• -Systemische Wirkungen können unter allen inhalativen Kortikosteroiden auftreten, insbesondere, wenn sie langfristig in hohen Dosen verschrieben werden. Die Wahrscheinlichkeit derartiger Wirkungen ist jedoch geringer als bei oralen Kortikosteroiden. Zu den möglichen systemischen Wirkungen gehören eine Suppression der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-(HPA-)Achse, eine Abnahme der Knochendichte sowie Katarakt und Glaukom. Selten können inhalative Kortikosteroide mit psychischen Störungen einhergehen, einschliesslich psychomotorischer Hyperaktivität, Schlafstörungen, Angst, Depression oder Aggression (insbesondere bei Kindern).
• +Systemische Wirkungen können unter allen inhalativen Kortikosteroiden auftreten, insbesondere, wenn sie langfristig in hohen Dosen verschrieben werden. Die Wahrscheinlichkeit derartiger Wirkungen ist jedoch geringer als bei oralen Kortikosteroiden. Zu den möglichen systemischen Wirkungen gehören eine Suppression der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-(HPA-)Achse, eine Abnahme der Knochendichte sowie Katarakt und Glaukom, oder seltene Erkrankungen, wie zentrale seröse Chorioretinopathie (CSCR). Selten können inhalative Kortikosteroide mit psychischen Störungen einhergehen, einschliesslich psychomotorischer Hyperaktivität, Schlafstörungen, Angst, Depression oder Aggression (insbesondere bei Kindern).
• +Sehstörungen:
• +Bei der systemischen und topischen Anwendung von Kortikosteroiden können Sehstörungen auftreten. Wenn ein Patient mit Symptomen wie verschwommenem Sehen oder anderen Sehstörungen vorstellig wird, sollte eine Überweisung des Patienten an einen Augenarzt zur Bewertung möglicher Ursachen in Erwägung gezogen werden; diese umfassen unter anderem Katarakt, Glaukom oder seltene Erkrankungen, wie z.B. CSCR, die nach der Anwendung systemischer oder topischer Kortikosteroide gemeldet wurden.
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• +Gelegentlich: Hyperglykämie.
• +
• -Selten: Paradoxer Bronchospasmus.
• +Selten: paradoxer Bronchospasmus.
• -* Pneumonie (s.«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• +* Pneumonie (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• -Ereignisse unter Behandlung Anzahl (%) Patienen [Ereignisrate pro 1000 Behandlungsjahre]
• +Ereignisse unter Behandlung Anzahl (%) Patienten [Ereignisrate pro 1000 Behandlungsjahre]
• -Ereignisse unter Behandlung Anzahl (%) Patienen [Ereignisrate pro 1000 Behandlungsjahre]
• +Ereignisse unter Behandlung Anzahl (%) Patienten [Ereignisrate pro 1000 Behandlungsjahre]
• -Eine integrierten Analyse der Daten beider Studien ergab für FF/VI 92/22 klinisch relevante Verbesserungen der Lungenfunktion. Zum Erhebungszeitpunkt an Tag 169 war unter FF/VI 92/22 sowie unter VI ein Anstieg des korrigierten mittleren Talspiegel-FEV1 um 129 ml (95%-KI: 91; 167 ml; p <0,001) bzw. 83 ml (95%-KI: 46; 121 ml; p <0,001) gegenüber Placebo feststellbar. FF/VI 92/22 bewirkte im Vergleich zu VI einen Anstieg des Talspiegel-FEV1 um 46 ml (95%-KI: 8; 83 ml; p= 0,017). An Tag 168 war unter FF/VI 92/22 sowie unter VI ein Anstieg des korrigierten mittleren gewichteten FEV1-Mittelwerts über 0 bis 4 Stunden um 193 ml (95%-KI: 156; 230 ml; p <0,001) bzw. 145 ml (95%-KI: 108; 181 ml; p <0,001) gegenüber Placebo feststellbar. FF/VI 92/22 bewirkte gegenüber FF alleine einen Anstieg des korrigierten mittleren gewichteten FEV1-Mittelwerts über 0 bis 4 Stunden um 148 ml (95%-KI: 112; 184 ml; p <0,001).
• +Eine integrierte Analyse der Daten beider Studien ergab für FF/VI 92/22 klinisch relevante Verbesserungen der Lungenfunktion. Zum Erhebungszeitpunkt an Tag 169 war unter FF/VI 92/22 sowie unter VI ein Anstieg des korrigierten mittleren Talspiegel-FEV1 um 129 ml (95%-KI: 91; 167 ml; p <0,001) bzw. 83 ml (95%-KI: 46; 121 ml; p <0,001) gegenüber Placebo feststellbar. FF/VI 92/22 bewirkte im Vergleich zu VI einen Anstieg des Talspiegel-FEV1 um 46 ml (95%-KI: 8; 83 ml; p= 0,017). An Tag 168 war unter FF/VI 92/22 sowie unter VI ein Anstieg des korrigierten mittleren gewichteten FEV1-Mittelwerts über 0 bis 4 Stunden um 193 ml (95%-KI: 156; 230 ml; p <0,001) bzw. 145 ml (95%-KI: 108; 181 ml; p <0,001) gegenüber Placebo feststellbar. FF/VI 92/22 bewirkte gegenüber FF alleine einen Anstieg des korrigierten mittleren gewichteten FEV1-Mittelwerts über 0 bis 4 Stunden um 148 ml (95%-KI: 112; 184 ml; p <0,001).
• -Nach intravenöser Verabreichung werden sowohl FF als auch VI umfassend verteilt, mit durchschnittlichen Verteilungsvolumina im Steady State von 661 ​L bzw. 165 ​L.
• +Nach intravenöser Verabreichung werden sowohl FF als auch VI umfassend verteilt, mit durchschnittlichen Verteilungsvolumina im Steady State von 661 L bzw. 165 L.
• -Eine CYP3A4-Interaktionsstudie mit wiederholter Gabe wurde an gesunden Probanden mit FF/VI-184/22 und dem starken CYP3A4-Hemmer Ketoconazol (400 ​mg) durchgeführt. Durch die Ko-Administration erhöhten sich die durchschnittliche AUC(0–24) und die durchschnittliche Cmax von FF um 36% bzw. 33%. Der Anstieg der FF-Exposition ging mit einer 27%igen Reduktion des gewichteten Serum-Cortisol-Mittelwerts von 0 bis 24 Stunden einher. ​Durch die Ko-Administration erhöhten sich die durchschnittliche AUC(0-t) und die durchschnittliche Cmax von VI um 65% bzw. 22%. Der Anstieg der VI-Exposition war nicht mit einem Anstieg Beta-agonistisch bedingter systemischer Wirkungen auf Herzfrequenz, Kaliumkonzentrationen im Blut oder QTcF-Intervall assoziiert.
• +Eine CYP3A4-Interaktionsstudie mit wiederholter Gabe wurde an gesunden Probanden mit FF/VI-184/22 und dem starken CYP3A4-Hemmer Ketoconazol (400 mg) durchgeführt. Durch die Ko-Administration erhöhten sich die durchschnittliche AUC(0–24) und die durchschnittliche Cmax von FF um 36% bzw. 33%. Der Anstieg der FF-Exposition ging mit einer 27%igen Reduktion des gewichteten Serum-Cortisol-Mittelwerts von 0 bis 24 Stunden einher. Durch die Ko-Administration erhöhten sich die durchschnittliche AUC(0-t) und die durchschnittliche Cmax von VI um 65% bzw. 22%. Der Anstieg der VI-Exposition war nicht mit einem Anstieg Beta-agonistisch bedingter systemischer Wirkungen auf Herzfrequenz, Kaliumkonzentrationen im Blut oder QTcF-Intervall assoziiert.
• -VI wurde nach oraler Verabreichung hauptsächlich in Form seiner Metaboliten ausgeschieden; beim Menschen wurden ca. 70% einer radioaktiv markierten oralen Dosis im Urin und 30% im Stuhl wiedergefunden. Die scheinbare Plasma-Eliminationshalbwertszeit von VI nach inhalativer Verabreichung von FF/VI betrug durchschnittlich 2,5 Stunden. Die effektive Halbwertszeit für die Akkumulation von Vilanterol, bestimmt nach wiederholter Inhalation von 25 ​Mikrogramm-Dosen Vilanterol, beträgt bei Asthma-Patienten 16,0 ​Stunden und bei COPD-Patienten 21,3 ​Stunden.
• +VI wurde nach oraler Verabreichung hauptsächlich in Form seiner Metaboliten ausgeschieden; beim Menschen wurden ca. 70% einer radioaktiv markierten oralen Dosis im Urin und 30% im Stuhl wiedergefunden. Die scheinbare Plasma-Eliminationshalbwertszeit von VI nach inhalativer Verabreichung von FF/VI betrug durchschnittlich 2,5 Stunden. Die effektive Halbwertszeit für die Akkumulation von Vilanterol, bestimmt nach wiederholter Inhalation von 25 Mikrogramm-Dosen Vilanterol, beträgt bei Asthma-Patienten 16,0 Stunden und bei COPD-Patienten 21,3 Stunden.
• -Aus einer Studie zur klinischen Pharmakologie von Relvar Ellipta geht hervor, dass eine hochgradige Nierenfunktionsbeeinträchtigung (Creatinin-Clearance <30 ​ml/min) gegenüber Nierengesunden nicht zu einer signifikant höheren Exposition gegenüber FF oder VI führt oder zu ausgeprägteren, durch Kortikosteroide oder Beta-2-Agonisten hervorgerufenen systemischen Wirkungen.
• +Aus einer Studie zur klinischen Pharmakologie von Relvar Ellipta geht hervor, dass eine hochgradige Nierenfunktionsbeeinträchtigung (Creatinin-Clearance <30 ml/min) gegenüber Nierengesunden nicht zu einer signifikant höheren Exposition gegenüber FF oder VI führt oder zu ausgeprägteren, durch Kortikosteroide oder Beta-2-Agonisten hervorgerufenen systemischen Wirkungen.
• -September 2017.
• +Oktober 2018.