• -Alemtuzumab ist ein mittels rekombinanter DNA-Technologie hergestellter humanisierter monoklonaler Antikörper gegen das 21-28-kD-Glykoprotein (CD52) auf der Zelloberfläche. Alemtuzumab ist ein IgG1-Kappa-Antikörper mit humanen variablen Gerüst- und konstanten Regionen sowie Antikörperbindungsstellen (CDR-Regionen für engl. «Complementary Determining Regions») eines murinen (Ratte) monoklonalen Antikörpers. Der Antikörper hat ein Molekulargewicht von etwa 150 kD. Alemtuzumab wird in einer Suspensionskultur aus Säugetierzellen (Ovarialzellen des chinesischen Hamsters) in einem Nährmedium hergestellt.
• +Alemtuzumab ist ein mittels rekombinanter DNA-Technologie hergestellter humanisierter monoklonaler Antikörper gegen das 21-28-kD-Glykoprotein (CD52) auf der Zelloberfläche. Alemtuzumab ist ein IgG1-Kappa-Antikörper mit humanem variablem Gerüst und humanen konstanten Regionen sowie Antikörperbindungsstellen (CDR-Regionen für engl. «Complementary Determining Regions») eines murinen (Ratte) monoklonalen Antikörpers. Der Antikörper hat ein Molekulargewicht von etwa 150 kD. Alemtuzumab wird in einer Suspensionskultur aus Säugetierzellen (Ovarialzellen des chinesischen Hamsters) in einem Nährmedium hergestellt.
• -Lemtrada ist indiziert als krankheitsmodifizierende Monotherapie bei erwachsenen Patienten mit hochaktiver, schubförmig remittierender Multipler Sklerose (RRMS) trotz vorheriger Behandlung mit einem vollständigen und angemessenen Zyklus mit mindestens einer krankheitsmodifizierenden Therapie.
• +Lemtrada ist indiziert als krankheitsmodifizierende Monotherapie bei erwachsenen Patienten mit hochaktiver, schubförmig remittierender Multipler Sklerose (RRMS) trotz vorheriger Behandlung mit einem vollständigen und angemessen durchgeführten Zyklus mit mindestens einer krankheitsmodifizierenden Therapie.
• -Bei einer Umstellung von anderen Immunsuppressiva auf Lemtrada muss die Dauer und Art der Wirkung solcher Substanzen genau bedacht werden, um kumulative Effekte auf das Immunsystem zu vermeiden. Da ein Grossteil der Immunsuppressiva, die zur Behandlung von Multiple Sklerose eingesetzt werden, die Eigenschaft einer langen Halbwertszeit besitzen, ist die Gefahr einer gleichzeitigen Exposition gross. Daher ist bei der Umstellung von anderen Immunsuppressiva auf Lemtrada Vorsicht geboten. Vor Beginn der Lemtrada-Behandlung sollte in diesen Fällen die Immunkompetenz mit einem Differentialblutbild und einem Immunstatus (Lymphozyten-Phenotyping) dokumentiert werden.
• +Bei einer Umstellung von anderen Immunsuppressiva auf Lemtrada muss die Dauer und Art der Wirkung solcher Substanzen genau bedacht werden, um kumulative Effekte auf das Immunsystem zu vermeiden. Da ein Grossteil der Immunsuppressiva, die zur Behandlung von Multiple Sklerose eingesetzt werden, die Eigenschaft einer langen Halbwertszeit besitzen, ist die Gefahr einer gleichzeitigen Exposition gross. Daher ist bei der Umstellung von anderen Immunsuppressiva auf Lemtrada Vorsicht geboten. Vor Beginn der Lemtrada-Behandlung sollte in diesen Fällen die Immunkompetenz mit einer Bestimmung der Thrombozytenzahl und einem Immunstatus (Lymphozyten-Phänotypisierung) dokumentiert werden.
• -Die empfohlene Dosierung von Lemtrada sind 2 Behandlungszyklen oder mehr (höchstens jedoch 4 Zyklen) mit 12 mg/Tag als intravenöse Infusion.
• +Die empfohlene Dosierung von Lemtrada ist 2 Behandlungszyklen oder mehr (höchstens jedoch 4 Zyklen) mit 12 mg/Tag als intravenöse Infusion.
• -Es werden 2 Behandlungszyklen empfohlen (siehe Dosierung). Die Sicherheit der Patienten muss ab Behandlungsbeginn bis 48 Monate nach der letzten Infusion überwacht werden. Bitte beachten Sie für weitere Informationen Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +Es werden 2 Behandlungszyklen empfohlen (siehe Dosierung). Die Sicherheit der Patienten muss ab Behandlungsbeginn bis 48 Monate nach der letzten Infusion überwacht werden. Bitte beachten Sie für weitere Informationen den Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -Die Patienten sollten an den ersten 3 Tagen jedes Behandlungszyklus unmittelbar vor der Verabreichung von Lemtrada eine Prämedikation mit Kortikosteroiden erhalten. In klinischen Studien erhielten die Patienten an den ersten 3 Tagen jedes Lemtrada-Behandlungszyklus eine Prämedikation mit 1'000 mg Methylprednisolon. Darüber hinaus kann auch die Gabe von Antihistaminika und/oder Antipyretika vor der Lemtrada-Infusion in Betracht gezogen werden.
• -Bei allen Patienten sollte beginnend mit dem ersten Tag jedes Behandlungszyklus eine orale Herpes-Prophylaxe verabreicht werden, die im Anschluss an die Behandlung mit Lemtrada über mindestens 1 Monat fortzusetzen ist (siehe auch Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» unter «Infektionen»). In klinischen Studien erhielten die Patienten Aciclovir 200 mg zweimal täglich oder eine äquivalente Prophylaxe.
• +Die Patienten sollten an den ersten 3 Tagen jedes Behandlungszyklus unmittelbar vor der Verabreichung von Lemtrada eine Prämedikation mit Kortikosteroiden erhalten. In klinischen Studien erhielten die Patienten an den ersten 3 Tagen jedes Lemtrada-Behandlungszyklus eine Prämedikation mit 1'000 mg Methylprednisolon. Darüber hinaus kann als Prämedikation auch die Gabe von Antihistaminika und/oder Antipyretika vor der Lemtrada-Infusion in Betracht gezogen werden.
• +Bei allen Patienten sollte beginnend mit dem ersten Tag jedes Behandlungszyklus eine orale Herpes-Prophylaxe verabreicht werden, die im Anschluss an die Behandlung mit Lemtrada über mindestens 1 Monat fortzusetzen ist (siehe auch Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» unter «Infektionen»). In klinischen Studien erhielten die Patienten zweimal täglich Aciclovir 200 mg oder eine äquivalente Prophylaxe.
• -Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt «Hinweise für die Handhabung». Alle intravenösen Infusionen sollten über eine Dauer von etwa 4 Stunden verabreicht werden.
• +Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung siehe Abschnitt «Hinweise für die Handhabung». Jede Infusion sollte intravenös über eine Dauer von etwa 4 Stunden verabreicht werden.
• -·bei Patienten mit schweren aktiven Infektionen, schweren aktiven chronischen Infektionen (z.B. Tuberkulose, Hepatitis B und C).
• +·bei Patienten mit schweren aktiven Infektionen, schweren chronischen Infektionen (z.B. Tuberkulose, Hepatitis B und C).
• -Das Sicherheitsprofil scheint bei zusätzlichen Behandlungsphasen nicht verändert zu sein. Der Zeitraum zu weiteren Behandlungsphasen muss mindestens 12 Monate betragen.
• +Das Sicherheitsprofil scheint bei zusätzlichen Behandlungsphasen nicht verändert zu sein. Der Zeitabstand zu weiteren Behandlungsphasen muss mindestens 12 Monate betragen.
• -Die Behandlung mit Lemtrada kann zur Bildung von Autoantikörpern führen und das Risiko für Autoimmunerkrankungen, die schwerwiegend und lebensbedrohlich sein können, erhöhen. Zu den gemeldeten Autoimmunerkrankungen zählen insbesondere Schilddrüsenerkrankungen, Immunthrombozytopenie (ITP) oder, in seltenen Fällen, Nephropathien (z.B. Anti-Glomerulusbasalmembran-Nephritis (Goodpasture-Syndrom)), Autoimmunhepatitis (AIH), erworbene Hämophilie A und thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP). Nach der Markteinführung wurden Patienten beobachtet, die nach der Behandlung mit Lemtrada mehrere Autoimmunerkrankungen entwickelten. Patienten, die eine Autoimmunität entwickeln, müssen auf weitere Autoimmunerkrankungen untersucht werden. Patienten und Ärzte müssen über das potenzielle Auftreten weiterer Autoimmunerkrankungen nach der 48-monatigen Nachbeobachtungsphase informiert werden.
• +Die Behandlung mit Lemtrada kann zur Bildung von Autoantikörpern führen und das Risiko für Autoimmunerkrankungen, die schwerwiegend und lebensbedrohlich sein können, erhöhen. Zu den gemeldeten Autoimmunerkrankungen zählen insbesondere Schilddrüsenerkrankungen, immunthrombozytopenische Purpura (ITP) oder, in seltenen Fällen, Nephropathien (z.B. Anti-Glomerulusbasalmembran-Nephritis (Goodpasture-Syndrom)), Autoimmunhepatitis (AIH), erworbene Hämophilie A und thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP). Nach der Markteinführung wurden Patienten beobachtet, die nach der Behandlung mit Lemtrada mehrere Autoimmunerkrankungen entwickelten. Patienten, die eine Autoimmunität entwickeln, müssen auf weitere Autoimmunerkrankungen untersucht werden. Patienten und Ärzte müssen über das potenzielle Auftreten weiterer Autoimmunerkrankungen nach der 48-monatigen Nachbeobachtungsphase informiert werden.
• -In einer kontrollierten klinischen Studie zu Patienten mit MS bildete 1 Patient vor Einführung der vorgeschriebenen monatlichen Blutuntersuchungen eine ITP aus, die unerkannt blieb. Der Patient verstarb an einer intrazerebralen Hämorrhagie. 12 zusätzliche schwerwiegende Fälle von ITP wurden in einem medianen Nachbeobachtungszeitraum von 6,1 Jahren (Maximum: 12 Jahre) beobachtet (annualisierte Gesamtrate: 0,0028 Ereignisse pro Patient und Jahr). Die Fälle von ITP traten im Allgemeinen 14 bis 36 Monate nach der ersten Exposition mit Lemtrada auf. Symptome einer ITP umfassen unter anderem (aber nicht ausschliesslich) eine erhöhte Neigung zu Blutergüssen, Petechien, spontane Schleimhautblutungen (z.B. Epistaxis, Hämoptyse), stärkere oder unregelmässige Menstruationsblutungen. Hämoptyse kann auch ein Symptom des Goodpasture-Syndroms sein (siehe unten), weswegen eine entsprechende Differentialdiagnose erforderlich ist.
• -Erinnern Sie den Patienten daran, auf mögliche Symptome zu achten und ärztliche Hilfe aufzusuchen, wenn Fragen bestehen.
• +In einer kontrollierten klinischen Studie zu Patienten mit MS bildete 1 Patient vor Einführung der vorgeschriebenen monatlichen Blutuntersuchungen eine ITP aus, die unerkannt blieb. Der Patient verstarb an einer intrazerebralen Hämorrhagie. 12 zusätzliche schwerwiegende Fälle von ITP wurden in einem medianen Nachbeobachtungszeitraum von 6,1 Jahren (Maximum: 12 Jahre) beobachtet (annualisierte Gesamtrate: 0,0028 Ereignisse pro Patient und Jahr). Die Fälle von ITP traten im Allgemeinen 14 bis 36 Monate nach der ersten Exposition mit Lemtrada auf. Symptome einer ITP umfassen unter anderem (aber nicht ausschliesslich) eine erhöhte Neigung zu Blutergüssen, Petechien, spontane Schleimhautblutungen (z.B. Epistaxis, Hämoptyse), Menorrhagie/Metrorrhagie. Hämoptyse kann auch ein Symptom des Goodpasture-Syndroms sein (siehe unten), weswegen eine entsprechende Differentialdiagnose erforderlich ist.
• +Erinnern Sie den Patienten daran, auf mögliche Symptome zu achten und bei Auftreten von Symptomen ärztliche Hilfe aufzusuchen.
• -Bestätigt sich die ITP, müssen unverzüglich geeignete medizinische Massnahmen eingeleitet werden, wie unter anderem eine Überweisung an einen Spezialisten. Daten aus klinischen Studien zur MS zeigten, dass die Einhaltung der vorgeschriebenen monatlichen-Blutuntersuchungen und eine Aufklärung über die Anzeichen und Symptome einer ITP zu einer frühen Diagnosestellung und Behandlung der ITP führten, wobei die meisten Fälle auf den ersten medikamentösen Therapieversuch (Firstline-Therapie) ansprachen.
• +Bestätigt sich die ITP, müssen unverzüglich geeignete medizinische Massnahmen eingeleitet werden, wie unter anderem eine sofortige Überweisung an einen Spezialisten. Daten aus klinischen Studien zur MS zeigten, dass die Einhaltung der vorgeschriebenen monatlichen Blutuntersuchungen und eine Aufklärung über die Anzeichen und Symptome einer ITP zu einer frühen Diagnosestellung und Behandlung der ITP führten, wobei die meisten Fälle auf den ersten medikamentösen Therapieversuch (Firstline-Therapie) ansprachen.
• -In klinischen Studien zur MS mit einem medianen Nachbeobachtungszeitraum von 6,1 Jahren (Maximum: 12 Jahre) wurden bei 6 (0,4%) der Patienten Nephropathien beobachtet, darunter Fälle von Anti-Glomerulusbasalmembran- (Anti-GBM-) Nephritis (Goodpasture-Syndrom). Die Nephropathien traten in der Regel innerhalb von 39 Monaten nach der letzten Verabreichung von Lemtrada auf. In klinischen Studien gab es 2 Fälle von Anti-GBM Nephritis (Goodpasture-Syndrom). Beide Fälle waren schwerwiegend ausgeprägt, wurden früh durch klinische und Laborkontrollen festgestellt und nahmen nach einer Behandlung einen günstigen Verlauf.
• +In klinischen Studien zur MS mit einem medianen Nachbeobachtungszeitraum von 6,1 Jahren (Maximum: 12 Jahre) wurden bei 6 (0,4%) der Patienten Nephropathien beobachtet, darunter Fälle von Anti-Glomerulusbasalmembran- (Anti-GBM-)Nephritis (Goodpasture-Syndrom). Die Nephropathien traten in der Regel innerhalb von 39 Monaten nach der letzten Verabreichung von Lemtrada auf. In klinischen Studien gab es 2 schwerwiegende Fälle von Anti-GBM-Nephritis (Goodpasture-Syndrom). Beide Fälle wurden früh durch klinische und Laborkontrollen festgestellt und nahmen nach einer Behandlung einen günstigen Verlauf.
• -In klinischen Studien zur MS wurden bei 36,8% der mit Lemtrada 12 mg behandelten Patienten über den Zeitraum von bis zu 48 Monaten nach der ersten Lemtrada-Exposition endokrine Erkrankungen einschliesslich autoimmuner Schilddrüsenerkrankungen beobachtet; der mediane Nachbeobachtungszeitraum betrug 6,1 Jahre (Maximum: 12 Jahre). Bei Patienten mit anamnestischen Schilddrüsenerkrankungen war die Inzidenz von Schilddrüsenereignissen, sowohl in der mit Lemtrada behandelten Gruppe, als auch in der mit Interferon beta-1a (IFNB-1a) behandelten Gruppe, höher. Patienten mit bestehender Schilddrüsenerkrankung sollte Lemtrada nur verabreicht werden, wenn der mögliche Nutzen die möglichen Risiken überwiegt.
• +In klinischen Studien zur MS wurden bei 36,8% der mit Lemtrada 12 mg behandelten Patienten über den Zeitraum von bis zu 48 Monaten nach der ersten Lemtrada-Exposition endokrine Erkrankungen einschliesslich autoimmuner Schilddrüsenerkrankungen beobachtet; der mediane Nachbeobachtungszeitraum betrug 6,1 Jahre (Maximum: 12 Jahre). Bei Patienten mit anamnestischen Schilddrüsenerkrankungen war die Inzidenz von Schilddrüsenereignissen sowohl in der mit Lemtrada behandelten Gruppe als auch in der mit Interferon beta-1a (IFNB-1a) behandelten Gruppe höher. Patienten mit bestehender Schilddrüsenerkrankung sollte Lemtrada nur verabreicht werden, wenn der mögliche Nutzen die möglichen Risiken überwiegt.
• -Etwa 5% der Patienten der gesamten Studienpopulation entwickelte eine Schilddrüsenerkrankung im Jahr nach der ersten Behandlung mit Alemtuzumab und wurde ein zweites Mal behandelt. Im Allgemeinen kam es bei erneut behandelten Patienten nicht zu einer Erhöhung des Schweregrads der Schilddrüsenerkrankung. Die Fortsetzung der Behandlung mit Lemtrada sollte deswegen in jedem einzelnen Fall unter Berücksichtigung des klinischen Zustands des Patienten erwogen werden.
• -Vor Behandlungsbeginn und dann bis 48 Monate nach der letzten Infusion alle 3 Monate müssen Schilddrüsenfunktionstests wie eine Bestimmung des Thyroidea-stimulierenden Hormons (TSH) durchgeführt werden. Danach sollten diese bei entsprechenden klinischen Befunden oder im Falle einer Schwangerschaft veranlasst werden.
• +Etwa 5% der Patienten der gesamten Studienpopulation entwickelten im Jahr nach der ersten Behandlung mit Alemtuzumab eine Schilddrüsenerkrankung und wurden ein zweites Mal behandelt. Im Allgemeinen kam es bei erneut behandelten Patienten nicht zu einer Erhöhung des Schweregrads der Schilddrüsenerkrankung. Die Fortsetzung der Behandlung mit Lemtrada sollte deswegen in jedem einzelnen Fall unter Berücksichtigung des klinischen Zustands des Patienten erwogen werden.
• +Vor Behandlungsbeginn und dann bis 48 Monate nach der letzten Infusion alle 3 Monate müssen Schilddrüsenfunktionstests einschliesslich einer Bestimmung des Thyroidea-stimulierenden Hormons (TSH) durchgeführt werden. Danach sollten diese bei entsprechenden klinischen Befunden oder im Falle einer Schwangerschaft veranlasst werden.
• -Bei Patienten unter Behandlung mit Lemtrada nach Markteinführung wurde über eine TTP berichtet, die lebensbedrohlich sein kann. Eine TTP ist eine schwerwiegende Erkrankung, die dringend eine Evaluierung und sofortige Behandlung erfordert. Die TTP kann durch Thrombozytopenie (die Purpura und Ekchymose verursacht), mikroangiopathische hämolytische Anämie, neurologische Symptome (z.B. Verwirrung, Koma, Krämpfe, Kopfschmerzen, Übelkeit, Sprachstörungen, Hämiparese, Sehstörungen, Parästhesien), Fieber, Herzischämie und Niereninsuffizienz gekennzeichnet sein. Die TTP geht mit hohen Morbiditäts- und Mortalitätsraten einher, sofern sie nicht frühzeitig erkannt und behandelt wird.
• +Bei Patienten unter Behandlung mit Lemtrada wurde nach Markteinführung über eine TTP berichtet, die lebensbedrohlich sein kann. Eine TTP ist eine schwerwiegende Erkrankung, die dringend eine Evaluierung und sofortige Behandlung erfordert. Die TTP kann durch Thrombozytopenie (die Purpura und Ekchymose verursacht), mikroangiopathische hämolytische Anämie, neurologische Symptome (z.B. Verwirrung, Koma, Krämpfe, Kopfschmerzen, Übelkeit, Sprachstörungen, Hemiparese, Sehstörungen, Parästhesien), Fieber, Herzischämie und Niereninsuffizienz gekennzeichnet sein. Die TTP geht mit hohen Morbiditäts- und Mortalitätsraten einher, sofern sie nicht frühzeitig erkannt und behandelt wird.
• -In kontrollierten klinischen Studien waren Infusionsassoziierte Reaktionen (IAR) definiert als alle unerwünschten Ereignisse, die während oder innerhalb von 24 Stunden nach einer Lemtrada-Infusion auftraten. Die meisten dieser Ereignisse könnten auf eine Zytokinfreisetzung während der Infusion zurückzuführen sein. In klinischen Studien zur MS wurden bei den meisten mit Lemtrada behandelten Patienten während und/oder bis zu 24 Stunden nach Verabreichung von Lemtrada 12 mg leichte bis mittelschwere IAR beobachtet. Die Inzidenz von IAR war im ersten Behandlungszyklus höher als in den nachfolgenden Zyklen. Im gesamten Nachbeobachtungszeitraum einschliesslich der Patienten, die weitere Behandlungszyklen erhielten, waren die häufigsten IAR Kopfschmerzen, Hautausschlag, Pyrexie, Übelkeit, Urtikaria, Pruritus, Insomnie, Schüttelfrost, Flushing, Erschöpfung, Dyspnoe, Veränderungen des Geschmacksempfindens, Beklemmungsgefühl im Brustbereich, generalisierten Hautausschlag, Tachykardie, Bradykardie, Dyspepsie, Benommenheit/Schwindel und Schmerzen. Schwerwiegende Reaktionen wurden bei 3% der Patienten beobachtet und umfassten Fälle von Kopfschmerzen sowie von Pyrexie, Urtikaria, Tachykardie, Vorhofflimmern, Übelkeit, Beklemmungsgefühl im Brustbereich und Hypotonie. Darüber hinaus wurde in seltenen Fällen über eine Anaphylaxie berichtet. Die klinischen Merkmale von anaphylaktischen Reaktionen können den klinischen Merkmalen von infusionsassoziierten Reaktionen ähneln, sind aber in der Regel schwerwiegender und potenziell lebensbedrohlich.
• -Nach der Markteinführung wurden schwerwiegende, manchmal tödliche und unvorhersehbare unerwünschte Ereignisse in verschiedenen Organsystemen gemeldet. Es wurde über Fälle von pulmonaler alveolärer Hämorrhagie, Myokardischämie, Myokardinfarkt, Schlaganfall (einschliesslich ischämischer und hämorrhagischer Schlaganfall), Dissektion zervikozephaler Arterien (z.B. Arteria vertebralis, Arteria carotis) und Thrombozytopenie berichtet. Reaktionen können im Verlauf der Behandlung bei jeder Dosis auftreten. In der Mehrheit der Fälle betrug die Zeit bis zum Einsetzen zwischen 1 und 3 Tagen nach der Infusion mit Lemtrada. Patienten sollten über die Anzeichen und Symptome informiert werden und umgehend ärztlichen Rat einholen, wenn eines dieser Symptome auftritt.
• +In kontrollierten klinischen Studien waren Infusionsassoziierte Reaktionen (IAR) definiert als alle unerwünschten Ereignisse, die während oder innerhalb von 24 Stunden nach einer Lemtrada-Infusion auftraten. Die meisten dieser Ereignisse könnten auf eine Zytokinfreisetzung während der Infusion zurückzuführen sein. In klinischen Studien zur MS wurden bei den meisten mit Lemtrada behandelten Patienten während und/oder bis zu 24 Stunden nach Verabreichung von Lemtrada 12 mg leichte bis mittelschwere IAR beobachtet. Die Inzidenz von IAR war im ersten Behandlungszyklus höher als in den nachfolgenden Zyklen. Im gesamten Nachbeobachtungszeitraum – einschliesslich der Patienten, die weitere Behandlungszyklen erhielten – waren die häufigsten IAR Kopfschmerzen, Hautausschlag, Fieber, Übelkeit, Urtikaria, Pruritus, Insomnie, Schüttelfrost, Flushing, Erschöpfung, Dyspnoe, Veränderungen des Geschmacksempfindens, Beklemmungsgefühl im Brustbereich, generalisierten Hautausschlag, Tachykardie, Bradykardie, Dyspepsie, Benommenheit/Schwindel und Schmerzen. Schwerwiegende Reaktionen wurden bei 3% der Patienten beobachtet und umfassten Fälle von Kopfschmerzen sowie von Fieber, Urtikaria, Tachykardie, Vorhofflimmern, Übelkeit, Brustkorbbeschwerden und Hypotonie. Darüber hinaus wurde in seltenen Fällen über eine Anaphylaxie berichtet. Die klinischen Merkmale von anaphylaktischen Reaktionen können den klinischen Merkmalen von infusionsassoziierten Reaktionen ähneln, sind aber in der Regel schwerwiegender und potenziell lebensbedrohlich.
• +Nach der Markteinführung wurden schwerwiegende, manchmal tödliche und unvorhersehbare unerwünschte Ereignisse in verschiedenen Organsystemen gemeldet. Es wurde über Fälle von pulmonaler alveolärer Hämorrhagie, Myokardischämie, Myokardinfarkt, Schlaganfall (einschliesslich ischämischer und hämorrhagischer Schlaganfall), Dissektion zervikozephaler Arterien (z.B. Arteria vertebralis, Arteria carotis) und Thrombozytopenie berichtet. Reaktionen können im Verlauf der Behandlung bei jeder Dosis auftreten. In der Mehrheit der Fälle betrug die Zeit bis zum Einsetzen zwischen 1 und 3 Tage nach der Infusion mit Lemtrada. Patienten sollten über die Anzeichen und Symptome informiert werden und umgehend ärztlichen Rat einholen, wenn eines dieser Symptome auftritt.
• -In den kontrollierten klinischen Studien erhielten die meisten Patienten vor mindestens 1 Lemtrada-Infusion Antihistaminika und/oder Antipyretika. Infusionsreaktionen können auch ungeachtet einer Prämedikation auftreten. Es wird empfohlen, die Patienten während und über mindestens 2 Stunden nach der Lemtrada-Infusion auf IAR zu überwachen. Die Ärzte sollten die Patienten darüber informieren, dass eine IAR innerhalb von 48 Stunden nach der Infusion auftreten kann. Es wird empfohlen, die Vitalparameter vor der Infusion sowie periodisch während der Infusion zu überwachen. Gegebenenfalls muss eine verlängerte Beobachtungszeit in Betracht gezogen werden. Bei schweren IAR muss eine sofortige Beendigung der Infusion in Betracht gezogen werden. In den klinischen Studien waren anaphylaktische oder andere schwerwiegende Reaktionen, die einen Behandlungsabbruch erforderten, sehr selten.
• +In den kontrollierten klinischen Studien erhielten die meisten Patienten vor mindestens 1 Lemtrada-Infusion Antihistaminika und/oder Antipyretika. Infusionsreaktionen können auch ungeachtet einer Prämedikation auftreten. Es wird empfohlen, die Patienten während und über mindestens 2 Stunden nach der Lemtrada-Infusion auf IAR zu überwachen. Die Ärzte sollten die Patienten darüber informieren, dass eine IAR innerhalb von 48 Stunden nach der Infusion auftreten kann. Es wird empfohlen, die Vitalparameter vor der Infusion sowie periodisch während der Infusion zu überwachen. Gegebenenfalls muss eine verlängerte Beobachtungszeit in Betracht gezogen werden. Bei schweren IAR muss eine sofortige Beendigung der intravenösen Infusion in Betracht gezogen werden. In den klinischen Studien waren anaphylaktische oder andere schwerwiegende Reaktionen, die einen Behandlungsabbruch erforderten, sehr selten.
• -Nach der Markteinführung wurde bei mit Lemtrada behandelten Patienten über Fälle von HLH (einschliesslich tödlicher Fälle) berichtet. Die HLH ist ein potenziell lebensbedrohliches Syndrom, das durch eine pathologische Immunaktivierung ausgelöst wird und sich in klinischen Anzeichen und Symptomen einer hochgradigen systemischen Entzündung äussert. Charakteristisch für HLH sind Fieber, Hepatosplenomegalie und Zytopenien. Sie ist mit einer hohen Mortalität assoziiert, wenn sie nicht frühzeitig erkannt und behandelt wird. Symptome wurden einige Monate bis vier Jahre nach Beginn der Behandlung gemeldet. Die Patienten müssen über die Symptome der HLH und das verzögerte Auftreten informiert werden. Patienten, die frühe Anzeichen einer pathologischen Immunaktivierung entwickeln, müssen umgehend untersucht werden und es muss die Diagnose HLH in Betracht gezogen werden.
• +Nach der Markteinführung wurde bei mit Lemtrada behandelten Patienten über Fälle von HLH (einschliesslich tödlicher Fälle) berichtet. Die HLH ist ein potenziell lebensbedrohliches Syndrom, das durch eine pathologische Immunaktivierung ausgelöst wird und sich in klinischen Anzeichen und Symptomen einer hochgradigen systemischen Entzündung äussert. Charakteristisch für HLH sind Fieber, Hepatomegalie und Zytopenien. Sie ist mit einer hohen Mortalität assoziiert, wenn sie nicht frühzeitig erkannt und behandelt wird. Symptome wurden einige Monate bis vier Jahre nach Beginn der Behandlung gemeldet. Die Patienten müssen über die Symptome der HLH und das verzögerte Auftreten informiert werden. Patienten, die frühe Anzeichen einer pathologischen Immunaktivierung entwickeln, müssen umgehend untersucht werden und es muss die Diagnose HLH in Betracht gezogen werden.
• +Morbus Still des Erwachsenen (Adult Onset Still Disease, AOSD)
• +Nach der Markteinführung wurde bei mit Lemtrada behandelten Patienten über Fälle von AOSD berichtet. Morbus Still des Erwachsenen ist ein seltenes Entzündungssyndrom, das dringend eine Evaluierung und sofortige Behandlung erfordert. Patienten mit AOSD können eine Kombination der folgenden Anzeichen und Symptome aufweisen: Fieber, Arthritis, Ausschlag und Leukozytose ohne Infektionen, maligne Tumoren und weitere rheumatische Beschwerden. Eine Unterbrechung oder ein Absetzen der Behandlung mit Lemtrada muss in Betracht gezogen werden, wenn keine andere Ätiologie für die Anzeichen oder Symptome festgestellt werden kann.
• +
• -Die annualisierte Gesamtrate von Infektionen betrug 0,99 im medianen Nachbeobachtungszeitraum von 6,1 Jahren (Maximum: 12 Jahre) nach der ersten Lemtrada-Exposition und 1,27 in den kontrollierten klinischen Studien. In klinischen Studien wurden schwerwiegende Varicella-Zoster-Virusinfektionen einschliesslich primären Varicella-Infektionen (Windpocken) und einer Varicella-Zoster-Reaktivierung bei mit Lemtrada 12 mg behandelten Patienten häufiger beobachtet als bei mit IFNB-1a behandelten Patienten (0,4% vs. 0%). Bei mit Lemtrada 12 mg behandelten Patientinnen (2%) wurden ausserdem Infektionen der Zervix mit dem Humanen Papilloma-Virus (HPV) beschrieben, darunter Fälle von Zervixdysplasie. Bei Patientinnen wird einmal jährlich ein HPV-Screening empfohlen.
• +Die annualisierte Gesamtrate von Infektionen betrug 0,99 im medianen Nachbeobachtungszeitraum von 6,1 Jahren (Maximum: 12 Jahre) nach der ersten Lemtrada-Exposition und 1,27 in den kontrollierten klinischen Studien.
• +In klinischen Studien wurden schwerwiegende Varicella-Zoster-Virusinfektionen einschliesslich primärer Varicella-Infektionen (Windpocken) und einer Varicella-Zoster-Reaktivierung bei mit Lemtrada 12 mg behandelten Patienten häufiger beobachtet als bei mit IFNB-1a behandelten Patienten (0,4% vs. 0%). Bei mit Lemtrada 12 mg behandelten Patientinnen (2%) wurden ausserdem gynäkologische Infektionen mit dem Humanen Papilloma-Virus (HPV) beschrieben, darunter Fälle von Zervixdysplasie. Bei Patientinnen wird einmal jährlich ein HPV-Screening empfohlen.
• -In kontrollierten klinischen Studien zur MS wurden bei mit Lemtrada behandelten Patienten häufiger oberflächliche Pilzinfektionen - insbesondere Mundsoor und vaginale Kandidosen - beschrieben als bei mit IFNB-1a behandelten Patienten (12% vs. 3%).
• -Bei Patienten mit aktiver Infektion ist zu überlegen, den Beginn der Behandlung mit Lemtrada aufzuschieben, bis die Infektion vollständig unter Kontrolle ist.
• -Am ersten Tag der Lemtrada-Therapie sollte eine orale Herpes-Prophylaxe begonnen werden, die nach jedem Behandlungszyklus über mindestens 1 Monat fortzusetzen ist. In klinischen Studien erhielten die Patienten Aciclovir 200 mg zweimal täglich oder eine äquivalente Prophylaxe.
• -Lemtrada wurde nicht gemeinsam mit oder unmittelbar nach antineoplastischen oder immunsuppressiven Arzneimitteln verabreicht. Die gleichzeitige Anwendung von Lemtrada mit derartigen Arzneimitteln könnte das Risiko im Zusammenhang mit einer Immunsuppression erhöhen
• -Es liegen keine Daten zu mit Lemtrada assoziierten Reaktivierungen von Hepatitis-B-(HBV-) oder Hepatitis-C-(HCV-)Virusinfektionen vor, da Patienten mit Zeichen einer aktiven oder chronischen Infektion von klinischen Studien ausgeschlossen waren. Vor Beginn einer Behandlung mit Lemtrada ist ein Screening von Patienten mit erhöhtem Risiko für eine HBV- und/oder HCV-Infektion zu erwägen. Bei Verordnung von Lemtrada an Patienten, die als Träger von HBV und/oder HCV identifiziert wurden, ist Vorsicht geboten, da diese Patienten als Folge ihres Trägerstatus ein erhöhtes Risiko für eine irreversible Leberschädigung im Zusammenhang mit einer potenziellen Virusreaktivierung haben können.
• +In kontrollierten klinischen Studien zur MS wurden bei mit Lemtrada behandelten Patienten häufiger oberflächliche Pilzinfektionen – insbesondere Mundsoor und vaginale Kandidosen – beschrieben als bei mit IFNB-1a behandelten Patienten (12% vs. 3%).
• +Bei Patienten mit aktiver Infektion wird empfohlen, den Beginn der Behandlung mit Lemtrada aufzuschieben, bis die Infektion vollständig unter Kontrolle ist.
• +Am ersten Tag der Lemtrada-Therapie sollte eine orale Herpes-Prophylaxe begonnen werden, die nach jedem Behandlungszyklus über mindestens 1 Monat fortzusetzen ist. In klinischen Studien erhielten die Patienten zweimal täglich Aciclovir 200 mg oder eine äquivalente Prophylaxe.
• +Lemtrada wurde nicht gemeinsam mit oder unmittelbar nach antineoplastischen oder immunsuppressiven Arzneimitteln verabreicht. Die gleichzeitige Anwendung von Lemtrada mit derartigen Arzneimitteln könnte das Risiko einer Immunsuppression erhöhen.
• +Es liegen keine Daten zu mit Lemtrada assoziierten Reaktivierungen von Hepatitis-B-(HBV-) oder Hepatitis-C-(HCV-)Virusinfektionen vor, da Patienten mit Anzeichen einer aktiven oder chronischen Infektion von klinischen Studien ausgeschlossen waren. Vor Beginn einer Behandlung mit Lemtrada ist ein Screening von Patienten mit erhöhtem Risiko für eine HBV- und/oder HCV-Infektion zu erwägen. Bei Verordnung von Lemtrada an Patienten, die als Träger von HBV und/oder HCV identifiziert wurden, ist Vorsicht geboten, da diese Patienten als Folge ihres Trägerstatus ein erhöhtes Risiko für eine irreversible Leberschädigung im Zusammenhang mit einer potenziellen Virusreaktivierung haben können.
• -MRT-Befunde können bereits vor dem Auftreten klinischer Anzeichen und Symptome sichtbar sein. Bei Patienten, die mit anderen MS-Therapien behandelt wurden, die mit PML in Verbindung gebracht werden, wurde über Fälle von PML berichtet, die auf der Basis von MRT-Befunden und dem Nachweis von JCV-DNA im Liquor ohne PML-spezifische klinische Anzeichen oder Symptome diagnostiziert wurden. Viele dieser Patienten zeigten anschliessend Symptome einer PML. Daher kann eine MRT-Überwachung auf Hinweise einer PML auch vor Beginn der Behandlung mit Lemtrada nützlich sein und alle verdächtigen Befunde sollten zu einer gründlicheren Untersuchung führen, um gegebenenfalls eine frühzeitige Diagnose der PML zu ermöglichen. Nach Absetzen einer anderen MS-Therapie, die mit PML in Verbindung gebracht wird, wurde bei Patienten, die bei der PML-Diagnose asymptomatisch waren, über eine geringere Mortalität und Morbidität berichtet als bei Patienten, die zum Zeitpunkt der Diagnose charakteristische klinische Anzeichen und Symptome zeigten. Es ist nicht bekannt, ob diese Unterschiede auf einen frühen Nachweis und das Aussetzen der MS-Therapie oder auf Unterschiede in der Erkrankung bei diesen Patienten zurückzuführen sind.
• +MRT-Befunde können bereits vor dem Auftreten klinischer Anzeichen und Symptome sichtbar sein. Bei Patienten, die mit anderen MS-Therapien behandelt wurden, die mit PML in Verbindung gebracht werden, wurde über Fälle von PML berichtet, die auf der Basis von MRT-Befunden und dem Nachweis von JCV-DNA im Liquor ohne PML-spezifische klinische Anzeichen oder Symptome diagnostiziert wurden. Viele dieser Patienten zeigten anschliessend Symptome einer PML. Daher kann eine MRT-Überwachung auf Hinweise einer PML, auch vor Beginn der Behandlung mit Lemtrada, nützlich sein und alle verdächtigen Befunde sollten zu einer gründlicheren Untersuchung führen, um gegebenenfalls eine frühzeitige Diagnose der PML zu ermöglichen. Nach Absetzen einer anderen MS-Therapie, die mit PML in Verbindung gebracht wird, wurde bei Patienten, die bei der PML-Diagnose asymptomatisch waren, über eine geringere Mortalität und Morbidität berichtet als bei Patienten, die zum Zeitpunkt der Diagnose charakteristische klinische Anzeichen und Symptome zeigten. Es ist nicht bekannt, ob diese Unterschiede auf einen frühen Nachweis und das Aussetzen der MS-Therapie oder auf Unterschiede in der Erkrankung bei diesen Patienten zurückzuführen sind.
• -Wie bei anderen immunmodulierenden Therapien ist auch bei Aufnahme einer Lemtrada-Therapie bei Patienten mit bösartigen Neubildungen in der Vorgeschichte Vorsicht geboten. Es ist derzeit nicht bekannt, ob Alemtuzumab das Risiko für die Entwicklung von bösartigen Schilddrüsenneubildungen erhöht, da eine Schilddrüsen-Autoimmunität selbst ein Risikofaktor für bösartige Schilddrüsenneubildungen sein kann. Patienten mit bekannten aktiven Malignomen, mit Ausnahme von Patienten mit kutanen Basalzellkarzinom, dürfen nicht mit Lemtrada behandelt werden (siehe «Kontraindikationen»).
• +Wie bei anderen immunmodulierenden Therapien ist auch bei Aufnahme einer Lemtrada-Therapie bei Patienten mit bösartigen Neubildungen in der Vorgeschichte Vorsicht geboten. Es ist derzeit nicht bekannt, ob Alemtuzumab das Risiko für die Entwicklung von bösartigen Schilddrüsenneubildungen erhöht, da eine Schilddrüsen-Autoimmunität selbst ein Risikofaktor für bösartige Schilddrüsenneubildungen sein kann. Patienten mit bekannten aktiven Malignomen, mit Ausnahme von Patienten mit kutanem Basalzellkarzinom, dürfen nicht mit Lemtrada behandelt werden (siehe «Kontraindikationen»).
• -Die Symptome einer akuten Cholezystitis umfassen Bauchschmerzen, Berührungsempfindlichkeit des Bauches, Fieber, Übelkeit, Erbrechen. Wenn die akute Cholezystitis nicht rechtzeitig diagnostiziert und behandelt wird, kann sie mit einer erhöhten Morbiditätsund Mortalitätsrate einhergehen. Befunden und handeln Sie bei Verdacht auf akute Cholezystitis rasch.
• +Die Symptome einer akuten Cholezystitis umfassen Bauchschmerzen, Berührungsempfindlichkeit des Bauches, Fieber, Übelkeit, Erbrechen. Wenn die akute Cholezystitis nicht rechtzeitig diagnostiziert und behandelt wird, kann sie mit einer erhöhten Morbiditäts- und Mortalitätsrate einhergehen. Befunden und handeln Sie bei Verdacht auf akute Cholezystitis rasch.
• -Bei Mäusen wurden in der Tragezeit und nach der Geburt eine Plazentapassage und potenzielle pharmakologische Wirkungen von Lemtrada beobachtet. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während und 4 Monate nach einem Lemtrada-Behandlungszyklus eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit» und «Präklinische Daten»).
• +Bei Mäusen wurden in der Tragezeit und nach der Geburt eine Plazentapassage und potenzielle pharmakologische Wirkungen von Lemtrada beobachtet. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während eines jeden Lemtrada-Behandlungszyklus und bis 4 Monate danach eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit» und «Präklinische Daten»).
• -Untersuchung auf Varicella-Zoster-Virus-Antikörper/Impfung
• -Wie bei allen immunmodulierenden Arzneimitteln sollte bei Patienten ohne Windpockenerkrankung in der Anamnese und ohne Impfung gegen das Varicella-Zoster-Virus (VZV) in der Vorgeschichte vor Beginn eines Lemtrada-Behandlungszyklus eine Untersuchung auf VZV-Antikörper erfolgen. Bei Patienten, die negativ auf Antikörper getestet werden, ist vor Beginn der Behandlung mit Lemtrada eine VZV-Impfung in Betracht zu ziehen. Damit die VZV-Impfung ihre volle Wirkung entfalten kann, muss die Behandlung mit Lemtrada auf einen Zeitpunkt 6 Wochen nach der Impfung verschoben werden.
• -Empfohlene Laboruntersuchungen für die Überwachung der Patienten
• +Untersuchung auf Varicella-Zoster-Virus-Antikörper / Impfungen gegen das Varicella-Zoster-Virus
• +Wie bei allen immunmodulierenden Arzneimitteln sollte bei Patienten ohne Windpockenerkrankung in der Anamnese und ohne Impfung gegen das Varicella-Zoster-Virus (VZV) in der Vorgeschichte vor Beginn eines Lemtrada-Behandlungszyklus eine Untersuchung auf VZV-Antikörper erfolgen. Bei Patienten, die negativ auf Antikörper getestet werden, ist vor Beginn der Behandlung mit Lemtrada eine VZV-Impfung in Betracht zu ziehen. Damit die VZV-Impfung ihre volle Wirkung entfalten kann, muss die Behandlung mit Lemtrada auf einen Zeitpunkt frühestens 6 Wochen nach der Impfung verschoben werden.
• +Empfohlene Laboruntersuchungen zur Überwachung der Patienten
• -·Schilddrüsenfunktionstest wie eine Bestimmung der TSH-Konzentration (vor der Behandlung und anschliessend alle 3 Monate).
• +·Schilddrüsenfunktionstest mit Bestimmung der TSH-Konzentration (vor der Behandlung und anschliessend alle 3 Monate).
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Lemtrada in Kombination mit anderen Immunsuppressiva und antineoplastischen Therapien sind nicht belegt. Bei der Einstellung der Lemtrada Behandlung muss das Risiko einer doppelten Exposition des Immunsystems und deren Auswirkungen einkalkuliert werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die begleitende Anwendung dieser Substanzen neben Lemtrada kann das Risiko für Infektionen, auch für opportunistische Infektionen, erhöhen und stellt daher eine Kontraindikation dar (siehe «Kontraindikationen»).
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Lemtrada in Kombination mit anderen Immunsuppressiva und antineoplastischen Therapien sind nicht belegt. Bei der Einleitung der Lemtrada Behandlung muss das Risiko einer doppelten Exposition des Immunsystems und deren Auswirkungen einkalkuliert werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die begleitende Anwendung dieser Substanzen neben Lemtrada kann das Risiko für Infektionen, auch für opportunistische Infektionen, erhöhen und stellt daher eine Kontraindikation dar (siehe «Kontraindikationen»).
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit anderer MS-Medikamente, die das Immunsystem beeinflussen, sind nach Behandlung mit Lemtrada nicht belegt. Bei der Umstellung von Lemtrada auf andere Medikamente zur MS-Behandlung muss die Möglichkeit einer gleichzeitigen Exposition und deren Auswirkungen auf das Immunsystem in Betracht gezogen werden. Es muss ein aktueller kompletter Immunstatus inklusive Differentialblutbild vorliegen.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit anderer MS-Medikamente, die das Immunsystem beeinflussen, sind nach Behandlung mit Lemtrada nicht belegt. Bei der Umstellung von Lemtrada auf andere Medikamente zur MS-Behandlung muss die Möglichkeit einer gleichzeitigen Exposition und deren Auswirkungen auf das Immunsystem in Betracht gezogen werden. Es muss ein aktueller kompletter Immunstatus inklusive Thrombozytenzahl vorliegen.
• -Bei mit Alemtuzumab behandelten Patienten beschriebene autoimmune Ereignisse umfassten Neutropenie, hämolytische Anämie (einschliesslich eines Falls mit tödlichem Ausgang), erworbene Hämophilie, Anti-GBM Nephropathie (Goodpasture-Syndrom) und Schilddrüsenerkrankungen. Bei mit Alemtuzumab behandelten Patienten ohne MS wurden schwerwiegende und manchmal tödlich verlaufende Autoimmunphänomene beobachtet, wie zum Beispiel autoimmunhämolytische Anämie, Autoimmunthrombozytopenie, aplastische Anämie, Guillain-Barré-Syndrom und chronisch inflammatorische demyelinisierende Polyradikuloneuropathie. Bei einem mit Alemtuzumab behandelten onkologischen Patienten wurde ein positiver Coombs-Test berichtet. Ein mit Alemtuzumab behandelter onkologischer Patient verstarb an einer transfusionsassoziierten Graft-versus-Host-Erkrankung.
• +Bei mit Alemtuzumab behandelten Patienten beschriebene autoimmune Ereignisse umfassten Neutropenie, hämolytische Anämie (einschliesslich eines Falls mit tödlichem Ausgang), erworbene Hämophilie, Anti-GBM-Nephropathie (Goodpasture-Syndrom) und Schilddrüsenerkrankungen. Bei mit Alemtuzumab behandelten Patienten ohne MS wurden schwerwiegende und manchmal tödlich verlaufende Autoimmunphänomene beobachtet, wie zum Beispiel autoimmunhämolytische Anämie, Autoimmunthrombozytopenie, aplastische Anämie, Guillain-Barré-Syndrom und chronisch inflammatorische demyelinisierende Polyradikuloneuropathie. Bei einem mit Alemtuzumab behandelten onkologischen Patienten wurde ein positiver Coombs-Test berichtet. Ein mit Alemtuzumab behandelter Patient verstarb an einer transfusionsassoziierten Graft-versus-Host-Erkrankung.
• -Bei Patienten ohne MS, die Alemtuzumab in höheren Dosen und mit häufigerer Verabreichung erhielten als bei der Behandlung der MS, wurden schwerwiegende und manchmal tödlich verlaufende Infusionsreaktionen beschrieben wie Bronchospasmus, Hypoxie, Synkopen, Lungeninfiltrate, akutes Atemnotsyndrom, Atemstillstand, Myokardinfarkt, Arrhythmien, akute Herzinsuffizienz und Herzstillstand. Darüber hinaus wurde über Fälle von schwerer Anaphylaxie und andere Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich von anaphylaktischem Schock und Angioödem berichtet.
• +Bei Patienten ohne MS, die Alemtuzumab in höheren Dosen und mit häufigerer Verabreichung erhielten als bei der Behandlung der MS, wurden schwerwiegende und manchmal tödlich verlaufende Infusionsreaktionen beschrieben wie Bronchospasmus, Hypoxie, Synkopen, Lungeninfiltrate, akutes Atemnotsyndrom, Atemstillstand, Myokardinfarkt, Arrhythmien, akute Herzinsuffizienz und Herzstillstand. Darüber hinaus wurde über Fälle von schwerer Anaphylaxie und andere Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich anaphylaktischer Schock und Angioödem berichtet.
• -Es wurden keine formalen Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit Lemtrada in der bei Patienten mit MS empfohlenen Dosierung durchgeführt. In einer kontrollierten klinischen Studie zur MS mussten Patienten, die wenig zuvor Beta-Interferon und Glatirameracetat erhalten hatten, die Behandlung 28 Tage vor Beginn der Behandlung mit Lemtrada beenden.
• +Es wurden keine formalen Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit Lemtrada in der bei Patienten mit MS empfohlenen Dosierung durchgeführt. In einer kontrollierten klinischen Studie zur MS mussten Patienten, die kurz zuvor Beta-Interferon und Glatirameracetat erhalten hatten, die Behandlung 28 Tage vor Beginn der Behandlung mit Lemtrada beenden.
• -Schilddrüsenerkrankungen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Schilddrüsenerkrankungen») sind bei schwangeren Frauen mit besonderen Risiken verbunden. Eine unbehandelte Hypothyreose geht in der Schwangerschaft mit einem erhöhten Fehlgeburts-Risiko einher und kann beim Feten unter anderem zu geistiger Retardierung und Zwergwuchs führen. Schwangere mit Morbus Basedow können Antikörper gegen den Rezeptor des Thyroidea-stimulierenden Hormons auf den sich entwickelnden Feten übertragen, was bei diesem einen vorübergehenden neonatalen Morbus Basedow hervorrufen kann.
• -Behandlungsbeginn mit Lemtrada während einer Schwangerschaft ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• +Schilddrüsenerkrankungen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Schilddrüsenerkrankungen») sind bei schwangeren Frauen mit besonderen Risiken verbunden. Eine unbehandelte Hypothyreose geht in der Schwangerschaft mit einem erhöhten Fehlgeburts-Risiko einher und kann beim Feten das Risiko einer geistigen Behinderung und von Kleinwuchs erhöhen. Schwangere mit Morbus Basedow können Antikörper gegen den Rezeptor des Thyroidea-stimulierenden Hormons auf den sich entwickelnden Feten übertragen, was bei diesem einen vorübergehenden neonatalen Morbus Basedow hervorrufen kann.
• +Der Behandlungsbeginn mit Lemtrada während einer Schwangerschaft ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• -Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.
• +Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Lemtrada auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.
• -Die häufigsten (bei ≥20% der Patienten) unter Lemtrada beobachteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind Ausschlag, Kopfschmerzen, Pyrexie und Atemwegsinfektionen.
• +Die häufigsten (bei ≥20% der Patienten) unter Lemtrada beobachteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind Ausschlag, Kopfschmerzen, Fieber und Atemwegsinfektionen.
• -Die folgende Tabelle basiert auf den gepoolten Sicherheitsdaten von vier Studien: Aus Studie 1 und 2 lagen Daten bis Monat 24 von Patienten mit RRMS vor, die Lemtrada 12 mg/Tag bei Studienbeginn an 5 aufeinanderfolgenden Tagen und nach 12 Monaten an 3 aufeinanderfolgenden Tagen erhielten. In Studie 3 (CAMMS223) wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Lemtrada bei Patienten mit RRMS über einen Zeitraum von 3 Jahren untersucht. Studie 4 (CAMMS03409) war eine nicht-kontrollierte Verlängerungsstudie zur Beurteilung der Langzeit-Wirksamkeit und -Sicherheit (4 zusätzliche Jahre) von Lemtrada bei Teilnehmern von Studie 1, 2 oder 3.
• -Es sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die bei ≥0,5% der Patienten auftraten, nach MedDRA-SOC (Systemorganklasse gemäss Medical Dictionary of Regulatory Activities) und bevorzugter Bezeichnung (Preferred Term, PT) aufgelistet.
• +Die folgende Tabelle basiert auf den gepoolten Sicherheitsdaten von vier Studien: Aus Studie 1 und 2 lagen Daten bis Monat 24 von Patienten mit RRMS vor, die Lemtrada 12 mg/Tag bei Studienbeginn an 5 aufeinanderfolgenden Tagen und nach 12 Monaten an 3 aufeinanderfolgenden Tagen erhielten. In Studie 3 (CAMMS223) wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Lemtrada bei Patienten mit RRMS über einen Zeitraum von 3 Jahren untersucht. Studie 4 (CAMMS03409) war eine nicht-kontrollierte Verlängerungsstudie zur Beurteilung der Langzeitwirksamkeit und -sicherheit (4 zusätzliche Jahre) von Lemtrada bei Teilnehmern von Studie 1, 2 oder 3.
• +Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die bei ≥0,5% der Patienten auftraten, sind nach MedDRA-SOC (Systemorganklasse gemäss Medical Dictionary of Regulatory Activities) und bevorzugter Bezeichnung (Preferred Term, PT) aufgelistet.
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen Infektionen der oberen Atemwege (36,0%), Harnwegsinfekte (14,2%) Infektionen der unteren Atemwege, Herpes zoster, Gastroenteritis, oraler Herpes, orale Kandidose vulvovaginale Kandidose, Influenza, Ohrinfektion, Pneumonie, vaginale Infektionen Zahninfektion, Zahnabszess, Onychomykose, virale Gastroenteritis, Gingivitis, Pilzinfektionen der Haut, Tonsillitis, akute Sinusitis, bakterielle Vaginose, Herpesvirusinfektion, Genitalherpes, Cellulitis, Pneumonitis Zytomegalievirus-Infektionen Infektionen mit dem Epstein-Barr-Virus (EBV)
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen Infektionen der Atemwege (36,0%), Harnwegsinfekte (14,2%) Infektionen der unteren Atemwege, Herpes zoster, Gastroenteritis, oraler Herpes, orale Kandidose, vulvovaginale Kandidose, Influenza, Ohrinfektion, Pneumonie, vaginale Infektionen Zahninfektion, Zahnabszess, Onychomykose, virale Gastroenteritis, Gingivitis, Pilzinfektionen der Haut, Tonsillitis, akute Sinusitis, bakterielle Vaginose, Herpesvirusinfektion, Genitalherpes, Cellulitis, Pneumonitis Zytomegalievirus-Infektionen Infektionen mit dem Epstein-Barr-Virus (EBV)
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Lymphopenie (32,8%), Leukopenie (14,8%) Lymphadenopathie, Immunthrombozytopenische Purpura (ITP), Thrombozytopenie, Zunahme der Leukozytenzahl, Anämie, Abnahme des Hämatokrits, Neutrophilie, Zunahme der Eosinophilenzahl, Monozytose, Zunahme der Lymphozytenzahl Fälle von schwerer (einschliesslich tödlicher) Neutropenie Erworbene Hämophilie A thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP)
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Lymphopenie (32,8%), Leukopenie (14,8%) Lymphadenopathie, Immunthrombozytopenische Purpura (ITP), Thrombozytopenie, Zunahme der Leukozytenzahl, Anämie, Abnahme des Hämatokrits, Neutrophilie, Zunahme der Eosinophilenzahl, Monozytose, Zunahme der Lymphozytenzahl Fälle von schwerer (einschliesslich tödlicher) Neutropenie Erworbene Hämophilie A Thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP)
• -Erkrankungen des Nervensystems Kopfschmerz* (46,4%) MS-Schub, Schwindelgefühl*, Hypoästhesie, Parästhesie, Tremor, Störung des Geschmacksempfindens Hyperästhesie, sensorische Störungen
• +Erkrankungen des Nervensystems Kopfschmerz* (46,4%) MS-Schub, Benommenheit*, Hypoästhesie, Parästhesie, Tremor, Störung des Geschmacksempfindens Hyperästhesie, sensorische Störungen
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Übelkeit* (18,0%) Abdominelle Schmerzen, Erbrechen, Diarrhö, Dyspepsie*, Stomatitis Obstipation, gastroösophageale Refluxkrankheit, Zahnfleischbluten, Mundtrockenheit, Dysphagie, gastrointestinale Störungen, Hämatochezie
• -Leber- und Gallenerkrankungen Anstieg der Aspartat-aminotransferase (AST), Anstieg der Alanin-aminotransferase (ALT) Akute Cholezystitis Autoimmunhepatitis EBV-assoziierte Hepatitis (EBV)
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes Urtikaria* (16,4%), Ausschlag* (50,1%), Pruritus* (18,6%), generalisierter Ausschlag* (13,2%) Erythem, Ekchymose, Alopezie, Hyperhidrose, Akne Blasen, Nachtschweiss, Hautläsionen, Schwellung des Gesichts, Ekzem, Dermatitis
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Myalgien, Muskelschwäche, Arthralgien, Rückenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten, Muskelspasmen, Nackenschmerzen Muskuloskelettale Schmerzen, muskuloskelettale Steifigkeit, muskuloskelettale Thoraxschmerzen, Beschwerden der Extremitäten
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Übelkeit* (18,0%) Abdominalschmerz, Erbrechen, Diarrhö, Dyspepsie*, Stomatitis Obstipation, gastroösophageale Refluxkrankheit, Zahnfleischbluten, Mundtrockenheit, Dysphagie, gastrointestinale Störungen, Hämatochezie
• +Leber- und Gallenerkrankungen Anstieg der Aspartat-Aminotransferase (AST), Anstieg der Alanin-Aminotransferase (ALT) Akute Cholezystitis Autoimmunhepatitis EBV-assoziierte Hepatitis (EBV)
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes Urtikaria* (16,4%), Ausschlag* (50,1%), Pruritus* (18,6%), generalisierter Ausschlag* (13,2%) Erythem, Ekchymose, Alopezie, Hyperhidrosis, Akne Blasen, Nachtschweiss, Hautläsionen, Schwellung des Gesichts, Ekzem, Dermatitis
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Myalgien, Muskelschwäche, Arthralgien, Rückenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten, Muskelspasmen, Nackenschmerzen Muskuloskelettale Schmerzen, muskuloskelettale Steifigkeit, muskuloskelettale Thoraxschmerzen, Beschwerden der Extremitäten Morbus Still des Erwachsenen (Adult Onset Still Disease, AOSD)
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Pyrexie* (37,5%), Erschöpfung* (11,3%), Schüttelfrost* (11,2%) Beklemmungsgefühl im Brustbereich*, Schmerzen*, periphere Ödeme, Asthenie, grippeartige Erkrankung, Unwohlsein, Schmerzen an der Infusionsstelle
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Fieber* (37,5%), Erschöpfung* (11,3%), Schüttelfrost* (11,2%) Beklemmungsgefühl im Brustbereich*, Schmerzen*, periphere Ödeme, Asthenie, grippeartige Erkrankung, Unwohlsein, Schmerzen an der Infusionsstelle
• -Die mit einem Stern (*) gekennzeichneten unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurden als Infusionsassoziierte Reaktionen (IAR) genannt. Als IAR wurden darüber hinaus Vorhofflimmern und Anaphylaxie beschrieben, die unterhalb der Häufigkeitsgrenze von 0,5% für behandlungsabhängige Ereignisse lagen. (Siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die Art sowie das Ausmass und die Schwere der unerwünschten Ereignisse waren in den Lemtrada-Behandlungsgruppen während des gesamten Nachbeobachtungszeitraums auch derjenigen Patienten, die zusätzliche Behandlungszyklen erhielten, vergleichbar wie unter der Verum-Studienbehandlung in den kontrollierten Studien.
• +Die mit einem Stern (*) gekennzeichneten unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurden als Infusionsassoziierte Reaktionen (IAR) genannt. Als IAR wurden darüber hinaus Vorhofflimmern und Anaphylaxie beschrieben, die unterhalb der Häufigkeitsgrenze von 0,5% für behandlungsabhängige Ereignisse lagen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die Art sowie das Ausmass und die Schwere der unerwünschten Ereignisse waren in den Lemtrada-Behandlungsgruppen während des gesamten Nachbeobachtungszeitraums einschliesslich derjenigen Patienten, die zusätzliche Behandlungszyklen erhielten, vergleichbar wie unter der Verum-Studienbehandlung in den kontrollierten Studien.
• -Es ist kein Antidot für eine Alemtuzumab-Überdosierung bekannt. Die Behandlung besteht im Absetzen des Arzneimittels und supportiven Massnahmen.
• +Es ist kein Antidot für eine Alemtuzumab-Überdosierung bekannt. Die Behandlung besteht im sofortigen Absetzen des Arzneimittels und in der Einleitung supportiver Massnahmen.
• -Pharmakotherapeutische Gruppe: Selektive Immunosuppressiva.
• +Pharmakotherapeutische Gruppe: Selektive Immunsuppressiva.
• -Lemtrada ist ein rekombinanter, aus DNS abgeleiteter, humanisierter monoklonaler Antikörper, der sich gegen das 21- bis 28-kD-Glykoprotein CD52 auf der Zelloberfläche richtet. Lemtrada ist ein IgG1-Kappa-Antikörper mit human variablem Gerüst und konstanten Regionen und komplementär-determinierenden Regionen eines murinen (Ratte) monoklonalen Antikörpers. Der Antikörper hat ein ungefähres Molekulargewicht von 150 kD.
• -Lemtrada bindet an CD52, ein Oberflächenantigen, das auf T-(CD3+-) und B-(CD19+-) Lymphozyten in hohen Konzentrationen und auf natürlichen Killerzellen, Monozyten und Makrophagen in niedrigeren Konzentrationen vorhanden ist. Auf neutrophilen Granulozyten, Plasmazellen und Knochenmarkstammzellen ist CD52 in geringen Konzentrationen oder nicht nachweisbar. Lemtrada übt seine Wirkung nach Bindung an die Oberfläche von T- und B-Lymphozyten über eine Antikörper-abhängige Zellzytolyse und Komplement-vermittelte Lyse aus.
• -Der Mechanismus der therapeutischen Wirkung von Lemtrada bei der MS ist noch nicht vollständig aufgeklärt. Allerdings weisen wissenschaftliche Untersuchungen auf immunmodulierende Wirkungen im Zusammenhang mit einer Depletion und Repopulation von Lymphozyten hin, wie zum Beispiel:
• +Lemtrada ist ein rekombinanter, aus DNS abgeleiteter, humanisierter monoklonaler Antikörper, der sich gegen das 21- bis 28-kD-Glykoprotein CD52 auf der Zelloberfläche richtet. Lemtrada ist ein IgG1-Kappa-Antikörper mit humanem variablem Gerüst und humanen konstanten Regionen und komplementär-determinierenden Regionen eines murinen (Ratte) monoklonalen Antikörpers. Der Antikörper hat ein ungefähres Molekulargewicht von 150 kD.
• +Lemtrada bindet an CD52, ein Oberflächenantigen, das auf T-(CD3+-) und B-(CD19+-) Lymphozyten in hohen Konzentrationen und auf natürlichen Killerzellen, Monozyten und Makrophagen in niedrigeren Konzentrationen vorhanden ist. Auf neutrophilen Granulozyten, Plasmazellen und Knochenmarkstammzellen ist CD52 in geringen Konzentrationen oder nicht nachweisbar. Lemtrada übt seine Wirkung nach Bindung an die Oberfläche von T- und B-Lymphozyten über eine antikörperabhängige Lyse der Lymphozyten und eine komplementvermittelte Lyse aus.
• +Der Mechanismus der therapeutischen Wirkung von Lemtrada bei der MS ist noch nicht vollständig aufgeklärt. Allerdings weisen wissenschaftliche Untersuchungen auf immunmodulierende Wirkungen im Zusammenhang mit einer initialen Depletion und anschliessenden Repopulation von Lymphozyten hin, wie zum Beispiel:
• -·Vermehrtes Auftreten von regulatorischen T-Zellpopulationen
• +·Vermehrtes Auftreten von regulatorischen T-Zell-Populationen
• -·Vorübergehende Wirkungen auf Komponenten des angeborenen Immunsystems (d.h. neutrophile Granulozyten, Makrophagen, NK-Zellen)
• -Die durch Lemtrada bewirkte Reduktion der zirkulierenden B- und T-Zellen und die nachfolgende Repopulation können das Schubpotenzial verringern und damit schliesslich das Fortschreiten der Erkrankung hinauszögern.
• +·Vorübergehende Wirkungen auf bestimmte Zellen des angeborenen Immunsystems (d.h. neutrophile Granulozyten, Makrophagen, NK-Zellen)
• +Die durch Lemtrada bewirkte Depletion der zirkulierenden B- und T-Zellen und die nachfolgende Repopulation können das Schubpotenzial verringern und damit schliesslich das Fortschreiten der Erkrankung hinauszögern.
• -Lemtrada bewirkt im Anschluss an jeden Behandlungszyklus eine Depletion von zirkulierenden T- und B-Lymphozyten, wobei der niedrigste Wert etwa 1 Monat nach dem Behandlungszyklus gemessen wird (dem frühesten Zeitpunkt nach der Behandlung in Phase-3-Studien). Mit der Zeit kommt es zu einer Repopulation der Lymphozyten und die B-Zell-Zahlen sind normalerweise innerhalb von 6 Monaten wieder hergestellt. Die Zahlen der T-Lymphozyten kehren langsamer auf den Normwert zurück und in der Regel sind die Ausgangswerte 12 Monate nach der Behandlung noch nicht wieder erreicht. Sechs Monate nach einem Behandlungszyklus wiesen etwa 40% der Patienten und 12 Monate nach einem Behandlungszyklus etwa 80% der Patienten Gesamtlymphozytenzahlen im Bereich der Untergrenze des Normbereichs auf.
• +Lemtrada bewirkt im Anschluss an jeden Behandlungszyklus eine Depletion von zirkulierenden T- und B-Lymphozyten, wobei der niedrigste Wert etwa 1 Monat nach dem Behandlungszyklus gemessen wird (d.h. bei der ersten Untersuchung nach der Behandlung in den klinischen Phase-3-Studien). Mit der Zeit kommt es zu einer Repopulation der Lymphozyten und die B-Zell-Zahlen sind normalerweise innerhalb von 6 Monaten wieder hergestellt. Die Zahlen der T-Lymphozyten kehren langsamer auf den Normwert zurück und in der Regel sind die Ausgangswerte 12 Monate nach der Behandlung noch nicht wieder erreicht. Sechs Monate nach einem Behandlungszyklus wiesen etwa 40% der Patienten und 12 Monate nach einem Behandlungszyklus etwa 80% der Patienten Gesamtlymphozytenzahlen im Bereich der Untergrenze des Normbereichs auf.
• -Die Studien 1 und 2 (CAMMS323/CARE-MS I bei nicht vorbehandelten Patienten und CAMMS32400507/CARE-MS II bei Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf die vorherige Behandlung) schlossen Patienten mit aktiver schubförmig-remittierender MS ein, die in den vorangegangenen 2 Jahren mindestens 2 klinische Schubereignisse hatten. Neurologische Untersuchungen erfolgten alle 12 Wochen sowie bei Verdacht auf einen Schub. Einmal jährlich erfolgte eine Beurteilung mittels MRT. Die Beobachtungsdauer betrug 2 Jahre. In beiden Studien wurden die Patienten randomisiert einer Behandlung mit Lemtrada 12 mg/Tag als einmal tägliche i.v. Infusion über 5 Tage in Monat 0 und 3 Tage in Monat 12 (die 12-mg-Gruppe) oder IFNB-1a 44 µg als dreimal wöchentliche s.c. Injektion zugeteilt. Studie 2 umfasste darüber hinaus einen explorativen Behandlungsarm mit Lemtrada 24 mg/Tag als einmal tägliche i.v. Infusion über 5 Tage in Monat 0 und 3 Tage in Monat 12 (die 24-mg-Gruppe). Primäre Endpunkte der Studien 1 und 2 waren die über 2 Jahre berechnete jährliche Schubrate (ARR) und die Zeit bis zur bestätigten Verschlechterung der Behinderung (CDW für engl. «Confirmed Disability Worsening»), welches definiert war als 6 Monate andauernder Anstieg des Punktwerts auf der Expanded Disability Status Scale (EDSS) von einem Ausgangswert von ≥1,0 um mindestens 1 Punkt (bzw. bei Patienten mit einem EDSS-Ausgangswert von 0 um 1,5 Punkte).
• -Studie 1 (CAMMS323) schloss Patienten mit aktiver RRMS (mindestens 2 Schübe in den vorangegangenen 2 Jahren) und einem EDSS von 0-3,0 ein (n=376 für Lemtrada 12 mg und n=187 für IFNB-1a). Bei Studienbeginn betrug das Durchschnittsalter 33 Jahre, die mittlere Erkrankungsdauer 2 Jahre und der mittlere EDSS-Score 2,0. Die Patienten hatten vor ihrem Einschluss in die Studie noch keine Therapie gegen ihre MS erhalten.
• +Die Studien 1 und 2 (CAMMS323/CARE-MS I bei nicht vorbehandelten Patienten und CAMMS32400507/CARE-MS II bei Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf die vorherige Behandlung) schlossen Patienten mit aktiver schubförmig-remittierender MS ein, die in den vorangegangenen 2 Jahren mindestens 2 klinische Schubereignisse hatten. Neurologische Untersuchungen erfolgten alle 12 Wochen sowie bei Verdacht auf einen Schub. Einmal jährlich erfolgte eine Beurteilung mittels MRT. Die Beobachtungsdauer betrug 2 Jahre. In beiden Studien wurden die Patienten randomisiert einer Behandlung mit Lemtrada 12 mg/Tag als einmal tägliche i.v. Infusion über 5 Tage in Monat 0 und 3 Tage in Monat 12 (die 12-mg-Gruppe) oder IFNB-1a 44 µg als dreimal wöchentliche s.c. Injektion zugeteilt. Studie 2 umfasste darüber hinaus einen explorativen Behandlungsarm mit Lemtrada 24 mg/Tag als einmal tägliche i.v. Infusion über 5 Tage in Monat 0 und 3 Tage in Monat 12 (die 24-mg-Gruppe). Primäre Endpunkte der Studien 1 und 2 waren die über 2 Jahre berechnete jährliche Schubrate (ARR) und die Zeit bis zur bestätigten Verschlechterung der Behinderung (CDW für engl. «Confirmed Disability Worsening»), welche definiert war als über 6 Monate anhaltender Anstieg des Punktwerts auf der Expanded Disability Status Scale (EDSS) von einem Ausgangswert von ≥1,0 um mindestens 1 Punkt (bzw. bei Patienten mit einem EDSS-Ausgangswert von 0 um 1,5 Punkte).
• +Studie 1 (CAMMS323) schloss Patienten mit aktiver RRMS (mindestens 2 Schübe in den vorangegangenen 2 Jahren) und einem EDSS von 0–3,0 ein (n = 376 für Lemtrada 12 mg und n = 187 für IFNB-1a). Bei Studienbeginn betrug das Durchschnittsalter 33 Jahre, die mittlere Erkrankungsdauer 2 Jahre und der mittlere EDSS-Score 2,0. Die Patienten hatten vor ihrem Einschluss in die Studie noch keine Therapie gegen ihre MS erhalten.
• -Hazard Ratio (95%-KI) 0,70 (0,40; 1,23)
• +Relatives Risiko (95%-KI) 0,70 (0,40; 1,23)
• -Änderung des T2-Läsionsvolumens im MRT gegenüber dem Ausgangswert nach 2 Jahren (%) -9,3 (-19,6; -0,2) -6,5 (-20,7; 2,5)
• +Änderung des T2-Läsionsvolumens gegenüber dem Ausgangswert nach 2 Jahren (%) -9,3 (-19,6; -0,2) -6,5 (-20,7; 2,5)
• -Patienten mit neuen oder sich vergrössernden T2-Läsionen bis Jahr 2 (%) 48,5 (23,1) 57,6 (40,6)
• +Patienten mit neuen / sich vergrössernden T2-Läsionen bis Jahr 2 (%) 48,5 (23,1) 57,6 (40,6)
• -Änderung der Hirnatrophie zwischen Studienbeginn und Jahr 2 (%) -0,867 -1,488
• +Änderung der Hirnatrophie gegenüber dem Ausgangswert nach 2 Jahren (%) -0,867 -1,488
• -2 Die Zeit bis zum Auftreten von CDW war definiert als Anstieg um mindestens 1 Punkt auf der erweiterten Kurtzke-Skala (Expanded Disability Status Scale, EDSS), ausgehend von einem Baseline-EDSS-Wert von ≥1.0 (Anstieg um 1,5 Punkte bei Patienten mit einem Baseline-EDSS-Wert von 0), über 6 Monate anhaltend.
• -Supportive Analysen zeigten, dass Lemtrada 12 mg/Tag im Einklang mit seiner Wirkung auf die Schubrate auch zu einer signifikanten Reduktion der Patienten mit schwerem Schub (Reduktion um 61%; p=0,0056) und der mit Kortikosteroiden behandelten Schübe (Reduktion um 58%, p<0,0001) im Vergleich zu IFNB-1a führte.
• -Studie 2 (CAMMS32400507) schloss Patienten mit aktiver RRMS (mindestens 2 Schübe in den vorangegangenen 2 Jahren) und einem EDSS von 0-5 ein (n=426 für Lemtrada 12 mg und n=202 für IFNB-1a). Die Patienten hatten vor ihrem Einschluss in die Studie mindestens 1 Schub unter einer Behandlung mit Beta-Interferon oder Glatirameracetat erlitten, nachdem sie das Arzneimittel zuvor mindestens 6 Monate erhalten hatten (unzureichendes Ansprechen auf vorherige Therapie). Bei Studienbeginn betrug das Durchschnittsalter 35 Jahre, die mittlere Erkrankungsdauer 4,5 Jahre und der mittlere EDSS-Score 2,7. Bei Studienbeginn betrug die mittlere Expositionsdauer mit vorherigen MS-Therapien (≥1 Arzneimittel) in der 12-mg-Lemtrada-Gruppe 35 Monate und 29% hatten ≥2 vorherige MS-Therapien erhalten.
• -Die ARR war bei den mit 12 mg Lemtrada behandelten Patienten über den Zeitraum von 2 Jahren im Vergleich zu den mit IFNB-1a behandelten Patienten signifikant um 49% reduziert. Darüber hinaus erzielte die Behandlung mit Lemtrada im Vergleich zu IFNB-1a über 2 Jahre eine signifikante Reduktion des Risikos für eine 6 Monate anhaltende CDW um 42%. Wichtige sekundäre Endpunkte waren die Änderung des EDSS-Scores gegenüber dem Ausgangswert und MRT-Parameter. Bei den mit Lemtrada behandelten Patienten kam es über den Zeitraum von 2 Jahren zu einer signifikanten Reduktion des mittleren EDSS-Scores, während der mittlere EDSS-Score bei den mit IFNB-1a behandelten Patienten signifikant gegenüber dem Ausgangswert anstieg. Die mit Lemtrada behandelten Patienten hatten eine 2,6mal höhere Wahrscheinlichkeit für eine anhaltende bestätige Verbesserung der Behinderung (CDI für engl. «Confirmed Disability Improvement») als die mit IFNB-1a behandelten Patienten. Der Einfluss der Behandlung auf klinische Endpunkte wurde durch einen signifikanten Effekt auf MRT-Parameter der Entzündung und Krankheitsprogression unterstützt, wie unter anderem das Gehirnvolumen.
• +2 Die Zeit bis zum Auftreten von CDW war definiert als Anstieg um mindestens 1 Punkt auf der erweiterten Kurtzke-Skala (Expanded Disability Status Scale, EDSS), ausgehend von einem Baseline-EDSS-Wert von ≥1,0 (Anstieg um 1,5 Punkte bei Patienten mit einem Baseline-EDSS-Wert von 0), über 6 Monate anhaltend.
• +Ergänzende Analysen zeigten, dass Lemtrada 12 mg/Tag im Einklang mit seiner Wirkung auf die Schubrate auch zu einer signifikanten Reduktion der Patienten mit schwerem Schub (Reduktion um 61%; p = 0,0056) und der mit Kortikosteroiden behandelten Schübe (Reduktion um 58%, p < 0,0001) im Vergleich zu IFNB-1a führte.
• +Studie 2 (CAMMS32400507) schloss Patienten mit aktiver RRMS (mindestens 2 Schübe in den vorangegangenen 2 Jahren) und einem EDSS von 0–5 ein (n = 426 für Lemtrada 12 mg und n = 202 für IFNB-1a). Die Patienten hatten vor ihrem Einschluss in die Studie mindestens 1 Schub unter einer Behandlung mit Beta-Interferon oder Glatirameracetat erlitten, nachdem sie das Arzneimittel zuvor mindestens 6 Monate erhalten hatten (unzureichendes Ansprechen auf vorherige Therapie). Bei Studienbeginn betrug das Durchschnittsalter 35 Jahre, die mittlere Erkrankungsdauer 4,5 Jahre und der mittlere EDSS-Score 2,7. Bei Studienbeginn betrug die mittlere Expositionsdauer mit vorherigen MS-Therapien (≥1 Arzneimittel) in der 12-mg-Lemtrada-Gruppe 35 Monate, und 29% hatten ≥2 vorherige MS-Therapien erhalten.
• +Die ARR war bei den mit 12 mg Lemtrada behandelten Patienten über den Zeitraum von 2 Jahren im Vergleich zu den mit IFNB-1a behandelten Patienten signifikant um 49% reduziert. Darüber hinaus erzielte die Behandlung mit Lemtrada im Vergleich zu IFNB-1a über 2 Jahre eine signifikante Reduktion des Risikos für eine 6 Monate anhaltende CDW um 42%. Wichtige sekundäre Endpunkte waren die Änderung des EDSS-Scores gegenüber dem Ausgangswert und MRT-Parameter. Bei den mit Lemtrada behandelten Patienten kam es über den Zeitraum von 2 Jahren zu einer signifikanten Reduktion des mittleren EDSS-Scores, während der mittlere EDSS-Score bei den mit IFNB-1a behandelten Patienten signifikant gegenüber dem Ausgangswert anstieg. Die mit Lemtrada behandelten Patienten hatten eine 2,6mal höhere Wahrscheinlichkeit für eine anhaltende bestätigte Verbesserung der Behinderung (CDI für engl. «Confirmed Disability Improvement») als die mit IFNB-1a behandelten Patienten. Der Einfluss der Behandlung auf klinische Endpunkte wurde durch einen signifikanten Effekt auf MRT-Parameter der Entzündung und Krankheitsprogression unterstützt, wie unter anderem das Gehirnvolumen.
• -Hazard Ratio (95%-KI) 0,58 (0,38; 0,87)
• +Relatives Risiko (95%-KI) 0,58 (0,38; 0,87)
• -Hazard Ratio (95%-KI) 2,57 (1,57; 4,20)
• +Relatives Risiko (95%-KI) 2,57 (1,57; 4,20)
• -Änderung des T2-Läsionsvolumens im MRT gegenüber dem Ausgangswert nach 2 Jahren (%) -1,27 -1,23
• +Änderung des T2-Läsionsvolumens gegenüber dem Ausgangswert nach 2 Jahren (%) -1,27 -1,23
• -Patienten mit neuen oder sich vergrössernden T2-Läsionen bis Jahr 2 (%) 46,2 67,9
• +Patienten mit neuen / sich vergrössernden T2-Läsionen bis Jahr 2 (%) 46,2 67,9
• -Änderung der Hirnatrophie zwischen Studienbeginn und Jahr 2 (%) -0,615 -0,810
• +Änderung der Hirnatrophie gegenüber dem Ausgangswert nach 2 Jahren (%) -0,615 -0,810
• -2 Die bestätigte Verschlechterung der Behinderung (CDW) war definiert als Anstieg um mindestens 1 Punkt auf der erweiterten Kurtzke-Skala (Expanded Disability Status Scale, EDSS), ausgehend von einem Baseline-EDSS-Wert von ≥1.0 (Anstieg um 1,5 Punkte bei Patienten mit einem Baseline-EDSS-Wert von 0), über 6 Monate anhaltend.
• +2 Die bestätigte Verschlechterung der Behinderung (CDW) war definiert als Anstieg um mindestens 1 Punkt auf der erweiterten Kurtzke-Skala (Expanded Disability Status Scale, EDSS), ausgehend von einem Baseline-EDSS-Wert von ≥1,0 (Anstieg um 1,5 Punkte bei Patienten mit einem Baseline-EDSS-Wert von 0), über 6 Monate anhaltend.
• -Supportive Analysen zeigten, dass Lemtrada 12 mg/Tag im Einklang mit seiner Wirkung auf die Schubrate im Vergleich zu IFNB-1a auch zu einer signifikanten Reduktion der Patienten mit schwerem Schub (Reduktion um 48%; p=0,0121) und der mit Kortikosteroiden (Reduktion um 56%; p<0,0001) oder stationär behandelten Schübe (Reduktion um 55%; p=0,0045) führte.
• -Die bestätigte Verbesserung der Behinderung (CDI – «Confirmed Disability Improvement») war definiert als Rückgang um mindestens einen Punkt auf der EDSS ausgehend von einem Baseline-EDSS-Wert von ≥2, der über mindestens 6 Monate anhielt. SRD ist eine Messgrösse für eine anhaltende Verbesserung von Behinderungen. Insgesamt 29% der mit Lemtrada behandelten Patienten erreichten einen SRD in Studie 2, während 13% der mit subkutan verabreichtem IFNB-1a behandelten Patienten diesen Endpunkt erreichten. Der Unterschied war statistisch signifikant (p=0,0002).
• -Studie 3 (Phase-2-Studie CAMMS223) untersuchte die Sicherheit und Wirksamkeit von Lemtrada bei Patienten mit RRMS über einen Zeitraum von 3 Jahren. Die Patienten wiesen bei ihrem Einschluss in die Studie einen EDSS-Score von 0-3,0, mindestens 2 klinische MS-Episoden in den vorangegangenen 2 Jahren und ≥1 Gadolinium-anreichernde Läsion auf. Sie hatten vor ihrem Einschluss in die Studie noch keine Therapie für ihre MS erhalten. Die Patienten erhielten eine Behandlung mit Lemtrada 12 mg/Tag (n=108) oder 24 mg/Tag (n=108), jeweils als einmal tägliche i.v. Infusion über 5 Tage in Monat 0 und 3 Tage in Monat 12, oder s.c. IFNB-1a 44 µg (n=107) dreimal wöchentlich über 3 Jahre. Sechsundvierzig Patienten erhielten nach 24 Monaten einen dritten 3-tägigen Behandlungszyklus mit Lemtrada 12 mg/Tag oder 24 mg/Tag.
• -Nach 3 Jahren hatte Lemtrada das Risiko für eine 6-monatige CDW im Vergleich zu IFNB-1a um 76% (Hazard Ratio: 0,24 [95%-KI: 0,110; 0,545]; p<0,0006) und die ARR um 67% verringert (relatives Risiko: 0,33 [95%-KI: 0,196; 0,552]; p<0,0001). Alemtuzumab 12 mg/Tag war über einen Beobachtungszeitraum von 2 Jahren mit signifikant niedrigeren Punktwerten im EDSS-Score (Verbesserung gegenüber dem Ausgangswert) verbunden als IFNB-1a (p<0,0001).
• -In der Subgruppe der RRMS-Patienten, die zu Beginn zwei oder mehr Schübe im Vorjahr und mindestens eine Gd-anreichernde T1-Läsion aufwiesen, betrug die annualisierte Schubrate 0,26 (95%-KI: 0,20; 0,34) in der mit Lemtrada behandelten Gruppe (n=205) und 0,51 (95%-KI: 0,40; 0,64) in der IFNB-1a-Gruppe (n=102) (p<0,0001). Diese Analyse umfasst aufgrund unterschiedlicher MRT-Erfassungsalgorithmen in den Phase-2-und Phase-3-Studien nur Daten aus Phase-3-Studien (CAMMS324 und CAMMS323). Diese Ergebnisse wurden aus einer Post-hoc-Analyse gewonnen und sind mit Vorsicht zu interpretieren.
• -Nach 5 Jahren hatte Lemtrada das SAD-Risiko im Vergleich zu SC IFNB-1a um 69% (Hazard Ratio: 0,31 [95%-KI: 0,161; 0,598]; p=0,0005) und die ARR um 66% (relatives Risiko: 0,34 [95%-KI: 0,202; 0,569]; p<0,0001) verringert.
• -Studie 4 (CAMMS03409) war eine offene, Bewerter-verblindete, multizentrische Verlängerungsstudie der Phase III zur Langzeit-Wirksamkeit und -Sicherheit von Lemtrada bei Patienten mit RRMS, die zuvor an Studie 1, 2 oder 3 (Phase-III- und -II-Vorgängerstudien) teilgenommen hatten. Die Wirksamkeit und Sicherheit wurden damit über einen medianen Zeitraum von 6 Jahren untersucht, seit Aufnahme der Patienten in Studie 1 und 2 gerechnet.
• +Ergänzende Analysen zeigten, dass Lemtrada 12 mg/Tag im Einklang mit seiner Wirkung auf die Schubrate im Vergleich zu IFNB-1a auch zu einer signifikanten Reduktion der Patienten mit schwerem Schub (Reduktion um 48%; p = 0,0121) und der mit Kortikosteroiden (Reduktion um 56%; p < 0,0001) oder stationär behandelten Schübe (Reduktion um 55%; p = 0,0045) führte.
• +Die bestätigte Verbesserung der Behinderung ( «Confirmed Disability Improvement», CDI) war definiert als Rückgang um mindestens einen Punkt auf der EDSS ausgehend von einem Baseline-EDSS-Wert von ≥2, der über mindestens 6 Monate anhielt. CDI ist eine Messgrösse für eine anhaltende Verbesserung von Behinderungen. Insgesamt 29% der mit Lemtrada behandelten Patienten erreichten in Studie 2 eine CDI, während nur 13% der mit subkutan verabreichtem IFNB-1a behandelten Patienten diesen Endpunkt erreichten. Der Unterschied war statistisch signifikant (p=0,0002).
• +Studie 3 (Phase-2-Studie CAMMS223) untersuchte die Sicherheit und Wirksamkeit von Lemtrada bei Patienten mit RRMS über einen Zeitraum von 3 Jahren. Die Patienten wiesen bei ihrem Einschluss in die Studie einen EDSS-Score von 0–3,0, mindestens 2 klinische MS-Episoden in den vorangegangenen 2 Jahren und ≥1 Gadolinium-anreichernde Läsion auf. Sie hatten vor ihrem Einschluss in die Studie noch keine Therapie für ihre MS erhalten. Die Patienten erhielten eine Behandlung mit Lemtrada 12 mg/Tag (n=108) oder 24 mg/Tag (n=108), jeweils als einmal tägliche i.v. Infusion über 5 Tage in Monat 0 und 3 Tage in Monat 12, oder s.c. IFNB-1a 44 µg (n=107) dreimal wöchentlich über 3 Jahre. Sechsundvierzig Patienten erhielten nach 24 Monaten einen dritten 3-tägigen Behandlungszyklus mit Lemtrada 12 mg/Tag oder 24 mg/Tag.
• +Nach 3 Jahren hatte Lemtrada das Risiko für eine 6-monatige CDW im Vergleich zu IFNB-1a um 76% (relatives Risiko: 0,24 [95%-KI: 0,110; 0,545]; p<0,0006) und die ARR um 67% verringert (relatives Risiko: 0,33 [95%-KI: 0,196; 0,552]; p<0,0001). Alemtuzumab 12 mg/Tag war über einen Beobachtungszeitraum von 2 Jahren mit signifikant niedrigeren Punktwerten im EDSS-Score (Verbesserung gegenüber dem Ausgangswert) verbunden als IFNB-1a (p<0,0001).
• +In der Subgruppe der RRMS-Patienten, die zu Beginn zwei oder mehr Schübe im Vorjahr und mindestens eine Gd-anreichernde T1-Läsion aufwiesen, betrug die annualisierte Schubrate 0,26 (95%-KI: 0,20; 0,34) in der mit Lemtrada behandelten Gruppe (n=205) und 0,51 (95%-KI: 0,40; 0,64) in der IFNB-1a-Gruppe (n=102) (p<0,0001). Diese Analyse umfasst aufgrund unterschiedlicher MRT-Erfassungsalgorithmen in den Phase-2- und Phase-3-Studien nur Daten aus Phase-3-Studien (CAMMS324 und CAMMS323). Diese Ergebnisse wurden aus einer Post-hoc-Analyse gewonnen und sind mit Vorsicht zu interpretieren.
• +Nach 5 Jahren hatte Lemtrada das CDW-Risiko im Vergleich zu s.c. IFNB-1a um 69% (Hazard Ratio: 0,31 [95%-KI: 0,161; 0,598]; p=0,0005) und die ARR um 66% (relatives Risiko: 0,34 [95%-KI: 0,202; 0,569]; p<0,0001) verringert.
• +Studie 4 (CAMMS03409) war eine offene, Bewerter-verblindete, multizentrische Verlängerungsstudie der Phase III zur Langzeitwirksamkeit und -sicherheit von Lemtrada bei Patienten mit RRMS, die zuvor an Studie 1, 2 oder 3 (Phase-III- und -II-Vorgängerstudien) teilgenommen hatten. Die Wirksamkeit und Sicherheit wurden damit über einen medianen Zeitraum von 6 Jahren untersucht, seit Aufnahme der Patienten in Studie 1 und 2 gerechnet.
• -b.hatten innerhalb eines Jahres mindestens zwei einschlägige Läsionen im Gehirn oder Rückenmark laut Bildgebung (MRT) entwickelt, definiert durch die folgenden Aspekte:
• +b.hatten innerhalb eines Jahres mindestens zwei Einzelläsionen im Gehirn oder Rückenmark laut Bildgebung (MRT) entwickelt, definiert durch die folgenden Aspekte:
• -Wie bei allen therapeutisch verabreichten Proteinen besteht ein Potential für immunogene Wirkungen. Die Daten spiegeln den prozentualen Anteil der Patienten wider, deren Untersuchungsergebnisse als positiv für Anti-Alemtuzumab-Antikörper bewertet wurden (gemessen mittels Enzyme-linked-immumosorbent-Assay [ELISA] und bestätigt mittels kompetitivem Bindungsassay). Positiv getestete Proben wurden mittels Durchflusszytometrie weiter auf Anzeichen einer In-vitro-Hemmung untersucht. In den kontrollierten klinischen Studien zur MS erfolgten Blutentnahmen für die Bestimmung von Anti-Alemtuzumab-Antikörpern im Serum 1, 3 und 12 Monate nach jedem Behandlungszyklus. Etwa 85% der mit Lemtrada behandelten Patienten wurden im Verlauf der Studie positiv auf Anti-Alemtuzumab-Antikörper getestet und >90% dieser Patienten wurden auch positiv auf Antikörper getestet, die in vitro die Bindung von Lemtrada hemmten. Wenn Anti-Alemtuzumab-Antikörper nachweisbar waren, so bildeten sich diese bis 15 Monate nach der ersten Exposition aus. Während zwei Behandlungszyklen bestand kein Zusammenhang zwischen dem Vorliegen von Anti-Alemtuzumab-Antikörpern bzw. hemmenden Anti-Alemtuzumab-Antikörpern und einer verminderten Wirksamkeit, oder dem Auftreten von unerwünschten Arzneimittelwirkungen einschliesslich von infusionsassoziierten Reaktionen. Hohe Titer von Anti-Alemtuzumab-Antikörpern wurden bei einigen Patienten beobachtet und waren mit einer unvollständigen Lymphozytendepletion im Anschluss an einen dritten oder vierten Behandlungszyklus assoziiert. Es waren jedoch keine Auswirkungen der Anti-Alemtuzumab-Antikörper auf die klinische Wirksamkeit oder das Sicherheitsprofil von Lemtrada zu erkennen.
• +Wie bei allen therapeutisch verabreichten Proteinen besteht ein Potential für immunogene Wirkungen. Die Daten spiegeln den prozentualen Anteil der Patienten wider, deren Untersuchungsergebnisse als positiv für Anti-Alemtuzumab-Antikörper bewertet wurden (gemessen mittels Enzyme-linked-immumosorbent-Assay [ELISA] und bestätigt mittels kompetitivem Bindungsassay). Positiv getestete Proben wurden mittels Durchflusszytometrie weiter auf Anzeichen einer In-vitro-Hemmung untersucht. In den kontrollierten klinischen Studien zur MS erfolgten Blutentnahmen für die Bestimmung von Anti-Alemtuzumab-Antikörpern im Serum 1, 3 und 12 Monate nach jedem Behandlungszyklus. Etwa 85% der mit Lemtrada behandelten Patienten wurden im Verlauf der Studie positiv auf Anti-Alemtuzumab-Antikörper getestet und > 90% dieser Patienten wurden auch positiv auf Antikörper getestet, die in vitro die Bindung von Lemtrada hemmten. Wenn Anti-Alemtuzumab-Antikörper nachweisbar waren, so bildeten sich diese bis 15 Monate nach der ersten Exposition aus. Während zwei Behandlungszyklen bestand kein Zusammenhang zwischen dem Vorliegen von Anti-Alemtuzumab-Antikörpern bzw. hemmenden Anti-Alemtuzumab-Antikörpern und einer verminderten Wirksamkeit oder dem Auftreten von unerwünschten Arzneimittelwirkungen einschliesslich von infusionsassoziierten Reaktionen. Hohe Titer von Anti-Alemtuzumab-Antikörpern wurden bei einigen Patienten beobachtet und waren mit einer unvollständigen Lymphozytendepletion im Anschluss an einen dritten oder vierten Behandlungszyklus assoziiert. Es waren jedoch keine Auswirkungen der Anti-Alemtuzumab-Antikörper auf die klinische Wirksamkeit oder das Sicherheitsprofil von Lemtrada zu erkennen.
• -Die Behandlung mit Lemtrada in i.v. Dosen von bis zu 10 mg/kg/Tag über 5 aufeinanderfolgende Tage (AUC in Höhe des 7,1fachen der unter der empfohlenen Tagesdosis beim Menschen erzielten Exposition) hatte keinen Einfluss auf die Fertilität und Reproduktionsleistung männlicher Mäuse. Jedoch war die Anzahl normaler Spermien im Vergleich zu den Kontrollen signifikant reduziert (<10%) und der prozentuale Anteil anormaler Spermien (schwanz- oder kopflos) war signifikant erhöht (bis zu 3%). Allerdings beeinträchtigten diese Veränderungen die Fertilität nicht.
• +Die Behandlung mit Lemtrada in i.v. Dosen von bis zu 10 mg/kg/Tag über 5 aufeinanderfolgende Tage (AUC in Höhe des 7,1fachen der unter der empfohlenen Tagesdosis beim Menschen erzielten Exposition) hatte keinen Einfluss auf die Fertilität und Reproduktionsleistung männlicher Mäuse. Jedoch war die Anzahl normaler Spermien im Vergleich zu den Kontrollen signifikant reduziert (< 10%) und der prozentuale Anteil anormaler Spermien (schwanz- oder kopflos) war signifikant erhöht (bis zu 3%). Allerdings beeinträchtigten diese Veränderungen die Fertilität nicht.
• -Bei Mäusen wurden in der Tragezeit und nach der Geburt eine Plazentapassage und potenzielle pharmakologische Wirkungen von Lemtrada beobachtet. In Studien an Mäusen wurden bei Jungen, die in der Tragezeit mit Lemtrada in Dosen von 3 mg/kg/Tag über 5 aufeinanderfolgende Tage (AUC in Höhe des 0,6fachen der beim Menschen unter der empfohlenen Dosis von 12 mg/Tag erzielten Exposition) exponiert worden waren, Veränderungen der Lymphozytenzahlen beobachtet. Lemtrada hatte in Dosen von bis zu 10 mg/kg/Tag keinen Einfluss auf die kognitive, körperliche oder sexuelle Entwicklung von in der Säugezeit exponierten Jungen.
• +Bei Mäusen wurden in der Tragezeit und nach der Geburt eine Plazentapassage und potenzielle pharmakologische Wirkungen von Lemtrada beobachtet. In Studien an Mäusen wurden bei Jungen, die in der Tragezeit Lemtrada in Dosen von 3 mg/kg/Tag über 5 aufeinanderfolgende Tage (AUC in Höhe des 0,6fachen der beim Menschen unter der empfohlenen Dosis von 12 mg/Tag erzielten Exposition) ausgesetzt waren, Veränderungen der Lymphozytenzahlen beobachtet. Lemtrada hatte in Dosen von bis zu 10 mg/kg/Tag keinen Einfluss auf die kognitive, körperliche oder sexuelle Entwicklung von in der Säugezeit exponierten Jungen.
• -Lemtrada ist ein steriles, durchsichtiges, farbloses bis leicht gelbliches Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung und hat einen pH-Wert von 7,0-7,4.
• +Lemtrada ist ein steriles, durchsichtiges, farbloses bis leicht gelbliches Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung und hat einen pH-Wert von 7,0–7,4.
• -Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden. Der Lemtrada-Infusion sollten keine anderen Arzneimittel hinzugefügt werden und Lemtrada sollte nicht gemeinsam mit anderen Arzneimitteln über den gleichen Infusionsschlauch verabreicht werden.
• +Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden. Der Lemtrada-Infusionslösung sollten keine anderen Arzneimittel hinzugefügt werden und Lemtrada sollte nicht gemeinsam mit anderen Arzneimitteln über den gleichen Infusionsschlauch verabreicht werden.
• -Es sind keine Inkompatibilitäten zwischen Alemtuzumab und Infusionsbeuteln aus Polyvinylchlorid (PVC), Infusionsbestecken aus PVC oder Polyethylen-beschichtetem PVC und Filtern mit geringer Proteinbindung bekannt.
• +Es sind keine Inkompatibilitäten zwischen Alemtuzumab und Infusionsbeuteln aus Polyvinylchlorid (PVC), Infusionsbestecken aus PVC oder polyethylenbeschichtetem PVC und Filtern mit geringer Proteinbindung bekannt.
• -Verdünntes Alemtuzumab kann bei Raumtemperatur (15°C - 25°C) oder im Kühlschrank (2°C - 8°C) aufbewahrt werden.
• -Das verdünnte Präparat vor Licht schützen.
• +Verdünntes Alemtuzumab kann bei Raumtemperatur (15°C–25°C) oder im Kühlschrank (2°C–8°C) aufbewahrt werden.
• +Das verdünnte Präparat vor Licht geschützt aufbewahren.
• -Im Kühlschrank lagern (2°C - 8°C).
• +Im Kühlschrank lagern (2°C–8°C).
• -Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt «Haltbarkeit».
• +Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels siehe Abschnitt «Haltbarkeit».
• -Die Durchstechflasche vor der Anwendung nicht einfrieren oder schütteln. Das Konzentrat und das verdünnte Präparat vor Licht schützen.
• +Die Durchstechflasche vor der Anwendung nicht einfrieren oder schütteln. Das Konzentrat und das verdünnte Präparat vor Licht geschützt aufbewahren.
• -Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
• +Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den geltenden Regelungen zu beseitigen.
• -Juli 2021.
• +Februar 2022.