• -Wirkstoff: Efavirenz.
• +Wirkstoffe
• +Efavirenz.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -1 Lactab Efavirenz-Mepha 600 enthält: 600 mg Efavirenz.
• +
• +Ältere Patienten
• +Kinder und Jugendliche
• -Niereninsuffizienz: Die Pharmakokinetik von Efavirenz wurde bei Patienten mit Niereninsuffizienz nicht untersucht. Es wird jedoch weniger als 1% der Efavirenz-Dosis unverändert im Urin ausgeschieden. Dies weist darauf hin, dass die Auswirkung einer Nierenfunktionsstörung auf die Ausscheidung von Efavirenz gering ist (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Besondere Patientengruppen»).
• -Lebererkrankungen: Patienten mit leichter bis mittelschwerer Lebererkrankung sollten ihre gewöhnlich empfohlene Dosis Efavirenz erhalten. Die Patienten müssen engmaschig auf dosisabhängige unerwünschte Wirkungen, besonders aber hinsichtlich ZNS-Symptomen überwacht werden (Siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Besondere Patientengruppen»).
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• +Die Pharmakokinetik von Efavirenz wurde bei Patienten mit Niereninsuffizienz nicht untersucht. Es wird jedoch weniger als 1% der Efavirenz-Dosis unverändert im Urin ausgeschieden. Dies weist darauf hin, dass die Auswirkung einer Nierenfunktionsstörung auf die Ausscheidung von Efavirenz gering ist (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Besondere Patientengruppen»).
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• +Patienten mit leichter bis mittelschwerer Lebererkrankung sollten ihre gewöhnlich empfohlene Dosis Efavirenz erhalten. Die Patienten müssen engmaschig auf dosisabhängige unerwünschte Wirkungen, besonders aber hinsichtlich ZNS-Symptomen überwacht werden (Siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Besondere Patientengruppen»).
• -Schwangerschaft:
• -Bei Foeten von Efavirenz-behandelten Tieren sind Missbildungen beobachtet worden (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»); demnach sollten Frauen, die Efavirenz-Mepha einnehmen, eine Schwangerschaft vermeiden. Zur Empfängnisverhütung sollte stets eine Barrieremethode (Präservative) in Kombination mit einer zusätzlichen Kontrazeptionsmethode wie z.B. orale oder sonstige hormonelle Kontrazeptiva angewendet werden (siehe «Interaktionen»).
• -Arzneimittelinteraktionen:
• -Die Plasmakonzentrationen von Efavirenz können durch Substrate, Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 verändert werden. Ebenso kann Efavirenz die Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln verändern, die durch CYP3A4 und CYP2B6 metabolisiert werden. Im Steady-State ist der vorwiegende Effekt von Efavirenz eine Induktion von CYP3A4 und CYP2B6. Jedoch hat Efavirenz in vitro auch eine inhibitorische Wirkung auf CYP3A4 gezeigt: Daher besteht theoretisch die Möglichkeit, dass die Spiegel von Arzneimitteln, die über CYP3A4 metabolisiert werden, vorübergehend erhöht sind. Patienten sollen während der ersten Woche der Therapie mit Efavirenz-Mepha keine Arzneimittel einnehmen, die ein CYP3A4-Substrat sind, und sowohl eine enge therapeutische Breite, als auch das Potential für schwerwiegende und/oder lebensbedrohliche unerwünschte Wirkungen (z.B. Herzrhythmusstörungen, langanhaltende Sedation oder Atemdepression) haben. Solche Arzneimittel sind z.B. Ergotderivate (Dihydroergotamin, Ergonovin, Ergotamin, Methylergonovin), Midazolam, Triazolam, Bepridil, Cisaprid und Pimozid. Nach der ersten Woche können diese mit Vorsicht angewendet werden.
• -Verlängerung des QTc-Intervalls:
• +Schwangerschaft
• +Bei Foeten von Efavirenz-behandelten Tieren sind Missbildungen beobachtet worden (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»); demnach sollten Frauen, die Efavirenz-Mepha einnehmen, eine Schwangerschaft vermeiden. Zur Empfängnisverhütung sollte stets eine Barrieremethode (Präservative) in Kombination mit einer zusätzlichen Kontrazeptionsmethode wie z.B. orale oder sonstige hormonelle Kontrazeptiva angewendet werden (siehe «Interaktionen»).
• +Arzneimittelinteraktionen
• +Die Plasmakonzentrationen von Efavirenz können durch Substrate, Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 verändert werden. Ebenso kann Efavirenz die Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln verändern, die durch CYP3A4 und CYP2B6 metabolisiert werden. Im Steady-State ist der vorwiegende Effekt von Efavirenz eine Induktion von CYP3A4 und CYP2B6. Jedoch hat Efavirenz in-vitro auch eine inhibitorische Wirkung auf CYP3A4 gezeigt: Daher besteht theoretisch die Möglichkeit, dass die Spiegel von Arzneimitteln, die über CYP3A4 metabolisiert werden, vorübergehend erhöht sind. Patienten sollen während der ersten Woche der Therapie mit Efavirenz-Mepha keine Arzneimittel einnehmen, die ein CYP3A4-Substrat sind, und sowohl eine enge therapeutische Breite, als auch das Potential für schwerwiegende und/oder lebensbedrohliche unerwünschte Wirkungen (z.B. Herzrhythmusstörungen, langanhaltende Sedation oder Atemdepression) haben. Solche Arzneimittel sind z.B. Ergotderivate (Dihydroergotamin, Ergonovin, Ergotamin, Methylergonovin), Midazolam, Triazolam, Bepridil, Cisaprid und Pimozid. Nach der ersten Woche können diese mit Vorsicht angewendet werden.
• +Verlängerung des QTc-Intervalls
• -Hautausschlag:
• +Hautausschlag
• -Psychiatrische Symptome:
• +Psychiatrische Symptome
• -Nervensystembedingte Symptome:
• +Nervensystembedingte Symptome
• -Konvulsionen:
• +Eine später einsetzende Neurotoxizität, einschliesslich Ataxie und Enzephalopathie (gestörtes Bewusstsein, Verwirrtheit, verlangsamte Psychomotorik, Psychose, Delirium) kann auch zu einem späteren Zeitpunkt (Monate bis Jahre nach Beginn der Efavirenz-Therapie) auftreten.
• +Einige Ereignisse der spät auftretenden Neurotoxizität wurden bei Patienten mit genetischem CYP2B6-Polymorphismus berichtet. Hier kann es zu erhöhten Efavirenz-Spiegeln kommen, obwohl Efavirenz nach Standardanweisung dosiert wurde.
• +Patienten, die Anzeichen und Symptome von schwerwiegenden neurologischen unerwünschten Wirkungen zeigen, sollten sofort hinsichtlich der Möglichkeit überprüft werden, ob diese Ereignisse mit der Anwendung von Efavirenz zusammenhängen, und ob das Absetzen von Efavirenz-Mepha notwendig ist.
• +Konvulsionen
• -Einfluss der Nahrungsaufnahme:
• +Einfluss der Nahrungsaufnahme
• -Immunrekonstitutionssyndrom:
• +Immunrekonstitutionssyndrom
• -Leberenzyme:
• +Leberenzyme
• -Osteonekrose:
• +Osteonekrose
• -Lebererkrankungen: Efavirenz wird bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberschädigung nicht empfohlen, da nicht genügend Daten vorliegen um zu beurteilen, ob eine Anpassung der Dosierung notwendig ist. Da Efavirenz weitgehend über Cytochrom P450 metabolisiert wird und die klinische Erfahrung bei Patienten mit chronischer Lebererkrankung begrenzt ist, ist bei der Anwendung von Efavirenz bei Patienten mit leichten bis mittelschweren Leberschädigungen Vorsicht geboten. Die Patienten sollten engmaschig auf dosisabhängige Nebenwirkungen, besonders aber hinsichtlich ZNS-Symptomen überwacht werden. Zur Beurteilung der Lebererkrankung müssen in regelmässigen Abständen Labortests durchgeführt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Lebererkrankungen:
• +Efavirenz wird bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberschädigung nicht empfohlen, da nicht genügend Daten vorliegen um zu beurteilen, ob eine Anpassung der Dosierung notwendig ist. Da Efavirenz weitgehend über Cytochrom P450 metabolisiert wird und die klinische Erfahrung bei Patienten mit chronischer Lebererkrankung begrenzt ist, ist bei der Anwendung von Efavirenz bei Patienten mit leichten bis mittelschweren Leberschädigungen Vorsicht geboten. Die Patienten sollten engmaschig auf dosisabhängige Nebenwirkungen, besonders aber hinsichtlich ZNS-Symptomen überwacht werden. Zur Beurteilung der Lebererkrankung müssen in regelmässigen Abständen Labortests durchgeführt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Lipide:
• +Lipide
• -Rifamycine: Rifampicin senkte bei nichtinfizierten Probanden die AUC für Efavirenz um 26% und dessen Cmax um 20%. Bei gleichzeitiger Gabe mit Efavirenz-Mepha wird keine Dosisanpassung von Rifampicin empfohlen und es sollte auf ein anderes Efavirenz-Präparat ausgewichen werden, um die Efavirenz Dosis anzupassen.
• +Rifamycine:
• +Rifampicin senkte bei nichtinfizierten Probanden die AUC für Efavirenz um 26% und dessen Cmax um 20%. Die Efavirenz-Dosis sollte bei gleichzeitiger Einnahme von Rifampicin bei Patienten mit einem Gewicht von 50 kg oder mehr auf 800 mg täglich erhöht werden. Bei gleichzeitiger Gabe mit Efavirenz-Mepha wird keine Dosisanpassung von Rifampicin empfohlen und es sollte auf ein anderes Efavirenz-Präparat ausgewichen werden, um die Efavirenz Dosis anzupassen.
• -Itraconazol: Die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz (600 mg oral einmal täglich) und Itraconazol (200 mg oral alle 12 Stunden) bei nichtinfizierten Probanden senkte die steady state AUC, Cmax und Cmin von Itraconazol um 39%, 37% bzw. 44% und von Hydroxyitraconazol um 37%, 35% bzw. 43% verglichen mit Itraconazol alleine. Die Pharmakokinetik von Efavirenz wurde nicht beeinflusst. Da keine Dosisempfehlung für Itraconazol gemacht werden kann, sollte eine alternative antimykotische Therapie in Betracht gezogen werden.
• +Itraconazol: Die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz (600 mg oral einmal täglich) und Itraconazol (200 mg oral alle 12 Stunden) bei nichtinfizierten Probanden senkte die steady-state AUC, Cmax und Cmin von Itraconazol um 39%, 37% bzw. 44% und von Hydroxyitraconazol um 37%, 35% bzw. 43% verglichen mit Itraconazol alleine. Die Pharmakokinetik von Efavirenz wurde nicht beeinflusst. Da keine Dosisempfehlung für Itraconazol gemacht werden kann, sollte eine alternative antimykotische Therapie in Betracht gezogen werden.
• -Die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz mit den HMG-CoA Reduktasehemmern Atorvastatin, Pravastatin oder Simvastatin hat bei nichtinfizierten Probanden die Plasmakonzentration der Statine reduziert. Cholesterinwerte sollten periodisch gemessen werden und eine Dosisanpassung der Statine könnte notwendig sein.
• -Atorvastatin: Die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz (600 mg täglich) und Atorvastatin (10 mg täglich) senkte bei nichtinfizierten Probanden die steady state AUC und Cmax von Atorvastatin um 43% bzw. 12%, von 2-Hydroxy-Atorvastatin um 35% bzw. 13%, von 4-Hydroxy-Atorvastatin um 4% bzw. 47% und von allen aktiven HMG-CoA Reduktasehemmern um 34% bzw. 20% verglichen mit Atorvastatin alleine.
• -Pravastatin: Die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz (600 mg täglich) und Pravastatin (40 mg täglich) senkte bei nichtinfizierten Probanden die steady state AUC und Cmax von Pravastatin um 40% bzw. 18% verglichen mit Pravastatin alleine.
• -Simvastatin: Die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz (600 mg täglich) und Simvastatin (40 mg täglich) senkte bei nichtinfizierten Probanden die steady state AUC und Cmax von Simvastatin um 69% bzw. 76%, von Simvastatinsäure um 58% bzw. 51%, von allen aktiven HMG-CoA-Reduktasehemmern um 60% bzw. 62% und von allen HMG-CoA-Reduktasehemmern um 60% bzw. 70% verglichen mit Simvastatin alleine.
• +Die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz mit den HMG-CoA-Reduktasehemmern Atorvastatin, Pravastatin oder Simvastatin hat bei nichtinfizierten Probanden die Plasmakonzentration der Statine reduziert. Cholesterinwerte sollten periodisch gemessen werden und eine Dosisanpassung der Statine könnte notwendig sein.
• +Atorvastatin: Die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz (600 mg täglich) und Atorvastatin (10 mg täglich) senkte bei nichtinfizierten Probanden die steady-state AUC und Cmax von Atorvastatin um 43% bzw. 12%, von 2-Hydroxy-Atorvastatin um 35% bzw. 13%, von 4-Hydroxy-Atorvastatin um 4% bzw. 47% und von allen aktiven HMG-CoA-Reduktasehemmern um 34% bzw. 20% verglichen mit Atorvastatin alleine.
• +Pravastatin: Die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz (600 mg täglich) und Pravastatin (40 mg täglich) senkte bei nichtinfizierten Probanden die steady-state AUC und Cmax von Pravastatin um 40% bzw. 18% verglichen mit Pravastatin alleine.
• +Simvastatin: Die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz (600 mg täglich) und Simvastatin (40 mg täglich) senkte bei nichtinfizierten Probanden die steady-state AUC und Cmax von Simvastatin um 69% bzw. 76%, von Simvastatinsäure um 58% bzw. 51%, von allen aktiven HMG-CoA-Reduktasehemmern um 60% bzw. 62% und von allen HMG-CoA-Reduktasehemmern um 60% bzw. 70% verglichen mit Simvastatin alleine.
• -Carbamazepin: Die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz (600 mg täglich) und Carbamazepin (400 mg täglich) bei nichtinfizierten Probanden ergab eine beidseitige Beeinflussung. Die steady state AUC, Cmax und Cmin von Carbamazepin sanken um 27%, 20% bzw. 35%, während die steady state AUC, Cmax, Cmin von Efavirenz um 36%, 21% bzw. 47% sanken. Die steady state AUC, Cmax und Cmin des aktiven Carbamazepinepoxidmetaboliten blieben unverändert. Carbamazepin Plasmaspiegel sollten periodisch überprüft werden. Es gibt keine Daten zur Coadministration von höheren Dosierungen beider Arzneimittel, weshalb keine Dosierungsempfehlung gemacht werden kann und andere antikonvulsive Behandlungen in Betracht gezogen werden sollten.
• +Carbamazepin: Die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz (600 mg täglich) und Carbamazepin (400 mg täglich) bei nichtinfizierten Probanden ergab eine beidseitige Beeinflussung. Die steady-state AUC, Cmax und Cmin von Carbamazepin sanken um 27%, 20% bzw. 35%, während die steady-state AUC, Cmax, Cmin von Efavirenz um 36%, 21% bzw. 47% sanken. Die steady-state AUC, Cmax und Cmin des aktiven Carbamazepinepoxidmetaboliten blieben unverändert. Carbamazepin Plasmaspiegel sollten periodisch überprüft werden. Es gibt keine Daten zur Coadministration von höheren Dosierungen beider Arzneimittel, weshalb keine Dosierungsempfehlung gemacht werden kann und andere antikonvulsive Behandlungen in Betracht gezogen werden sollten.
• -Oral: Bei einer gleichzeitigen Anwendung eines oralen Kontrazeptivums (Ethinylestradiol 0,035 mg/Norgestimat 0,25 mg einmal täglich) und Efavirenz (600 mg einmal täglich) über 14 Tage, hatte Efavirenz keinen Einfluss auf die Ethinylestradiol-Konzentrationen, aber die Plasmakonzentrationen von Norelgestromin und Levonorgestrel, aktive Metaboliten von Norgestimat, waren in Anwesenheit von Efavirenz deutlich vermindert (Norelgestromin: 64%, 46% und 82% Reduktion von AUC, Cmax und Cmin; Levonorgestrel: 83%, 80% und 86% Reduktion von AUC, Cmax und Cmin). Die klinische Bedeutung solcher Effekte ist unbekannt. Die Plasmakonzentrationen von Efavirenz wurden durch Ethinylestradiol/Norgestimat nicht beeinflusst.
• +Oral: Bei einer gleichzeitigen Anwendung eines oralen Kontrazeptivums (Ethinylestradiol 0,035 mg/Norgestimat 0,25 mg einmal täglich) und Efavirenz (600 mg einmal täglich) über 14 Tage, hatte Efavirenz keinen Einfluss auf die Ethinylestradiol-Konzentrationen, aber die Plasmakonzentrationen von Norelgestromin und Levonorgestrel, aktive Metaboliten von Norgestimat, waren in Anwesenheit von Efavirenz deutlich vermindert (Norelgestromin: 64%, 46% und 82% Reduktion von AUC, Cmax und Cmin; Levonorgestrel: 83%, 80% und 86% Reduktion von AUC, Cmax und Cmin). Die klinische Bedeutung solcher Effekte ist unbekannt. Die Plasmakonzentrationen von Efavirenz wurden durch Ethinylestradiol/Norgestimat nicht beeinflusst.
• -Immunsuppressiva: Wenn ein Immunsuppressivum, welches über CYP3A4 metabolisiert wird (z.B. Ciclosporin, Tacrolimus oder Sirolimus), gleichzeitig mit Efavirenz angewendet wird, muss damit gerechnet werden, dass die Verfügbarkeit des Immunsuppressivums durch Induktion von CYP3A4 herabgesetzt wird. Es liegen jedoch keine Interaktionsstudien mit Immunsuppressiva vor. Dosisanpassungen des Immunsuppressivums können angezeigt sein. Bei Behandlungsbeginn oder -ende mit Efavirenz wird eine engmaschige Überwachung der Immunsuppressivumkonzentrationen während mindestens 2 Wochen empfohlen (bis stabile Konzentrationen erreicht werden). Es ist nicht zu erwarten, dass Immunsuppressiva, welche über CYP3A4 metabolisiert werden, die Verfügbarkeit von Efavirenz beeinflussen.
• -Methadon: In einer Studie mit HIV-infizierten Drogenabhängigen ergab die gleichzeitige Gabe von Efavirenz und Methadon niedrigere Plasmaspiegel von Methadon mit Anzeichen für Entzugserscheinungen. Die Methadondosis wurde im Mittel um 22% erhöht, um die Entzugserscheinungen zu kompensieren. Die Patienten sollten auf Entzugserscheinungen hin beobachtet werden und ihre Methadondosis so erhöht werden, dass diese verschwinden.
• -Antidepressiva: Bei gleichzeitiger Anwendung von Efavirenz und Paroxetin gab es keine klinisch relevante Wirkung auf die pharmakokinetischen Parameter, deshalb ist bei Komedikation von Efavirenz und Paroxetin keine Dosisanpassung notwendig. Sertralin ändert die Pharmakokinetik von Efavirenz nicht signifikant. Efavirenz senkte die Cmax, C24h und die AUC von Sertralin um 28,6 bis 46,3%. Um die Induktion des Metabolismus von Sertralin durch Efavirenz zu kompensieren, sollte die Dosis von Sertralin erhöht werden, diese Dosiserhöhung sollte sich nach dem klinischen Ansprechen richten. Bupropion (150 mg Einzeldosis, verzögerte Freisetzung) reduzierte in Kombination mit Efavirenz (600 mg einmal täglich) die AUC und Cmax um 55% bzw. 34%. Die AUC von Hydroxybupropion war unverändert und die Cmax wurde via CYP2B6-Induktion um 50% erhöht. Dosiserhöhungen von Bupropion sollten sich nach dem klinischen Ansprechen richten, jedoch die empfohlene Maximaldosis nicht übersteigen. Es ist keine Anpassung von Efavirenz erforderlich.
• -Cetirizin: Eine Einzeldosis Cetirizin hatte keinen klinisch signifikanten Effekt auf die pharmakokinetischen Parameter von Efavirenz. Efavirenz senkte die Cmax von Cetirizin um 24% aber änderte die AUC von Cetirizin nicht. Es ist nicht zu erwarten, dass diese Änderungen klinisch signifikant sind, deshalb ist keine Dosisanpassung notwendig.
• -Lorazepam: Efavirenz erhöhte die Cmax und die AUC von Lorazepam um 16,3% bzw. 7,3%. Es ist unwahrscheinlich, dass diese pharmakokinetische Interaktion klinisch relevant ist, deshalb ist keine Dosisanpassung notwendig.
• -Kalziumkanalblocker: Bei gleichzeitiger Anwendung von Efavirenz (600 mg oral einmal täglich) mit Diltiazem (240 mg einmal täglich oral) bei nichtinfizierten Probanden waren die AUC, Cmax und Cmin von Diltiazem um 69%, 60% bzw. 63% erniedrigt, von Desacetyldiltiazem um 75%, 64% bzw. 62% und von N-Monodesacetyldiltiazem um 37%, 28% bzw. 37% verglichen mit Diltiazem alleine (siehe Fachinformation von Diltiazem).
• +Immunsuppressiva
• +Wenn ein Immunsuppressivum, welches über CYP3A4 metabolisiert wird (z.B. Ciclosporin, Tacrolimus oder Sirolimus), gleichzeitig mit Efavirenz angewendet wird, muss damit gerechnet werden, dass die Verfügbarkeit des Immunsuppressivums durch Induktion von CYP3A4 herabgesetzt wird. Es liegen jedoch keine Interaktionsstudien mit Immunsuppressiva vor. Dosisanpassungen des Immunsuppressivums können angezeigt sein. Bei Behandlungsbeginn oder -ende mit Efavirenz wird eine engmaschige Überwachung der Immunsuppressivumkonzentrationen während mindestens 2 Wochen empfohlen (bis stabile Konzentrationen erreicht werden). Es ist nicht zu erwarten, dass Immunsuppressiva, welche über CYP3A4 metabolisiert werden, die Verfügbarkeit von Efavirenz beeinflussen.
• +Methadon
• +In einer Studie mit HIV-infizierten Drogenabhängigen ergab die gleichzeitige Gabe von Efavirenz und Methadon niedrigere Plasmaspiegel von Methadon mit Anzeichen für Entzugserscheinungen. Die Methadondosis wurde im Mittel um 22% erhöht, um die Entzugserscheinungen zu kompensieren. Die Patienten sollten auf Entzugserscheinungen hin beobachtet werden und ihre Methadondosis so erhöht werden, dass diese verschwinden.
• +Antidepressiva
• +Bei gleichzeitiger Anwendung von Efavirenz und Paroxetin gab es keine klinisch relevante Wirkung auf die pharmakokinetischen Parameter, deshalb ist bei Komedikation von Efavirenz und Paroxetin keine Dosisanpassung notwendig. Sertralin ändert die Pharmakokinetik von Efavirenz nicht signifikant. Efavirenz senkte die Cmax, C24h und die AUC von Sertralin um 28,6 bis 46,3%. Um die Induktion des Metabolismus von Sertralin durch Efavirenz zu kompensieren, sollte die Dosis von Sertralin erhöht werden, diese Dosiserhöhung sollte sich nach dem klinischen Ansprechen richten. Bupropion (150 mg Einzeldosis, verzögerte Freisetzung) reduzierte in Kombination mit Efavirenz (600 mg einmal täglich) die AUC und Cmax um 55% bzw. 34%. Die AUC von Hydroxybupropion war unverändert und die Cmax wurde via CYP2B6-Induktion um 50% erhöht. Dosiserhöhungen von Bupropion sollten sich nach dem klinischen Ansprechen richten, jedoch die empfohlene Maximaldosis nicht übersteigen. Es ist keine Anpassung von Efavirenz erforderlich.
• +Cetirizin
• +Eine Einzeldosis Cetirizin hatte keinen klinisch signifikanten Effekt auf die pharmakokinetischen Parameter von Efavirenz. Efavirenz senkte die Cmax von Cetirizin um 24% aber änderte die AUC von Cetirizin nicht. Es ist nicht zu erwarten, dass diese Änderungen klinisch signifikant sind, deshalb ist keine Dosisanpassung notwendig.
• +Lorazepam
• +Efavirenz erhöhte die Cmax und die AUC von Lorazepam um 16,3% bzw. 7,3%. Es ist unwahrscheinlich, dass diese pharmakokinetische Interaktion klinisch relevant ist, deshalb ist keine Dosisanpassung notwendig.
• +Kalziumkanalblocker
• +Bei gleichzeitiger Anwendung von Efavirenz (600 mg oral einmal täglich) mit Diltiazem (240 mg einmal täglich oral) bei nichtinfizierten Probanden waren die AUC, Cmax und Cmin von Diltiazem um 69%, 60% bzw. 63% erniedrigt, von Desacetyldiltiazem um 75%, 64% bzw. 62% und von N-Monodesacetyldiltiazem um 37%, 28% bzw. 37% verglichen mit Diltiazem alleine (siehe Fachinformation von Diltiazem).
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• +Schwangerschaft
• +
• -Gelegentlich: Erythema multiforme, Stevens-Johnson- Syndrom.
• +Gelegentlich: Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom.
• -Weitere unerwünschte Wirkungen, über die nach der Markteinführung berichtet wurde, sind Neurosen, zerebelläre Koordinations- und Gleichgewichtsstörungen, Pruritus, Bauchschmerzen, Flushing, Leberversagen, photoallergene Dermatitis, Umverteilung/Akkumulation von Körperfett an Nacken, an der Brust-, Bauch- und Retroperitoneumregion, Tinnitus und Tremor.
• -
• +Weitere unerwünschte Wirkungen, über die nach der Markteinführung berichtet wurde, sind Neurosen, zerebelläre Koordinations- und Gleichgewichtsstörungen, Pruritus, Bauchschmerzen, Flushing, Leberversagen, photoallergene Dermatitis, Umverteilung/Akkumulation von Körperfett an Nacken, an der Brust-, Bauch- und Retroperitoneumregion, Tinnitus, Tremor und Enzephalopathie.
• +Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• +
• -In klinischen Studien traten bei insgesamt 26% der Patienten unter Efavirenz 600 mg Hautausschläge auf, gegenüber 17% der Patienten in den Kontrollgruppen. Hautausschlag wurde bei 18% der mit Efavirenz behandelten Patienten als therapiebezogen angesehen. Die Häufigkeit von Grad 3 Hautausschlägen war 0,8% für mit Efavirenz behandelte Patienten und 0,3% bei den Kontrollgruppen und die Häufigkeit von Grad 4 Hautausschlägen war 0,1% für Efavirenz und 0 bei den Kontrollgruppen. Die Abbruchraten aufgrund von Hautausschlägen lagen bei 1,7% für mit Efavirenz behandelte Patienten und bei 0.3% in den Kontrollgruppen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Hautausschlag»). Die Inzidenz von Erythema multiforme oder Stevens-Johnson Syndrom bei über 2000 mit Efavirenz behandelten Patienten belief sich auf 0,14%.
• +In klinischen Studien traten bei insgesamt 26% der Patienten unter Efavirenz 600 mg Hautausschläge auf, gegenüber 17% der Patienten in den Kontrollgruppen. Hautausschlag wurde bei 18% der mit Efavirenz behandelten Patienten als therapiebezogen angesehen. Die Häufigkeit von Grad 3 Hautausschlägen war 0.8% für mit Efavirenz behandelte Patienten und 0.3% bei den Kontrollgruppen und die Häufigkeit von Grad 4 Hautausschlägen war 0.1% für Efavirenz und 0 bei den Kontrollgruppen. Die Abbruchraten aufgrund von Hautausschlägen lagen bei 1.7% für mit Efavirenz behandelte Patienten und bei 0.3% in den Kontrollgruppen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Hautausschlag»). Die Inzidenz von Erythema multiforme oder Stevens-Johnson-Syndrom bei über 2000 mit Efavirenz behandelten Patienten belief sich auf 0.14%.
• -Häufig berichtete unerwünschte Wirkungen bei Patienten , die in klinischen Studien 600 mg Efavirenz zusammen mit anderen antiretroviralen Substanzen erhielten, waren unter anderem Schwindelgefühl, Schlaflosigkeit, Schläfrigkeit, beeinträchtigtes Konzentrationsvermögen und abnormes Träumen. Bei 19,4% der Patienten traten im Vergleich zu 9,0% der Patienten der Kontrollgruppe ZNS-Symptome von mittelschwerer bis schwerer Intensität auf. Diese Symptome waren bei 2,0% der Patienten unter einmal täglich 600 mg Efavirenz und bei 1,3% der Patienten in der Kontrollgruppe schwerwiegend. In klinischen Studien brachen 2,1% der mit 600 mg Efavirenz behandelten Patienten die Therapie aufgrund von ZNS-Symptomen ab.
• +Häufig berichtete unerwünschte Wirkungen bei Patienten, die in klinischen Studien 600 mg Efavirenz zusammen mit anderen antiretroviralen Substanzen erhielten, waren unter anderem Schwindelgefühl, Schlaflosigkeit, Schläfrigkeit, beeinträchtigtes Konzentrationsvermögen und abnormes Träumen. Bei 19,4% der Patienten traten im Vergleich zu 9,0% der Patienten der Kontrollgruppe ZNS-Symptome von mittelschwerer bis schwerer Intensität auf. Diese Symptome waren bei 2,0% der Patienten unter einmal täglich 600 mg Efavirenz und bei 1,3% der Patienten in der Kontrollgruppe schwerwiegend. In klinischen Studien brachen 2,1% der mit 600 mg Efavirenz behandelten Patienten die Therapie aufgrund von ZNS-Symptomen ab.
• -Laborbefunde
• -Leberenzymwerte: Anstiege von AST und ALT auf mehr als das 5-fache der Obergrenze des Normbereiches (ULN) wurden bei 3% von 1008 mit 600 mg Efavirenz behandelten Patienten beobachtet. Ähnliche Erhöhungen waren bei mit Kontrollschemata behandelten Patienten zu beobachten. Von 156 mit 600 mg Efavirenz behandelten Patienten, die Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-seropositiv waren, zeigten 7% AST- und 8% ALT-Spiegel, die mehr als das 5-fache der Obergrenze des Normbereiches betrugen. Bei 91 Hepatitis-B-und/oder Hepatitis-C-seropositiven Patienten, die mit Kontrollschemata behandelt wurden, fanden sich bei 5% AST- und bei 4% ALT-Anstiege auf diese Spiegel. GGT-Anstiege auf mehr als das 5-fache der Obergrenze des Normbereiches wurden bei 4% aller mit 600 mg Efavirenz behandelten Patienten und bei 10% der Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-seropositiven Patienten beobachtet. Ungeachtet der Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Serologie betrug die Inzidenz für GGT-Anstiege auf diese Spiegel bei mit Kontrollschemata behandelten Patienten 1,5–2%. Vereinzelte GGT-Anstiege bei Patienten unter Efavirenz können auf eine Enzyminduktion hinweisen, die nicht mit einer Lebertoxizität in Zusammenhang steht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Laborbefunde:
• +Leberenzymwerte: Anstiege von AST und ALT auf mehr als das 5-fache der Obergrenze des Normbereiches (ULN) wurden bei 3% von 1008 mit 600 mg Efavirenz behandelten Patienten beobachtet. Ähnliche Erhöhungen waren bei mit Kontrollschemata behandelten Patienten zu beobachten. Von 156 mit 600 mg Efavirenz behandelten Patienten, die Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-seropositiv waren, zeigten 7% AST- und 8% ALT-Spiegel, die mehr als das 5-fache der Obergrenze des Normbereiches betrugen. Bei 91 Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-seropositiven Patienten, die mit Kontrollschemata behandelt wurden, fanden sich bei 5% AST- und bei 4% ALT-Anstiege auf diese Spiegel. GGT-Anstiege auf mehr als das 5-fache der Obergrenze des Normbereiches wurden bei 4% aller mit 600 mg Efavirenz behandelten Patienten und bei 10% der Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-seropositiven Patienten beobachtet. Ungeachtet der Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Serologie betrug die Inzidenz für GGT-Anstiege auf diese Spiegel bei mit Kontrollschemata behandelten Patienten 1,5–2%. Vereinzelte GGT-Anstiege bei Patienten unter Efavirenz können auf eine Enzyminduktion hinweisen, die nicht mit einer Lebertoxizität in Zusammenhang steht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Lipide: Erhöhungen des Gesamtcholesterins von 10–20% wurden bei einigen nichtinfizierten Probanden unter Efavirenz beobachtet. Erhöhungen der Gesamtcholesterin- und HDL-Spiegel von nicht nüchternen Patienten um ca. 20% bzw. 25% fanden sich bei Patienten, die mit Efavirenz + Zidovudin + Lamivudin behandelt wurden, und um ca. 40% bzw. 35% bei Patienten, die mit Efavirenz + Indinavir behandelt wurden. Die Wirkungen von Efavirenz auf die Triglyceride und LDL waren nicht gut charakterisiert. In einer anderen Studie wurden Erhöhungen der Gesamtcholesterin-, HDL, Nüchtern-LDL- und Nüchtern-Triglyceridspiegel um 21%, 24%, 18% respektive 23% gegenüber den Ausgangswerten bei Patienten unter Behandlung über 48 Wochen mit Efavirenz +ZDV +3TC beobachtet. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist unbekannt.
• -Wechselwirkung mit dem Cannabinoid-Test: Efavirenz bindet nicht an Cannabinoid-Rezeptoren. Es wurden falsch-positive Ergebnisse des Cannabinoid-Tests mit einigen Screening Assays im Urin von nichtinfizierten und mit HIV infizierten Probanden unter Efavirenz berichtet. Eine Bestätigung positiver Screeningtests für Cannabinoide durch eine spezifischere Methode, wie beispielsweise Gaschromatographie/Massenspektrometrie, wird empfohlen.
• +Lipide: Erhöhungen des Gesamtcholesterins von 10–20% wurden bei einigen nichtinfizierten Probanden unter Efavirenz beobachtet. Erhöhungen der Gesamtcholesterin- und HDL-Spiegel von nicht nüchternen Patienten um ca. 20% bzw. 25% fanden sich bei Patienten, die mit Efavirenz + Zidovudin + Lamivudin behandelt wurden, und um ca. 40% bzw. 35% bei Patienten, die mit Efavirenz + Indinavir behandelt wurden. Die Wirkungen von Efavirenz auf die Triglyceride und LDL waren nicht gut charakterisiert. In einer anderen Studie wurden Erhöhungen der Gesamtcholesterin-, HDL, Nüchtern-LDL- und Nüchtern-Triglyceridspiegel um 21%, 24%, 18% respektive 23% gegenüber den Ausgangswerten bei Patienten unter Behandlung über 48 Wochen mit Efavirenz+ZDV+3TC beobachtet. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist unbekannt.
• +Wechselwirkung mit dem Cannabinoid-Test: Efavirenz bindet nicht an Cannabinoid-Rezeptoren. Es wurden falsch-positive Ergebnisse des Cannabinoid-Tests mit einigen Screening Assays im Urin von nichtinfizierten und mit HIV-infizierten Probanden unter Efavirenz berichtet. Eine Bestätigung positiver Screeningtests für Cannabinoide durch eine spezifischere Methode, wie beispielsweise Gaschromatographie/Massenspektrometrie, wird empfohlen.
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• +Anzeichen und Symptome
• +Behandlung
• +
• -ATC-Code: J05AG03
• -Wirkmechanismus
• +ATC-Code
• +J05AG03
• +Wirkungsmechanismus
• +Pharmakodynamik
• +
• -In Zellkulturen wurde Resistenz gegen Efavirenz bei folgenden Einzelsubstitutionen der Reversen Transkriptase gefunden: L100I (Leucin-Isoleucin Austausch an Position 100, 17- bis 22fache Resistenz) und K103N (Lysin-Asparagin Austausch an Position 103, 18- bis 33fache Resistenz). Über einen mehr als 100fachen Sensitivitätsverlust wurde bei HIV-Varianten berichtet, welche die K103N-Mutation und zusätzliche Mutationen in der Reversen Transkriptase aufwiesen.
• +In Zellkulturen wurde Resistenz gegen Efavirenz bei folgenden Einzelsubstitutionen der Reversen Transkriptase gefunden: L100I (Leucin-Isoleucin Austausch an Position 100, 17- bis 22-fache Resistenz) und K103N (Lysin-Asparagin Austausch an Position 103, 18- bis 33-fache Resistenz). Über einen mehr als 100fachen Sensitivitätsverlust wurde bei HIV-Varianten berichtet, welche die K103N-Mutation und zusätzliche Mutationen in der Reversen Transkriptase aufwiesen.
• +Klinische Wirksamkeit
• +Keine Angaben.
• +
• -Die Daten wurden, wo nicht speziell erwähnt, für Kapseln erhoben.
• -Pharmakokinetik mit modell-basierten Daten bei Kindern: Die pharmakokinetischen Parameter für Efavirenz Kapseln im Steady-State bei pädiatrischen Patienten wurden mittels einem populationspharmakokinetischen Modell errechnet und sind in Tabelle 2 zusammengefasst.
• +Kinder und Jugendliche
• +Pharmakokinetik mit modell-basierten Daten bei Kindern:
• +Die pharmakokinetischen Parameter für Efavirenz Kapseln im Steady-State bei pädiatrischen Patienten wurden mittels einem populations-pharmakokinetischen Modell errechnet und sind in Tabelle 2 zusammengefasst.
• -Leberinsuffizienz: Da Efavirenz extensiv über Cytochrom P450 metabolisiert wird und die klinische Erfahrung in der Behandlung von chronisch leberkranken Patienten noch limitiert ist, sollte Efavirenz-Mepha bei solchen Patienten nur mit Vorsicht angewendet werden. Bei dem einzigen untersuchten Patienten, der an einer schweren Leberschädigung (Child-Pugh-Klassifikation C) litt, war die Halbwertszeit verdoppelt und wies auf ein viel grösseres Anreicherungspotential hin.
• -Niereninsuffizienz: Über die Pharmakokinetik von Efavirenz bei niereninsuffizienten Patienten liegen keine Studien vor. Da jedoch weniger als 1% einer Efavirenzdosis unverändert mit dem Urin ausgeschieden wird, dürften die Auswirkungen einer Niereninsuffizienz minimal sein.
• +Leberfunktionsstörungen
• +Da Efavirenz extensiv über Cytochrom P450 metabolisiert wird und die klinische Erfahrung in der Behandlung von chronisch leberkranken Patienten noch limitiert ist, sollte Efavirenz-Mepha bei solchen Patienten nur mit Vorsicht angewendet werden. Bei dem einzigen untersuchten Patienten, der an einer schweren Leberschädigung (Child-Pugh-Klassifikation C) litt, war die Halbwertszeit verdoppelt und wies auf ein viel grösseres Anreicherungspotential hin.
• +Nierenfunktionsstörungen
• +Über die Pharmakokinetik von Efavirenz bei niereninsuffizienten Patienten liegen keine Studien vor. Da jedoch weniger als 1% einer Efavirenzdosis unverändert mit dem Urin ausgeschieden wird, dürften die Auswirkungen einer Niereninsuffizienz minimal sein.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Efavirenz-Mepha 600 mg Lactab: OP 30. (A)
• +Efavirenz-Mepha 600 mg Lactab: OP 30. [A]
• -Juli 2018
• -Interne Versionsnummer: 4.0
• +April 2020
• +Interne Versionsnummer: 5.1