrebs verbunden ist. Manche Studien, darunter auch die WHI-Studie, deuten darauf hin, dass dieses Risiko bei langfristigen kombinierten HET-Behandlungen ähnlich oder geringfügig kleiner ist. Im Rahmen der Million Women Study traten nach 5 Jahren 4 zusätzliche Fälle pro 10‘000 Patientinnen auf. Es ist nach wie vor unklar, ob sich das diesbezügliche Risiko bei langfristigen Behandlungen mit niedrig dosierten, topisch (lokal) verabreichten Östrogenen (wie Blissel) anderes präsentiert.
• -Erkrankungen der Herzkranzgefäße und Schlaganfall
• -Hormonersatztherapie (HET) darf nicht zur Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen eingesetzt werden. Groß angelegte klinische Studien haben in Bezug auf kardiovaskuläre Erkrankungen keinen klinischen Nutzen im Rahmen der Primärprävention (WHI-Studie) oder der Sekundärprävention (HERS II-Studie) gezeigt.
• -Die groß angelegte, prospektive, placebokontrollierte, randomisierte Studie der Frauengesundheitsinitiative (WHI) untersuchte eine Population von über 8‘000 postmenopausalen Frauen (Alter zum Einschlusszeitpunkt 50 bis 79 Jahre, Durchschnittsalter 63 Jahre), die im Mittel 5,2 Jahre lang eine oral verabreichte HET auf Östrogenbasis in Kombination mit Medroxyprogesteronacetat erhalten haben. Bei diesen Frauen stellte die Studie im Vergleich zu Placebo ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse fest (relatives Risiko RR=1,24 [Konfidenzintervall 95%: 1,00-1,54], absoluter Risikoanstieg: 6 Fälle in 10‘000 Patientenjahren). Am höchsten war das Risiko während des ersten HET-Behandlungsjahres (RR=1,81 [Konfidenzintervall 95%: 1,09-3,01]). Auch stieg das Risiko mit dem zeitlichen Abstand zum Einsetzen der Menopause (Einsetzen der Menopause vor <10 Jahren: RR=0,89; Einsetzen der Menopause vor 10-19 Jahren: RR=1,22; Einsetzen der Menopause vor ≥20 Jahren: RR= 1,71). Darüber hinaus war in der WHI-Studie unter Kombinationsbehandlung mit Östrogen/Progestin auch das zerebrovaskuläre Risiko erhöht (RR= 1,31 [Konfidenzintervall 95%: 1,02-1,68]).
• -Im Östrogen-Monotherapie-Studienarm der WHI-Studie wurden hysterektomierte Frauen im Alter zwischen 50 und 79 Jahren mit konjugierten equinen Östrogenen (0,625 mg pro Tag) oder Placebo behandelt (n=10‘739).
• -Der durchschnittliche Beobachtungszeitraum in dieser Studie lag bei 6,8 Jahren. Die Östrogen-Monotherapie zeigte keine signifikanten Auswirkungen auf das kardiovaskuläre Risiko (RR= 0,91 [Konfidenzintervall 95%: 0,75-1,12]); das Risiko für Schlaganfall hingegen war erhöht (RR= 1,39 [Konfidenzintervall 95%: 1,10-1,77]).
• -In der prospektiven, placebokontrollierten und randomisierten „Heart and Estrogen/Progestin Replacement“-Studie (HERS und HERS II) wurden mehr als 1‘300 menopausale Frauen mit vorliegender koronarer Herzerkrankung (Durchschnittsalter beim Studieneinschluss: 67 Jahre, SD: 7 Jahre) über eine mittlere Dauer von 4,1 Jahren (HERS) oder 2,7 Jahren (HERS II) mit einer oralen HET auf Östrogen-Basis in Kombination mit Medroxyprogesteronacetat behandelt. Die Studie konnte keine Reduktion des kardiovaskulären Risikos bei diesen Patientinnen zeigen. Das relative Risiko lag bei 0,99 [Konfidenzintervall 95%: 0,84-1,17]). Am höchsten war das Risiko während des ersten HET-Behandlungsjahres (RR=1,52 [Konfidenzintervall 95%: 1,01-2,29]).
• -Venöse Thromboembolien
• -Eine systemische HET erhöht das Risiko für venöse thromboembolische Ereignisse (VTE), insbesondere für tiefe Venenthrombosen oder Lungenembolien. Zwei randomisierte, kontrollierte Studien (WHI und HERS) sowie mehrere epidemiologische Studien haben gezeigt, dass das Risiko bei Frauen unter HET 2 bis 3 Mal so hoch ist wie bei Frauen, die niemals eine solche Behandlung erhalten haben.
• -Es scheint, dass dieses Risiko während des ersten Behandlungsjahres am höchsten ist.
• -In der WHI-Studie war das Risiko für das Auftreten von VTE bei Frauen, die eine tägliche Behandlung mit konjugiertem Östrogen erhielten, im Vergleich zu jenem von Frauen im Placebo-Arm erhöht. Dies galt tendenziell auch für die Behandlungsgruppen, die eine Östrogen-Monotherapie erhielten.
• -In diesem Fall lag das relative Risiko für eine tiefe Venenthrombose bei 1,47 (Konfidenzintervall 95%: 0,87-2,47) und jenes für eine Lungenembolie bei 1,34 (Konfidenzintervall 95%: 0,70-2,55). In der mit Östrogen-Monotherapie behandelten Gruppe traten 30 VTE pro 10‘000 Patientenjahren auf, verglichen mit 22 Fällen bei nicht behandelten Frauen.
• -Bei Nichtanwenderinnen wird die Anzahl der VTE-Fälle über einen fünfjährigen Zeitraum auf 3 Fälle pro 1‘000 Frauen in der Altersgruppe der 50- bis 59-Jährigen und auf 8 Fälle pro 1‘000 Frauen in der Altersgruppe der 60- bis 69-Jährigen geschätzt. Bei den gesunden Frauen, welche über einen Zeitraum von 5 Jahren eine Hormonersatztherapie erhalten haben, traten pro 1‘000 Frauen zwischen 2 und 6 zusätzliche Fälle von VTE in der Altersgruppe der 50- bis 59-Jährigen und zwischen 5 und 15 zusätzliche Fälle in der Altersgruppe der 60- bis 69-Jährigen auf.
• -Sollten entsprechende Symptome auftreten bzw. ein Verdacht auf eine thromboembolische Erkrankung bestehen, muss die Behandlung unterbrochen werden. Die Patientinnen sind darüber aufzuklären, dass sie sich unverzüglich an ihren Arzt wenden sollten, sobald sie mögliche Symptome einer VTE an sich bemerken (insbesondere das schmerzhafte Anschwellen eines Beins, einen plötzlichen Schmerz in der Brust, Kurzatmigkeit). Risikopatientinnen für thromboembolische Ereignisse müssen sorgfältig beobachtet werden. Nach Möglichkeit sollten auch andere Therapieformen in Betracht gezogen werden. Dasselbe gilt für Frauen, die sich einer Behandlung mit Blutgerinnungshemmern unterziehen; hier ist das Nutzen-Risiko-Verhältnis einer HET sorgfältigst zu erheben.
• -In der Regel umfassen die anerkannten Risikofaktoren für eine VTE die persönliche oder Familienanamnese, schweres Ãœbergewicht (Body-Mass-Index > 30 kg/m2), Rauchen, bösartige Erkrankungen sowie systemischen Lupus erythematodes (SLE). Das Risiko einer venösen Thromboembolie steigt außerdem mit dem Alter. Für diese Patienten empfiehlt sich eine intensive Ãœberwachung.
• -Bei Vorhandensein einer wiederholten Spontanabortneigung müssen die Gründe dafür untersucht werden, um eine mögliche Veranlagung zur Thrombophilie auszuschließen, da eine solche Diagnose bei Frauen eine Kontraindikation für HET darstellt. Hinsichtlich der möglichen Rolle von Krampfadern bei einer HET herrscht bislang kein Konsens.
• -Demenz
• -Es gibt keinerlei Anzeichen für eine günstige Auswirkung einer HET auf die kognitive Funktion.
• -Die WHI2-Studie deutet darauf hin, dass Frauen, die in einem Alter von über 65 Jahren mithilfe einer kombinierten systemischen HET (konjugierte equine Östrogene oder Medroxyprogesteronacetat) behandelt wurden, möglicherweise einem erhöhten Demenzrisiko ausgesetzt sind. Inwiefern diese Ergebnisse auf eine jüngere, postmenopausale Frauen-Population extrapoliert werden können bzw. auf HET-Präparate, die andere Wirkstoffe enthalten und/oder anders verabreicht werden, ist nicht bekannt.
• -Sonstige zu beachtende Vorsichtsmaßnahmen
• -Die Östrogene können zu einer Flüssigkeitsretention führen, weshalb Patientinnen, die an Herzkrankheiten oder an einer veränderten Nierenfunktion leiden, einer intensiven Ãœberwachung unterzogen werden müssen.
• -Bei Frauen mit einer vorbestehenden Hypertriglyceridämie (insbesondere bei jenen mit einer diesbezüglichen Familienanamnese) wurde in seltenen Fällen ein starker Anstieg von Plasmatriglyceriden festgestellt, bisweilen gefolgt von einer Bauchspeicheldrüsenentzündung. Aus diesem Grund ist diese Art von Patientinnen im Rahmen einer HET intensiv zu überwachen.
• +Ist jedoch eine kontinuierliche Behandlung erforderlich, werden regelmässige Kontrolluntersuchungen empfohlen, wobei besonderes Augenmerk auf jegliche Symptome zu legen ist, die auf eine Hyperplasie des Endometriums oder eine maligne Erkrankung des Endometriums hindeuten können.
• +Tritt zu einem beliebigen Zeitpunkt im Verlauf der Therapie eine Metrorrhagie oder eine Schmierblutung auf, muss die Ursache für ein derartiges Ereignis festgestellt werden, namentlich mittels einer eventuellen Endometrium-Biopsie, um jegliche malignen Erkrankungen des Endometriums ausschliessen zu können.
• +Eine nicht kompensierte Östrogenstimulation kann zu einer präkanzerösen Veränderung residualer Endometrioseherde führen. Deshalb ist bei der Anwendung dieses Produktes bei Frauen, die sich aufgrund einer Endometriose einer Hysterektomie unterziehen mussten, Vorsicht geboten, insbesondere, wenn bekannterweise eine residuale Endometriose vorliegt.
• +Mamma- und Ovarialkarzinome
• +Eine systemische Östrogenbehandlung kann das Risiko für östrogenabhängige Karzinome, insbesondere der Brust, der Gebärmutter und der Eierstöcke erhöhen. Aufgrund der vaginalen Verabreichung und der niedrigen Estrioldosis ist eine solche Risikozunahme für Blissel jedoch wenig wahrscheinlich.
• +Vor Beginn einer HRT muss der Arzt bei jeder Frau stets eine Brustuntersuchung vornehmen; im Verlauf der Therapie ist dies einmal pro Jahr vom Arzt und monatlich von der Frau selbst durchzuführen. Die Patientinnen müssen darüber informiert werden, welche Arten von Veränderungen der Brust sie ihrem Arzt unbedingt mitteilen müssen. Abhängig vom Alter und von den Risikofaktoren sind darüber hinaus Mammographie-Untersuchungen notwendig.
• +Schlaganfall, koronare Herzkrankheit und venöse thromboembolische Ereignisse (VTE)
• +Eine systemische HRT erhöht das Risiko für venöse und arterielle thromboembolische Ereignisse (Schlaganfall, Myokardinfarkt, tiefe Venenthrombose, Lungenembolie). Aufgrund der vaginalen Verabreichung von Blissel und der niedrigen Estrioldosis ist eine solche Risikozunahme wenig wahrscheinlich. Bei Vorliegen weiterer Risikofaktoren wird jedoch eine engmaschige Ãœberwachung der Patientin empfohlen. Die anerkannten Risikofaktoren für venöse thromboembolische Ereignisse umfassen insbesondere die persönliche oder Familienanamnese, Ãœbergewicht (Body-Mass-Index >30 kg/m2), Rauchen, maligne Erkrankungen sowie systemischen Lupus erythematodes (SLE). Das Risiko steigt ausserdem mit dem Alter.
• +Bei Vorhandensein einer wiederholten Spontanabortneigung müssen die Gründe dafür untersucht werden, um eine mögliche Veranlagung zur Thrombophilie auszuschliessen, da eine solche Diagnose bei Frauen eine Kontraindikation für eine HRT darstellt. Hinsichtlich der möglichen Rolle von Krampfadern bei einer VTE herrscht bislang kein Konsens.
• +Sonstige zu beachtende Vorsichtsmassnahmen
• +Die Östrogene können zu einer Flüssigkeitsretention führen, weshalb Patientinnen, die an Herzkrankheiten oder an einer veränderten Nierenfunktion leiden, einer engmaschigen Ãœberwachung unterzogen werden müssen.
• +Bei Frauen mit einer vorbestehenden Hypertriglyceridämie (insbesondere bei jenen mit einer diesbezüglichen Familienanamnese) wurde in seltenen Fällen ein starker Anstieg von Plasmatriglyceriden festgestellt, bisweilen gefolgt von einer Pankreatitis. Aus diesem Grund sind solche Patientinnen im Rahmen einer HRT engmaschig zu überwachen.
• +Es gibt keinerlei Anzeichen für eine günstige Auswirkung einer HRT auf die kognitive Funktion.
• +Die WHI-Studie deutet darauf hin, dass Frauen, die in einem Alter von über 65 Jahren mithilfe einer kombinierten systemischen HRT (konjugierte equine Östrogene und Medroxyprogesteronacetat) behandelt wurden, möglicherweise einem erhöhten Demenzrisiko ausgesetzt sind. Inwiefern diese Ergebnisse auf eine jüngere, postmenopausale Frauen-Population extrapoliert werden können bzw. auf HRT-Präparate, die andere Wirkstoffe enthalten und/oder anders verabreicht werden, ist nicht bekannt.
• +Die oben genannten Risiken einer HRT wurden vorwiegend bei der Behandlung von Frauen in einem Alter ab 50 Jahren berichtet. Es gibt keine Daten hinsichtlich der Ãœbertragbarkeit dieser Erfahrungen auf Patientinnen mit einer vorzeitigen Menopause (d.h. Erlöschen der Eierstockfunktion vor dem 40. Lebensjahr infolge einer endokrinen oder genetischen Erkrankung, einer Ovarektomie, einer Krebsbehandlung usw.) bis zu dem Alter, in dem üblicherweise die Menopause einsetzt. In dieser Altersgruppe ist eine spezifische Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses erforderlich, unter Berücksichtigung der Ätiologie der vorzeitigen Menopause (chirurgische gegenüber sonstigen Ursachen). Diagnose und Einleitung der Behandlung bei Patientinnen mit vorzeitiger Menopause müssen möglichst in einem geeigneten Therapiezentrum mit Erfahrung auf diesem Fachgebiet erfolgen.
• -Das Blissel-Vaginalgel enthält Natriummethylparahydroxybenzoat (E 219) sowie Natriumpropylparahydroxybenzoat (E217). Diese Substanzen können (möglicherweise verzögerte) allergische Reaktionen hervorrufen.
• +Das Blissel-Vaginalgel enthält Natriummethylparahydroxybenzoat (E219) sowie Natriumpropylparahydroxybenzoat (E217). Diese Substanzen können (möglicherweise verzögerte) allergische Reaktionen hervorrufen.
• -Zur Interaktion zwischen dem Blissel-Vaginalgel und anderen Arzneimitteln wurde keinerlei Studie durchgeführt. Angesichts der Tatsache, dass Blissel lokal und in geringen Dosen verabreicht wird, sind klinisch relevante Wechselwirkungen unwahrscheinlich.
• +Zur Interaktion zwischen dem Blissel-Vaginalgel und anderen Arzneimitteln wurden keine Studien durchgeführt. Angesichts der Tatsache, dass Blissel lokal und in geringen Dosen verabreicht wird, sind klinisch relevante Wechselwirkungen unwahrscheinlich.
• +Enzymatische Induktoren
• +
• -Dazu zählen: bestimmte Antikonvulsiva (z. B.: Barbiturate, Carbamazepin, Phenytoin) oder bestimmte Antiinfektiva (z. B.: Rifabutin, Rifampicin, Efavirenz, Nevirapin).
• -Obwohl Ritanovir und Nelfinavir als wirksame CYP450-Hemmer bekannt sind, verfügen sie bei gleichzeitiger Verabreichung mit Steroidhormonen über induzierende Eigenschaften. Auch Phytotherapeutika, welche Echtes Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, können den Östrogenmetabolismus induzieren.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Während einer Schwangerschaft ist Blissel-Vaginalgel kontraindiziert.
• -Kommt es während einer Behandlung mittels Blissel-Vaginalgel zu einer Schwangerschaft, ist die Therapie augenblicklich zu unterbrechen.
• -Es gibt keine klinischen Daten zu den Auswirkungen einer Estriolexposition während einer Schwangerschaft.
• +Dazu zählen: bestimmte Antikonvulsiva (z.B. Barbiturate, Carbamazepin, Phenytoin) oder bestimmte Antiinfektiva (z.B. Rifabutin, Rifampicin, Efavirenz, Nevirapin).
• +Obwohl Ritanovir und Nelfinavir als starke CYP450-Hemmer bekannt sind, verfügen sie bei gleichzeitiger Verabreichung mit Steroidhormonen über induzierende Eigenschaften. Auch Phytotherapeutika, welche echtes Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, können den Östrogenmetabolismus induzieren.
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• +Schwangerschaft
• +Während einer Schwangerschaft ist Blissel-Vaginalgel kontraindiziert (siehe auch «Kontraindikationen»).
• +Kommt es während einer Behandlung mit Blissel-Vaginalgel zu einer Schwangerschaft, ist die Therapie augenblicklich zu unterbrechen.
• +Es liegen keine klinischen Daten zu den Auswirkungen einer Estriolexposition während der Schwangerschaft vor.
• -Bei wiederholter oraler Verabreichung hat Estriol gewisse Auswirkungen auf die Embryonalentwicklung (siehe auch „Präklinische Daten“). Das Blissel-Vaginalgel darf während der Stillzeit nicht verwendet werden, da es möglicherweise die Produktion von Muttermilch verringern oder ihre Qualität beeinträchtigen kann oder geringfügige Mengen des Wirkstoffes in die Muttermilch gelangen können.
• +Bei wiederholter oraler Verabreichung hat Estriol gewisse Auswirkungen auf die Embryonalentwicklung (siehe auch «Präklinische Daten»).
• +Stillzeit
• +Blissel-Vaginalgel darf während der Stillzeit nicht verwendet werden, da es möglicherweise die Produktion von Muttermilch verringern oder ihre Qualität beeinträchtigen kann oder geringfügige Mengen des Wirkstoffes in die Muttermilch gelangen können.
• -Zu diesem Thema wurde keine entsprechende Studie durchgeführt.
• +Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Ein Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen ist jedoch aufgrund der geringen systemischen Exposition bei einer vaginalen Estriolanwendung unwahrscheinlich.
• -In der Regel treten unerwünschte Estriol-Wirkungen bei zwischen 3 und 10% der behandelten Patientinnen auf. Bei zu Behandlungsbeginn noch atrophischer Vaginalschleimhaut kann es zu einer örtlich begrenzten Irritation in Form eines Wärmeempfindens und/oder eines Juckreizes kommen.
• -Die in den klinischen Studien zum Blissel-Vaginalgel festgestellten unerwünschten Wirkungen wurden anhand der Häufigkeit ihres Auftretens eingestuft (häufig <1/10, ≥1/100; gelegentlich <1/100, ≥1/1‘000; selten <1/1‘000, ≥1/10’000):
• -Infektionen und Infestationen
• +In der Regel treten unerwünschte Estriolwirkungen bei 3 bis 10% der behandelten Patientinnen auf. Bei zu Behandlungsbeginn noch atrophischer Vaginalschleimhaut kann es zu einer örtlich begrenzten Irritation in Form eines Wärmeempfindens und/oder eines Juckreizes kommen.
• +Die in den klinischen Studien zum Blissel-Vaginalgel festgestellten unerwünschten Wirkungen wurden anhand der Häufigkeit ihres Auftretens eingestuft (häufig ≥1/100, <1/10; gelegentlich ≥1/1'000, <1/100; selten ≥1/10'000, <1/1'000):
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Störungen des Nervensystems
• +Erkrankungen des Nervensystems
• -Probleme der Haut und der subkutanen Gewebe
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Störungen des Fortpflanzungstrakts und der weiblichen Brust
• +Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• -Allgemeine Probleme und Reaktionen an der Verabreichungsstelle
• -Häufig: Juckreiz an der Verabreichungsstelle.
• -Gelegentlich: Irritation an der Verabreichungsstelle.
• -Im Zusammenhang mit einer systemischen Östrogenbehandlung wurden folgende zusätzliche unerwünschte Wirkungen berichtet (siehe auch „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen“):
• -Da es sich bei Blissel um ein lokal verabreichtes Vaginalgel mit sehr geringer Estrioldosis und selbstlimitierender systemischer Exposition handelt, ist es höchst unwahrscheinlich, dass es zu mit oraler östrogenbasierter Substitutionstherapie in Verbindung stehenden schwereren unerwünschten Wirkungen wie gutmütigen bzw. bösartigen östrogenabhängigen Wucherungen kommt, wie beispielsweise Endometrium- und Brustkrebs, Myokardinfarkt und Schlaganfall, venöse Thromboembolien, mögliche Demenz, Veränderungen der Libido, Krankheiten der Gallenblase, Hyperpigmentierung, multiformes Erythem, knotiges Erythem, vaskuläre Purpura, vergrößerte Uterusmyome.
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• +Häufig: Juckreiz am Verabreichungsort.
• +Gelegentlich: Reizung am Verabreichungsort.
• +Darüber hinaus wurden im Zusammenhang mit anderen niedrig dosierten vaginalen Östrogenpräparaten die folgenden unerwünschten Wirkungen beobachtet, deren Auftreten bei einer Behandlung mit Blissel, insbesondere bei Anwendung höherer als der zulässigen Dosis, nicht ausgeschlossen werden kann: (lokale) Ãœberempfindlichkeitsreaktionen, Gewichtszunahme, Beckenschmerzen, periphere Ödeme.
• +Die im Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» (siehe diesen Abschnitt) beschriebenen schweren unerwünschten Wirkungen in Verbindung mit einer systemischen Östrogenbehandlung sind jedoch im Falle einer vaginalen Verabreichung niedriger Estrioldosen (wie bei Blissel) wenig wahrscheinlich. Gleiches gilt für Veränderungen der Libido, Veränderungen der Leberwerte, Krankheiten der Gallenblase, Hyperpigmentierung, Erythema nodosum, Erythema multiforme, vaskuläre Purpura und eine Zunahme des Myomvolumens.
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Eine starke Ãœberdosierung des Blissel-Vaginalgels bei vaginaler Verabreichung ist wenig wahrscheinlich. Im Falle einer unbeabsichtigten Aufnahme einer erhöhten Dosis können Symptome wie Ãœbelkeit, Erbrechen oder Vaginalblutungen auftreten. Es ist kein spezifisches Gegenmittel bekannt.
• -Nötigenfalls kann eine Symptombehandlung durchgeführt werden.
• +Anzeichen und Symptome
• +Eine akute Ãœberdosierung des Blissel-Vaginalgels bei vaginaler Verabreichung ist wenig wahrscheinlich. Im Falle einer unbeabsichtigten Aufnahme einer erhöhten Dosis können Symptome wie Ãœbelkeit, Erbrechen oder Vaginalblutungen auftreten.
• +Behandlung
• +Es ist kein spezifisches Gegenmittel bekannt.
• +Bei Bedarf kann eine symptomatische Behandlung durchgeführt werden.
• -ATC-Code: G03CA04
• -Wirkmechanismus/Pharmakodynamik/klinische Wirksamkeit
• -Das Blissel-Vaginalgel enthält synthetisches Estriol, das sowohl chemisch als auch biologisch menschlichem Estriol identisch ist. Bei Estriol handelt es sich um einen natürlichen Metaboliten des im Blutkreislauf am häufigsten vorkommenden Estradiols. Angesichts eines geringen Estradiolspiegels und eines erhöhten Estriolwertes, z. B. im Zuge einer postmenopausalen Estriolbehandlung, ist eine Umwandlung von Estriol in Estradiol möglich. Die pharmakologische und biologische Wirkung von Estriol beruht auf seiner Einflussnahme auf die Östrogenrezeptoren (ER). Seine Auswirkungen können jedoch je nach Gewebe von jenen von Estradiol abweichen, da die Abläufe der interzellulären Signalübertragungen von Gewebe zu Gewebe unterschiedlich sind.
• -Bei postmenopausalen Frauen bewirkt die Verringerung der Östrogenspiegel (sowohl bei der natürlich eintretenden als auch bei der chirurgisch herbeigeführten Menopause) Trockenheit, Juckreiz und eine erhöhte Irritationsanfälligkeit der Geschlechtsteile. Lokales Vaginalestriol wirkt unmittelbar durch den Kontakt mit den auf Östrogen ansprechenden Geweben des unteren Urogenitaltrakts und lindert die Symptome einer Vaginalatrophie. Estriol bewirkt eine Normalisierung des Vaginal-, Zervikal- und Urethralepithels und führt in weiterer Folge zur Wiedererlangung einer normalen Mikroflora sowie eines physiologischen pH-Werts in der Vagina. Darüber hinaus steigert Estriol die Widerstandsfähigkeit der vaginalen Epithelzellen gegenüber Infektionen und Entzündungen.
• -Klinische Studien
• -Im Zuge eines randomisierten, placebokontrollierten klinischen Versuchs an postmenopausalen Frauen (n=167) bewirkte die intravaginale Verabreichung von Estriol (50 Mikrogramm pro Verabreichung) eine signifikante Verbesserung des Maturationsindex des Vaginalepithels, des vaginalen pH-Wertes sowie der vaginalen Atrophieanzeichen wie Empfindlichkeit, Trockenheit und Blässe der Schleimhaut sowie Abflachung der Schleimhautfalten. Nach zwölfwöchiger Behandlung wurde in der Analyse des Ansprechens nach Symptomen (sekundäres Kriterium) zwar die statistische Signifikanz für Vaginaltrockenheit erreicht, nicht jedoch für Dyspareunie, Vaginaljuckreiz, Brennen oder Dysurie.
• +ATC-Code
• +G03CA04
• +Wirkungsmechanismus
• +Blissel-Vaginalgel enthält synthetisches Estriol, das sowohl chemisch als auch biologisch mit menschlichem Estriol identisch ist. Bei Estriol handelt es sich um den im Blutkreislauf häufigsten natürlichen Metaboliten von Estradiol. Angesichts eines niedrigen Estradiolspiegels und eines erhöhten Estriolwertes, z.B. im Zuge einer postmenopausalen Estriolbehandlung, ist eine Umwandlung von Estriol in Estradiol möglich. Die pharmakologische und biologische Wirkung von Estriol beruht auf seiner Einflussnahme auf die Östrogenrezeptoren (ER). Seine Auswirkungen können jedoch je nach Gewebe von jenen von Estradiol abweichen, da die Abläufe der interzellulären Signalübertragungen von Gewebe zu Gewebe unterschiedlich sind.
• +Bei postmenopausalen Frauen bewirkt die Verringerung der Östrogenspiegel (sowohl bei der natürlich eintretenden als auch bei der chirurgisch herbeigeführten Menopause) Trockenheit, Juckreiz und eine erhöhte Irritationsanfälligkeit der Geschlechtsorgane. Lokal wirkt vaginal appliziertes Estriol unmittelbar durch den Kontakt mit den auf Östrogen ansprechenden Geweben des unteren Urogenitaltrakts und lindert die Symptome einer Vaginalatrophie. Estriol bewirkt eine Normalisierung des Vaginal-, Zervikal- und Urethralepithels und führt in weiterer Folge zur Wiedererlangung einer normalen Mikroflora sowie eines physiologischen pH-Werts in der Vagina. Darüber hinaus steigert Estriol die Widerstandsfähigkeit der vaginalen Epithelzellen gegenüber Infektionen und Entzündungen.
• +Pharmakodynamik
• +Siehe Abschnitt «Wirkungsmechanismus».
• +Klinische Wirksamkeit
• +In einer randomisierten, placebokontrollierten klinischen Studie an postmenopausalen Frauen (n=167) bewirkte die intravaginale Verabreichung von Estriol (50 Mikrogramm pro Verabreichung) eine signifikante Verbesserung des Maturationsindex des Vaginalepithels, des vaginalen pH-Wertes sowie der vaginalen Atrophieanzeichen wie Empfindlichkeit, Trockenheit und Blässe der Schleimhaut sowie Abflachung der Schleimhautfalten. Nach zwölfwöchiger Behandlung wurde in der Analyse des Ansprechens nach Symptomen (sekundäres Kriterium) zwar die statistische Signifikanz für Vaginaltrockenheit erreicht, nicht jedoch für Dyspareunie, Vaginaljuckreiz, Brennen oder Dysurie.
• -Nach der Verabreichung des Blissel-Vaginalgels wird Estriol problemlos absorbiert; bei 2h wurden maximale Plasmakonzentrationen von Estriol von 106±63 pg/mL erreicht (Skala 0,5 - 4). Wurde der Höchstwert erreicht, sinken die Plasmakonzentrationen von Estriol monoexponentiell mit einer durchschnittlichen Halbwertszeit von 1,65 ± 0,82 h.
• -Nach 21 Tagen wiederholter Blissel-Behandlung verringert sich die Absorption signifikant und die systemische Estriolexposition ist praktisch zu vernachlässigen. Die Estriolwerte lagen bei sämtlichen Studienteilnehmern 24 h nach Verabreichung der Dosis unter der Quantifizierungsgrenze.
• +Nach der Verabreichung des Blissel-Vaginalgels wird Estriol problemlos absorbiert; nach 2 h (Bereich 0.5-4 h) wurden maximale Plasmakonzentrationen von Estriol von 106 ± 63 pg/ml erreicht. Wurde der Höchstwert erreicht, sinken die Plasmakonzentrationen von Estriol monoexponentiell mit einer durchschnittlichen Halbwertszeit von 1.65 ± 0.82 h.
• +Nach 21 Tagen wiederholter Blissel-Behandlung verringert sich die Absorption signifikant und die systemische Estriolexposition ist praktisch zu vernachlässigen. Die Estriolwerte lagen bei allen Studienteilnehmern 24 h nach Verabreichung der Dosis unterhalb der Quantifizierungsgrenze.
• -Der Estriolstoffwechsel existiert hauptsächlich in Verbindung mit Glukoroniden und Sulfaten.
• +Der Metabolismus von Estriol besteht überwiegend in einer Konjugation zu Glukuroniden und Sulfaten.
• -Estriol wird größtenteils über den Harn und in konjugierter Form ausgeschieden. Ausschließlich ein geringer Anteil (≤2%) wird über den Stuhl ausgeschieden, hauptsächlich als unkonjugiertes Estriol. Estriol durchläuft einen enterohepatischen Kreislauf.
• +Estriol wird grösstenteils in konjugierter Form über den Harn ausgeschieden. Nur ein geringer Anteil (≤2%) wird über den Stuhl ausgeschieden, hauptsächlich als unkonjugiertes Estriol. Estriol durchläuft einen enterohepatischen Kreislauf.
• -Die toxikologischen Eigenschaften von Estriol sind sehr gut bekannt. Mit Ausnahme der bereits in anderen Abschnitten der Zusammenfassung der Produkteigenschaften genannten, existieren keine bedeutenden präklinischen Daten zur Evaluierung der Sicherheit.
• -Das Blissel-Vaginalgel zu 50 Mikrogramm Estriol/g führte weder zu lokaler Intoleranz noch zu Sensibilisierung beim Tier.
• -Wiederholte orale Estrioldosen führten bei Ratten zu einer Feminisierung des männlichen Fötus und zu einer Verringerung der Wurfgrößen. Bei dieser Tierart und bis zu einer oralen Dosis von 1 mg/kg/Tag wurde weder Embryoletalität noch Teratogenität festgestellt. Verglichen mit anderen Östrogenen war die embryoletale Dosis für Estriol bei Ratte und Hamster niedriger.
• +Die toxikologischen Eigenschaften von Estriol sind sehr gut bekannt. Mit Ausnahme der bereits in anderen Abschnitten der Fachinformation genannten, existieren keine bedeutenden präklinischen Daten zur Evaluierung der Sicherheit.
• +Das Blissel-Vaginalgel zu 50 Mikrogramm Estriol/g führte beim Tier weder zu lokaler Intoleranz noch zu Sensibilisierung.
• +Reproduktionstoxizität
• +Wiederholte orale Estrioldosen führten bei Ratten zu einer Feminisierung des männlichen Fötus und zu einer Verringerung der Wurfgrössen. Bei dieser Tierart und bis zu einer oralen Dosis von 1 mg/kg/Tag wurde weder Embryoletalität noch Teratogenität festgestellt. Verglichen mit anderen Östrogenen war die embryoletale Dosis für Estriol bei Ratte und Hamster am niedrigsten.
• -Bemerkungen zur Handhabung
• -Bei Verpackungsgrössen von 10 g: Die Tube mit 10 g ist in einer Kartonschachtel zusammen mit der Packungsbeilage für Patientinnen enthalten. Es sind zwei Packungstypen möglich:
• --1 versiegelte Packung mit 10 Einmalkanülen mit einem Messstrich und 1 wiederverwendbaren Kolben oder
• --1 versiegelter Beutel mit 1 wiederverwendbaren Kanüle mit einem Messstrich und 1 wiederverwendbaren Kolben.
• -Bei Verpackungsgrössen von 30 g: Die Tube ist ebenfalls in einer Kartonschachtel zusammen mit der Packungsbeilage für Patientinnen enthalten. Es sind zwei Packungstypen möglich:
• --3 versiegelte Packungen mit jeweils 10 Einmalkanülen mit einem Messstrich und 1 wiederverwendbaren Kolben oder
• --1 versiegelter Beutel mit 1 wiederverwendbaren Kanüle mit einem Messstrich und 1 wiederverwendbaren Kolben.
• -Der Applikator muss verwendet werden, um das Gel – möglichst vor dem Schlafengehen – in die Vagina einzuführen.
• +Beeinflussung diagnostischer Methoden
• +Sexualhormone können die Ergebnisse bestimmter Labortests beeinflussen, z.B. die biochemischen Parameter der Leber, der Schilddrüse, der Nierenfunktion sowie der Nebennieren, den Plasmaspiegel von Bindungsproteinen und das Verhältnis Lipide/Lipoproteine, die Parameter des Kohlenwasserstoff-Metabolismus, der Blutgerinnung sowie der Fibrinolyse.
• +Haltbarkeit
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Die 10-g-Tube muss innerhalb von 5 Wochen nach dem Öffnen und die 30-g-Tube innerhalb von 15 Wochen nach dem Öffnen verwendet werden.
• +Besondere Lagerungshinweise
• +Bei Raumtemperatur (15-25 °C) und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• +Hinweise für die Handhabung
• +Bei Packungsgrössen von 10 g: Die Tube mit 10 g ist in einer Kartonschachtel zusammen mit der Packungsbeilage für Patientinnen enthalten. Es sind zwei Packungstypen möglich:
• +·1 versiegelte Packung mit 10 Einmalkanülen mit einer Füllmarkierung und 1 wiederverwendbaren Kolben oder
• +·1 versiegelter Beutel mit 1 wiederverwendbaren Kanüle mit einer Füllmarkierung und 1 wiederverwendbaren Kolben.
• +Bei Packungsgrössen von 30 g: Die Tube ist ebenfalls in einer Kartonschachtel zusammen mit der Packungsbeilage für Patientinnen enthalten. Es sind zwei Packungstypen möglich:
• +·3 versiegelte Packungen mit jeweils 10 Einmalkanülen mit einer Füllmarkierung und 1 wiederverwendbaren Kolben oder
• +·1 versiegelter Beutel mit 1 wiederverwendbaren Kanüle mit einer Füllmarkierung und 1 wiederverwendbaren Kolben.
• +Der Applikator muss verwendet werden, um das Gel in die Vagina einzuführen, vorzugsweise vor dem Schlafengehen.
• -1.Tubenverschluss abnehmen, umdrehen und die scharfe Spitze verwenden, um das Siegel am Hals der Tube zu perforieren.
• -2.Kolben und Kanüle entnehmen und den weißen Kolben bis zum Boden in die Kanüle einführen. Kanüle in die Geltube einführen.
• -3.Tube drücken, um den Applikator soweit mit Gel zu befüllen, bis der Kolben anhält (bis zum Messstrich = 1g-Dosis).
• -4.Kanüle aus der Tube nehmen und diese verschließen.
• +1.Tubenverschluss abschrauben, umdrehen und die scharfe Spitze verwenden, um das Siegel am Hals der Tube zu perforieren.
• +2.Kolben und Kanüle entnehmen und den weissen Kolben bis zum Boden in die Kanüle einführen. Kanüle auf die Gel-Tube schrauben
• +3.Tube drücken, um den Applikator soweit mit Gel zu befüllen, bis der Kolben anhält (bei der Füllmarkierung = 1-g-Dosis).
• +4.Kanüle aus der Tube nehmen und diese verschliessen.
• -6.Nach der Verwendung den Kolben aus der Kanüle entfernen; je nach Packungstyp die Kanüle entweder entsorgen oder entsprechend den Anweisungen zur „Verwendung des Gels“ in der Patienteninformation abspülen.
• -Einfluss auf Diagnosemethoden:
• -Sexualhormone können die Ergebnisse bestimmter Labortests beeinflussen, z. B. die biochemischen Parameter der Leber, der Schilddrüse, der Nierenfunktion sowie der Nebennieren, den Plasmaspiegel von Bindungsproteinen und das Verhältnis Lipide/Lipoproteine, die Parameter des Kohlenwasserstoff-Metabolismus, der Blutgerinnung sowie der Fibrinolyse.
• -Eine exogene Östrogenzufuhr bewirkt die Erhöhung der Serumkonzentrationen des Thyroxin-bindenden Globulins (TBG). Bei Frauen mit normaler Schilddrüsenfunktion ist dies von keinerlei klinischer Bedeutung. Studien zeigen, dass bei Patientinnen, die sich einer Schilddrüsenhormon-Substitutionstherapie unterziehen, die zusätzliche Verabreichung eines systemischen Östrogenpräparats einen gesteigerten Thyroxinbedarf bewirken kann. Aus diesem Grund sollte die Schilddrüsenfunktion von Patientinnen, die sich einer Schilddrüsenhormon-Substitutionstherapie unterziehen, bei gleichzeitiger HET regelmäßig beobachtet werden (mittels Bestimmung des TSH), insbesondere während der ersten Behandlungsmonate.
• -Stabilität
• -Das Arzneimittel darf nach dem Ãœberschreiten des auf dem Behälter befindlichen Ablaufdatums (nach der Bezeichnung „EXP“) nicht mehr verwendet werden.
• -Die 10-g-Tube muss innerhalb von 5 Wochen nach dem Öffnen und die 30-g-Tube innerhalb von 15 Wochen nach dem Öffnen verwendet werden.
• -Bemerkungen zur Lagerung
• -Bei Zimmertemperatur (15-25°C) und unerreichbar für Kinder aufbewahren.
• -
• +6.Nach der Verwendung den Kolben aus der Kanüle herausziehen; je nach Packungstyp die Kanüle entweder entsorgen oder entsprechend den Anweisungen zur «Verwendung des Gels» in der Patienteninformation abspülen.
• -Packung mit 1 Tube zu 10 g Gel sowie 10 Applikatoren. [B]
• +Packung mit 1 Tube zu 10 g Gel sowie 10 Applikatoren [B]
• -Packung mit 1 Tube zu 10 g Gel sowie einem Beutel mit 1 wiederverwendbaren Kanüle und einem wiederverwendbaren Kolben. [B]
• -Packung mit 1 Tube zu 30 g Gel sowie 30 Applikatoren. [B]
• +Packung mit 1 Tube zu 10 g Gel sowie einem Beutel mit 1 wiederverwendbaren Kanüle und einem wiederverwendbaren Kolben [B]
• +Packung mit 1 Tube zu 30 g Gel sowie 30 Applikatoren [B]
• -Packung mit 1 Tube zu 30 g sowie einem Beutel mit 1 wiederverwendbaren Kanüle und einem wiederverwendbaren Kolben. [B]
• +Packung mit 1 Tube zu 30 g Gel sowie einem Beutel mit 1 wiederverwendbaren Kanüle und einem wiederverwendbaren Kolben [B]
• -Februar 2018
• +August 2020.