• -Hilfsstoffe: Dibasisches Natriumphosphat (E339), Natriumedetat-Dihydrat, Kaliumchlorid (E508), Kaliumdihydrogenphosphat (E340), Polysorbat 80 (E433), Natriumchlorid, Wasser für Injektionszwecke.
• +Hilfsstoffe: Dibasisches Natriumphosphat Dihydrat (E339), Natriumedetat-Dihydrat, Kaliumchlorid (E508), Kaliumdihydrogenphosphat (E340), Polysorbat 80 (E433), Natriumchlorid, Wasser für Injektionszwecke.
• -Lemtrada wird angewendet bei Erwachsenen mit aktiver, schubförmig remittierend verlaufender Multipler Sklerose, definiert durch mindestens zwei klinische Schubereignisse in den zwei Jahren vor Beginn der Therapie, davon mindestens ein Schub in dem Jahr vor Therapiebeginn.
• +Lemtrada ist indiziert als krankheitsmodifizierende Monotherapie bei erwachsenen Patienten mit hochaktiver, schubförmig remittierender Multipler Sklerose (RRMS) trotz vorheriger Behandlung mit einem vollständigen und angemessenen Zyklus mit mindestens einer krankheitsmodifizierenden Therapie.
• -Die Behandlung mit Lemtrada muss von einem in der Behandlung von MS-Patienten erfahrenen Neurologen begonnen und überwacht werden.
• -Es sollten zudem Fachpersonal und Geräte zur Verfügung stehen, die geeignet sind, die häufigsten Nebenwirkungen, insbesondere Autoimmunerkrankungen und Infektionen, rechtzeitig zu erkennen und zu beherrschen. Medikamente und Ausrüstung zur Behandlung von Überempfindlichkeitsreaktionen und/oder anaphylaktischen Reaktionen sollten verfügbar sein (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die Einleitung und Überwachung der Behandlung mit Lemtrada darf ausschliesslich durch einen in der Behandlung von MS-Patienten erfahrenen Neurologen in einem Krankenhaus mit direktem Zugang zu intensivmedizinischer Versorgung erfolgen. Es müssen zudem Fachpersonal und Geräte zur Verfügung stehen, um Nebenwirkungen, insbesondere Myokardischämie und Myokardinfarkt, unerwünschte zerebrovaskuläre Reaktionen, Autoimmunerkrankungen und Infektionen zu diagnostizieren und rasch zu behandeln. Während der Infusion sollten Arzneimittel und Materialien zur Behandlung des Zytokin-Freisetzungssyndroms, eventueller Überempfindlichkeitsreaktionen und/oder anaphylaktischer Reaktionen verfügbar sein.
• -·Erster Behandlungszyklus im ersten Behandlungsjahr: 12 mg/Tag an 5 aufeinanderfolgenden Tagen (Gesamtdosis von 60 mg)
• -·Zweiter Behandlungszyklus im zweiten Behandlungsjahr: 12 mg/Tag an 3 aufeinanderfolgenden Tagen (Gesamtdosis von 36 mg), verabreicht 12 Monate nach dem ersten Behandlungszyklus.
• +·Erster Behandlungszyklus: 12 mg/Tag an 5 aufeinanderfolgenden Tagen (Gesamtdosis von 60 mg)
• +·Zweiter Behandlungszyklus: 12 mg/Tag an 3 aufeinanderfolgenden Tagen (Gesamtdosis von 36 mg), verabreicht 12 Monate nach dem ersten Behandlungszyklus.
• -Dritter und vierter Behandlungszyklus: 12 mg/Tag an 3 aufeinanderfolgenden Tagen (Gesamtdosis von 36 mg) mindestens 12 Monate nach dem jeweils vorhergehenden Behandlungszyklus, wenn der Patient bestimmte klinische oder radiologische Anzeichen von Krankheitsaktivität zeigt (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Dritter und vierter Behandlungszyklus: 12 mg/Tag an 3 aufeinanderfolgenden Tagen (Gesamtdosis von 36 mg) mindestens 12 Monate nach dem jeweils vorhergehenden Behandlungszyklus.
• +Lemtrada ist in einem Krankenhaus zu verabreichen, in dem Geräte und Personal verfügbar sind, um eine Anaphylaxie, schwere Infusionsreaktionen, Myokardischämie, Myokardinfarkt und unerwünschte zerebrovaskuläre Wirkungen korrekt zu behandeln und zu überwachen.
• +Empfohlene Laboruntersuchungen zur Patientenüberwachung
• +Die Laboruntersuchungen sollten in regelmässigen Abständen bis 48 Monate nach der letzten Behandlung mit Lemtrada durchgeführt werden, um die Patienten auf frühe Anzeichen einer Autoimmunerkrankung zu überwachen:
• +·grosses Blutbild mit Differentialblutbild mit Serumtransaminasen (vor Beginn der Behandlung und anschliessend in monatlichen Abständen)
• +·Kreatinin-Spiegel im Serum (vor Beginn der Behandlung und anschliessend in monatlichen Abständen)
• +·Urinanalyse mit Bestimmung der Zellzahlen im Urin (vor Beginn der Behandlung und anschliessend in monatlichen Abständen)
• +·ein Schilddrüsenfunktionstest, wie etwa eine Bestimmung des Thyreotropin (TSH)-Spiegels (vor Beginn der Behandlung und anschliessend alle 3 Monate)
• -·Bekannte Typ-1-Überempfindlichkeit oder anaphylaktische Reaktionen auf Alemtuzumab oder einen der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
• -·Infektion mit dem Human-Immunodeficiency-Virus (HIV).
• -·Patienten mit einem erhöhten Risiko für opportunistische Infektionen, wie anhaltend immungeschwächte Patienten (einschliesslich solcher Patienten, die aktuell eine immunsuppressive Behandlung erhalten oder deren Immunsystem durch vorausgehende Therapien geschwächt ist.
• -·Schwere aktive Infektionen, aktive chronische Infektionen (z.B. Tuberkulose, Hepatitis B und C).
• -·Bestehende aktive maligne Erkrankungen, mit Ausnahme von Patienten mit kutanen Basalzellkarzinom.
• -·Kinder und Jugendlichen unter 18 Jahre.
• +Lemtrada ist in den folgenden Fällen kontraindiziert:
• +·bei Patienten mit bekannten Typ-1-Überempfindlichkeitsreaktionen oder anaphylaktischen Reaktionen auf Alemtuzumab oder einen der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
• +·bei Patienten mit einer Infektion mit dem Human-Immunodeficiency-Virus (HIV).
• +·bei Patienten mit schweren aktiven Infektionen, schweren aktiven chronischen Infektionen (z.B. Tuberkulose, Hepatitis B und C).
• +·bei Patienten mit einem erhöhten Risiko für opportunistische Infektionen, wie anhaltend immungeschwächte Patienten (einschliesslich solcher Patienten, die aktuell eine immunsuppressive Behandlung erhalten oder deren Immunsystem durch vorausgehende Therapien geschwächt ist).
• +·bei Patienten mit unkontrollierter Hypertonie.
• +·bei Patienten mit Dissektionen zervikozephaler Arterien in der Anamnese oder mit einem erhöhten Risiko für zervikale Dissektionen (Ehlers-Danlos-Syndrom, Marfan-Syndrom etc.).
• +·bei Patienten mit Schlaganfall in der Anamnese.
• +·bei Patienten mit Angina pectoris oder Myokardinfarkt in der Anamnese.
• +·bei Patienten mit einem erhöhten Risiko einer hämorrhagischen Diathese (beispielsweise aufgrund von Antikoagulantien).
• +·bei Patienten mit bestehenden aktiven malignen Erkrankungen, mit Ausnahme von Patienten mit kutanen Basalzellkarzinom.
• +·bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren.
• -Bislang stehen keine ausreichenden Daten von mehr als 2 Behandlungszyklen mit Lemtrada zur Verfügung.
• +Bislang stehen keine ausreichenden Daten von mehr als 4 Behandlungszyklen mit Lemtrada zur Verfügung.
• -Die Behandlung mit Lemtrada kann zur Bildung von Autoantikörpern führen und das Risiko für Autoimmunerkrankungen wie immunthrombozytopenische Purpura (ITP), Schilddrüsenerkrankungen oder in seltenen Fällen Nephropathien (z.B. Anti-Glomerulusbasalmembran-Nephritis (Goodpasture-Syndrom)) erhöhen.
• +Die Behandlung mit Lemtrada kann zur Bildung von Autoantikörpern führen und das Risiko für Autoimmunerkrankungen, die schwerwiegend und lebensbedrohlich sein können, erhöhen. Zu den gemeldeten Autoimmunerkrankungen zählen insbesondere Schilddrüsenerkrankungen, Immunthrombozytopenie (ITP) oder, in seltenen Fällen, Nephropathien (z.B. Anti-Glomerulusbasalmembran-Nephritis (Goodpasture-Syndrom)), Autoimmunhepatitis (AIH) und erworbene Hämophilie A. Nach der Markteinführung wurden Patienten beobachtet, die nach der Behandlung mit Lemtrada mehrere Autoimmunerkrankungen entwickelten. Patienten, die eine Autoimmunität entwickeln, müssen auf weitere Autoimmunerkrankungen untersucht werden. Patienten und Ärzte müssen über das potenzielle Auftreten weiterer Autoimmunerkrankungen nach der 48-monatigen Nachbeobachtungsphase informiert werden.
• +Erworbene Hämophilie A
• +In klinischen Studien sowie nach der Markteinführung wurden Fälle von erworbener Hämophilie A (Faktor-VIII-Antikörper) gemeldet. Die Patienten weisen in der Regel spontane subkutane Hämatome und flächige Ekchymosen auf, es können aber auch eine Hämaturie, Epistaxis, gastrointestinale Blutungen oder andere Manifestationen auftreten. Bei allen Patienten mit solchen Symptomen ist eine Gerinnungsdiagnostik unter Einschluss der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (aPTT) durchzuführen. Die Patienten müssen über die Anzeichen und Symptome der erworbenen Hämophilie A informiert werden. Die Patienten müssen sofort ärztlichen Rat einholen, wenn eines dieser Symptome auftritt.
• -In einer kontrollierten klinischen Studie zu Patienten mit MS bildete 1 Patient vor Einführung der vorgeschriebenen monatlichen Blutuntersuchungen eine ITP aus, die unerkannt blieb. Der Patient verstarb an einer intrazerebralen Hämorrhagie. 12 zusätzliche schwerwiegende Fälle von ITP wurden in einem medianen Nachbeobachtungszeitraum von 6,1 Jahren (Maximum: 12 Jahre) beobachtet (annualisierte Gesamtrate: 0,0028 Ereignisse pro Patient und Jahr). Die Fälle von ITP traten im Allgemeinen 14 bis 36 Monate nach der ersten Exposition mit Lemtrada auf. Symptome einer ITP umfassen unter anderem (aber nicht ausschliesslich) eine erhöhte Neigung zu Blutergüssen, Petechien, spontane Schleimhautblutungen (z.B. Epistaxis, Hämoptyse), stärkere oder unregelmässige Menstruationsblutungen. Hämoptyse kann auch ein Symptom des Goodpasture-Syndroms sein (siehe unten), weswegen eine entsprechende Differentialdiagnose erforderlich ist. Erinnern Sie den Patienten daran, auf mögliche Symptome zu achten und ärztliche Hilfe aufzusuchen, wenn Fragen bestehen.
• +In einer kontrollierten klinischen Studie zu Patienten mit MS bildete 1 Patient vor Einführung der vorgeschriebenen monatlichen Blutuntersuchungen eine ITP aus, die unerkannt blieb. Der Patient verstarb an einer intrazerebralen Hämorrhagie. 12 zusätzliche schwerwiegende Fälle von ITP wurden in einem medianen Nachbeobachtungszeitraum von 6,1 Jahren (Maximum: 12 Jahre) beobachtet (annualisierte Gesamtrate: 0,0028 Ereignisse pro Patient und Jahr). Die Fälle von ITP traten im Allgemeinen 14 bis 36 Monate nach der ersten Exposition mit Lemtrada auf. Symptome einer ITP umfassen unter anderem (aber nicht ausschliesslich) eine erhöhte Neigung zu Blutergüssen, Petechien, spontane Schleimhautblutungen (z.B. Epistaxis, Hämoptyse), stärkere oder unregelmässige Menstruationsblutungen. Hämoptyse kann auch ein Symptom des Goodpasture-Syndroms sein (siehe unten), weswegen eine entsprechende Differentialdiagnose erforderlich ist.
• +Erinnern Sie den Patienten daran, auf mögliche Symptome zu achten und ärztliche Hilfe aufzusuchen, wenn Fragen bestehen.
• -Mögliche klinische Manifestationen einer Nephropathie sind Anstieg der Kreatinin-Serumkonzentration, Hämaturie und/oder Proteinurie. Obwohl in klinischen Studien nicht beobachtet, kann es im Zusammenhang mit einer Anti-GBM Nephritis (Goodpasture-Syndrom) zu alveolären Hämorrhagien kommen, die sich in Hämoptysen äussern.
• -Da Hämoptysen auch Symptom einer ITP sein können (siehe oben), ist eine entsprechende Differentialdiagnostik erforderlich. Der Patient sollte daran erinnert werden, auf mögliche Symptome zu achten und ärztliche Hilfe aufzusuchen, wenn Fragen bestehen. Anti-GBM Nephritis (Goodpasture-Syndrom) kann zu Nierenversagen führen, welches bei zu spät einsetzender Behandlung zu Dialysepflicht führt und/oder eine Transplantation erfordert und nicht behandelt lebensbedrohlich verlaufen kann.
• -Vor Behandlungsbeginn und danach monatlich bis 48 Monate nach der letzten Infusion müssen die Kreatinin-Serumkonzentration bestimmt werden und Urinanalysen einschliesslich Mikroskopie erfolgen
• +Mögliche klinische Manifestationen einer Nephropathie sind Anstieg der Kreatinin-Serumkonzentration, Hämaturie und/oder Proteinurie. Obwohl in klinischen Studien nicht beobachtet, kann es im Zusammenhang mit einer Anti-GBM Nephritis (Goodpasture-Syndrom) zu alveolären Hämorrhagien kommen, die sich in Hämoptysen äussern. Die Anti-GBM-Erkrankung (Goodpasture-Syndrom) kann zu Nierenversagen führen, welches bei zu spät einsetzender Behandlung zu Dialysepflicht führt und/oder eine Transplantation erfordert und unbehandelt lebensbedrohlich sein kann. Patienten sollten darauf aufmerksam gemacht werden, auf mögliche Symptome zu achten und sofort ärztliche Hilfe aufzusuchen, wenn sie beunruhigt sind.
• +Da Hämoptysen auch Symptom einer ITP oder einer erworbenen Hämophilie A sein können (siehe oben), ist eine entsprechende Differentialdiagnostik erforderlich.
• +Vor Behandlungsbeginn und danach monatlich bis 48 Monate nach der letzten Infusion müssen die Kreatinin-Serumkonzentration bestimmt werden und Urinanalysen einschliesslich Mikroskopie erfolgen.
• -Vor Behandlungsbeginn und dann bis 48 Monate nach der letzten Infusion alle 3 Monate müssen Schilddrüsenfunktionstests wie eine Bestimmung des Thyroidea-stimulierenden Hormons (TSH) durchgeführt werden. Danach sollten diese bei entsprechenden klinischen Befunden veranlasst werden.
• +Vor Behandlungsbeginn und dann bis 48 Monate nach der letzten Infusion alle 3 Monate müssen Schilddrüsenfunktionstests wie eine Bestimmung des Thyroidea-stimulierenden Hormons (TSH) durchgeführt werden. Danach sollten diese bei entsprechenden klinischen Befunden oder im Falle einer Schwangerschaft veranlasst werden.
• +Autoimmunhepatitis (AIH)
• +Bei mit Lemtrada behandelten Patienten wurden Fälle von Autoimmunhepatitis (einschliesslich tödlicher Fälle) mit akutem Leberversagen, das eine Transplantation erforderte, gemeldet (Post-Marketing-Daten). Wenn ein Patient klinische Anzeichen wie eine ungeklärte Erhöhung der Leberenzyme oder Symptome, die auf eine Leberschädigung hinweisen, zeigt (z.B. Übelkeit, Erbrechen, abdominale Schmerzen, Müdigkeit, Anorexie, Ikterus und/oder dunkel gefärbter Urin), sollten zeitnah die Serumtransaminase- und Bilirubinwerte bestimmt und die Behandlung mit Lemtrada gegebenenfalls unterbrochen werden. Vor Behandlungsbeginn und in monatlichen Abständen bis 48 Monate nach der letzten Infusion sind Leberfunktionstests durchzuführen. Die Patienten sind über das Risiko einer Autoimmunhepatitis und die assoziierten Symptome zu informieren.
• +
• -In kontrollierten klinischen Studien waren Infusionsassoziierte Reaktionen (IAR) definiert als alle unerwünschten Ereignisse, die während oder innerhalb von 24 Stunden nach einer Lemtrada-Infusion auftraten. Die meisten dieser Ereignisse könnten auf eine Zytokinfreisetzung während der Infusion zurückzuführen sein. In klinischen Studien zur MS wurden bei den meisten mit Lemtrada behandelten Patienten während und/oder bis zu 24 Stunden nach Verabreichung von Lemtrada 12 mg leichte bis mittelschwere IAR beobachtet. Die Inzidenz von IAR war im ersten Behandlungszyklus höher als in den nachfolgenden Zyklen. Im gesamten Nachbeobachtungszeitraum einschliesslich der Patienten, die weitere Behandlungszyklen erhielten, waren die häufigsten IAR Kopfschmerzen, Hautausschlag, Pyrexie, Übelkeit, Urtikaria, Pruritus, Insomnie, Schüttelfrost, Flushing, Erschöpfung, Dyspnoe, Veränderungen des Geschmacksempfindens, Beklemmungsgefühl im Brustbereich, generalisierten Hautausschlag, Tachykardie, Bradykardie, Dyspepsie, Benommenheit/Schwindel und Schmerzen. Schwerwiegende Reaktionen wurden bei 3% der Patienten beobachtet und umfassten Fälle von Kopfschmerzen sowie von Pyrexie, Urtikaria, Tachykardie, Vorhofflimmern, Übelkeit, Beklemmungsgefühl im Brustbereich und Hypotonie. Darüber hinaus wurde in seltenen Fällen über eine Anaphylaxie berichtet. Die klinischen Merkmale von anaphylaktischen Reaktionen können den klinischen Merkmalen von infusionsassoziierten Reaktionen ähneln, sind aber in der Regel schwerwiegender und potentiell lebensbedrohlich.
• +In kontrollierten klinischen Studien waren Infusionsassoziierte Reaktionen (IAR) definiert als alle unerwünschten Ereignisse, die während oder innerhalb von 24 Stunden nach einer Lemtrada-Infusion auftraten. Die meisten dieser Ereignisse könnten auf eine Zytokinfreisetzung während der Infusion zurückzuführen sein. In klinischen Studien zur MS wurden bei den meisten mit Lemtrada behandelten Patienten während und/oder bis zu 24 Stunden nach Verabreichung von Lemtrada 12 mg leichte bis mittelschwere IAR beobachtet. Die Inzidenz von IAR war im ersten Behandlungszyklus höher als in den nachfolgenden Zyklen. Im gesamten Nachbeobachtungszeitraum einschliesslich der Patienten, die weitere Behandlungszyklen erhielten, waren die häufigsten IAR Kopfschmerzen, Hautausschlag, Pyrexie, Übelkeit, Urtikaria, Pruritus, Insomnie, Schüttelfrost, Flushing, Erschöpfung, Dyspnoe, Veränderungen des Geschmacksempfindens, Beklemmungsgefühl im Brustbereich, generalisierten Hautausschlag, Tachykardie, Bradykardie, Dyspepsie, Benommenheit/Schwindel und Schmerzen. Schwerwiegende Reaktionen wurden bei 3% der Patienten beobachtet und umfassten Fälle von Kopfschmerzen sowie von Pyrexie, Urtikaria, Tachykardie, Vorhofflimmern, Übelkeit, Beklemmungsgefühl im Brustbereich und Hypotonie. Darüber hinaus wurde in seltenen Fällen über eine Anaphylaxie berichtet. Die klinischen Merkmale von anaphylaktischen Reaktionen können den klinischen Merkmalen von infusionsassoziierten Reaktionen ähneln, sind aber in der Regel schwerwiegender und potenziell lebensbedrohlich.
• +Nach der Markteinführung wurden schwerwiegende, manchmal tödliche und unvorhersehbare unerwünschte Ereignisse in verschiedenen Organsystemen gemeldet. Es wurde über Fälle von pulmonaler alveolärer Hämorrhagie, Myokardischämie, Myokardinfarkt, Schlaganfall (einschliesslich ischämischer und hämorrhagischer Schlaganfall), Dissektion zervikozephaler Arterien (z.B. Arteria vertebralis, Arteria carotis) und Thrombozytopenie berichtet. Reaktionen können im Verlauf der Behandlung bei jeder Dosis auftreten. In der Mehrheit der Fälle betrug die Zeit bis zum Einsetzen zwischen 1 und 3 Tagen nach der Infusion mit Lemtrada. Patienten sollten über die Anzeichen und Symptome informiert werden und umgehend ärztlichen Rat einholen, wenn eines dieser Symptome auftritt.
• +Myokardischämie und Myokardinfarkt
• +Es wurde festgestellt, dass der Blutdruck und/oder die Herzfrequenz bei manchen Patienten während der Infusion vorübergehend anormal waren. Bei der Mehrheit der Patienten lag kein offensichtlicher Risikofaktor vor.
• +Schlaganfall
• +Nach der Markteinführung wurde über schwere und potenziell tödliche Fälle von Schlaganfall (einschliesslich ischämischer und hämorrhagischer Schlaganfall) berichtet, von denen einige bereits in den ersten 3 Tagen nach der Gabe von Lemtrada auftraten. Bei den Patienten, für die eine Dokumentation vorlag, wurde eine Erhöhung des Blutdrucks im Vergleich zum Ausgangswert vor der Blutung festgestellt. Bei der Mehrheit der Patienten lag kein offensichtlicher Risikofaktor vor.
• +Dissektion zervikozephaler Arterien
• +Nach der Markteinführung wurden Fälle von Dissektion zervikozephaler Arterien (z.B. Arteria vertebralis, Arteria carotis) einschliesslich multipler Dissektionen in den ersten Tagen nach der Gabe von Lemtrada oder später im ersten Monat nach der Infusion gemeldet.Aus der Gesamtheit der Daten kann kein Kausalzusammenhang zwischen der Anwendung von Lemtrada und dem Auftreten eines Schlaganfalls oder einer Dissektion zervikozephaler Arterien abgeleitet werden.
• +Die Patienten sollten über die Symptome eines Schlaganfalls und einer Dissektion zervikozephaler Arterien (z.B. Arteria carotis, Arteria vertebralis) aufgeklärt werden. Die Patienten sollten auf die Wichtigkeit hingewiesen werden, umgehend ärztlichen Rat einzuholen, wenn Symptome eines Schlaganfalls oder einer Dissektion zervikozephaler Arterien auftreten.
• +Pulmonale alveoläre Blutung
• +Berichtete Fälle von zeitlich assoziierten Ereignissen standen nicht im Zusammenhang mit der Anti-GBM-Erkrankung (Goodpasture-Syndrom).
• +Thrombozytopenie
• +Eine Thrombozytopenie trat in den ersten Tagen nach der Infusion auf (im Gegensatz zur ITP). Sie war oft selbstlimitierend und relativ mild, obwohl der Schweregrad und der Ausgang in vielen Fällen unbekannt waren.
• -In den kontrollierten klinischen Studien erhielten die meisten Patienten vor mindestens 1 Lemtrada-Infusion Antihistaminika und/oder Antipyretika. Infusionsreaktionen können auch ungeachtet einer Prämedikation auftreten. Es wird empfohlen, die Patienten während und über mindestens 2 Stunden nach der Lemtrada-Infusion auf IAR zu überwachen. Bei Auftreten von Infusionsreaktionen ist nach Bedarf eine geeignete symptomatische Therapie zu verabreichen. Werden die Infusionen nicht gut vertragen, kann die Infusionsdauer verlängert werden. Bei schweren IAR muss eine sofortige Beendigung der i.v. Infusion in Betracht gezogen werden. In den klinischen Studien waren anaphylaktische oder andere schwerwiegende Reaktionen, die einen Behandlungsabbruch erforderten, sehr selten. Behandelnde Ärzte sollten die kardiologische Anamnese des Patienten kennen, da auch kardiale Symptome wie Tachykardie zu den infusionsassoziierten Reaktionen gehören. Medikamente und Ausrüstung zur Behandlung anaphylaktischer und/oder schwerwiegender Reaktionen sollten verfügbar sein.
• +In den kontrollierten klinischen Studien erhielten die meisten Patienten vor mindestens 1 Lemtrada-Infusion Antihistaminika und/oder Antipyretika. Infusionsreaktionen können auch ungeachtet einer Prämedikation auftreten. Es wird empfohlen, die Patienten während und über mindestens 2 Stunden nach der Lemtrada-Infusion auf IAR zu überwachen. Die Ärzte sollten die Patienten darüber informieren, dass eine IAR innerhalb von 48 Stunden nach der Infusion auftreten kann. Es wird empfohlen, die Vitalparameter vor der Infusion sowie periodisch während der Infusion zu überwachen. Gegebenenfalls muss eine verlängerte Beobachtungszeit in Betracht gezogen werden. Bei schweren IAR muss eine sofortige Beendigung der Infusion in Betracht gezogen werden. In den klinischen Studien waren anaphylaktische oder andere schwerwiegende Reaktionen, die einen Behandlungsabbruch erforderten, sehr selten.
• +Die Verabreichung von Lemtrada muss in einem Krankenhaus erfolgen, in dem Geräte und Fachpersonal zur Verfügung stehen, um anaphylaktische Schocks, schwere Infusionsreaktionen, Myokardischämien, Myokardinfarkte und zerebrovaskuläre Nebenwirkungen angemessen zu behandeln und zu überwachen.
• +Anweisungen zur Infusion zur Verringerung des Risikos schwerwiegender Reaktionen, die im zeitlichen Zusammenhang mit einer Lemtrada-Infusion stehen:
• +·Untersuchungen vor der Infusion:
• +·Bei der Erstuntersuchung ein EKG durchführen und Vitalparameter bestimmen (insbesondere Herzfrequenz und Blutdruck). Laboruntersuchungen durchführen (grosses Blutbild mit Differentialblutbild, Serumtransaminasen, Serumkreatinin, Schilddrüsenfunktionstest und Urinanalyse mit Mikroskopie)
• +·Während der Infusion:
• +·Durchführung einer kontinuierlichen/häufigen (mindestens einmal stündlichen) Überwachung der Herzfrequenz, des Blutdrucks und des allgemeinen klinischen Status der Patienten.
• +·Im Falle einer schweren unerwünschten Wirkung
• +·Unterbrechung der Infusion
• +·Medizinische Untersuchung des Patienten anhand des Nebenwirkungsprofils von Lemtrada, bevor eine Wiederaufnahme der Behandlung in Betracht gezogen wird.
• +·Gegebenenfalls eine angemessene Behandlung durchführen.
• +·Ein dauerhaftes Absetzen der Infusion mit Lemtrada in Betracht ziehen, wenn der Patient klinische Symptome zeigt, die auf das Auftreten einer schweren infusionsassoziierten unerwünschten Wirkung (Myokardischämie, hämorrhagischer Schlaganfall, Dissektion zervikozerebraler Arterien oder pulmonale alveoläre Blutung) hindeuten.
• +·Nach der Infusion:
• +·Die Beobachtung auf eventuelle Infusionsreaktionen wird für mindestens 2 Stunden nach der Infusion mit Lemtrada empfohlen. Patienten mit klinischen Symptomen, die auf die Entwicklung einer schwerwiegenden unerwünschten Wirkung hindeuten, die im zeitlichen Zusammenhang mit der Infusion steht (Myokardischämie, hämorrhagischer Schlaganfall, Dissektion zervikozephaler Arterien oder pulmonale alveoläre Blutung), sollten bis zum vollständigen Abklingen der Symptome engmaschig überwacht werden.
• +Die Beobachtungszeit sollte angemessen verlängert werden. Die Patienten sollten über das möglicherweise verzögerte Einsetzen von infusionsassoziierten Reaktionen informiert und dazu aufgefordert werden, Symptome zu melden und umgehend ärztlichen Rat einzuholen.
• +Hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH)
• +Nach der Markteinführung wurde bei mit Lemtrada behandelten Patienten über Fälle von HLH (einschliesslich tödlicher Fälle) berichtet. Die HLH ist ein potenziell lebensbedrohliches Syndrom, das durch eine pathologische Immunaktivierung ausgelöst wird und sich in klinischen Anzeichen und Symptomen einer hochgradigen systemischen Entzündung äussert. Charakteristisch für HLH sind Fieber, Hepatosplenomegalie und Zytopenien. Sie ist mit einer hohen Mortalität assoziiert, wenn sie nicht frühzeitig erkannt und behandelt wird. Symptome wurden einige Monate bis vier Jahre nach Beginn der Behandlung gemeldet. Die Patienten müssen über die Symptome der HLH und das verzögerte Auftreten informiert werden. Patienten, die frühe Anzeichen einer pathologischen Immunaktivierung entwickeln, müssen umgehend untersucht werden und es muss die Diagnose HLH in Betracht gezogen werden.
• -Die annualisierte Gesamtrate von Infektionen betrug 0,99 im medianen Nachbeobachtungszeitraum von 6,1 Jahren (Maximum: 12 Jahre) nach der ersten Lemtrada-Exposition und 1,27 in den kontrollierten klinischen Studien.
• -In klinischen Studien wurden schwerwiegende Varicella-Zoster-Virusinfektionen einschliesslich primären Varicella-Infektionen (Windpocken) und einer Varicella-Zoster-Reaktivierung bei mit Lemtrada 12 mg behandelten Patienten häufiger beobachtet als bei mit IFNB-1a behandelten Patienten (0,4% vs. 0%). Bei mit Lemtrada 12 mg behandelten Patientinnen (2%) wurden ausserdem Infektionen der Zervix mit dem Humanen Papilloma-Virus (HPV) beschrieben, darunter Fälle von Zervixdysplasie. Bei Patientinnen wird einmal jährlich ein HPV-Screening empfohlen.
• +Die annualisierte Gesamtrate von Infektionen betrug 0,99 im medianen Nachbeobachtungszeitraum von 6,1 Jahren (Maximum: 12 Jahre) nach der ersten Lemtrada-Exposition und 1,27 in den kontrollierten klinischen Studien. In klinischen Studien wurden schwerwiegende Varicella-Zoster-Virusinfektionen einschliesslich primären Varicella-Infektionen (Windpocken) und einer Varicella-Zoster-Reaktivierung bei mit Lemtrada 12 mg behandelten Patienten häufiger beobachtet als bei mit IFNB-1a behandelten Patienten (0,4% vs. 0%). Bei mit Lemtrada 12 mg behandelten Patientinnen (2%) wurden ausserdem Infektionen der Zervix mit dem Humanen Papilloma-Virus (HPV) beschrieben, darunter Fälle von Zervixdysplasie. Bei Patientinnen wird einmal jährlich ein HPV-Screening empfohlen.
• -Bei mit Lemtrada behandelten Patienten wurden Fälle von Listeriose/Listerienmeningitis berichtet, die im Allgemeinen im ersten Monat der Behandlung auftraten. Wird die Listerieninfektion nicht behandelt, kann dies zu einer hohen Morbiditäts- oder Mortalitätsrate führen. Um dieses Risiko zu verringern, sollen Patienten, die Lemtrada erhalten, nach der letzten Lemtrada-Injektion mindestens einen Monat lang auf den Verzehr von rohem oder nicht durchgegartem Fleisch, Weichkäse und nicht-pasteurisierten Milchprodukten verzichten.
• +Bei mit Lemtrada behandelten Patienten wurden Fälle von Listeriose/Listerienmeningitis berichtet, die im Allgemeinen im ersten Monat der Behandlung auftraten. Wird die Listerieninfektion nicht behandelt, kann dies zu einer hohen Morbiditäts- oder Mortalitätsrate führen. Um dieses Risiko zu verringern, sollen Patienten, die Lemtrada erhalten, nach der letzten Lemtrada-Infusion mindestens einen Monat lang auf den Verzehr von rohem oder nicht durchgegartem Fleisch, Weichkäse und nicht-pasteurisierten Milchprodukten verzichten.
• +Progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML)
• +Die progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML) ist eine opportunistische Virusinfektion des Gehirns, die durch das JC-Virus (JCV) verursacht wird, in der Regel nur bei immunsupprimierten Patienten auftritt und in der Regel zum Tod oder zu schwerer Behinderung führt. Die typischen Symptome im Zusammenhang mit einer PML variieren, schreiten über Tage bis Wochen hinweg voran und umfassen eine progressive Schwäche auf einer Körperseite oder Schwerfälligkeit von Gliedmassen, Sehstörungen und Veränderungen des Denkvermögens, des Gedächtnisses und der Orientierung, die zu Verwirrtheit und Persönlichkeitsveränderungen führen können.
• +In klinischen Studien zu Alemtuzumab bei Patienten mit Multipler Sklerose wurden keine Fälle von PML gemeldet. Nach der Markteinführung wurde bei Patienten mit weiteren Risikofaktoren, insbesondere eine vorherige Behandlung mit MS-Therapien, die mit PML in Verbindung gebracht werden, über PML berichtet.
• +MRT-Befunde können bereits vor dem Auftreten klinischer Anzeichen und Symptome sichtbar sein. Bei Patienten, die mit anderen MS-Therapien behandelt wurden, die mit PML in Verbindung gebracht werden, wurde über Fälle von PML berichtet, die auf der Basis von MRT-Befunden und dem Nachweis von JCV-DNA im Liquor ohne PML-spezifische klinische Anzeichen oder Symptome diagnostiziert wurden. Viele dieser Patienten zeigten anschliessend Symptome einer PML. Daher kann eine MRT-Überwachung auf Hinweise einer PML auch vor Beginn der Behandlung mit Lemtrada nützlich sein und alle verdächtigen Befunde sollten zu einer gründlicheren Untersuchung führen, um gegebenenfalls eine frühzeitige Diagnose der PML zu ermöglichen. Nach Absetzen einer anderen MS-Therapie, die mit PML in Verbindung gebracht wird, wurde bei Patienten, die bei der PML-Diagnose asymptomatisch waren, über eine geringere Mortalität und Morbidität berichtet als bei Patienten, die zum Zeitpunkt der Diagnose charakteristische klinische Anzeichen und Symptome zeigten. Es ist nicht bekannt, ob diese Unterschiede auf einen frühen Nachweis und das Aussetzen der MS-Therapie oder auf Unterschiede in der Erkrankung bei diesen Patienten zurückzuführen sind.
• +
• -·Grosses Blutbild mit Differentialblutbild (vor Beginn der Behandlung und anschliessend in monatlichen Abständen)
• +·Grosses Blutbild mit Differentialblutbild mit Serumtransaminasen (vor Beginn der Behandlung und anschliessend in monatlichen Abständen)
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -Bisher liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Lemtrada bei Schwangeren vor. Es wurden keine formellen Studien durchgeführt. Lemtrada darf nicht in der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn, es ist klar notwendig. Ein Therapiebeginn während der Schwangerschaft darf hingegen nicht erfolgen (siehe «Kontraindikatonen»).
• +Bisher liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Lemtrada bei Schwangeren vor. Es wurden keine formellen Studien durchgeführt. Lemtrada darf nicht in der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn, es ist klar notwendig. Ein Therapiebeginn während der Schwangerschaft darf hingegen nicht erfolgen (siehe «Kontraindikationen»).
• -Die gepoolte Analyse von kontrollierten klinischen Studien zur MS mit einem medianen Nachbeobachtungszeitraum von 6,1 Jahren (Maximum: 12 Jahre) ergab eine Sicherheitspopulation von insgesamt 1'486 mit Lemtrada (12 mg oder 24 mg) behandelten Patienten, entsprechend einer Beobachtungsdauer von 8'635 Patientenjahren.
• +Die gepoolte Analyse von kontrollierten klinischen Studien zur MS mit einem medianen Nachbeobachtungszeitraum von 6,1 Jahren (Maximum: 12 Jahre) ergab eine Sicherheitspopulation von insgesamt 1 486 mit Lemtrada (12 mg oder 24 mg) behandelten Patienten, entsprechend einer Beobachtungsdauer von 8 635 Patientenjahren.
• -Systemorganklasse Sehr häufig (≥1/10) Häufig (≥1/100, <1/10) Gelegentlich (≥1/1'000, <1/100) Sehr selten (<1/10'000)
• +Systemorganklasse Sehr häufig (≥1/10) Häufig (≥1/100, <1/10) Gelegentlich (≥1/1'000, <1/100) Einzelfälle Angaben aus Post-Marketing-Daten
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Lymphopenie (32,8%), Leukopenie (14,8%) Lymphadenopathie, immunthrombozytopenische Purpura, Thrombozytopenie, Zunahme der Leukozytenzahl, Anämie, Abnahme des Hämatokrits, Neutrophilie, Zunahme der Eosinophilenzahl, Monozytose, Zunahme der Lymphozytenzahl
• -Erkrankungen des Immunsystems Zytokin-Freisetzungs-Syndrom Überempfindlichkeit
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Lymphopenie (32,8%), Leukopenie (14,8%) Lymphadenopathie, Immunthrombozytopenische Purpura, Thrombozytopenie, Zunahme der Leukozytenzahl, Anämie, Abnahme des Hämatokrits, Neutrophilie, Zunahme der Eosinophilenzahl, Monozytose, Zunahme der Lymphozytenzahl Fälle von schwerer (einschliesslich tödlicher) Neutropenie Erworbene Hämophilie A
• +Erkrankungen des Immunsystems Zytokin-Freisetzungs-Syndrom Überempfindlichkeit Hämophagozytische Lymphohistiozytose
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstoerungen Verminderter Appetit
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Verminderter Appetit
• -Herzerkrankungen Tachykardie* (10,8%) Bradykardie, Palpitationen
• -Gefässerkrankungen Flushing* (11,8%) Hypotonie*, Hypertonie
• +Herzerkrankungen Tachykardie* (10,8%) Bradykardie, Palpitationen Myokardischämie* Myokardinfarkt*
• +Gefässerkrankungen Flushing* (11,8%) Hypotonie*, Hypertonie Schlaganfall* Dissektion zervikozephaler Arterien Pulmonale alveoläre Blutung*
• -Leber- und Gallenerkrankungen Anstieg der Aspartat-aminotransferase (AST), Anstieg der Alanin-aminotransferase (ALT) Akute Cholezystitis
• +Leber- und Gallenerkrankungen Anstieg der Aspartat-aminotransferase (AST), Anstieg der Alanin-aminotransferase (ALT) Akute Cholezystitis Autoimmunhepatitis
• -Bei denjenigen Patienten, die im Rahmen der 4jährigen Verlängerungsstudie zusätzliche Behandlungszyklen erhalten haben, war im Vergleich zu den Patienten ohne zusätzliche Behandlung ein nummerischer Unterschied beim geringen Gesamtrisiko für schwerwiegende Infektionen zu verzeichnen (Rate: 0,027 vs. 0,012). Es handelte sich um Infektionen verschiedener Organe und/oder durch verschiedene Erreger; hier war keine Tendenz zu erkennen.
• +Bei denjenigen Patienten, die im Rahmen der 4-jährigen Verlängerungsstudie zusätzliche Behandlungszyklen erhalten haben, war im Vergleich zu den Patienten ohne zusätzliche Behandlung ein nummerischer Unterschied beim geringen Gesamtrisiko für schwerwiegende Infektionen zu verzeichnen (Rate: 0,027 vs. 0,012). Es handelte sich um Infektionen verschiedener Organe und/oder durch verschiedene Erreger; hier war keine Tendenz zu erkennen.
• -ATC-Code: L04AA34
• +ATC-Code
• +L04AA34
• +In der Subgruppe der RRMS-Patienten, die zu Beginn zwei oder mehr Schübe im Vorjahr und mindestens eine Gd-anreichernde T1-Läsion aufwiesen, betrug die annualisierte Schubrate 0,26 (95%-KI: 0,20; 0,34) in der mit Lemtrada behandelten Gruppe (n=205) und 0,51 (95%-KI: 0,40; 0,64) in der IFNB-1a-Gruppe (n=102) (p<0,0001). Diese Analyse umfasst aufgrund unterschiedlicher MRT-Erfassungsalgorithmen in den Phase-2-und Phase-3-Studien nur Daten aus Phase-3-Studien (CAMMS324 und CAMMS323). Diese Ergebnisse wurden aus einer Post-hoc-Analyse gewonnen und sind mit Vorsicht zu interpretieren.
• -b.hatten innerhalb eines Jahres mindestens zwei einschlägige Läsionen im Gehirn oder Rückenmark laut Bildgebung (MRT) entwickelt, definiert durch die folgenden Aspekte:• Gadolinium-anreichernde Läsion(en) (generell ≥3 mm in jeder Dimension)• Neu aufgetretene oder vergrösserte Läsionen in der T2-Gewichtung (generell ≥3 mm in jeder Dimension oder Vergrösserung um ≥3 mm)
• +b.hatten innerhalb eines Jahres mindestens zwei einschlägige Läsionen im Gehirn oder Rückenmark laut Bildgebung (MRT) entwickelt, definiert durch die folgenden Aspekte:
• +·Gadolinium-anreichernde Läsion(en) (generell ≥3 mm in jeder Dimension)
• +·Neu aufgetretene oder vergrösserte Läsionen in der T2-Gewichtung (generell ≥3 mm in jeder Dimension oder Vergrösserung um ≥3 mm)
• -Die Behandlung mit Lemtrada in i.v. Dosen von bis zu 10 mg/kg/Tag über 5 aufeinanderfolgende Tage (AUC in Höhe des 7,1fachen der unter der empfohlenen Tagesdosis beim Menschen erzielten Exposition) hatte keinen Einfluss auf die Fertilität und Reproduktionsleistung männlicher Mäuse. Jedoch, war die Anzahl normaler Spermien im Vergleich zu den Kontrollen signifikant reduziert (<10%) und der prozentuale Anteil anormaler Spermien (schwanz- oder kopflos) war signifikant erhöht (bis zu 3%). Allerdings beeinträchtigten diese Veränderungen die Fertilität nicht.
• -Bei weiblichen Mäusen, die vor einer Kohabitation mit männlichen Wildtyp-Mäusen Lemtrada in Dosen von bis zu 10 mg/kg/Tag i.v. über 5 aufeinanderfolgende Tage (AUC in Höhe des 4,7fachen der unter der empfohlenen Tagesdosis beim Menschen erzielten Exposition) erhielten, war die durchschnittliche Anzahl der Copora lutea und Implantationsstellen je Maus gegenüber mit dem Vehikel behandelten Tieren signifikant reduziert. Bei trächtigen Mäusen, die 10 mg/kg/Tag erhielten, wurde im Vergleich zu mit dem Vehikel behandelten Kontrollen eine Verringerung der Gewichtszunahme in der Tragezeit beobachtet. Lemtrada hatte in Dosen von bis zu 10 mg/kg/Tag keinen Einfluss auf andere Parameter der Paarung und Fertilität.
• +Die Behandlung mit Lemtrada in i.v. Dosen von bis zu 10 mg/kg/Tag über 5 aufeinanderfolgende Tage (AUC in Höhe des 7,1fachen der unter der empfohlenen Tagesdosis beim Menschen erzielten Exposition) hatte keinen Einfluss auf die Fertilität und Reproduktionsleistung männlicher Mäuse. Jedoch war die Anzahl normaler Spermien im Vergleich zu den Kontrollen signifikant reduziert (<10%) und der prozentuale Anteil anormaler Spermien (schwanz- oder kopflos) war signifikant erhöht (bis zu 3%). Allerdings beeinträchtigten diese Veränderungen die Fertilität nicht.
• +Bei weiblichen Mäusen, die vor einer Kohabitation mit männlichen Wildtyp-Mäusen Lemtrada in Dosen von bis zu 10 mg/kg/Tag i.v. über 5 aufeinanderfolgende Tage (AUC in Höhe des 4,7fachen der unter der empfohlenen Tagesdosis beim Menschen erzielten Exposition) erhielten, war die durchschnittliche Anzahl der Corpora lutea und Implantationsstellen je Maus gegenüber mit dem Vehikel behandelten Tieren signifikant reduziert. Bei trächtigen Mäusen, die 10 mg/kg/Tag erhielten, wurde im Vergleich zu mit dem Vehikel behandelten Kontrollen eine Verringerung der Gewichtszunahme in der Tragezeit beobachtet. Lemtrada hatte in Dosen von bis zu 10 mg/kg/Tag keinen Einfluss auf andere Parameter der Paarung und Fertilität.
• -sanofi-aventis (schweiz) ag, 1214 Vernier/GE.
• +sanofi-aventis (schweiz) ag, 1214 Vernier/GE
• -Oktober 2018.
• +Juni 2020