• -TRISENOX 1mg/ml enthalten 6.90 mg Natrium pro Ampulle.
• -TRISENOX 2mg/ml enthalten 4.14 mg Natrium pro Ampulle.
• +TRISENOX 2mg/ml enthalten 4.14 mg Natrium pro Durchstechflasche.
• -Treten Synkopen oder unregelmässiger Herzschlag auf, so ist der Patient stationär aufzunehmen und kontinuierlich zu überwachen, die Serumelektrolyte sind zu bestimmen, und die TRISENOX-Therapie ist zu unterbrechen, bis die QTc-Zeit auf unter 460 msec zurückgegangen ist, die Elektrolytverschiebungen korrigiert wurden und keine Synkopen oder Rhythmusstörungen mehr auftreten. Nach der Erholung sollte die Behandlung mit 50% der zuvor gegebenen Tagesdosis wiederaufgenommen werden. Tritt die QTc-Verlängerung innerhalb von 7 Tage nach Wiederaufnahme der Behandlung mit reduzierter Dosis nicht wieder auf, kann TRISENOX für eine zweite Woche in einer Dosis von 0,11 mg/kg Körpergewicht pro Tag verabreicht werden. Bleibt eine Verlängerung aus, kann die Tagesdosis wieder auf 100% der ursprünglichen Dosis erhöht werden. Es liegen keine Informationen zu den Auswirkungen von TRISENOX auf das QTc-Intervall während der Infusion vor. Ein EKG muss während der Induktionsund der Konsolidierungsphase mindestens zweimal wöchentlich aufgezeichnet werden, bei klinisch instabilen Patienten häufiger.
• +Treten Synkopen oder unregelmässiger Herzschlag auf, so ist der Patient stationär aufzunehmen und kontinuierlich zu überwachen, die Serumelektrolyte sind zu bestimmen, und die TRISENOX-Therapie ist zu unterbrechen, bis die QTc-Zeit auf unter 460 msec zurückgegangen ist, die Elektrolytverschiebungen korrigiert wurden und keine Synkopen oder Rhythmusstörungen mehr auftreten. Nach der Erholung sollte die Behandlung mit 50% der zuvor gegebenen Tagesdosis wiederaufgenommen werden. Tritt die QTc-Verlängerung innerhalb von 7 Tage nach Wiederaufnahme der Behandlung mit reduzierter Dosis nicht wieder auf, kann TRISENOX für eine zweite Woche in einer Dosis von 0,11 mg/kg Körpergewicht pro Tag verabreicht werden. Bleibt eine Verlängerung aus, kann die Tagesdosis wieder auf 100% der ursprünglichen Dosis erhöht werden. Es liegen keine Informationen zu den Auswirkungen von TRISENOX auf das QTc-Intervall während der Infusion vor. Ein EKG muss während der Induktions- und der Konsolidierungsphase mindestens zweimal wöchentlich aufgezeichnet werden, bei klinisch instabilen Patienten häufiger.
• -Bei einigen Patienten mit rezidivierter/refraktärer APL trat unter Behandlung mit TRISENOX eine Hyperleukozytose auf (≥10 x 103/μl). Die Ausgangswerte für die Leukozytenzahl korrelierten weder mit der Entwicklung einer Hyperleukozytose noch mit den ermittelten Höchstwerten für die Leukozytenzahl.
• -Die Hyperleukozytose wurde in keinem Fall mit einer zusätzlichen Chemotherapie behandelt und bildete sich bei Fortsetzen der TRISENOX-Therapie zurück. Mit Ausnahme eines Patienten, bei dem in der Konsolidierungsphase eine Leukozytenzahl von 22 x 103/μl bestimmt wurde, lagen die Werte während der Konsolidierung mit <10 x 103/μl niedriger als während der Induktionsphase.
• +Bei einigen Patienten mit rezidivierter/refraktärer APL trat unter Behandlung mit TRISENOX eine Hyperleukozytose auf (≥10 x 10³/μl). Die Ausgangswerte für die Leukozytenzahl korrelierten weder mit der Entwicklung einer Hyperleukozytose noch mit den ermittelten Höchstwerten für die Leukozytenzahl.
• +Die Hyperleukozytose wurde in keinem Fall mit einer zusätzlichen Chemotherapie behandelt und bildete sich bei Fortsetzen der TRISENOX-Therapie zurück. Mit Ausnahme eines Patienten, bei dem in der Konsolidierungsphase eine Leukozytenzahl von 22 x 10³/μl bestimmt wurde, lagen die Werte während der Konsolidierung mit <10 x 10³/μl niedriger als während der Induktionsphase.
• -Neu diagnostizierte und rezidivierte/refraktäre APL-Patienten, die nach Behandlungsbeginn eine anhaltende Leukozytose ausbilden, sollten Hydroxycarbamid erhalten. Dabei sollte die Behandlung mit Hydroxycarbamid in einer Dosis fortgesetzt werden, die die Leukozytenzahl bei ≤10 x 103/μl hält, und anschliessend sollte eine schrittweise Dosisreduktion erfolgen.
• +Neu diagnostizierte und rezidivierte/refraktäre APL-Patienten, die nach Behandlungsbeginn eine anhaltende Leukozytose ausbilden, sollten Hydroxycarbamid erhalten. Dabei sollte die Behandlung mit Hydroxycarbamid in einer Dosis fortgesetzt werden, die die Leukozytenzahl bei ≤10 x 10³/μl hält, und anschliessend sollte eine schrittweise Dosisreduktion erfolgen.
• ->50 x 103/μl 1'000 mg viermal täglich
• +> 50 x 103/μl 1'000 mg viermal täglich
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Ampulle, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -Behandlungsbedingte unerwünschte Wirkungen von CTC Grad 3 und 4 traten in klinischen Studien bei 37% der Patienten mit rezidivierter/refraktärer APL auf. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen umfassten Hyperglykämie (10-18%), Hypokaliämie (13-27%), Neutropenie (8%) und erhöhte Alaninaminotransferase-Spiegel (ALT, 8%). Wie aus hämatologischen Bestimmungen hervorging, kam es bei 50% der Patienten mit rezidivierter/refraktärer APL zu einer Leukozytose.
• -Erwartungsgemäss traten in dieser Patientengruppe mit rezidivierter/refraktärer APL häufig schwerwiegende unerwünschte Wirkungen auf (1–10%). Dabei wurden Fälle von APL-Differenzierungssyndrom (27%), Leukozytose, QT-Verlängerung (bis zu 40%,davon 1 mit Torsade de Pointes), Vorhofflimmern/Vorhofflattern und Hyperglykämie TRISENOX zugeschrieben, ebenso wie verschiedene schwerwiegende unerwünschte Wirkungen wie Thrombozytopenie (verbunden mit Blutungen), lnfektionen, Schmerzen, Diarrhoe, Neuropathie oder Übelkeit.
• +Behandlungsbedingte unerwünschte Wirkungen von CTC Grad 3 und 4 traten in klinischen Studien bei 37 % der Patienten mit rezidivierter/refraktärer APL auf. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen umfassten Hyperglykämie (10-18%), Hypokaliämie (13-27%), Neutropenie (8%) und erhöhte Alaninaminotransferase-Spiegel (ALT, 8%). Wie aus hämatologischen Bestimmungen hervorging, kam es bei 50 % der Patienten mit rezidivierter/refraktärer APL zu einer Leukozytose.
• +Erwartungsgemäss traten in dieser Patientengruppe mit rezidivierter/refraktärer APL häufig schwerwiegende unerwünschte Wirkungen auf (1–10 %). Dabei wurden Fälle von APL-Differenzierungssyndrom (27%), Leukozytose, QT-Verlängerung (bis zu 40%, davon 1 mit Torsade de Pointes), Vorhofflimmern/Vorhofflattern und Hyperglykämie TRISENOX zugeschrieben, ebenso wie verschiedene schwerwiegende unerwünschte Wirkungen wie Thrombozytopenie (verbunden mit Blutungen), lnfektionen, Schmerzen, Diarrhoe, Neuropathie oder Übelkeit.
• -In einer multizentrischen Phase-3-Nichtunterlegenheitsstudie zum Vergleich von All-trans-Retinoinsäure (ATRA) plus Chemotherapie mit ATRA plus Arsentrioxid bei Patienten mit neu diagnostizierter APL und niedrigem bis mittlerem Risiko (Studie APL0406) wurden bei den mit Arsentrioxid behandelten Patienten schwerwiegende unerwünschte Wirkungen einschliesslich Lebertoxizität (63%), Thrombozytopenie (88%), Neutropenie (79%), APL-Differenzierungssyndrom (19%) und QTc-Verlängerung (16%) beobachtet.
• +In einer multizentrischen Phase-3-Nichtunterlegenheitsstudie zum Vergleich von Alltrans-Retinoinsäure (ATRA) plus Chemotherapie mit ATRA plus Arsentrioxid bei Patienten mit neu diagnostizierter APL und niedrigem bis mittlerem Risiko (Studie APL0406) wurden bei den mit Arsentrioxid behandelten Patienten schwerwiegende unerwünschte Wirkungen einschliesslich Lebertoxizität (63%), Thrombozytopenie (88%), Neutropenie (79%), APL-Differenzierungssyndrom (19%) und QTc-Verlängerung (16%) beobachtet.
• -In der Arbeit von Lo-Coco et al. (2013) wurden die Ergebnisse dieser Studie nach 34 Monaten (Median) vorgestellt. Der primäre Endpunkt der Studie war das ereignisfreie Überleben (EFS) 2 Jahre nach Diagnose. Die 2-Jahres-EFS-Rate lag in der Gruppe ATRA + TRISENOX bei 97% und in der Gruppe ATRA + Chemotherapie bei 86% (P-Wert <0,001 für Nicht-Unterlegenheit). Post-hoc liessen die Ergebnisse auf eine Überlegenheit von ATRA + TRISENOX gegenüber ATRA + Chemotherapie schliessen. Sekundäre Endpunkte der Studie waren die hämatologische Vollremission (HCR; 100% unter ATRA + TRISENOX vs. 95% unter ATRA + Chemotherapie), Gesamtüberleben nach 2 Jahren (OS; 99% unter ATRA + TRISENOX vs. 91% unter ATRA + Chemotherapie), krankheitsfreies Überleben nach 2 Jahren (DSF; 97% unter ATRA + TRISENOX und 90% unter ATRA + Chemotherapie) sowie die kumulative Rezidivinzidenz nach 2 Jahren (CIR; 1% unter ATRA + TRISENOX und 6% unter ATRA + Chemotherapie).
• -Diese Studie wurde erweitert und die Ergebnisse der Kohorte in der Erweiterungsstudie (129 Patienten unter ATRA + TRISENOX) wurden veröffentlicht (Platzbecker et al. 2016). Nach 24 und 50 Monaten wiesen alle 4 Wirksamkeitsendpunkte (EFS, OS, DFS (krankheitsfreies Überleben) und CIR (kumulative Inzidenz von Rezidiven)) einen klinisch relevanten Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen zugunsten von ATRA + TRISENOX auf. Die Ergebnisse für das EFS nach 50 Monaten waren: 97% unter ATRA + TRISENOX und 80% unter ATRA + Chemotherapie. Für das OS: 99% unter ATRA + TRISENOX vs. 93% unter ATRA + Chemotherapie, für das DFS: 97% unter ATRA + TRISENOX vs. 83% unter ATRA + Chemotherapie und für die CIR: 1,9% unter ATRA + TRISENOX vs. 14% unter ATRA + Chemotherapie. Diese Daten belegten die nicht-Unterlegenheit in EFS der Behandlung mit ATRA + ATO gegenüber ATRA + Chemotherapie, und unterstützen ihren Nutzen nicht nur in Hinblick auf das EFS und OS, sondern auch für das DFS und die CIR.
• +In der Arbeit von Lo-Coco et al. (2013) wurden die Ergebnisse dieser Studie nach 34 Monaten (Median) vorgestellt. Der primäre Endpunkt der Studie war das ereignisfreie Überleben (EFS) 2 Jahre nach Diagnose. Die 2-Jahres-EFS-Rate lag in der Gruppe ATRA + TRISENOX bei 97 % und in der Gruppe ATRA + Chemotherapie bei 86 % (P-Wert <0,001 für Nicht-Unterlegenheit). Post-hoc liessen die Ergebnisse auf eine Überlegenheit von ATRA + TRISENOX gegenüber ATRA + Chemotherapie schliessen. Sekundäre Endpunkte der Studie waren die hämatologische Vollremission (HCR; 100 % unter ATRA + TRISENOX vs. 95 % unter ATRA + Chemotherapie), Gesamtüberleben nach 2 Jahren (OS; 99 % unter ATRA + TRISENOX vs. 91 % unter ATRA + Chemotherapie), krankheitsfreies Überleben nach 2 Jahren (DSF; 97 % unter ATRA + TRISENOX und 90 % unter ATRA + Chemotherapie) sowie die kumulative Rezidivinzidenz nach 2 Jahren (CIR; 1 % unter ATRA + TRISENOX und 6 % unter ATRA + Chemotherapie).
• +Diese Studie wurde erweitert und die Ergebnisse der Kohorte in der Erweiterungsstudie (129 Patienten unter ATRA + TRISENOX) wurden veröffentlicht (Platzbecker et al. 2016). Nach 24 und 50 Monaten wiesen alle 4 Wirksamkeitsendpunkte (EFS, OS, DFS (krankheitsfreies Überleben) und CIR (kumulative Inzidenz von Rezidiven)) einen klinisch relevanten Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen zugunsten von ATRA + TRISENOX auf. Die Ergebnisse für das EFS nach 50 Monaten waren: 97 % unter ATRA + TRISENOX und 80 % unter ATRA + Chemotherapie. Für das OS: 99 % unter ATRA + TRISENOX vs. 93 % unter ATRA + Chemotherapie, für das DFS: 97 % unter ATRA + TRISENOX vs. 83 % unter ATRA + Chemotherapie und für die CIR: 1,9 % unter ATRA + TRISENOX vs. 14 % unter ATRA + Chemotherapie. Diese Daten belegten die nicht-Unterlegenheit in EFS der Behandlung mit ATRA + ATO gegenüber ATRA + Chemotherapie, und unterstützen ihren Nutzen nicht nur in Hinblick auf das EFS und OS, sondern auch für das DFS und die CIR.
• -An der monozentrischen Studie nahmen 2 Kinder (<18 Jahre) teil, die beide eine Vollremission erreichten. In die Multi-Center-Studie wurden 5 Kinder (<18 Jahre) einbezogen, von denen 3 eine VR erreichten. Es wurden keine Kinder unter 5 Jahren behandelt.
• +An der monozentrischen Studie nahmen 2 Kinder (< 18 Jahre) teil, die beide eine Vollremission erreichten. In die Multi-Center-Studie wurden 5 Kinder (< 18 Jahre) einbezogen, von denen 3 eine VR erreichten. Es wurden keine Kinder unter 5 Jahren behandelt.
• -Die Erfahrung mit Kindern ist begrenzt. In einer Phase-1-Studie bei 13 Kindern mit rezidivierter/refraktärer APL (medianes Alter 17 Jahre, Spanne 4–21, Daten veröffentlicht von Fox et al. 2008) wurde ATO intravenös in einer Dosierung von 0,15 mg/kg in 2 Stunden, an 5 Tagen pro Woche (20 Dosen/Zyklus) verabreicht. 85% der Patienten erreichten eine morphologische Vollremission. Zur Erzielung einer negativen RT-PCR bei 3 von 7 Patienten waren 70 Dosen erforderlich. In der empfohlenen Dosis von 0,15 mg/kg pro Gabe war ATO bei Kindern und Jugendlichen mit Leukämie verträglich und das Toxizitätsprofil vergleichbar mit veröffentlichten Daten bei erwachsenen Patienten.
• +Die Erfahrung mit Kindern ist begrenzt. In einer Phase-1-Studie bei 13 Kindern mit rezidivierter/refraktärer APL (medianes Alter 17 Jahre, Spanne 4–21, Daten veröffentlicht von Fox et al. 2008) wurde ATO intravenös in einer Dosierung von 0,15 mg/kg in 2 Stunden, an 5 Tagen pro Woche (20 Dosen/Zyklus) verabreicht. 85 % der Patienten erreichten eine morphologische Vollremission. Zur Erzielung einer negativen RT-PCR bei 3 von 7 Patienten waren 70 Dosen erforderlich. In der empfohlenen Dosis von 0,15 mg/kg pro Gabe war ATO bei Kindern und Jugendlichen mit Leukämie verträglich und das Toxizitätsprofil vergleichbar mit veröffentlichten Daten bei erwachsenen Patienten.
• -Die Plasma-Clearance von AsIII veränderte sich bei Patienten mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 50-80 ml/min) oder moderat eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 30-49 ml/min) nicht. Die Plasma-Clearance von AsIII bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) war 40% niedriger als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion.
• +Die Plasma-Clearance von AsIII veränderte sich bei Patienten mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 50-80 ml/min) oder moderat eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 30-49 ml/min) nicht. Die Plasma-Clearance von AsIII bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) war 40% niedriger als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion.
• -TRISENOX 1 mg/ml Ampullen: In der Originalverpackung und nicht über 30°C lagern. Nicht einfrieren! Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -TRISENOX 2 mg/ml Durchstechflaschen: In der Originalverpackung und nicht über 30°C lagern. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• +In der Originalverpackung und nicht über 30°C lagern. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -TRISENOX muss unmittelbar nach Aufziehen aus der Ampulle resp. der Durchstechflasche mit 100 bis 250 ml einer 50 mg/ml Glukoselösung (5%) oder einer 0.9% physiologischen Kochsalzlösung verdünnt werden.
• +TRISENOX muss unmittelbar nach Aufziehen aus der Durchstechflasche mit 100 bis 250 ml einer 50 mg/ml Glukoselösung (5%) oder einer 0.9% physiologischen Kochsalzlösung verdünnt werden.
• -Verbleibende Restmengen in der Ampulle resp. der Durchstechflasche müssen ordnungsgemäss entsorgt werden. Nicht verwendete Mengen müssen verworfen werden.
• +Verbleibende Restmengen in der Durchstechflasche müssen ordnungsgemäss entsorgt werden. Nicht verwendete Mengen müssen verworfen werden.
• -TRISENOX 1 mg/ml Ampullen zu 10 ml: OP 10 [A]
• -März 2020.
• -Interne Versionsnummer: 6.3
• +Januar 2021.
• +Interne Versionsnummer: 7.2