• -Efavirenz-Mepha darf nur in Kombination mit anderen antiretroviralen Medikamenten eingesetzt werden (siehe «Interaktionen»).
• +Efavirenz-Mepha darf nur in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln eingesetzt werden (siehe «Interaktionen»).
• -Wegen ungenügender Anzahl von älteren Patienten war eine Auswertung der Wirksamkeit bei älteren gegenüber jüngeren Patienten nicht möglich.
• +Aufgrund der unzureichenden Anzahl älterer Patienten in klinischen Studien konnte nicht festgestellt werden, ob diese anders ansprechen als jüngere Patienten.
• -Lebererkrankungen: Patienten mit leichter bis mittelschwerer Lebererkrankung sollten ihre normale, empfohlene Dosis Efavirenz erhalten. Die Patienten müssen engmaschig auf dosisabhängige unerwünschte Wirkungen, besonders aber hinsichtlich ZNS-Symptomen überwacht werden (Siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Besondere Patientengruppen»).
• +Lebererkrankungen: Patienten mit leichter bis mittelschwerer Lebererkrankung sollten ihre gewöhnlich empfohlene Dosis Efavirenz erhalten. Die Patienten müssen engmaschig auf dosisabhängige unerwünschte Wirkungen, besonders aber hinsichtlich ZNS-Symptomen überwacht werden (Siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Besondere Patientengruppen»).
• +Efavirenz-Mepha ist mit Elbasvir/Grazoprevir kontraindiziert wegen der erwarteten erheblichen Abnahmen der Elbasvir- und Grazoprevir-Plasmakonzentrationen (siehe «Interaktionen»). Diese Wirkung beruht auf einer Induktion von CYP3A4 durch Efavirenz, und es wird erwartet, dass dies zu einem Verlust des virologischen Ansprechens auf Elbasvir/Grazoprevir führt.
• +
• -Efavirenz-Mepha darf nicht bei Patienten unter Simeprevir angewendet werden. Die gleichzeitige Verabreichung von Simeprevir und Efavirenz führte zu signifikant verminderten Plasmakonzentrationen von Simeprevir aufgrund der CYP3A-Induktion durch Efavirenz, was zu einem Verlust des therapeutischen Effekts von Simeprevir führen kann (siehe Interaktionen).
• +Efavirenz-Mepha darf nicht bei Patienten unter Simeprevir angewendet werden. Die gleichzeitige Verabreichung von Simeprevir und Efavirenz führte zu signifikant verminderten Plasmakonzentrationen von Simeprevir aufgrund der CYP3A-Induktion durch Efavirenz, was zu einem Verlust des therapeutischen Effekts von Simeprevir führen kann (siehe «Interaktionen»).
• -Efavirenz-Mepha darf weder als Monotherapie zur HIV-Infektionsbehandlung, noch als einzige Zusatztherapie zu einem erfolglosen antiretroviralen Behandlungsschema eingesetzt werden. Eine Therapie mit Efavirenz-Mepha sollte immer in Kombination mit einem bzw. mehreren neuen antiretroviralen Wirkstoffen begonnen werden, mit denen der Patient noch nie behandelt wurde. Bei der Wahl des (der) neuen antiretroviralen Medikament(e)s zur Kombinationstherapie mit Efavirenz-Mepha sollte das potentielle Risiko einer Kreuzresistenz in Betracht gezogen werden. Resistente Virenstämme treten bei einer Monotherapie mit Efavirenz-Mepha schnell auf.
• +Efavirenz-Mepha darf weder als Monotherapie zur HIV-Infektionsbehandlung, noch als einzige Zusatztherapie zu einem erfolglosen antiretroviralen Behandlungsschema eingesetzt werden. Eine Therapie mit Efavirenz-Mepha sollte immer in Kombination mit einem bzw. mehreren neuen antiretroviralen Wirkstoffen begonnen werden, mit denen der Patient noch nie behandelt wurde. Bei der Wahl des (der) neuen antiretroviralen Arzneimittel(s) zur Kombinationstherapie mit Efavirenz-Mepha sollte das potentielle Risiko einer Kreuzresistenz in Betracht gezogen werden. Resistente Virenstämme treten bei einer Monotherapie mit Efavirenz-Mepha schnell auf.
• -Wird eine Kombinationstherapie aufgrund einer vermuteten Unverträglichkeit abgebrochen, dann sollte gleichzeitig der Abbruch sämtlicher antiretroviraler Medikamente dringend erwogen werden. Die Wiedereinnahme der antiretroviralen Präparate sollte nach Abklingen der Unverträglichkeitssymptome gleichzeitig erfolgen. Von einer intermittierenden Monotherapie mit darauffolgender sequentieller Wiederaufnahme der antiretroviralen Behandlung wird abgeraten, da dies die Selektion behandlungsresistenter Viren begünstigen würde.
• +Wird ein antiretrovirales Arzneimittel innerhalb einer Kombinationstherapie aufgrund einer vermuteten Unverträglichkeit abgebrochen, dann sollte der gleichzeitige Abbruch sämtlicher antiretroviraler Arzneimittel dringend erwogen werden. Die Wiedereinnahme der antiretroviralen Präparate sollte nach Abklingen der Unverträglichkeitssymptome gleichzeitig erfolgen. Von einer intermittierenden Monotherapie mit darauffolgender sequentieller Wiederaufnahme der antiretroviralen Behandlung wird abgeraten, da dies die Selektion behandlungsresistenter Viren begünstigen würde.
• -Bei Foeten von Efavirenz-behandelten Tieren sind Missbildungen beobachtet worden (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»); demnach sollten Frauen, die Efavirenz-Mepha einnehmen, eine Schwangerschaft vermeiden. Zur Empfängnisverhütung sollten stets Barrieremethoden (Präservative) in Kombination mit einer zusätzlichen Kontrazeptionsmethode wie z.B. orale oder sonstige hormonelle Kontrazeptiva angewendet werden (siehe «Interaktionen»).
• +Bei Foeten von Efavirenz-behandelten Tieren sind Missbildungen beobachtet worden (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»); demnach sollten Frauen, die Efavirenz-Mepha einnehmen, eine Schwangerschaft vermeiden. Zur Empfängnisverhütung sollte stets eine Barrieremethode (Präservative) in Kombination mit einer zusätzlichen Kontrazeptionsmethode wie z.B. orale oder sonstige hormonelle Kontrazeptiva angewendet werden (siehe «Interaktionen»).
• -Die Plasmakonzentrationen von Efavirenz können durch Substrate, Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 verändert werden. Ebenso kann Efavirenz die Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln verändern, die durch CYP3A4 und CYP2B6 metabolisiert werden. Im Steady-State ist der vorwiegende Effekt von Efavirenz eine Induktion von CYP3A4 und CYP2B6. Jedoch hat Efavirenz in vitro auch eine inhibitorische Wirkung auf CYP3A4 gezeigt: Daher besteht theoretisch die Möglichkeit, dass die Spiegel von Arzneimitteln, die über CYP3A4 metabolisiert werden, vorübergehend erhöht sind. Patienten sollen während der ersten Woche der Therapie mit Efavirenz-Mepha keine Medikamente einnehmen, die ein CYP3A4-Substrat sind, und sowohl eine enge therapeutische Breite, als auch das Potential für schwerwiegende und/oder lebensbedrohliche unerwünschte Wirkungen (z.B. Herzrhythmusstörungen, langanhaltende Sedation oder Atemdepression) haben. Solche Arzneimittel sind z.B. Ergotderivate (Dihydroergotamin, Ergonovin, Ergotamin, Methylergonovin), Midazolam, Triazolam, Bepridil, Cisaprid und Pimozid. Nach der ersten Woche können diese mit Vorsicht angewendet werden.
• -Hautausschläge:
• -Beim Auftreten von Hautausschlägen kann die Anwendung von geeigneten Antihistaminika und/oder Kortikosteroiden die Verträglichkeit verbessern und das Abklingen der Hautsymptome beschleunigen. Bei Patienten mit schweren Hautausschlägen, welche mit Bläschen- oder Schuppenbildung, Schleimhauteffekten oder Fieber einhergehen, sollte die Behandlung mit Efavirenz-Mepha abgebrochen werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten, bei denen die Behandlung mit anderen nicht-nukleosidischen Reversetranskriptaseinhibitoren aufgrund eines Ausschlages abgesetzt wurde, kann das Risiko bestehen, dass sie während der Behandlung mit Efavirenz einen Hautausschlag entwickeln. Bei Patienten, die eine lebensbedrohliche Hautreaktion gehabt haben (z.B. Stevens-Johnson Syndrom), wird Efavirenz nicht empfohlen.
• +Die Plasmakonzentrationen von Efavirenz können durch Substrate, Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 verändert werden. Ebenso kann Efavirenz die Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln verändern, die durch CYP3A4 und CYP2B6 metabolisiert werden. Im Steady-State ist der vorwiegende Effekt von Efavirenz eine Induktion von CYP3A4 und CYP2B6. Jedoch hat Efavirenz in vitro auch eine inhibitorische Wirkung auf CYP3A4 gezeigt: Daher besteht theoretisch die Möglichkeit, dass die Spiegel von Arzneimitteln, die über CYP3A4 metabolisiert werden, vorübergehend erhöht sind. Patienten sollen während der ersten Woche der Therapie mit Efavirenz-Mepha keine Arzneimittel einnehmen, die ein CYP3A4-Substrat sind, und sowohl eine enge therapeutische Breite, als auch das Potential für schwerwiegende und/oder lebensbedrohliche unerwünschte Wirkungen (z.B. Herzrhythmusstörungen, langanhaltende Sedation oder Atemdepression) haben. Solche Arzneimittel sind z.B. Ergotderivate (Dihydroergotamin, Ergonovin, Ergotamin, Methylergonovin), Midazolam, Triazolam, Bepridil, Cisaprid und Pimozid. Nach der ersten Woche können diese mit Vorsicht angewendet werden.
• +Verlängerung des QTc-Intervalls:
• +Eine Verlängerung des QTc-Intervalls wurde bei der Anwendung von Efavirenz beobachtet (siehe «Interaktionen»). Alternativen sollten in Betracht gezogen werden, wenn Efavirenz zusammen mit einem Arzneimittel mit bekanntem Risiko für Torsade de pointes oder Patienten mit einem höheren Risiko für Torsade de pointes (Bradykardie, verlängertes kongenitales QTc-Intervall, Störungen des Elektrolythaushaltes) verabreicht wird.
• +Hautausschlag:
• +Beim Auftreten von Hautausschlag kann die Anwendung von geeigneten Antihistaminika und/oder Kortikosteroiden die Verträglichkeit verbessern und das Abklingen der Hautsymptome beschleunigen. Bei Patienten mit einem schweren Hautausschlag, welcher mit Bläschen- oder Schuppenbildung, Schleimhauteffekten oder Fieber einhergeht, sollte die Behandlung mit Efavirenz-Mepha abgebrochen werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten, bei denen die Behandlung mit anderen nicht-nukleosidischen Reversetranskriptaseinhibitoren (NNRTIs) aufgrund eines Ausschlages abgesetzt wurde, haben möglicherweise ein höheres Risiko während der Behandlung mit Efavirenz einen Hautausschlag zu entwickeln. Bei Patienten, die eine lebensbedrohliche Hautreaktion gehabt haben (z.B. Stevens-Johnson-Syndrom), wird Efavirenz nicht empfohlen.
• -Bei Patienten unter Therapie mit Efavirenz wurde über psychiatrische unerwünschte Wirkungen berichtet. Patienten mit psychiatrischen Störungen in ihrer Vorgeschichte scheinen ein grösseres Risiko für diese schwerwiegenden psychiatrischen unerwünschten Wirkungen zu haben. Insbesondere waren schwere Depressionen häufiger bei Patienten mit Depressionen in der Anamnese. Es gibt auch postmarketing Berichte über schwere Depressionen, Todesfälle durch Selbstmord, Wahnvorstellungen und psychotische Reaktionen. Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass sie bei Auftreten dieser Symptome sofort mit ihrem Arzt Kontakt aufnehmen um abzuklären, ob diese Symptome möglicherweise auf Efavirenz zurückzuführen sind und danach zu entscheiden, ob das Risiko die Behandlung fortzusetzen die Vorteile überwiegt (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Bei Patienten unter Therapie mit Efavirenz wurde über psychiatrische unerwünschte Wirkungen berichtet. Patienten mit psychiatrischen Störungen in ihrer Vorgeschichte scheinen ein grösseres Risiko für diese schwerwiegenden psychiatrischen unerwünschten Wirkungen zu haben. Insbesondere waren schwere Depressionen häufiger bei Patienten mit Depressionen in der Anamnese. Es gab auch Berichte nach der Markteinführung über schwere Depressionen, Todesfälle durch Selbstmord, Wahnvorstellungen, psychotisches Verhalten und Katatonie.
• +Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass sie bei Auftreten dieser Symptome sofort mit ihrem Arzt Kontakt aufnehmen um abzuklären, ob diese Symptome möglicherweise auf Efavirenz zurückzuführen sind und danach zu entscheiden, ob das Risiko die Behandlung fortzusetzen die Vorteile überwiegt (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Symptome einschliesslich, aber nicht beschränkt auf Schwindel, Schlaflosigkeit, Schläfrigkeit, beeinträchtigte Konzentration und abnormes Träumen sind häufig berichtete unerwünschte Wirkungen aus klinischen Studien bei Patienten, die 600 mg Efavirenz täglich erhalten haben (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Nervensystembedingte Symptome treten gewöhnlich innerhalb der ersten 1–2 Tage der Therapie auf und klingen im Allgemeinen nach den ersten 2–4 Wochen wieder ab. Die Patienten sollten informiert werden, dass sich diese Symptome meist bei Fortsetzung der Therapie bessern und nicht auf das spätere Auftreten der seltenen, schwerwiegenderen psychische Symptome schliessen lassen.
• +Symptome einschliesslich, aber nicht beschränkt auf Schwindelgefühl, Schlaflosigkeit, Schläfrigkeit, beeinträchtigte Konzentration und abnormes Träumen sind häufig berichtete unerwünschte Wirkungen aus klinischen Studien bei Patienten, die 600 mg Efavirenz täglich erhalten haben (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Nervensystembedingte Symptome treten gewöhnlich innerhalb der ersten 1–2 Tage der Therapie auf und klingen im Allgemeinen nach den ersten 2–4 Wochen wieder ab. Die Patienten sollten informiert werden, dass sich diese Symptome meist bei Fortsetzung der Therapie bessern und nicht auf das spätere Auftreten der weniger häufigen psychiatrischen Symptome schliessen lassen.
• -Selten wurden bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten unter Efavirenz Konvulsionen beobachtet, einschliesslich bei Patienten mit Anfällen in der Vorgeschichte. Bei Patienten die gleichzeitig Antikonvulsiva erhalten, welche primär über die Leber metabolisiert werden, wie Carbamazepin, Phenytoin und Phenobarbital, könnte die periodische Kontrolle der Plasmawerte angebracht sein. In einer Interaktionsstudie waren bei gleichzeitiger Gabe von Carbamazepin mit Efavirenz die Plasmaspiegel von Carbamazepin erniedrigt (siehe «Interaktionen»). Vorsicht ist geboten bei Patienten mit Anfällen in der Vorgeschichte.
• +Selten wurden bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten unter Efavirenz Konvulsionen beobachtet, in der Regel bei Patienten mit Anfällen in der Vorgeschichte. Bei Patienten die gleichzeitig Antikonvulsiva erhalten, welche primär über die Leber metabolisiert werden, wie Carbamazepin, Phenytoin und Phenobarbital, könnte die periodische Kontrolle der Plasmawerte angebracht sein. In einer Interaktionsstudie waren bei gleichzeitiger Gabe von Carbamazepin mit Efavirenz die Plasmaspiegel von Carbamazepin erniedrigt (siehe «Interaktionen»). Vorsicht ist geboten bei Patienten mit Anfällen in der Vorgeschichte.
• -Immunrekonstitutionssyndrom wurde bei Patienten, die mit einer antiretroviralen Kombinationstherapie behandelt wurden, berichtet. Während der Initialphase der Behandlung kann ein Patient, dessen Immunsystem auf eine Kombinationstherapie anspricht, eine entzündliche Reaktion auf indolente oder opportunistische Infektionen machen, die weiterer Abklärung und Behandlung bedürfen.
• -Im Zusammenhang mit Immunrekonstitution wurde auch über das Auftreten von Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Graves'disease) berichtet. Die jeweilige Zeit bis zum Ausbruch dieser Erkrankungen ist jedoch variabler und sie können auch erst viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.
• +Über ein Immunrekonstitutionssyndrom wurde bei Patienten, die mit einer antiretroviralen Kombinationstherapie behandelt wurden, berichtet. Während der Initialphase der Behandlung kann ein Patient, dessen Immunsystem auf eine antiretrovirale Kombinationstherapie anspricht, eine entzündliche Reaktion auf indolente oder opportunistische Infektionen machen, die weiterer Abklärung und Behandlung bedürfen.
• +Im Zusammenhang mit Immunrekonstitution wurde auch über das Auftreten von Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Graves' disease) berichtet. Die jeweilige Zeit bis zum Ausbruch dieser Erkrankungen ist jedoch variabler und sie können auch erst viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.
• -Bei Patienten mit bekannter oder vermuteter Hepatitis B oder C in der Anamnese und bei solchen, die Medikamente assoziiert mit Lebertoxizität einnehmen, ist eine Überwachung der Leberwerte angezeigt.
• +Bei Patienten mit bekannter oder vermuteter Hepatitis B oder C in der Anamnese und bei solchen, die Arzneimittel assoziiert mit Lebertoxizität einnehmen, ist eine Überwachung der Leberwerte angezeigt.
• -Obwohl angenommen wird, dass die Ätiologie der Osteonekrose multifaktoriell ist (zum Beispiel Kortikosteroidtherapie, Alkohol, schwere Immunsuppression, hoher Body-Mass-Index), wurden Fälle von Osteonekrose speziell bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Infektion und/oder bei Patienten unter kombinierter antiretroviraler Langzeittherapie beschrieben. Patienten sollten bei Gelenkschmerzen, Gelenksteifheit oder Bewegungsproblemen medizinischen Rat einholen.
• +Obwohl angenommen wird, dass die Ätiologie der Osteonekrose multifaktoriell ist (einschliesslich Kortikosteroidtherapie, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, hoher Body-Mass-Index), wurden Fälle von Osteonekrose speziell bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Infektion und/oder bei Patienten unter kombinierter antiretroviraler Langzeittherapie beschrieben. Patienten sollten bei Gelenkschmerzen, Gelenksteifheit oder Bewegungsproblemen medizinischen Rat einholen.
• -Lebererkrankungen: Efavirenz wird bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer Leberschädigung nicht empfohlen, da nicht genügend Daten vorliegen um zu beurteilen, ob eine Anpassung der Dosierung notwendig ist. Da Efavirenz weitgehend über Cytochrom P450 metabolisiert wird und die klinische Erfahrung bei Patienten mit chronischer Lebererkrankung begrenzt ist, ist bei der Anwendung von Efavirenz bei Patienten mit leichten bis mittelschweren Leberschädigungen Vorsicht geboten. Die Patienten sollten engmaschig auf dosisabhängige Nebenwirkungen, besonders aber hinsichtlich ZNS-Symptomen überwacht werden. Zur Beurteilung der Lebererkrankung müssen in regelmässigen Abständen Labortests durchgeführt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Efavirenz wurde bei Patienten mit schwerwiegenden Lebererkrankungen nicht untersucht. Efavirenz ist bei Patienten mit Leberschädigungen (Child Pugh Score C) kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Patienten mit einer bestehenden Lebererkrankung einschliesslich chronischer Hepatitis B oder C haben unter antiretroviraler Behandlung ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende und potentiell tödliche hepatische unerwünschte Wirkungen. Patienten mit vorbestehenden Lebererkrankungen, einschliesslich aktiver chronischer Hepatitis, haben unter antiviraler Kombinationsbehandlung eine erhöhte Häufigkeit von Leberfunktionsstörungen und sollten entsprechend überwacht werden. Bei Verschlechterung der Lebererkrankung oder andauernd hohen, im Vergleich zur oberen Normalgrenze über 5fach erhöhten Transaminasewerten, sollte das potentielle Risiko einer signifikanten Lebertoxizität gegenüber dem zu erwartenden Nutzen einer fortgesetzten antiretroviralen Therapie abgewogen werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei diesen Patienten sollte eine Unterbrechung bzw. das Absetzen der Therapie erwogen werden.
• -Wenn Patienten mit anderen Arzneimitteln behandelt werden, die mit Lebertoxizität in Verbindung gebracht werden, wird eine Überwachung der Leberenzyme empfohlen. Im Falle einer antiviralen Begleittherapie der Hepatitis B und C wird auch auf die Fachinformation dieser Arzneimittel verwiesen.
• +Lebererkrankungen: Efavirenz wird bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberschädigung nicht empfohlen, da nicht genügend Daten vorliegen um zu beurteilen, ob eine Anpassung der Dosierung notwendig ist. Da Efavirenz weitgehend über Cytochrom P450 metabolisiert wird und die klinische Erfahrung bei Patienten mit chronischer Lebererkrankung begrenzt ist, ist bei der Anwendung von Efavirenz bei Patienten mit leichten bis mittelschweren Leberschädigungen Vorsicht geboten. Die Patienten sollten engmaschig auf dosisabhängige Nebenwirkungen, besonders aber hinsichtlich ZNS-Symptomen überwacht werden. Zur Beurteilung der Lebererkrankung müssen in regelmässigen Abständen Labortests durchgeführt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Efavirenz wurde bei Patienten mit schwerwiegenden Lebererkrankungen nicht untersucht. Efavirenz ist bei Patienten mit Leberschädigungen (Child Pugh Score C) kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Patienten mit einer bestehenden Lebererkrankung einschliesslich chronischer Hepatitis B oder C haben unter antiretroviraler Kombinationstherapie ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende und potentiell tödliche hepatische unerwünschte Wirkungen. Patienten mit vorbestehenden Lebererkrankungen, einschliesslich aktiver chronischer Hepatitis, haben unter antiretroviraler Kombinationsbehandlung eine erhöhte Häufigkeit von Leberfunktionsstörungen und sollten entsprechend überwacht werden. Bei Verschlechterung der Lebererkrankung oder andauernd hohen, im Vergleich zur oberen Normalgrenze über 5-fach erhöhten Transaminasewerten, sollte das potentielle Risiko einer signifikanten Lebertoxizität gegenüber dem zu erwartenden Nutzen einer fortgesetzten antiretroviralen Therapie abgewogen werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei diesen Patienten sollte eine Unterbrechung bzw. das Absetzen der Therapie erwogen werden.
• +Wenn Patienten mit anderen Arzneimitteln behandelt werden, die mit Lebertoxizität in Verbindung gebracht werden, wird auch eine Überwachung der Leberenzyme empfohlen. Im Falle einer antiviralen Begleittherapie der Hepatitis B und C wird auch auf die Fachinformation dieser Arzneimittel verwiesen.
• -Efavirenz ist ein CYP3A4- und CYP2B6-Induktor und ein Inhibitor einiger CYP-Isoenzyme, einschliesslich CYP3A4 (siehe «Pharmakokinetik»). Andere Verbindungen, die Substrate für CYP3A4 oder CYP2B6 sind, können bei gleichzeitiger Anwendung mit Efavirenz verminderte Plasmakonzentrationen aufweisen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Arzneimittelinteraktionen). Die gleichzeitige Aufnahme von Efavirenz mit Arzneimitteln oder Nahrungsmitteln, die die CYP3A4 Aktivität beeinflussen (beispielsweise Grapefruitsaft), kann auch die Efavirenz-Exposition verändern.
• -Gleichzeitige Gabe von antiretroviralen Medikamenten
• +Efavirenz ist ein CYP3A4- und CYP2B6-Induktor und ein Inhibitor einiger CYP-Isoenzyme, einschliesslich CYP3A4 (siehe «Pharmakokinetik»). Andere Verbindungen, die Substrate für CYP3A4 oder CYP2B6 sind, können bei gleichzeitiger Anwendung mit Efavirenz verminderte Plasmakonzentrationen aufweisen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Arzneimittelinteraktionen»). Auch die gleichzeitige Aufnahme von Efavirenz mit Arzneimitteln oder Nahrungsmitteln, die die CYP3A4-Aktivität beeinflussen (beispielsweise Grapefruitsaft), kann möglicherweise die Efavirenz-Exposition verändern.
• +Arzneimittel, die das QT-Intervall verlängern
• +Die Angaben zum Potential für pharmakodynamische Interaktionen zwischen Efavirenz und Arzneimitteln, welche das QTc-Intervall verlängern, sind limitiert. Eine Verlängerung des QTc-Intervalls wurde bei der Anwendung von Efavirenz beobachtet (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, Pharmakodynamik»). Alternativen sind in Betracht zu ziehen, wenn Efavirenz zusammen mit einem Arzneimittel mit bekanntem Risiko für Torsade de pointes verabreicht wird, wie Antiarrhythmika der Klassen IA und III, Neuroleptika und Antidepressiva, bestimmte Antibiotika, darunter einige Vertreter der folgenden Klassen: Makrolide, Fluorochinolone, Imidazol und Triazol-Antimykotika, bestimmte nicht-sedierende Antihistaminika (Terfenadin, Astemizol), Cisaprid, Flecainid, bestimmte Antimalariamittel und Methadon.
• +Gleichzeitige Gabe von antiretroviralen Arzneimitteln
• -Indinavir: Wenn Indinavir (800 mg alle 8 Stunden) mit Efavirenz (200 mg alle 24 Stunden) gegeben wird, sind die AUC und Cmin um ungefähr 31% bzw. 40% erniedrigt. Bei Anwendung einer erhöhten Dosierung von Indinavir (1000 mg alle 8 Stunden) zusammen mit Efavirenz (600 mg einmal täglich) an nicht infizierten Probanden sanken die AUC- und Cmin-Werte für Indinavir im Mittel um 33–46% bzw. um 39–57% im Vergleich zu Indinavir, wenn es alleine mit der Standarddosis (800 mg alle 8 Stunden) gegeben wurde. Ähnliche Unterschiede in AUC und Cmin wurden ebenso bei HIV-infizierten Patienten gesehen, die Indinavir (1000 mg alle 8 Stunden) mit Efavirenz (600 mg einmal täglich), verglichen mit Indinavir allein (800 mg alle 8 Stunden) erhielten. Da die klinische Bedeutung von erniedrigten Indinavir-Konzentrationen nicht bekannt ist, sollte das Ausmass dieser beobachteten pharmakokinetischen Interaktion in Betracht gezogen werden, wenn ein Regime gewählt wird, das sowohl Indinavir als auch Efavirenz enthält. In klinischen Studien mit Efavirenz war die Indinavir-Dosis 1000 mg alle 8 Stunden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Bei gleichzeitiger Anwendung von Indinavir ist keine Anpassung der Efavirenz-Dosis notwendig.
• -Bei Gabe von 600 mg Efavirenz einmal täglich zusammen mit Indinavir/Ritonavir 800/100 mg zweimal täglich waren die Indinavir AUC, Cmin und Cmax bei nicht infizierten Freiwilligen (N=14) um ca. 25%, 50% bzw. 17% erniedrigt, verglichen mit der Gabe von Indinavir/Ritonavir 800/100 mg zweimal täglich ohne Efavirenz. Das geometrische Mittel Cmin für Indinavir (0,33 mg/l), wenn es mit Ritonavir und Efavirenz zusammen gegeben wurde war höher als Cmin (0,15 mg/l) wenn Indinavir alleine (800 mg alle 8 Stunden) gegeben wurde. Die Pharmakokinetik von Efavirenz in Kombination mit Indinavir/Ritonavir war vergleichbar mit Efavirenz alleine (600 mg einmal täglich).
• -Wenn Efavirenz 600 mg einmal täglich mit Indinavir/Ritonavir 800/100 mg zweimal täglich HIV-infizierten Patienten verabreicht wurde (N=6) war die Pharmakokinetik von Indinavir und Efavirenz im Allgemeinen vergleichbar mit den Daten bei nichtinfizierten Freiwilligen.
• +Indinavir: Wenn Indinavir (800 mg alle 8 Stunden) mit Efavirenz (200 mg alle 24 Stunden) gegeben wurde, waren die AUC und Cmin um ungefähr 31% bzw. 40% erniedrigt. Bei Anwendung einer erhöhten Dosierung von Indinavir (1000 mg alle 8 Stunden) zusammen mit Efavirenz (600 mg einmal täglich) an nicht infizierten Probanden sanken die AUC- und Cmin-Werte für Indinavir im Mittel um 33–46% bzw. um 39–57% im Vergleich zu Indinavir, wenn es alleine mit der Standarddosis (800 mg alle 8 Stunden) gegeben wurde. Ähnliche Unterschiede in AUC und Cmin wurden ebenso bei HIV-infizierten Patienten gesehen, die Indinavir (1000 mg alle 8 Stunden) mit Efavirenz (600 mg einmal täglich), verglichen mit Indinavir allein (800 mg alle 8 Stunden) erhielten. Obwohl die klinische Bedeutung von erniedrigten Indinavir-Konzentrationen nicht bekannt ist, sollte das Ausmass dieser beobachteten pharmakokinetischen Interaktion in Betracht gezogen werden, wenn ein Regime gewählt wird, das sowohl Indinavir als auch Efavirenz enthält. In klinischen Studien mit Efavirenz war die Indinavir-Dosis 1000 mg alle 8 Stunden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Bei gleichzeitiger Anwendung von Indinavir ist keine Anpassung der Efavirenz-Dosis notwendig.
• +Bei Gabe von 600 mg Efavirenz einmal täglich zusammen mit Indinavir/Ritonavir 800/100 mg zweimal täglich waren die Indinavir AUC, Cmin und Cmax bei nicht infizierten Probanden (N=14) um ca. 25%, 50% bzw. 17% erniedrigt, verglichen mit der Gabe von Indinavir/Ritonavir 800/100 mg zweimal täglich ohne Efavirenz. Das geometrische Mittel Cmin für Indinavir (0,33 mg/l), wenn es mit Ritonavir und Efavirenz zusammen gegeben wurde war höher als Cmin (0,15 mg/l) wenn Indinavir alleine (800 mg alle 8 Stunden) gegeben wurde. Die Pharmakokinetik von Efavirenz in Kombination mit Indinavir/Ritonavir war vergleichbar mit Efavirenz alleine (600 mg einmal täglich).
• +Wenn Efavirenz 600 mg einmal täglich mit Indinavir/Ritonavir 800/100 mg zweimal täglich HIV-infizierten Patienten verabreicht wurde (N=6) war die Pharmakokinetik von Indinavir und Efavirenz im Allgemeinen vergleichbar mit den Daten bei nichtinfizierten Probanden.
• -Darunavir/Ritonavir: Wenn Efavirenz (600 mg einmal täglich) in Kombination mit Darunavir/Ritonavir (800/100 mg einmal täglich) angewendet wird, kann ein suboptimales Cmin von Darunavir resultieren.
• +Darunavir/Ritonavir: Wenn Efavirenz (600 mg einmal täglich) in Kombination mit Darunavir/Ritonavir (800/100 mg einmal täglich) angewendet wird, kann eine suboptimale Cmin von Darunavir resultieren.
• -Maraviroc: Die AUC12 und Cmax für Maraviroc (100 mg zweimal täglich) sind um 45% bzw. 51% reduziert, wenn dieses zusammen mit Efavirenz (600 mg einmal täglich), im Vergleich zu Maraviroc alleine, angewendet wird. Bei gleichzeitiger Gabe von Efavirenz mit Maraviroc und ohne einen PI (ausser Tipranavir/Ritonavir) oder andere starke CYP3A4-Hemmer muss die Dosis von Celsentri auf 2× täglich 600 mg erhöht werden.
• +Maraviroc: Die AUC12 und Cmax für Maraviroc (100 mg zweimal täglich) sind um 45% bzw. 51% reduziert, wenn dieses zusammen mit Efavirenz (600 mg einmal täglich), im Vergleich zu Maraviroc alleine, angewendet wird. Bei gleichzeitiger Gabe von Efavirenz mit Maraviroc und ohne einen PI (ausser Tipranavir/Ritonavir) oder andere starke CYP3A4-Hemmer muss die Dosis von Maraviroc auf 2× täglich 600 mg erhöht werden.
• -Ritonavir: Die Kombination Efavirenz 600 mg (1mal täglich vor dem Schlafengehen) und Ritonavir 500 mg (alle 12 Stunden) wurde bei nichtinfizierten Probanden getestet; dabei erwies sich diese Kombination als eher schlecht verträglich und war von einer höheren Rate von unerwünschten klinischen Wirkungen (z.B. Benommenheit, Übelkeit, Parästhesien) und abnormalen Laborwerten (Anstieg der Leberenzyme) begleitet. Die Kombination von Efavirenz und Ritonavir wurde in einer Studie mit Patienten nicht vertragen, es traten vermehrt schwerwiegende Nebenwirkungen (insbesondere erhöhte Transaminasen) auf bei der max. Dosis von 600 mg Ritonavir. Die Kombination von Efavirenz und/oder Ritonavir wird im Allgemeinen nicht empfohlen. Wenn diese Kombination verwendet wird, ist eine Überwachung der Leberenzyme angezeigt.
• +Ritonavir: Die Kombination Efavirenz 600 mg (1-mal täglich vor dem Schlafengehen) und Ritonavir 500 mg (alle 12 Stunden) wurde bei nichtinfizierten Probanden getestet; dabei erwies sich diese Kombination als eher schlecht verträglich und war von einer höheren Rate von unerwünschten klinischen Wirkungen (z.B. Schwindelgefühl, Übelkeit, Parästhesien) und abnormalen Laborwerten (Anstieg der Leberenzyme) begleitet. Die Kombination von Efavirenz und Ritonavir wurde in einer Studie mit Patienten nicht vertragen, es traten vermehrt schwerwiegende Nebenwirkungen (insbesondere erhöhte Transaminasen) auf bei der max. Dosis von 600 mg Ritonavir. Die Kombination von Efavirenz und Ritonavir wird im Allgemeinen nicht empfohlen. Wenn diese Kombination verwendet wird, ist eine Überwachung der Leberenzyme angezeigt.
• -Saquinavir: Nach kombinierter Gabe von Efavirenz mit Saquinavir (1200 mg 3mal täglich, als Soft-Gel Kapseln) nahmen die AUC und die Cmax von Saquinavir um 62% resp. 45–50% ab. Die Anwendung von Efavirenz in Kombination mit Saquinavir ist nicht zu empfehlen.
• +Saquinavir: Nach kombinierter Gabe von Efavirenz mit Saquinavir (1200 mg 3-mal täglich, als Soft-Gel Kapseln) nahmen die AUC und die Cmax von Saquinavir um 62% resp. 45–50% ab. Die Anwendung von Efavirenz in Kombination mit Saquinavir ist nicht zu empfehlen.
• -HCV Protease Hemmer
• +Antivirale Arzneimittel gegen HCV
• +Elbasvir/Grazoprevir: Die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz mit Elbasvir/Grazoprevir reduziert die AUC und Cmax von Elbasvir um 54% bzw. 45% und die AUC und Cmax von Grazoprevir um 83% bzw. 87% verglichen mit der alleinigen Anwendung von Elbasvir/Grazoprevir. Die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz mit Elbasvir/Grazoprevir ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»), weil sie zu einem Verlust des virologischen Ansprechens auf Elbasvir/Grazoprevir führen kann. Dieser Verlust ist auf eine erhebliche Abnahme der Elbasvir- und Grazoprevir-Plasmakonzentrationen zurückzuführen, verursacht durch eine CYP3A4-Induktion. Für weitere Informationen wird auf die Fachinformation von Elbasvir/Grazoprevir verwiesen.
• +Sofosbuvir/Velpatasvir und Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir: Es wurde gezeigt, dass die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz mit einem Velpatasvir-haltigen HCV-Behandlungsregime die Exposition gegenüber Velpatasvir verringert. Die gleichzeitige Anwendung von Sofosbuvir/Velpatasvir mit Efavirenz verringerte die Velpatasvir-AUC, -Cmax und -Cmin um 53%, 47% bzw. 57% verglichen mit der alleinigen Anwendung von Sofosbuvir/Velpatasvir. Die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz mit Sofosbuvir/Velpatasvir oder Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir wird nicht empfohlen. Für weitere Informationen wird auf die Fachinformation von Sofosbuvir/Velpatasvir und Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir verwiesen.
• -In einer Studie bei nichtinfizierten Probanden induzierte Efavirenz eine Reduktion von Cmax und der AUC um 32% bzw. 38% und erhöhte die Rifabutinclearance. Rifabutin hatte keinen signifikanten Effekt auf die Pharmakokinetik von Efavirenz. Diese Daten deuten darauf hin, dass bei gleichzeitiger Medikation mit Efavirenz die tägliche Dosis von Rifabutin um 50% erhöht werden sollte und bei Therapien bei denen Rifabutin 2 bis 3mal pro Woche in Kombination mit Efavirenz gegeben wird, sollte die Rifabutindosis verdoppelt werden.
• +In einer Studie bei nichtinfizierten Probanden induzierte Efavirenz eine Reduktion der Rifabutin Cmax und AUC um 32% bzw. 38% und erhöhte die Rifabutinclearance. Rifabutin hatte keinen signifikanten Effekt auf die Pharmakokinetik von Efavirenz. Diese Daten deuten darauf hin, dass bei gleichzeitiger Medikation mit Efavirenz die tägliche Dosis von Rifabutin um 50% erhöht werden sollte und bei Therapien, bei denen Rifabutin 2 bis 3-mal pro Woche in Kombination mit Efavirenz gegeben wird, sollte die Rifabutindosis verdoppelt werden.
• -Clarithromycin: Die gleichzeitige Verabreichung von Efavirenz 400 mg 1mal täglich mit Clarithromycin 500 mg alle 12 Stunden über 7 Tage führte zu einem signifikanten Effekt von Efavirenz auf die Pharmakokinetik von Clarithromycin. Die AUC und die Cmax von Clarithromycin sanken bei kombinierter Gabe mit Efavirenz um 39% resp. 26%, während für den hydroxilierten Clarithromycin-Metaboliten die AUC und die Cmax um 34% resp. 49% anstiegen. Die klinische Bedeutung dieser Veränderungen der Clarithromycin-Plasmakonzentrationen ist noch unbekannt. Bei nichtinfizierten Probanden entwickelten 46% unter Efavirenz und Clarithromycin einen Hautausschlag. Eine Dosisanpassung von Efavirenz-Mepha in Kombination mit Clarithromycin wird nicht empfohlen. Eine Alternative zu Clarithromycin sollte erwogen werden.
• +Clarithromycin: Die gleichzeitige Verabreichung von Efavirenz 400 mg 1-mal täglich mit Clarithromycin 500 mg alle 12 Stunden über 7 Tage führte zu einem signifikanten Effekt von Efavirenz auf die Pharmakokinetik von Clarithromycin. Die AUC und die Cmax von Clarithromycin sanken bei kombinierter Gabe mit Efavirenz um 39% resp. 26%, während für den hydroxylierten Clarithromycin-Metaboliten die AUC und die Cmax um 34% resp. 49% anstiegen. Die klinische Bedeutung dieser Veränderungen der Clarithromycin-Plasmakonzentrationen ist unbekannt. Bei nichtinfizierten Probanden entwickelten 46% unter Efavirenz und Clarithromycin einen Hautausschlag. Eine Dosisanpassung von Efavirenz-Mepha in Kombination mit Clarithromycin wird nicht empfohlen. Alternativen zu Clarithromycin sollten erwogen werden.
• -Fluconazol: Bei Komedikation von Fluconazol und Efavirenz bei nichtinfizierten Probanden wurden keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen beobachtet.
• -Die möglichen Wechselwirkungen zwischen Efavirenz und anderen Imidazol- und Triazol-Antimykotika, wie z.B. Ketoconazol, wurden nicht untersucht.
• +Fluconazol: Bei Komedikation von Fluconazol und Efavirenz bei nichtinfizierten Probanden wurden keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen beobachtet. Die möglichen Wechselwirkungen zwischen Efavirenz und anderen Imidazol- und Triazol-Antimykotika, wie z.B. Ketoconazol, wurden nicht untersucht.
• -Atorvastatin: Die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz (600 mg täglich) und Atorvastatin (10 mg täglich) senkte bei nichtinfizierten Probanden die steady state AUC und Cmax von Atorvastatin um 43% bzw. 12%, von 2-Hydroxy-Atorvastatin um 35% bzw. 13%, von 4-Hydroxy-Atorvastatin um 4% bzw. 47% und die Gesamt-HMG-CoA Reduktasehemmung um 34% bzw. 20% verglichen mit Atorvastatin alleine.
• +Atorvastatin: Die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz (600 mg täglich) und Atorvastatin (10 mg täglich) senkte bei nichtinfizierten Probanden die steady state AUC und Cmax von Atorvastatin um 43% bzw. 12%, von 2-Hydroxy-Atorvastatin um 35% bzw. 13%, von 4-Hydroxy-Atorvastatin um 4% bzw. 47% und von allen aktiven HMG-CoA Reduktasehemmern um 34% bzw. 20% verglichen mit Atorvastatin alleine.
• -Simvastatin: Die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz (600 mg täglich) und Simvastatin (40 mg täglich) senkte bei nichtinfizierten Probanden die steady state AUC und Cmax von Simvastatin um 69% bzw. 76%, von Simvastatinsäure um 58% bzw. 51%, die totale aktive HMG-CoA Reduktasehemmung um 60% bzw. 62% und die Gesamt-HMG-CoA Reduktasehemmung um 60% bzw. 70% verglichen mit Simvastatin alleine.
• +Simvastatin: Die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz (600 mg täglich) und Simvastatin (40 mg täglich) senkte bei nichtinfizierten Probanden die steady state AUC und Cmax von Simvastatin um 69% bzw. 76%, von Simvastatinsäure um 58% bzw. 51%, von allen aktiven HMG-CoA-Reduktasehemmern um 60% bzw. 62% und von allen HMG-CoA-Reduktasehemmern um 60% bzw. 70% verglichen mit Simvastatin alleine.
• -Anticonvulsiva
• +Antikonvulsiva
• -Andere Antikonvulsiva: Es gibt keine Daten über potentielle Interaktionen von Efavirenz mit Phenytoin, Phenobarbital oder anderen Antikonvulsiva die Substrate von CYP450 Isoenzymen sind. Bei gleichzeitiger Anwendung von Efavirenz mit einer dieser Substanzen besteht die Möglichkeit der Erniedrigung oder Erhöhung der Plasmakonzentrationen, deshalb sollten die Plasmaspiegel periodisch überprüft werden. Mit Efavirenz und Vigabatrin oder Gabapentin wurden keine Interaktionsstudien durchgeführt. Klinisch signifikante Interaktionen sind nicht zu erwarten, da Vigabatrin und Gabapentin unverändert im Urin ausgeschieden werden und deshalb nicht um die gleichen metabolischen Enzyme und Eliminationswege wie Efavirenz konkurrenzieren.
• +Andere Antikonvulsiva: Es gibt keine Daten über potentielle Interaktionen von Efavirenz mit Phenytoin, Phenobarbital oder anderen Antikonvulsiva die Substrate von CYP450 Isoenzymen sind. Bei gleichzeitiger Anwendung von Efavirenz mit einer dieser Substanzen besteht die Möglichkeit der Erniedrigung oder Erhöhung der Plasmakonzentrationen, deshalb sollten die Plasmaspiegel periodisch überprüft werden. Mit Efavirenz und Vigabatrin oder Gabapentin wurden keine Interaktionsstudien durchgeführt. Klinisch signifikante Interaktionen sind nicht zu erwarten, da Vigabatrin und Gabapentin unverändert im Urin ausgeschieden werden und deshalb nicht um die gleichen metabolischen Enzyme und Eliminationswege wie Efavirenz konkurrieren.
• -Eine Studie bei Probanden ergab, dass eine 2-wöchige Einnahme eines standardisierten Hypericum-Präparates die Indinavir-Konzentration signifikant senkte (Senkung der AUC um 57%). Es ist möglich, dass Hypericum-Extrakte zur Senkung der Plasmaspiegel anderer über CYP3A4 metabolisierter Proteasehemmer bzw. nicht nukleosider RT-Hemmer führen, und es dadurch zu einem Verlust der anti-viralen Wirkung sowie zur Resistenzentwicklung kommen kann. Während der Behandlung mit Proteasehemmern oder nicht nukleosiden RT-Hemmern wird daher von der Einnahme von Hypericum-Extrakten abgeraten.
• +Eine Studie bei Probanden ergab, dass eine 2-wöchige Einnahme eines standardisierten Hypericum-Präparates die Indinavir-Konzentration erheblich senkte (Senkung der AUC um 57%). Es ist möglich, dass Hypericum-Extrakte zur Senkung der Plasmaspiegel anderer über CYP3A4 metabolisierter Proteasehemmer bzw. NNRTIs führen, und es dadurch zu einem Verlust der antiviralen Wirkung sowie zur Resistenzentwicklung kommen kann. Während der Behandlung mit Proteasehemmern oder NNRTIs wird daher von der Einnahme von Hypericum-Extrakten abgeraten.
• -Antacida/Famotidin: Die Resorption von Efavirenz bei nichtinfizierten Probanden wird weder durch Aluminium-/Magnesium-Hydroxid noch durch Famotidin beeinflusst. Dies deutet darauf hin, dass eine Änderung des gastrischen pH-Wertes durch andere Medikamente die Resorption von Efavirenz nicht beeinflussen dürfte.
• +Antacida/Famotidin: Die Resorption von Efavirenz bei nichtinfizierten Probanden wird weder durch Aluminium-/Magnesium-Hydroxid noch durch Famotidin beeinflusst. Dies deutet darauf hin, dass eine Änderung des gastrischen pH-Wertes durch andere Arzneimittel die Resorption von Efavirenz nicht beeinflussen dürfte.
• -Oral: Bei einer gleichzeitigen Anwendung eines oralen Kontrazeptivums (Ethinyl-Oestradiol 0,035 mg/Norgestimat 0,25 mg einmal täglich) und Efavirenz (600 mg einmal täglich) über 14 Tage, hatte Efavirenz keinen Einfluss auf die Ethinyl-Oestradiol-Konzentrationen, aber die Plasmakonzentrationen von Norelgestromin und Levonorgestrel, aktive Metaboliten von Norgestimat, waren in Anwesenheit von Efavirenz deutlich vermindert (Norelgestromin: 64%, 46% und 82% Reduktion von AUC, Cmax und Cmin; Levonorgestrel: 83%, 80% und 86% Reduktion von AUC, Cmax und Cmin).
• -Die klinische Bedeutung solcher Effekte ist noch unbekannt. Die Plasmakonzentrationen von Efavirenz wurden durch Ethinyl-Oestradiol/Norgestimat nicht beeinflusst.
• +Oral: Bei einer gleichzeitigen Anwendung eines oralen Kontrazeptivums (Ethinylestradiol 0,035 mg/Norgestimat 0,25 mg einmal täglich) und Efavirenz (600 mg einmal täglich) über 14 Tage, hatte Efavirenz keinen Einfluss auf die Ethinylestradiol-Konzentrationen, aber die Plasmakonzentrationen von Norelgestromin und Levonorgestrel, aktive Metaboliten von Norgestimat, waren in Anwesenheit von Efavirenz deutlich vermindert (Norelgestromin: 64%, 46% und 82% Reduktion von AUC, Cmax und Cmin; Levonorgestrel: 83%, 80% und 86% Reduktion von AUC, Cmax und Cmin). Die klinische Bedeutung solcher Effekte ist unbekannt. Die Plasmakonzentrationen von Efavirenz wurden durch Ethinylestradiol/Norgestimat nicht beeinflusst.
• -Implantat: Die Interaktion zwischen Etonogestrel und Efavirenz wurde nicht untersucht. Es kann eine verminderte Verfügbarkeit von Etonogestrel erwartet werden (CYP3A4 Induktion), und es liegen Postmarketing-Berichte über das kontrazeptive Versagen von Etonogestrel bei Patienten unter Efavirenz vor.
• +Implantat: Es kann eine verminderte Verfügbarkeit von Etonogestrel erwartet werden aufgrund einer CYP3A4-Induktion, durch Efavirenz, und es liegen Berichte nach der Markteinführung über das kontrazeptive Versagen von Etonogestrel bei Patienten unter Efavirenz vor.
• -Immunsuppressiva: Wenn ein Immunsuppressivum, welches über CYP3A4 metabolisiert wird (z.B. Ciclosporin, Tacrolimus oder Sirolimus), gleichzeitig mit Efavirenz angewendet wird, muss damit gerechnet werden, dass die Verfügbarkeit des Immunsuppressivums durch Induktion von CYP3A4 herabgesetzt wird. Es liegen jedoch keine Interaktionsstudien mit Immunsuppressiva vor. Dosisanpassungen des Immunsuppressivums können angezeigt sein. Bei Behandlungsbeginn oder -ende mit Efavirenz wird eine engmaschige Überwachung der Immunsuppressivumkonzentrationen während mindestens 2 Wochen empfohlen (bis stabile Konzentrationen erreicht wurden).
• -Es ist nicht zu erwarten, dass Immunsuppressiva, welche über CYP3A4 metabolisiert werden, die Verfügbarkeit von Efavirenz beeinflussen.
• +Immunsuppressiva: Wenn ein Immunsuppressivum, welches über CYP3A4 metabolisiert wird (z.B. Ciclosporin, Tacrolimus oder Sirolimus), gleichzeitig mit Efavirenz angewendet wird, muss damit gerechnet werden, dass die Verfügbarkeit des Immunsuppressivums durch Induktion von CYP3A4 herabgesetzt wird. Es liegen jedoch keine Interaktionsstudien mit Immunsuppressiva vor. Dosisanpassungen des Immunsuppressivums können angezeigt sein. Bei Behandlungsbeginn oder -ende mit Efavirenz wird eine engmaschige Überwachung der Immunsuppressivumkonzentrationen während mindestens 2 Wochen empfohlen (bis stabile Konzentrationen erreicht werden). Es ist nicht zu erwarten, dass Immunsuppressiva, welche über CYP3A4 metabolisiert werden, die Verfügbarkeit von Efavirenz beeinflussen.
• -Antidepressiva: Bei gleichzeitiger Anwendung von Efavirenz und Paroxetin gab es keine klinisch relevante Wirkung auf die pharmakokinetischen Parameter, deshalb ist bei Komedikation von Efavirenz und Paroxetin keine Dosisanpassung notwendig. Sertralin ändert die Pharmakokinetik von Efavirenz nicht signifikant. Efavirenz senkte die Cmax, C24h und die AUC von Sertralin um 28,6 bis 46,3%. Um die Induktion des Metabolismus von Sertralin durch Efavirenz zu kompensieren, sollte die Dosis von Sertralin erhöht werden, diese Dosiserhöhung sollte sich nach dem klinischen Ansprechen richten.
• -Bupropion (150 mg Einzeldosis, anhaltende Freisetzung) reduziert in Kombination mit Efavirenz (600 mg einmal täglich) die AUC und Cmax um 55% bzw. 34%. Die AUC von Hydroxybupropion war unverändert und die Cmax wurde via CYP2B6-Induktion um 50% erhöht. Dosiserhöhungen von Bupropion sollten sich nach dem klinischen Ansprechen richten, jedoch die empfohlene Maximaldosis nicht übersteigen. Es ist keine Anpassung von Efavirenz erforderlich.
• +Antidepressiva: Bei gleichzeitiger Anwendung von Efavirenz und Paroxetin gab es keine klinisch relevante Wirkung auf die pharmakokinetischen Parameter, deshalb ist bei Komedikation von Efavirenz und Paroxetin keine Dosisanpassung notwendig. Sertralin ändert die Pharmakokinetik von Efavirenz nicht signifikant. Efavirenz senkte die Cmax, C24h und die AUC von Sertralin um 28,6 bis 46,3%. Um die Induktion des Metabolismus von Sertralin durch Efavirenz zu kompensieren, sollte die Dosis von Sertralin erhöht werden, diese Dosiserhöhung sollte sich nach dem klinischen Ansprechen richten. Bupropion (150 mg Einzeldosis, verzögerte Freisetzung) reduzierte in Kombination mit Efavirenz (600 mg einmal täglich) die AUC und Cmax um 55% bzw. 34%. Die AUC von Hydroxybupropion war unverändert und die Cmax wurde via CYP2B6-Induktion um 50% erhöht. Dosiserhöhungen von Bupropion sollten sich nach dem klinischen Ansprechen richten, jedoch die empfohlene Maximaldosis nicht übersteigen. Es ist keine Anpassung von Efavirenz erforderlich.
• -Es gibt keine Daten zu potenziellen Interaktionen von Efavirenz mit anderen Kalziumkanalblockern, die Substrate von CYP3A4 Enzymen sind (z.B. Verapamil, Felodipin, Nifedipin, Nicardipin). Wenn Efavirenz gleichzeitig mit diesen Wirkstoffen eingenommen wird, könnten möglicherweise die Plasmakonzentrationen der Kalziumkanalblocker erniedrigt sein. Dosisanpassungen sollten sich an der klinischen Wirkung orientieren (siehe Fachinformationen der jeweiligen Kalziumkanalblocker).
• +Es gibt keine Daten zu potenziellen Interaktionen von Efavirenz mit anderen Kalziumkanalblockern, die Substrate des CYP3A4-Enzyms sind (z.B. Verapamil, Felodipin, Nifedipin, Nicardipin). Wenn Efavirenz gleichzeitig mit diesen Wirkstoffen eingenommen wird, könnten möglicherweise die Plasmakonzentrationen der Kalziumkanalblocker erniedrigt sein. Dosisanpassungen sollten sich an der klinischen Wirkung orientieren (siehe Fachinformationen der jeweiligen Kalziumkanalblocker).
• -Eine Schwangerschaft sollte bei Frauen, die mit Efavirenz behandelt werden, verhindert werden. Eine mechanische Schwangerschaftsverhütung (Präservative) sollte immer in Kombination mit anderen Methoden der Schwangerschaftsverhütung (z.Bsp. orale oder andere hormonale Verhütungsmittel) verwendet werden. Wegen der langen Halbwertszeit von Efavirenz wird empfohlen, adäquate kontrazeptive Massnahmen bis 12 Wochen nach Beendigung der Therapie mit Efavirenz-Mepha weiterzuführen. Bei Frauen im gebärfähigen Alter sollte vor dem Beginn einer Efavirenz-Therapie ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden. Efavirenz sollte während einer Schwangerschaft nicht verwendet werden, es sei denn es gibt keine anderen angemessenen Behandlungsmöglichkeiten.
• -Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien mit Efavirenz bei schwangeren Frauen. Durch ein antiretrovirales Schwangerschafts-register für post-marketing Berichte wurden über 900 Schwangerschaften erfasst, in denen eine Efavirenz-Exposition, als Teil einer kombinierten antiretroviralen Behandlung, im ersten Trimester stattgefunden hat. In diesen Fällen konnte kein spezifisches Muster von Missbildungen festgestellt werden. In diesem Register wurde über eine kleine Anzahl von Neuralrohr-Defekten, inklusive Meningomyelozele, berichtet; die meisten dieser Berichte waren retrospektiv, ohne eine Kausalität festzulegen. Tierstudien haben Reproduktionstoxizität einschliesslich deutlichen teratogenen Wirkungen gezeigt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Präklinische Daten»).
• +Eine Schwangerschaft sollte bei Frauen, die mit Efavirenz behandelt werden, verhindert werden. Eine mechanische Kontrazeption (Präservative) sollte immer in Kombination mit anderen Methoden der Kontrazeption (z.B. orale oder andere hormonale Kontrazeptiva) verwendet werden. Wegen der langen Halbwertszeit von Efavirenz wird empfohlen, adäquate kontrazeptive Massnahmen bis 12 Wochen nach Beendigung der Therapie mit Efavirenz-Mepha weiterzuführen. Bei Frauen im gebärfähigen Alter sollte vor dem Beginn einer Efavirenz-Therapie ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden. Efavirenz sollte während einer Schwangerschaft nicht verwendet werden, es sei denn es gibt keine anderen angemessenen Behandlungsmöglichkeiten.
• +Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien mit Efavirenz bei schwangeren Frauen. Durch ein antiretrovirales Schwangerschaftsregister für Berichte nach der Markteinführung wurden über 900 Schwangerschaften erfasst, in denen eine Efavirenz-Exposition, als Teil einer kombinierten antiretroviralen Behandlung, im ersten Trimester stattgefunden hat. In diesen Fällen konnte kein spezifisches Muster von Missbildungen festgestellt werden. In diesem Register wurde über eine kleine Anzahl von Neuralrohr-Defekten, inklusive Meningomyelozele, berichtet; die meisten dieser Berichte waren retrospektiv, ohne eine Kausalität festzulegen. Tierstudien haben Reproduktionstoxizität einschliesslich deutlichen teratogenen Wirkungen gezeigt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Präklinische Daten»).
• -Efavirenz wurde an über 9000 Patienten untersucht. In einer Untergruppe von 1008 Patienten in kontrollierten klinischen Studien, die täglich 600 mg Efavirenz in Kombination mit Proteaseinhibitoren und/oder NRTI erhielten, waren die am häufigsten unter Behandlung berichteten Nebenwirkungen von mindestens mittlerem Schweregrad, die bei mindestens 5% der Patienten auftraten: Ausschlag (11,6%), Schwindel (8,5%), Übelkeit (8,0%), Kopfschmerzen (5,7%) und Müdigkeit (5,5%). In den Kontrollgruppen wurde Übelkeit häufiger berichtet. Die ausgeprägtesten Nebenwirkungen mit Efavirenz sind Ausschläge, das Nervensystem betreffende Symptome und psychiatrische Symptome.
• -Als weitere klinisch signifikante behandlungsbedingte Nebenwirkungen, die mit geringerer Häufigkeit in allen klinischen Prüfungen berichtet wurden, traten auf: allergische Reaktionen, Koordinationsstörungen, Ataxie, Verwirrung, Stupor, Vertigo, Erbrechen, Diarrhoe, Hepatitis, Konzentrationsstörungen, Schlaflosigkeit, Angstzustände, abnormes Träumen, Schläfrigkeit, Depression, abnorme Denkprozesse, Agitation, Amnesie, Delirium, emotionale Labilität, Euphorie, Halluzinationen und Psychosen.
• -In klinischen Studien mit Efavirenz in der empfohlenen Dosierung in Kombinationstherapie (N=1008) wurden unerwünschte Wirkungen von mittlerem oder höherem Schweregrad berichtet, die (gemäss Einschätzung des Prüfarztes) zumindest möglicherweise mit der Studientherapie in Verbindung stehen. Die anschliessend aufgeführte Häufigkeit der unerwünschten Ereignisse ist definiert unter Berücksichtigung der folgenden Kriterien: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1000); sehr selten (<1/10'000) einschliesslich gemeldeter Einzelfälle.
• -Störungen des Immunsystems
• +Efavirenz wurde an über 9000 Patienten untersucht. In einer Untergruppe von 1008 Patienten in kontrollierten klinischen Studien, die täglich 600 mg Efavirenz in Kombination mit Proteaseinhibitoren und/oder NRTI erhielten, waren die am häufigsten unter Behandlung berichteten Nebenwirkungen von mindestens mittlerem Schweregrad, die bei mindestens 5% der Patienten auftraten: Ausschlag (11,6%), Schwindelgefühl (8,5%), Übelkeit (8,0%), Kopfschmerzen (5,7%) und Müdigkeit (5,5%). In den Kontrollgruppen wurde Übelkeit häufiger berichtet. Die ausgeprägtesten Nebenwirkungen mit Efavirenz sind Ausschläge, das Nervensystem betreffende Symptome und psychiatrische Symptome.
• +Als weitere klinisch signifikante behandlungsbedingte Nebenwirkungen, die mit geringerer Häufigkeit in allen klinischen Prüfungen berichtet wurden, traten auf: allergische Reaktionen, Koordinationsstörungen, Ataxie, Verwirrung, Stupor, Vertigo, Erbrechen, Diarrhoe, Hepatitis, beeinträchtigtes Konzentrationsvermögen, Schlaflosigkeit, Angstzustände, abnormes Träumen, Schläfrigkeit, Depression, abnormales Denken, Agitiertheit, Amnesie, Delirium, emotionale Labilität, Euphorie, Halluzinationen, Psychosen und Katatonie.
• +In klinischen Studien mit Efavirenz in der empfohlenen Dosierung in Kombinationstherapie (n=1008) wurden unerwünschte Wirkungen von mittlerem oder höherem Schweregrad berichtet, die (gemäss Einschätzung des Prüfarztes) zumindest möglicherweise mit der Studientherapie in Verbindung stehen. Die Häufigkeit der unten aufgeführten unerwünschten Ereignisse ist definiert unter Berücksichtigung der folgenden Kriterien: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1000); sehr selten (<1/10'000) einschliesslich gemeldeter Einzelfälle.
• +Erkrankungen des Immunsystems
• -Psychiatrische Störungen
• +Psychiatrische Erkrankungen
• -Gelegentlich: Affektlabilität, Aggression, Verwirrtheit, Euphorie, Halluzination, Manie, Paranoia, Suizidversuch, Suizidgedanken.
• -Störungen des Nervensystems
• -Häufig: Konzentrationsstörung, Schwindel, Kopfschmerzen, Somnolenz.
• -Gelegentlich: Unruhe, Amnesie, Ataxie, Koordinationsstörungen, Konvulsionen, abnormales Denken.
• -Augenleiden
• +Gelegentlich: Affektlabilität, Aggression, Katatonie, Verwirrtheit, Euphorie, Halluzination, Manie, Paranoia, Suizidversuch, Suizidgedanken.
• +Erkrankungen des Nervensystems
• +Häufig: Aufmerksamkeitsstörungen, Schwindelgefühl, Kopfschmerzen, Somnolenz.
• +Gelegentlich: Agitiertheit, Amnesie, Ataxie, Koordinationsstörungen, Konvulsionen, abnormales Denken.
• +Augenerkrankungen
• -Funktionsstörungen des Ohrs und des Innenohrs
• -Gelegentlich: Gleichgewichtsstörung.
• -Gastrointestinale Störungen
• -Häufig: Bauchschmerzen, Durchfall, Übelkeit, Erbrechen.
• +Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
• +Gelegentlich: Vertigo.
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• +Häufig: Bauchschmerzen, Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen.
• -Funktionsstörungen der Leber und der Galle
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• -Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Funktionsstörungen des Reproduktionssystems und der Brust
• +Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• -Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
• +Allgemeine Erkrankungen
• -Die Sicherheit, das pharmakokinetische Profil und das virologische und immunologische Ansprechen wurden für Efavirenz in drei open-label klinischen Studien bei antiretroviral-naïven und -erfahrenen HIV-1 infizierten pädiatrischen Patienten untersucht (siehe «Pharmakokinetik»). Die unerwünschten Wirkungen in den drei Studien waren vergleichbar mit jenen in den klinischen Studien bei Erwachsenen, ausser dass Hautausschläge bei pädiatrischen Patienten häufiger waren (32% für alle Grade unabhängig von der Kausalität) und häufiger von höherem Grad (d.h. schwerwiegender). Zwei (1,1%) pädiatrische Patienten hatten einen Hautausschlag von Grad 3 (konfluierender Ausschlag mit Fieber, generalisierter Ausschlag) und vier (2,2%) pädiatrische Patienten einen Hautausschlag von Grad 4 (alle Erythema multiforme).Weitere unerwünschte Wirkungen aus Postmarketing Erfahrung sind Neurosen, zerebelläre Koordinations- und Gleichgewichtsstörungen, Pruritus, Magenschmerzen, Flushing, Leberversagen, photoallergene Dermatitis, Umverteilung/Akkumulation von Körperfett an Nacken, an der Brust-, Bauch- und Retroperitoneumregion, Tinnitus und Tremor.
• +Die Sicherheit, das pharmakokinetische Profil und das virologische und immunologische Ansprechen wurden für Efavirenz in drei open-label klinischen Studien bei antiretroviral-naïven und -erfahrenen HIV-1 infizierten pädiatrischen Patienten untersucht (siehe «Pharmakokinetik»). Die unerwünschten Wirkungen in den drei Studien waren vergleichbar mit jenen in den klinischen Studien bei Erwachsenen, ausser dass Hautausschläge bei pädiatrischen Patienten häufiger waren (32% für alle Grade unabhängig von der Kausalität) und häufiger von höherem Grad (d.h. schwerwiegender). Zwei (1,1%) pädiatrische Patienten hatten einen Hautausschlag von Grad 3 (konfluierender Ausschlag mit Fieber, generalisierter Ausschlag) und vier (2,2%) pädiatrische Patienten einen Hautausschlag von Grad 4 (alle Erythema multiforme).
• +Weitere unerwünschte Wirkungen, über die nach der Markteinführung berichtet wurde, sind Neurosen, zerebelläre Koordinations- und Gleichgewichtsstörungen, Pruritus, Bauchschmerzen, Flushing, Leberversagen, photoallergene Dermatitis, Umverteilung/Akkumulation von Körperfett an Nacken, an der Brust-, Bauch- und Retroperitoneumregion, Tinnitus und Tremor.
• -In klinischen Studien traten bei insgesamt 26% der Patienten unter Efavirenz 600 mg Hautausschläge auf, gegenüber 17% der Patienten in den Kontrollgruppen. Hautausschlag wurde bei 18% der mit Efavirenz behandelten Patienten als therapiebezogen angesehen. Die Häufigkeit von Grad 3 Hautausschlägen war 0,8% für mit Efavirenz behandelte Patienten und 0,3% bei den Kontrollgruppen und die Häufigkeit von Grad 4 Hautausschlägen war 0,1% für Efavirenz und 0 bei den Kontrollgruppen. Die Abbruchraten aufgrund von Hautausschlägen lagen bei 1,7% für mit Efavirenz behandelte Patienten und bei 0.3% in den Kontrollgruppen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Einfluss der Nahrungsaufnahme). Die Inzidenz von Erythema multiforme oder Stevens-Johnson Syndrom bei über 2000 mit Efavirenz behandelten Patienten belief sich auf 0,14%.
• -Bei den Hautausschlägen handelt es sich gewöhnlich um leichte bis mässige makulopapuläre Exantheme, welche in den ersten zwei Wochen nach Beginn der Therapie mit Efavirenz-Mepha auftreten. Bei den meisten Patienten klingt der Hautausschlag unter fortgesetzter Behandlung mit Efavirenz-Mepha innerhalb von einem Monat wieder ab. Die Therapie mit Efavirenz-Mepha kann bei Patienten, die wegen Auftreten eines Hautausschlags das Medikament abgesetzt haben, erneut aufgenommen werden. Bei Wiederaufnahme der Behandlung mit Efavirenz-Mepha wird der Einsatz geeigneter Antihistaminika und/oder Kortikosteroide empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +In klinischen Studien traten bei insgesamt 26% der Patienten unter Efavirenz 600 mg Hautausschläge auf, gegenüber 17% der Patienten in den Kontrollgruppen. Hautausschlag wurde bei 18% der mit Efavirenz behandelten Patienten als therapiebezogen angesehen. Die Häufigkeit von Grad 3 Hautausschlägen war 0,8% für mit Efavirenz behandelte Patienten und 0,3% bei den Kontrollgruppen und die Häufigkeit von Grad 4 Hautausschlägen war 0,1% für Efavirenz und 0 bei den Kontrollgruppen. Die Abbruchraten aufgrund von Hautausschlägen lagen bei 1,7% für mit Efavirenz behandelte Patienten und bei 0.3% in den Kontrollgruppen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Hautausschlag»). Die Inzidenz von Erythema multiforme oder Stevens-Johnson Syndrom bei über 2000 mit Efavirenz behandelten Patienten belief sich auf 0,14%.
• +Bei den Hautausschlägen handelt es sich gewöhnlich um leichte bis mässige makulopapuläre Exantheme, welche in den ersten zwei Wochen nach Beginn der Therapie mit Efavirenz-Mepha auftreten. Bei den meisten Patienten klingt der Hautausschlag unter fortgesetzter Behandlung mit Efavirenz-Mepha innerhalb von einem Monat wieder ab. Die Therapie mit Efavirenz-Mepha kann bei Patienten, die wegen Auftreten eines Hautausschlags das Arzneimittel abgesetzt haben, erneut aufgenommen werden. Bei Wiederaufnahme der Behandlung mit Efavirenz-Mepha wird der Einsatz geeigneter Antihistaminika und/oder Kortikosteroide empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Bei Patienten unter Behandlung mit Efavirenz wurde über schwerwiegende psychiatrische unerwünschte Wirkungen berichtet. In kontrollierten klinischen Studien von 1008 Patienten mit Behandlungsregimen mit Efavirenz über durchschnittlich 1,6 Jahre und 635 Patienten mit einer durchschnittlichen Behandlungsdauer von 1,3 Jahren lag die Häufigkeit von spezifischen schwerwiegenden psychiatrischen Ereignissen für Efavirenz bzw. dem Kontrollregimen bei: schwere Depression (1,6%; 0,6%), Suizidgedanken (0,6%; 0,3%), nicht fatalen Suizidversuche (0,4%; 0%), aggressives Verhalten (0,4%; 0,3%), paranoide Reaktionen (0,4%; 0,3%) und manische Reaktionen (0,1%; 0%). Patienten mit einer Vorgeschichte von psychiatrischen Erkrankungen scheinen ein grösseres Risiko zu haben diese schwerwiegenden psychiatrischen Symptome zu entwickeln, mit einer Häufigkeit die von 0,3% für manische Reaktionen bis zu 2,0% für schwerwiegende Depressionen und Suizidgedanken reicht. Es gibt auch postmarketing Berichte von Todesfällen durch Suizid, Wahnvorstellungen und psychische Störungen.
• +Bei Patienten unter Behandlung mit Efavirenz wurde über schwerwiegende psychiatrische unerwünschte Wirkungen berichtet. In kontrollierten klinischen Studien von 1008 Patienten mit Behandlungsregimen mit Efavirenz über durchschnittlich 1,6 Jahre und 635 Patienten mit Kontrollregimen und einer durchschnittlichen Behandlungsdauer von 1,3 Jahren lag die Häufigkeit von spezifischen schwerwiegenden psychiatrischen Ereignissen für Efavirenz bzw. dem Kontrollregimen bei: schwere Depression (1,6%; 0,6%), Suizidgedanken (0,6%; 0,3%), nicht fatalen Suizidversuche (0,4%; 0%), aggressives Verhalten (0,4%; 0,3%), paranoide Reaktionen (0,4%; 0,3%) und manische Reaktionen (0,1%; 0%). Patienten mit einer Vorgeschichte von psychiatrischen Erkrankungen scheinen ein grösseres Risiko zu haben diese schwerwiegenden psychiatrischen Symptome zu entwickeln, mit einer Häufigkeit die von 0,3% für manische Reaktionen bis zu 2,0% für schwerwiegende Depressionen und Suizidgedanken reicht. Es gibt auch Berichte nach der Markteinführung von Todesfällen durch Suizid, Wahnvorstellungen, psychotisches Verhalten und Katatonie.
• -Symptome, einschliesslich, aber nicht beschränkt auf Schwindel, Schlaflosigkeit, Schläfrigkeit, Konzentrationsstörungen und abnormes Träumen werden als häufig auftretende Nebenwirkungen bei Patienten berichtet, die in klinischen Studien täglich 600 mg Efavirenz erhielten. In kontrollierten klinischen Studien, in denen 600 mg Efavirenz zusammen mit anderen antiretroviralen Substanzen angewendet wurde, traten bei 19,4% der Patienten im Vergleich zu 9,0% der Patienten der Kontrollgruppe ZNS-Symptome von mittelschwerer bis schwerer Intensität auf. Diese Symptome waren bei 2,0% der Patienten unter einmal täglich 600 mg Efavirenz und bei 1,3% der Patienten in der Kontrollgruppe schwerwiegend. In klinischen Studien brachen 2,1% der mit 600 mg Efavirenz behandelten Patienten die Therapie aufgrund von ZNS-Symptomen ab.
• +Häufig berichtete unerwünschte Wirkungen bei Patienten , die in klinischen Studien 600 mg Efavirenz zusammen mit anderen antiretroviralen Substanzen erhielten, waren unter anderem Schwindelgefühl, Schlaflosigkeit, Schläfrigkeit, beeinträchtigtes Konzentrationsvermögen und abnormes Träumen. Bei 19,4% der Patienten traten im Vergleich zu 9,0% der Patienten der Kontrollgruppe ZNS-Symptome von mittelschwerer bis schwerer Intensität auf. Diese Symptome waren bei 2,0% der Patienten unter einmal täglich 600 mg Efavirenz und bei 1,3% der Patienten in der Kontrollgruppe schwerwiegend. In klinischen Studien brachen 2,1% der mit 600 mg Efavirenz behandelten Patienten die Therapie aufgrund von ZNS-Symptomen ab.
• -ZNS-Symptome treten im Allgemeinen innerhalb des ersten Tages bzw. der ersten beiden Tage der Therapie auf und bilden sich im Allgemeinen innerhalb der ersten 2–4 Wochen zurück. In einer klinischen Studie schwankte die monatliche Prävalenz von ZNS-Symptomen von mindestens mittlerer Ausprägung in den Wochen 4 bis 48 zwischen 5% und 9% bei Patienten, die mit einem Efavirenz enthaltenden Schema behandelt worden waren, und zwischen 3% und 5% bei den Patienten, die das Kontrollschema erhalten hatten. In einer Studie mit nichtinfizierten Probanden lag der Median für die Zeit bis zum Einsetzen eines repräsentativen ZNS-Symptoms bei 1 Stunde nach Einnahme der Dosis und der Median für die Dauer des Anhaltens bei 3 Stunden. Die Einnahme vor dem Schlafengehen scheint die Toleranz gegenüber diesen Symptomen zu verbessern und kann während der ersten Wochen der Therapie sowie bei Patienten empfohlen werden, die weiterhin unter diesen Symptomen leiden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Eine Dosissenkung oder die auf mehrere Dosen verteilte Einzelgabe hat sich nicht als vorteilhaft erwiesen.
• +ZNS-Symptome treten im Allgemeinen innerhalb der ersten ein bis zwei Tage der Therapie auf und bilden sich im Allgemeinen innerhalb der ersten 2–4 Wochen zurück. In einer klinischen Studie schwankte die monatliche Prävalenz von ZNS-Symptomen von mindestens mittlerer Ausprägung in den Wochen 4 bis 48 zwischen 5% und 9% bei Patienten, die mit einem Efavirenz enthaltenden Schema behandelt worden waren, und zwischen 3% und 5% bei den Patienten, die das Kontrollschema erhalten hatten. In einer Studie mit nichtinfizierten Probanden lag der Median für die Zeit bis zum Einsetzen eines repräsentativen ZNS-Symptoms bei 1 Stunde nach Einnahme der Dosis und der Median für die Dauer des Anhaltens bei 3 Stunden. Die Einnahme vor dem Schlafengehen scheint die Toleranz gegenüber diesen Symptomen zu verbessern und kann während der ersten Wochen der Therapie sowie bei Patienten empfohlen werden, die weiterhin unter diesen Symptomen leiden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Eine Dosissenkung oder die auf mehrere Dosen verteilte Einzelgabe hat sich nicht als vorteilhaft erwiesen.
• -Leberenzymwerte: Anstiege von AST und ALT auf mehr als das 5fache der Obergrenze des Normbereiches wurden bei 3% von 1008 mit 600 mg Efavirenz behandelten Patienten beobachtet. Ähnliche Erhöhungen waren bei mit Kontrollschemata behandelten Patienten zu beobachten. Von 156 mit 600 mg Efavirenz behandelten Patienten, die Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-seropositiv waren, zeigten 7% AST- und 8% ALT-Spiegel, die mehr als das 5fache der Obergrenze des Normbereiches betrugen. Bei 91 Hepatitis-B-und/oder Hepatitis-C-seropositiven Patienten, die mit Kontrollschemata behandelt wurden, fanden sich bei 5% AST- und bei 4% ALT-Anstiege auf diese Spiegel. GGT-Anstiege auf mehr als das 5fache der Obergrenze des Normbereiches wurden bei 4% aller mit 600 mg Efavirenz behandelten Patienten und bei 10% der Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-seropositiven Patienten beobachtet. Ungeachtet der Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Serologie betrug die Inzidenz für GGT-Anstiege auf diese Spiegel bei mit Kontrollschemata behandelten Patienten 1,5–2%. Vereinzelte GGT-Anstiege bei Patienten unter Efavirenz können auf eine Enzyminduktion hinweisen, die nicht mit einer Lebertoxizität in Zusammenhang steht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -In der Langzeitstudie 006 waren 137 Patienten, die Kombinations-therapien mit Efavirenz erhielten (mittlere Dauer 68 Wochen), und 84 Patienten, die eine Kontrolltherapie erhielten (mittlere Dauer 56 Wochen), seropositiv auf Hepatitis B (Surface Antigen positiv) und/oder C (Hepatitis-C-Antikörper positiv). Unter diesen Patienten mit Begleitinfektion fanden sich AST-Erhöhungen über 5×ULN bei 13% in der Efavirenzgruppe und bei 7% in der Kontrollgruppe; ALT-Erhöhungen über 5×ULN entwickelten sich bei 20% der Patienten unter Efavirenztherapie und bei 7% der Patienten in der Kontrollgruppe. Unter den Patienten mit Begleitinfektion beendeten 3% in der Efavirenzgruppe und 2% in der Kontrollgruppe die Studie aufgrund von Leber- oder Gallenproblemen. Gründe für den Studienabbruch beinhalteten Leberenzymveränderungen, es gab keinen Abbruch aufgrund von cholestatischer Hepatitis, Leberversagen oder Fettleber.
• -Lipide: Erhöhungen des Gesamtcholesterins von 10–20% wurden bei einigen nichtinfizierten Probanden unter Efavirenz beobachtet. Erhöhungen der Gesamtcholesterin- und HDL-Spiegel von nicht nüchternen Patienten um ca. 20% bzw. 25% fanden sich bei Patienten, die mit Efavirenz + Zidovudin + Lamivudin behandelt wurden, und um ca. 40% bzw. 35% bei Patienten, die mit Efavirenz + Indinavir behandelt wurden. Die Wirkungen von Efavirenz auf die Triglyceride und LDL waren nicht gut charakterisiert. In einer anderen Studie wurden Erhöhungen der Gesamtcholesterin-, HDL, Nüchtern-LDL- und Nüchtern-Triglyceridspiegel um 21%, 24%, 18% respektive 23% gegenüber den Ausgangswerten bei Patienten unter Behandlung über 48 Wochen mit Efavirenz + ZDV + 3TC beobachtet. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist unbekannt.
• +Leberenzymwerte: Anstiege von AST und ALT auf mehr als das 5-fache der Obergrenze des Normbereiches (ULN) wurden bei 3% von 1008 mit 600 mg Efavirenz behandelten Patienten beobachtet. Ähnliche Erhöhungen waren bei mit Kontrollschemata behandelten Patienten zu beobachten. Von 156 mit 600 mg Efavirenz behandelten Patienten, die Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-seropositiv waren, zeigten 7% AST- und 8% ALT-Spiegel, die mehr als das 5-fache der Obergrenze des Normbereiches betrugen. Bei 91 Hepatitis-B-und/oder Hepatitis-C-seropositiven Patienten, die mit Kontrollschemata behandelt wurden, fanden sich bei 5% AST- und bei 4% ALT-Anstiege auf diese Spiegel. GGT-Anstiege auf mehr als das 5-fache der Obergrenze des Normbereiches wurden bei 4% aller mit 600 mg Efavirenz behandelten Patienten und bei 10% der Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-seropositiven Patienten beobachtet. Ungeachtet der Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Serologie betrug die Inzidenz für GGT-Anstiege auf diese Spiegel bei mit Kontrollschemata behandelten Patienten 1,5–2%. Vereinzelte GGT-Anstiege bei Patienten unter Efavirenz können auf eine Enzyminduktion hinweisen, die nicht mit einer Lebertoxizität in Zusammenhang steht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +In der Langzeitstudie 006 waren 137 Patienten, die Kombinationstherapien mit Efavirenz erhielten (mediane Dauer 68 Wochen), und 84 Patienten, die eine Kontrolltherapie erhielten (mediane Dauer 56 Wochen), seropositiv auf Hepatitis B (Surface Antigen positiv) und/oder C (Hepatitis-C-Antikörper positiv). Unter diesen Patienten mit Begleitinfektion fanden sich AST-Erhöhungen über 5×ULN bei 13% in der Efavirenzgruppe und bei 7% in der Kontrollgruppe; ALT-Erhöhungen über 5×ULN entwickelten sich bei 20% der Patienten unter Efavirenztherapie und bei 7% der Patienten in der Kontrollgruppe. Unter den Patienten mit Begleitinfektion beendeten 3% in der Efavirenzgruppe und 2% in der Kontrollgruppe die Studie aufgrund von Leber- oder Gallenproblemen. Gründe für den Studienabbruch beinhalteten Leberenzymveränderungen, es gab keinen Abbruch aufgrund von cholestatischer Hepatitis, Leberversagen oder Fettleber.
• +Lipide: Erhöhungen des Gesamtcholesterins von 10–20% wurden bei einigen nichtinfizierten Probanden unter Efavirenz beobachtet. Erhöhungen der Gesamtcholesterin- und HDL-Spiegel von nicht nüchternen Patienten um ca. 20% bzw. 25% fanden sich bei Patienten, die mit Efavirenz + Zidovudin + Lamivudin behandelt wurden, und um ca. 40% bzw. 35% bei Patienten, die mit Efavirenz + Indinavir behandelt wurden. Die Wirkungen von Efavirenz auf die Triglyceride und LDL waren nicht gut charakterisiert. In einer anderen Studie wurden Erhöhungen der Gesamtcholesterin-, HDL, Nüchtern-LDL- und Nüchtern-Triglyceridspiegel um 21%, 24%, 18% respektive 23% gegenüber den Ausgangswerten bei Patienten unter Behandlung über 48 Wochen mit Efavirenz +ZDV +3TC beobachtet. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist unbekannt.
• -Zur Behandlung einer Überdosierung mit Efavirenz-Mepha empfehlen sich allgemeine Unterstützungsmassnahmen mit gleichzeitiger Überwachung der Vitalfunktionen und des klinischen Status des Patienten. Zur Beseitigung von nicht absorbiertem Medikament kann Aktivkohle verabreicht werden. Ein spezifisches Gegenmittel gegen überdosiertes Efavirenz-Mepha existiert nicht. Da Efavirenz sehr stark an Plasmaproteine gebunden ist, eignet sich die Hämodialyse nicht, um die Substanz aus dem Blut zu entfernen.
• +Zur Behandlung einer Überdosierung mit Efavirenz-Mepha empfehlen sich allgemeine Unterstützungsmassnahmen einschliesslich Überwachung der Vitalfunktionen und des klinischen Status des Patienten. Zur Beseitigung von nicht absorbiertem Arzneimittel kann Aktivkohle verabreicht werden. Ein spezifisches Gegenmittel gegen überdosiertes Efavirenz-Mepha existiert nicht. Da Efavirenz sehr stark an Plasmaproteine gebunden ist, eignet sich die Hämodialyse nicht, um die Substanz aus dem Blut zu entfernen.
• +Kardiale Elektrophysiologie
• +Die Wirkung von Efavirenz auf das QTc-Intervall wurde in einer open-label, positiv- und placebokontrollierten crossover QT-Studie, in einer festgelegten einzigen Sequenz von 3 Behandlungen über 3 Zeitabschnitte bei 58 gesunden Probanden mit CYP2B6-Polymorphismen untersucht. Ein positiver Zusammenhang zwischen Efavirenz-Konzentration und Verlängerung des QTc-Intervalls wurde beobachtet. Basierend auf dem Zusammenhang zwischen Konzentration und QTc-Intervall, betrug die mittlere Verlängerung des QTc-Intervalls 8,7 ms mit einer Obergrenze des 90% Konfidenzintervalls von 11,3 ms bei Probanden mit dem CYP2B6-Genotyp *6/*6 nach der Verabreichung einer 600 mg täglichen Dosis während 14 Tagen. Nach der Verabreichung einer 600 mg täglichen Dosis während 14 Tagen war die mittlere Cmax von Efavirenz bei Probanden mit dem CYP2B6-Genotyp *6/*6 2,25-mal höher als die mittlere Cmax bei Probanden mit dem CYP2B6-Genotyp *1/*1. Patienten mit erhöhten Efavirenz-Konzentrationen, wie Patienten mit CYP2B6 Genotypen *1/*6 und *6/*6, haben ein höheres Risiko auf eine Verlängerung des QTc-Intervalls (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +
• -Bei HIV-infizierten Patienten im Steady-State verliefen die Mittelwerte von Cmax, Cmin und AUC bei einer täglichen Gabe von 200 mg, 400 mg und 600 mg linear zur Tagesdosis. Bei den mit Efavirenz behandelten Patienten (600 mg 1mal täglich) betrug der Steady-State-Wert für Cmax 12,9 µM, für Cmin 5,6 µM und für AUC 184 µM•h.
• +Bei HIV-infizierten Patienten im Steady-State verliefen die Mittelwerte von Cmax, Cmin und AUC bei einer täglichen Gabe von 200 mg, 400 mg und 600 mg linear zur Tagesdosis. Bei den mit Efavirenz behandelten Patienten (600 mg 1mal täglich) betrug der Steady-State für Cmax 12,9 µM, für Cmin 5,6 µM und für AUC 184 µM•h.
• -Studien beim Menschen und in vitro-Studien mit menschlichen Leber-Mikrosomen haben gezeigt, dass Efavirenz vorwiegend über das Cytochrom P450-System metabolisiert wird. Die entstehenden hydroxilierten Metaboliten werden anschliessend glukuronidiert. Diese Metaboliten sind gegenüber HIV-1 praktisch inaktiv. Die in vitro-Studien deuten darauf hin, dass für die Metabolisierung von Efavirenz hauptsächlich die Isoenzyme CYP3A4 und CYP2B6 zuständig sind. Die P450-Isoenzyme 2C9, 2C19 und 3A4 werden durch Efavirenz gehemmt. In vitro zeigte Efavirenz keine hemmende Wirkung gegenüber CYP2E1 und hemmte CYP2D6 und CYP1A2 erst ab Konzentrationen, die über den erreichten klinischen Werten lagen.
• +Studien beim Menschen und in vitro-Studien mit menschlichen Leber-Mikrosomen haben gezeigt, dass Efavirenz vorwiegend über das Cytochrom P450-System metabolisiert wird. Die entstehenden hydroxylierten Metaboliten werden anschliessend glukuronidiert. Diese Metaboliten sind gegenüber HIV-1 praktisch inaktiv. Die in vitro-Studien deuten darauf hin, dass für die Metabolisierung von Efavirenz hauptsächlich die Isoenzyme CYP3A4 und CYP2B6 zuständig sind. Die P450-Isoenzyme 2C9, 2C19 und 3A4 werden durch Efavirenz gehemmt. In vitro zeigte Efavirenz keine hemmende Wirkung gegenüber CYP2E1 und hemmte CYP2D6 und CYP1A2 erst ab Konzentrationen, die über den erreichten klinischen Werten lagen.
• -Efavirenz induziert nachweislich P450-Enzyme (vor allem CYP3A4) und setzt somit seine eigene Metabolisierung in Gang. Bei gesunden Probanden erfolgte auf eine 10-tägige Behandlung durch tägliche Mehrfachgaben von 200–400 mg eine unerwartet schwache Kumulation (22–42% geringer als vorgesehen) mit einer kürzeren terminalen Halbwertszeit (40–55 Stunden gegenüber 52–76 Stunden nach Einnahme einer Einzeldosis). Efavirenz wird zu den inaktiven Metaboliten 8 OH-Efavirenz und deren Glucuronid umgewandelt.
• +Efavirenz induziert nachweislich P450-Enzyme (vor allem CYP3A4) und setzt somit seine eigene Metabolisierung in Gang. Bei gesunden Probanden erfolgte auf eine 10-tägige Behandlung durch tägliche Mehrfachgaben von 200–400 mg eine unerwartet schwache Kumulation (22–42% geringer als vorgesehen) mit einer kürzeren terminalen Halbwertszeit (40–55 Stunden gegenüber 52–76 Stunden nach Einnahme einer Einzeldosis). Efavirenz wird in das inaktive 8-OH-Efavirenz und dessen Glucuronid umgewandelt.
• -Pharmakokinetik mit modell-basierten Daten bei Kindern: Die pharmakokinetischen Parameter für Efavirenz Kapseln im Steady-State bei pädiatrischen Patienten wurden mittels einem populations-pharmakokinetischen Modell errechnet und sind in Tabelle 1 zusammengefasst.
• -Tabelle 1
• +Pharmakokinetik mit modell-basierten Daten bei Kindern: Die pharmakokinetischen Parameter für Efavirenz Kapseln im Steady-State bei pädiatrischen Patienten wurden mittels einem populationspharmakokinetischen Modell errechnet und sind in Tabelle 2 zusammengefasst.
• +Tabelle 2
• -April 2015.
• -Interne Versionsnummer: 2.2
• +Juli 2018
• +Interne Versionsnummer: 4.0