• -Ampulle mit Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung 10 mg/10 ml (Sterile, klare, farblose wässrige Lösung).
• -1 ml TRISENOX enthält 1 mg Arsentrioxid.
• +Ampulle mit Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung 10 mg/10 ml (Sterile, klare, farblose wässrige Lösung)
• +1 ml TRISENOX enthält 1 mg Arsentrioxid
• -Induktion einer Remission und Konsolidierung bei Patienten mit rezidivierter oder refraktärer akuter Promyelozyten-Leukämie (APL), die durch Vorhandensein einer t(15;17)-Translokation und/oder des Promyelozytenleukämie/Retinsäurerezeptor-alpha (PML/RAR-alpha) Gens gekennzeichnet ist. In der vorhergehenden Therapie sollte ein Retinoid und Chemotherapie verabreicht worden sein.
• +TRISENOX wird angewendet zur Induktion einer Remission und Konsolidierung bei Patienten mit
• +·neu diagnostizierter akuter Promyelozyten-Leukämie (APL) mit niedrigem bis intermediärem Risiko (Leukozytenzahl ≤10× 103/μl), in Kombination mit All-trans-Retinoinsäure (ATRA).
• +·rezidivierter oder refraktärer akuter Promyelozyten-Leukämie (APL) (vorhergehende Therapie sollte ein Retinoid und Chemotherapie umfasst haben), die durch Vorhandensein einer t(15;17)-Translokation und/oder des Promyelozyten-Leukämie/Retinoinsäurerezeptor-alpha (PML/RAR-alpha) Gens gekennzeichnet ist.
• +Neu diagnostizierte akute Promyelozyten-Leukämie (APL) mit niedrigem bis intermediärem Risiko
• +TRISENOX wird zusammen mit All-trans-Retinoinsäure (ATRA) verabreicht. Siehe dazu die Fachinformation des jeweiligen ATRA-Arzneimittels.
• -Täglich 0.15 mg/kg/Tag als intravenöse Infusion bis eine Knochenmarkremission erreicht wird (Blastenanteil <5% der Knochenmarkzellen und keine leukämischen Zellen nachweisbar).
• -Tritt bis zum 50. Tag keine Knochenmarkremission ein, muss die Therapie mit TRISENOX abgesetzt werden.
• +TRISENOX muss bis zum Erzielen einer Vollremission täglich in einer Dosis von 0,15 mg/kg/Tag intravenös verabreicht werden. Ist bis zum 60. Tag keine Vollremission eingetreten, muss die Therapie abgesetzt werden.
• +All-trans-Retinoinsäure wird in einer Dosis von 45 mg/m2/Tag bis zum Erreichen der Vollremission verabreicht. Tritt bis zum 60. Tag keine Vollremission ein, muss die Therapie abgesetzt werden.
• +Konsolidierungstherapie
• +TRISENOX muss an 5 Tagen pro Woche in einer Dosis von 0,15 mg/kg/Tag intravenös verabreicht werden. Die Behandlung sollte über insgesamt 4 Zyklen durchgeführt werden, die jeweils 4 Wochen mit Behandlung und 4 Wochen ohne Behandlung umfassen.
• +All-trans-Retinoinsäure wird in einer Dosis von 45 mg/m2/Tag über die Dauer von 7 Behandlungszyklen verabreicht, die jeweils 2 Wochen mit Behandlung und 2 Wochen ohne Behandlung umfassen.
• +Rezidivierte/refraktäre akute Promyelozyten-Leukämie (APL)
• +Induktionstherapie
• +Täglich 0,15 mg/kg/Tag als intravenöse Infusion bis eine Vollremission erreicht wird (Blastenanteil <5% der Knochenmarkzellen und keine leukämischen Zellen nachweisbar).
• +Ist bis zum 50. Tag keine Vollremission eingetreten, muss die Therapie mit TRISENOX abgesetzt werden.
• -TRISENOX wird täglich in einer Dosierung von 0.15 mg/kg/Tag für 25 Tage appliziert. Dabei wird TRISENOX täglich an 5 Tagen in der Woche, gefolgt von 2 Tagen Pause für die Dauer von 5 Wochen angewendet.
• +TRISENOX wird täglich in einer Dosierung von 0,15 mg/kg/Tag für 25 Tage appliziert. Dabei wird TRISENOX täglich an 5 Tagen in der Woche, gefolgt von 2 Tagen Pause für die Dauer von 5 Wochen angewendet.
• -Die Behandlung mit TRISENOX muss, angepasst bzw. vorzeitig abgesetzt werden, wenn es zu einer toxischen Reaktion Grad 3 oder höher (allgemeine Toxizitätskriterien des National Cancer Institutes, CTCAE Version 4.03 vom 14.6.2010) kommt. Die Behandlung darf erst wieder aufgenommen werden, wenn sich die toxischen Effekte auf Ausgangsniveau zurückgebildet haben), bzw. die Abweichung, die zur Therapieunterbrechung führte zum Ausgangsstatus zurückgekehrt ist.
• -In diesen Fällen wird die Behandlung mit 50% der vorher gegebenen Tagesdosis wieder aufgenommen. Sofern die toxischen Effekte innerhalb von 3 Tagen nach Wiederaufnahme der Therapie bei reduzierter Dosis nicht wiederkehren, kann die Tagesdosis wieder auf 100% der Ausgangsdosis erhöht werden.
• +Die Behandlung mit TRISENOX muss vorübergehend unterbrochen werden, wenn es vor dem geplanten Behandlungsende zu einer toxischen Reaktion Grad 3 oder höher (allgemeine Toxizitätskriterien des National Cancer Institutes, CTCAE Version 4.03 vom 14.6.2010) kommt. Die Behandlung darf erst wieder aufgenommen werden, wenn sich die toxischen Effekte auf Ausgangsniveau zurückgebildet haben, bzw. die Abweichung, die zur Therapieunterbrechung führte zum Ausgangsstatus zurückgekehrt ist.
• +In diesen Fällen wird die Behandlung mit 50% der vorher gegebenen Tagesdosis wieder aufgenommen. Sofern die toxischen Effekte innerhalb von 7 Tagen nach Wiederaufnahme der Therapie bei reduzierter Dosis nicht wiederkehren, kann die Tagesdosis wieder auf 100% der Ausgangsdosis erhöht werden.
• -Zu EKG- und Elektrolyt-Abnormitäten siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnehmen».
• -Patienten mit eingeschränkter Leber- und Nierenfunktion (vgl. Abschnitt «Pharmakokinetik»)
• -Da nur begrenzt Daten zu allen Arten von Leber- und Nierenfunktionsstörungen verfügbar sind, ist bei der Anwendung von TRISENOX bei Patienten mit eingeschränkter Leber- und Nierenfunktion Vorsicht geboten.
• +Zu EKG- und Elektrolyt-Abnormitäten sowie Hepatotoxizität siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnehmen».
• +Die Angaben in der Fachinformation zu ATRA sollen beachtet werden, und die empfohlenen Dosisanpassungen sind durchzuführen.
• +Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
• +Da keine Daten zu allen Arten von Leberfunktionsstörungen verfügbar sind und hepatotoxische Nebenwirkungen während der Behandlung mit TRISENOX auftreten können, ist bei der Anwendung von TRISENOX bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion Vorsicht geboten (siehe Kapitel «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
• +Da keine Daten zu allen Arten von Nierenfunktionsstörungen verfügbar sind, ist bei der Anwendung von TRISENOX bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion Vorsicht geboten.
• -Es liegen für Kinder im Alter von 5 bis 18 Jahren nur beschränkt Daten vor (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»). Eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden. Es liegen keine Daten zu Kindern unter 5 Jahren vor.
• +Es liegen für Kinder im Alter von 5 bis 18 Jahren nur beschränkt Daten vor (siehe Rubrik „Eigenschaften/Wirkungen). Die empfohlene Dosierung bei Kindern beträgt 0,15 mg/kg/Tag als intravenöse Infusion. Es liegen keine Daten zu Kindern unter 5 Jahren vor.
• -Bei 27% der mit TRISENOX behandelten APL-Patienten kam es zu Symptomen, die dem Syndrom der Retinsäure-aktivierten akuten Promyelozytenleukämie (RA-APL) oder APL-Differenzierungssyndrom vergleichbar waren.
• +In klinischen Studien kam es bei 27% der mit TRISENOX behandelten Patienten mit rezidivierter/refraktärer APL ohne Steroidprophylaxe zu Symptomen, die dem Syndrom der Retinoinsäure-aktivierten akuten Promyelozytenleukämie (RA-APL) oder APL-Differenzierungssyndrom vergleichbar waren.
• -Über eine wirksame Behandlung dieses Syndroms liegen keine genauen Erkenntnisse vor, allerdings scheint die Gabe hochdosierter Steroide beim ersten Verdacht auf ein APL-Differenzierungssyndrom die Symptome zu verringern.
• -Bei den ersten Anzeichen, die auf dieses Syndrom hindeuten könnten (ungeklärtes Fieber, Dyspnoe und/oder Gewichtszunahme, abnorme Befunde bei Thoraxauskultation oder auffällige Röntgenbefunde) ist unverzüglich und unabhängig von der Leukozytenzahl ein hochdosiertes Steroid (10 mg Dexamethason, zweimal täglich i.v.) für die Dauer von mindestens 3 Tagen oder länger zu geben, bis die Symptome abgeklungen sind.
• -Bei den meisten Patienten muss TRISENOX während der Behandlung eines APL-Differenzierungssyndroms nicht abgesetzt werden.
• +Bei Patienten mit APL kann, um das Auftreten eines APL-Differenzierungssyndroms während der Induktionstherapie zu vermeiden, ab Tag 1 der Verabreichung von TRISENOX bis zum Ende der Induktionstherapie Prednison (0,5 mg/kg Körpergewicht pro Tag über die gesamte Induktionstherapie) verabreicht werden.
• +Auch nach der Prophylaxe mit Prednison 0,5 mg/kg Körpergewicht pro Tag trat bei 15 (19%) der Patienten mit neu diagnostizierter APL, die mit TRISENOX und All-trans-Retinoinsäure (ATRA) behandelt wurden, ein APL-Differenzierungssyndrom auf. Bei 5 (6%) der mit TRISENOX und All-trans-Retinoinsäure (ATRA) behandelten Patienten wurde das Differenzierungssyndrom als schwer eingestuft.
• +Bei den ersten Anzeichen, die auf dieses Syndrom hindeuten könnten (ungeklärtes Fieber, Dyspnoe und/oder Gewichtszunahme, abnorme Befunde bei Thoraxauskultation oder auffällige Röntgenbefunde), ist die Behandlung mit TRISENOX und ATRA vorübergehend zu unterbrechen und unverzüglich und unabhängig von der Leukozytenzahl ein hochdosiertes Steroid (10 mg Dexamethason, zweimal täglich intravenös) für die Dauer von mindestens 3 Tagen oder länger zu geben, bis die Symptome abgeklungen sind. Sofern klinisch gerechtfertigt/erforderlich, wird auch eine begleitende Diuretika-Therapie empfohlen.
• +Bei den meisten Patienten muss TRISENOX während der Behandlung eines APL-Differenzierungssyndroms nicht dauerhaft abgesetzt werden.
• +Sobald die Anzeichen und Symptome abgeklungen sind, kann die Behandlung mit TRISENOX und/oder ATRA wiederaufgenommen werden, und zwar für die ersten 7 Tage in einer Dosis von 50% der vorab gegebenen Dosis. Bleibt eine Verschlechterung in Bezug auf die vorherige Toxizität aus, kann TRISENOX und/oder ATRA anschliessend wieder in voller Dosierung verabreicht werden. Treten wieder Symptome auf, sollte die TRISENOX- und/oder ATRA-Dosis auf die vorherige Dosierung reduziert werden.
• -In klinischen Untersuchungen kam es bei 16 von 40 Patienten (40%) der mit TRISENOX behandelten Patienten zu mindestens einer frequenzkorrigierten QT-Verlängerung (QTc) auf mehr als 500 msec. Die Verlängerung von QTc wurde 1 bis 5 Wochen nach Infusion von TRISENOX beobachtet, hatte sich aber bis zum Ende der 8. Woche nach Infusion von TRISENOX wieder auf die Ausgangswerte normalisiert. Eine asymptomatische Torsade de Pointes trat bei einer Patientin (die verschiedene Begleitmedikationen, darunter Amphotericin B, erhielt) während der Induktionstherapie mit Arsentrioxid bei APL-Rezidiv auf.
• +In klinischen Untersuchungen kam es bei 16 von 40 (40%) mit TRISENOX behandelten Patienten mit rezidivierter/refraktärer APL zu mindestens einer frequenzkorrigierten QT-Verlängerung (QTc) auf mehr als 500 msec. Die Verlängerung von QTc wurde 1 bis 5 Wochen nach Infusion von TRISENOX beobachtet, hatte sich aber bis zum Ende der 8. Woche nach Infusion von TRISENOX wieder auf die Ausgangswerte normalisiert. Eine asymptomatische Torsade de Pointes trat bei einer Patientin (die verschiedene Begleitmedikationen, darunter Amphotericin B, erhielt) während der Induktionstherapie mit Arsentrioxid bei APL-Rezidiv auf.
• +In klinischen Studien zeigten 12 von 77 (15.6%) der Patienten mit neu diagnostizierter APL unter einer Behandlung mit Arsentrioxid in Kombination mit ATRA eine Verlängerung von QTc (siehe Abschnitt «Patienten mit neu diagnostizierter APL und nicht-hohem Risiko» unter Eigenschaften/Wirkungen). Bei einem Patienten mit neu diagnostizierter APL wurde die Induktionstherapie aufgrund einer schweren Verlängerung des QTc-Intervalls und Elektrolyt-Abnormitäten an Tag 3 der Induktionstherapie beendet.
• +
• -Während einer Therapie mit TRISENOX ist darauf zu achten, dass die Kalium-Konzentrationen immer über 4 mEq/l und die Magnesium-Konzentrationen über 1,8 mg/dl liegen. Erreichen Patienten eine absolute QT-Zeit von >500 msec, müssen sie erneut untersucht und gleichzeitig bestehende Risikofaktoren unverzüglich korrigiert werden; hierbei ist das Nutzen/Risiko-Verhältnis zwischen Fortsetzen und Aussetzen der TRISENOX-Therapie abzuwägen.
• -Treten Synkopen oder unregelmässiger Herzschlag auf, so ist der Patient stationär aufzunehmen und kontinuierlich zu überwachen, die Serumelektrolyte sind zu bestimmen, und die TRISENOX-Therapie ist zu unterbrechen, bis die QTc-Zeit auf unter 460 msec zurückgegangen ist, die Elektrolytverschiebungen korrigiert wurden und keine Synkopen oder Rhythmusstörungen mehr auftreten.
• -Ein EKG muss während der Induktions- und der Konsolidierungsphase mindestens zweimal wöchentlich aufgezeichnet werden, bei klinisch instabilen Patienten häufiger.
• +Während einer Therapie mit TRISENOX ist darauf zu achten, dass die Kalium-Konzentrationen immer über 4 mEq/l und die Magnesium-Konzentrationen über 1,8 mg/dl liegen. Erreichen Patienten eine absolute QT-Zeit von >500 msec, müssen sie erneut untersucht und gleichzeitig bestehende Risikofaktoren unverzüglich korrigiert werden; gleichzeitig soll wenn möglich der Rat eines Spezialisten hinzugezogen werden, und das Nutzen/Risiko-Verhältnis zwischen Fortsetzen und Aussetzen der TRISENOX-Therapie ist abzuwägen.
• +Treten Synkopen oder unregelmässiger Herzschlag auf, so ist der Patient stationär aufzunehmen und kontinuierlich zu überwachen, die Serumelektrolyte sind zu bestimmen, und die TRISENOX-Therapie ist zu unterbrechen, bis die QTc-Zeit auf unter 460 msec zurückgegangen ist, die Elektrolytverschiebungen korrigiert wurden und keine Synkopen oder Rhythmusstörungen mehr auftreten. Nach der Erholung sollte die Behandlung mit 50% der zuvor gegebenen Tagesdosis wiederaufgenommen werden. Tritt die QTc-Verlängerung innerhalb von 7 Tage nach Wiederaufnahme der Behandlung mit reduzierter Dosis nicht wieder auf, kann TRISENOX für eine zweite Woche in einer Dosis von 0,11 mg/kg Körpergewicht pro Tag verabreicht werden. Bleibt eine Verlängerung aus, kann die Tagesdosis wieder auf 100% der ursprünglichen Dosis erhöht werden. Es liegen keine Informationen zu den Auswirkungen von TRISENOX auf das QTc-Intervall während der Infusion vor. Ein EKG muss während der Induktions- und der Konsolidierungsphase mindestens zweimal wöchentlich aufgezeichnet werden, bei klinisch instabilen Patienten häufiger.
• +Hepatotoxizität (Grad 3 oder darüber)
• +In klinischen Studien bildeten 43 von 77 (63.2%) der Patienten mit neu diagnostizierter APL mit niedrigem oder intermediärem Risiko unter einer Induktions- oder Konsolidierungstherapie mit TRISENOX in Kombination mit ATRA hepatotoxische Wirkungen vom Grad 3 oder 4 aus. Allerdings klangen die toxischen Wirkungen nach vorübergehendem Absetzen von entweder TRISENOX oder ATRA oder beidem (siehe Abschnitte Eigenschaften/Wirkungen und Unerwünschte Wirkungen) wieder ab. Wird irgendwann eine Hepatotoxizität vom Grad 3 oder darüber gemäss allgemeinen Toxizitätskriterien des National Cancer Institutes beobachtet, muss die Behandlung mit TRIXENOX vor dem geplanten Behandlungsende unterbrochen werden. Sobald die Werte für Bilirubin und/oder SGOT und/oder alkalische Phosphatase auf unter das 4-Fache der Obergrenze des Normbereichs zurückgegangen sind, sollte die Behandlung mit TRISENOX wiederaufgenommen werden, und zwar für die ersten 7 Tage in einer Dosis von 50% der vorab gegebenen Dosis. Bleibt eine Verschlechterung in Bezug auf die vorherige Toxizität aus, sollte TRISENOX anschliessend wieder in voller Dosis verabreicht werden. Bei Wiederauftreten der Hepatotoxizität muss TRISENOX dauerhaft abgesetzt werden.
• +
• -Bei einigen Patienten trat unter Behandlung mit TRISENOX eine Hyperleukozytose auf (≥10× 103/μl). Die Ausgangswerte für die Leukozytenzahl korrelierten weder mit der Entwicklung einer Hyperleukozytose noch mit den ermittelten Höchstwerten für die Leukozytenzahl.
• +Bei einigen Patienten mit rezidivierter/refraktärer APL trat unter Behandlung mit TRISENOX eine Hyperleukozytose auf (≥10× 103/μl). Die Ausgangswerte für die Leukozytenzahl korrelierten weder mit der Entwicklung einer Hyperleukozytose noch mit den ermittelten Höchstwerten für die Leukozytenzahl.
• -Klinische Studien zeigen, dass während der Induktionsphase bei ca. 10% der Patienten eine Leukozytose auftritt, wovon ca. 3% als Schweregrad 3 oder 4 einzustufen sind. Die Leukozytenzahlen gingen allerdings bis zum Erreichen der Knochenmarkremission zurück oder normalisierten sich wieder, so dass eine zytotoxische Chemotherapie bzw. eine Leukopherese nicht erforderlich war.
• +Klinische Studien zu Patienten mit rezidivierter/refraktärer APL zeigen, dass während der Induktionsphase bei ca. 10% der Patienten eine Leukozytose auftritt, wovon ca. 3% als Schweregrad 3 oder 4 einzustufen sind. Die Leukozytenzahlen gingen allerdings bis zum Erreichen der Knochenmarkremission zurück oder normalisierten sich wieder, so dass eine zytotoxische Chemotherapie bzw. eine Leukopherese nicht erforderlich war.
• +In klinischen Studien wurde bezogen auf Patienten mit neu diagnostizierter APL mit niedrigem oder intermediärem Risiko eine Leukozytose im Rahmen der Induktionstherapie bei 35 von 74 (47%) Patienten beobachtet. Allerdings konnten alle diese Fälle erfolgreich mit Hydroxycarbamid behandelt werden.
• +Neu diagnostizierte und rezidivierte/refraktäre APL-Patienten, die nach Behandlungsbeginn eine anhaltende Leukozytose ausbilden, sollten Hydroxycarbamid erhalten. Dabei sollte die Behandlung mit Hydroxycarbamid in einer Dosis fortgesetzt werden, die die Leukozytenzahl bei ≤10× 103/μl hält, und anschliessend sollte eine schrittweise Dosisreduktion erfolgen.
• +Tabelle 1
• +Empfehlung für den Beginn einer Hydroxycarbamid-Therapie
• +Leukozytenzahl Hydroxycarbamid
• +10–50× 103/μl 500 mg viermal täglich
• +>50× 103/μl 1'000 mg viermal täglich
• +
• +Entwicklung von sekundären Primärtumoren
• +Der Wirkstoff von Trisenox, Arsentrioxid, ist ein humanes Karzinogen. Patienten sollen auf die Entwicklung von sekundären Primärtumoren überwacht werden.
• +Arzneimittel die bekanntermassen QT/QTc-Intervallveränderungen, Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie verursachen
• +Arzneimittel die bekanntermassen hepatotoxische Effekte verursachen
• +Hepatotoxische Effekte können unter der Behandlung mit TRISENOX auftreten. Vorsicht ist geboten, wenn Trisenox zusammen mit anderen Arzneimitteln gegeben wird, die erwiesenermassen hepatotoxisch wirken (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Andere antileukämische Arzneimittel
• +Es ist nicht bekannt, welchen Einfluss TRISENOX auf die Wirksamkeit anderer Arzneimittel gegen Leukämie hat.
• +Fertilität
• +Es wurden keine klinischen oder präklinischen Fertilitäts-Studien mit TRISENOX durchgeführt.
• +
• -Information über Nebenwirkungen aus den Safety Datasets umfassen insgesamt 250 Patienten in 3 verschiedenen Populationen:
• -1.52 Patienten mit APL aus den pivotalen klinischen Studien (97-66 und PLRXAS01)
• -2.58 Patienten aus klinischen Studien mit anderen malignen hämatologischen Erkrankungen
• -3.157 Patienten aus Compassionate-Use Programmen
• -Die klinische Full-Safety Population für TRISENOX umfasst die Daten von 107 Patienten bei insgesamt 110 eingeschlossenen Patienten.
• -Die folgenden Nebenwirkungen (klassifiziert nach MEDRA System Organ Klasse) wurden während klinischer Studien und/oder nach Markteinführung bei Patienten mit refraktärer/rezidivierter APL beobachtet. Die Häufigkeiten sind definiert als:
• -Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• - Alle Schweregrade
• -Infektionen und Infestationen
• -Herpes zoster Häufig
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Febrile Neutropenie Häufig
• -Leukozytose Häufig
• -Neutropenie Häufig
• -Panzytopenie Häufig
• -Thrombozytopenie Häufig
• -Anämie Häufig
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Hyperglykämie Sehr häufig (59.6%)
• -Hypokaliämie Sehr häufig (55.8%)
• -Hypomagnasiämie Sehr häufig (32.7%)
• -Hypernatriämie Häufig
• -Ketoazidose Häufig
• -Hypermagnesiämie Häufig
• -Dehydration Nicht bekannt
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Parästhesien Sehr häufig (32.7%)
• -Schwindel Sehr häufig (28.8%)
• -Kopfschmerzen Sehr häufig (31%)
• -Krampfanfälle Häufig
• -Augenerkrankungen
• -Verschwommenes Sehen Häufig
• -Herzerkrankungen
• -Tachykardie Sehr häufig (61.5%)
• -Perikarderguss Häufig
• -Ventrikuläre Extrasystolen Häufig
• -Verlängertes QT-Intervall Sehr häufig (30.8%)
• -Torsades de Pointes Nicht bekannt
• -Gefässerkrankungen
• -Vaskulitis Häufig
• -Hypotonie Häufig
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraumes und Mediastinums
• -Differenzierungssyndrom Sehr häufig (26.9%)
• -Dyspnoe Sehr häufig (51.9%)
• -Hypoxie Häufig
• -Pleuraerguss Häufig
• -Pleuritisschmerz Häufig
• -Blutungen der Lungenalveolen Häufig
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes
• -Diarrhoe Sehr häufig (57.7%)
• -Erbrechen Sehr häufig (55.8%)
• -Übelkeit Sehr häufig (33%)
• -Bauchschmerzen Häufig
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Pruritus Sehr häufig (32.7%)
• -Hautausschlag Sehr häufig (25%)
• -Erythem Häufig
• -Gesichtsödem Häufig
• -Skelettmuskulatur, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Myalgie Sehr häufig (28.8%)
• -Arthralgie Häufig
• -Knochenschmerzen Häufig
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Nierenversagen Häufig
• -Erhöhtes Blutkreatinin Häufig
• -Leberfunktionsstörungen
• -Erhöhte Alaninaminotransferase Sehr häufig (17.3%)
• -Erhöhte Aspartataminotransferase Sehr häufig (11.5%)
• -Hyperbilirubinämie Häufig
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Fieber Sehr häufig (63,5%)
• -Schmerzen Sehr häufig (71.1%)
• -Fatigue Sehr häufig (73.1%)
• -Ödeme Häufig
• -Brustschmerzen Häufig
• -Schüttelfrost Häufig
• -Gewichtszunahme Häufig
• -
• -Unter den substanzbedingten Nebenwirkungen wurden Hyperglykämie, Fatigue, Übelkeit, Kopfschmerzen, Hypokaliämie und Parästhesie am häufigsten genannt. Nebenwirkungen vom Grad 3 und 4 (allgemeine Toxizitätskriterien des National Cancer Institutes, CTCAE Version 4.03 vom 14.6.2010) traten bei 37% der Patienten auf. In der folgende Tabelle werden Nebenwirkungen Grad 3 oder 4 für 107 Patienten gelistet, die mit TRISENOX behandelt wurden. Folgende Häufigkeitsangaben wurden dabei zugrunde gelegt: häufig (≥1/100), gelegentlich (≥1/1000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben:
• -Systemorganklasse Häufig (>1/100) Gelegentlich (>1/1000)
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems NeutropenieThrombozytopenie Febrile NeutropenieLeukozytoseLeukopenie
• -Stoffwechsel und Ernährungsstörungen Hyperglykämie (17.3%)Hypokaliämie (15.4%) HypermagnesiämieHypernatriämieKetoazidose
• -Erkrankungen des Nervensystems Parästhesie
• -Herzerkrankungen PerikardergussTachykardieTorsade de Pointes
• -Gefässerkrankungen Vaskulitis
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Pleuritische SchmerzenDyspnoe Differenzierungssyndrom (26.9%)Blutungen der LungenalveolenPleuraergussHypoxie
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes Diarrhoe
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes PruritusErythem
• -Skelettmuskulatur- Bindegewebs- und Knochenerkrankungen KnochenschmerzenArthralgie Myalgie
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort PyrexieMüdigkeit BrustschmerzenSchmerzen
• -Untersuchungen QT-Verlängerung im EKGErhöhte ALT-WerteErhöhte AST-Werte HyperbilirubinämieHypermagnesiämie
• -
• -Wie aus hämatologischen Bestimmungen hervorging, kam es bei 50% der APL-Patienten zur Leukozytose.
• -Erwartungsgemäss traten in dieser Patientengruppe schwerwiegende Nebenwirkungen häufig auf (1-10%).
• -Dabei wurden Fälle von APL-Differenzierungssyndrom, Leukozytose, QT-Verlängerung (davon 1 mit Torsade de Pointes), Vorhofflimmern/Vorhofflattern, Hyperglykämie und verschiedene schwerwiegende Nebenwirkungen wie z.B Thrombozytopenie, die mit Blutungen, Infektionen, Schmerzen, Diarrhoe oder Übelkeit verbunden waren, TRISENOX zugeschrieben.
• -Die Patienten haben die Konsolidierungs- und Erhaltungstherapie besser vertragen als die Induktionstherapie. Während der TRISENOX-Therapie entwickelten 14 der 52 Patienten der APL-Studien eines oder mehrere Symptome eines APL-Differenzierungssyndroms, das durch Fieber, Dyspnoe, Gewichtszunahme, Lungeninfiltrate und Pleura- oder Perikardergüsse mit oder ohne Leukozytose gekennzeichnet war. Bei 27 Patienten kam es während der Induktion zu einer Leukozytose (Leukos: ≥10× 103/μl); dabei lagen die Werte in 4 Fällen über 100'000 μl.
• -Die Ausgangswerte für die Leukozytenzahl korrelierten in diesen Studien nicht mit der Entstehung einer Leukozytose, und die Leukozytenwerte waren in der Konsolidierungsphase niedriger als während der Induktion.
• -In diesen Untersuchungen wurde eine Leukozytose nicht mit Chemotherapeutika behandelt. Arzneimittel, die die Leukozytenzahl senken, führen oft zu einer Exazerbation der Leukozytose-bedingten toxischen Reaktionen; keiner der Standard-Therapieansätze hat sich hier bisher als wirksam erwiesen.
• -Eine disseminierte intravasale Gerinnung (DIC) ist charakteristisch für die APL. Die Mehrzahl (41 von 52) der pivotalen Patienten hatte bereits symptomatische DIC bei Therapiebeginn.
• -In den Hauptstudien lag die Sterblichkeit durch die Blutungen einer disseminierten intravasalen Gerinnung (DIC) bei ca. 11%, was mit den Literaturangaben über die Frühsterblichkeit übereinstimmt.
• -Arsentrioxid kann eine Verlängerung der QT-Zeit auslösen (siehe Abschnitt «Abweichungen im EKG»). Eine QT-Verlängerung wiederum kann eine ventrikuläre Arrhythmie vom Typ Torsade de Pointes verursachen, die unter Umständen zum Tod führt.
• +Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• +Behandlungsbedingte unerwünschte Wirkungen von CTC Grad 3 und 4 traten in klinischen Studien bei 37% der Patienten mit rezidivierter/refraktärer APL auf. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen umfassten Hyperglykämie (10-18%), Hypokaliämie (13-27%), Neutropenie (8%) und erhöhte Alaninaminotransferase-Spiegel (ALT, 8%). Wie aus hämatologischen Bestimmungen hervorging, kam es bei 50% der Patienten mit rezidivierter/refraktärer APL zu einer Leukozytose.
• +Erwartungsgemäss traten in dieser Patientengruppe mit rezidivierter/refraktärer APL häufig schwerwiegende unerwünschte Wirkungen auf (1–10%). Dabei wurden Fälle von APL-Differenzierungssyndrom (27%), Leukozytose, QT-Verlängerung (bis zu 40%,davon 1 mit Torsade de Pointes), Vorhofflimmern/Vorhofflattern und Hyperglykämie TRISENOX zugeschrieben, ebenso wie verschiedene schwerwiegende unerwünschte Wirkungen wie Thrombozytopenie (verbunden mit Blutungen), lnfektionen, Schmerzen, Diarrhoe, Neuropathie oder Übelkeit .
• +Generell gingen die während der Behandlung auftretenden unerwünschten Ereignisse mit der Zeit zurück, was bei Patienten mit rezidivierter/refraktärer APL möglicherweise durch eine Besserung der Grunderkrankung bedingt war. lnsgesamt vertrugen die Patienten die Konsolidierungs- und Erhaltungstherapie besser (weniger toxische Wirkungen) als die lnduktionstherapie. Dies ist wahrscheinlich auf eine Überlagerung von unerwünschten Ereignissen und dem in der frühen Behandlungsphase nicht beherrschten Krankheitsprozess sowie auf die zahllosen Arzneimittel zurückzuführen, die zur Kontrolle der Symptome und des Krankheitsgeschehens erforderlich sind.
• +In einer multizentrischen Phase-3-Nichtunterlegenheitsstudie zum Vergleich von All-trans-Retinoinsäure (ATRA) plus Chemotherapie mit ATRA plus Arsentrioxid bei Patienten mit neu diagnostizierter APL und niedrigem bis mittlerem Risiko (Studie APL0406) wurden bei den mit Arsentrioxid behandelten Patienten schwerwiegende unerwünschte Wirkungen einschliesslich Lebertoxizität (63%), Thrombozytopenie (88%), Neutropenie (79%), APL-Differenzierungssyndrom (19%) und QTc-Verlängerung (16%) beobachtet.
• +Auflistung der unerwünschten Wirkungen
• +Die folgenden Nebenwirkungen (aufgelistet nach MedDRA-Systemorganklasse) wurden im Rahmen von klinischen Prüfungen und/oder Berichten nach der Markteinführung bei Patienten mit rezidivierter/refraktärer oder neu diagnostizierter APL gemeldet. Die Häufigkeitsangaben sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (<1/10, ≥1/100), gelegentlich (<1/100, ≥1/1000) und selten (<1/1000, ≥1/10'000).
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen:
• +Sehr häufig: Infektion (22%), Pneumonie (18%), Sepsis (17%)
• +Häufig: Herpes-zoster-Infektion, Pilzinfektion, C-reaktives Protein erhöht
• +Gelegentlich: Mykobakterielle Infektion, Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie, Herpes-simplex-Infektion, Myokarditis, Gastroenteritis viral
• +Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen:
• +Häufig: Myelodysplastisches Syndrom
• +Gelegentlich: Progression eines malignen Neoplasmas, akute myeloische Leukämie, Glioblastoma multiforme, Plasmazellenmyelom
• +Ausserhalb von Studien beobachtete Einzelfälle (Anwendungsbeobachtung):
• +Häufig: Akute promyelozytische Leukämie
• +Gelegentlich: Leukämie-Rezidiv, malignes Melanom, Pankreaskarzinom
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:
• +Sehr häufig: Neutropenie (44%), Thrombozytopenie (11%)
• +Häufig: Anämie, Panzytopenie, disseminierte intravaskuläre Gerinnung, Leukozytose, Knochenmarksversagen
• +Erkrankungen des Immunsystems:
• +Gelegentlich: Überempfindlichkeit
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:
• +Häufig: Hypokaliämie, Dehydratation, Hyperglykämie, Appetit vermindert, Hyponatriämie, Hypokalzämie, Hyperkaliämie, Hyperkalzämie, Gewicht erhöht
• +Gelegentlich: Hypoalbuminämie, Hypophosphatämie, Gewicht erniedrigt, Bikarbonat im Blut erhöht, Gesamtprotein erniedrigt
• +Ausserhalb von Studien beobachtete Einzelfälle (Anwendungsbeobachtung):
• +Häufig: Hypomagnesiämie, Tumorlysesyndrom, Hyperurikämie
• +Gelegentlich: Diabetes mellitus, Hypermagnesiämie
• +Psychiatrische Erkrankungen:
• +Häufig: Verwirrtheitszustand, Schlaflosigkeit
• +Gelegentlich: Unruhe
• +Ausserhalb von Studien beobachtete Einzelfälle (Anwendungsbeobachtung):
• +Häufig: Gemütszustand verändert
• +Gelegentlich: Angst
• +Erkrankungen des Nervensystems:
• +Häufig: Periphere Neuropathie, apoplektischer Insult, Kopfschmerz, Krampfanfall, Schwindelgefühl, Enzephalopathie, Lethargie, Koma, Hydrozephalus, Somnolenz
• +Gelegentlich: Hypoästhesie, Synkope, Parästhesie, kognitive Störung, veränderter Bewusstseinszustand, Gesichtslähmung, Neuralgie
• +Ausserhalb von Studien beobachtete Einzelfälle (Anwendungsbeobachtung):
• +Häufig: Tremor, Aphasie
• +Gelegentlich: Demenz, axonale Neuropathie, Blutung des Zentralnervensystems, Geschmacksstörung, Hemiparese, Polyneuropathie
• +Augenerkrankungen:
• +Häufig: Sehverschlechterung, Periorbitalödem
• +Ausserhalb von Studien beobachtete Einzelfälle (Anwendungsbeobachtung):
• +Gelegentlich: Doppeltsehen, Tränensekretion verstärkt, okuläre Hyperämie, Augenschmerzen, Photophobie
• +Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths:
• +Gelegentlich: Vertigo
• +Ausserhalb von Studien beobachtete Einzelfälle (Anwendungsbeobachtung):
• +Häufig: Taubheit
• +Gelegentlich: Hypakusis, Tinnitus
• +Herzerkrankungen:
• +Sehr häufig: Elektrokardiogramm QT verlängert (33%)
• +Häufig: Herzinsuffizienz, ventrikuläre Arrhythmie, Vorhofflimmern, Perikarderguss, Herzstillstand, Tachykardie, Myokardinfarkt, Syndrom der langen QT-Zeit, Tachykardie supraventrikulär, atrioventrikulärer Block
• +Gelegentlich: Bradykardie, Kardiomyopathie, Vorhofflattern, Myokarditis
• +Ausserhalb von Studien beobachtete Einzelfälle (Anwendungsbeobachtung):
• +Häufig: Herzerkrankungen, Elektrokardiogramm anomal
• +Gelegentlich: Atrioventrikuläre Dissoziation, Aortenklappensklerose, Kardiotoxizität, Elektrokardiogramm Umkehrung der T-Welle
• +Gefässerkrankungen:
• +Häufig: Hypotonie, tiefe Beinvenenthrombose, Laktatdehydrogenase im Blut erhöht, international normalised ratio erhöht, Prothrombinzeit verlängert, Fibrinabbauprodukte erhöht
• +Gelegentlich: Blutung, Schock
• +Ausserhalb von Studien beobachtete Einzelfälle (Anwendungsbeobachtung):
• +Häufig: Hitzegefühl
• +Gelegentlich: Hypertonie, Vaskulitis, Aktivierte partielle Thromboplastinzeit verlängert, Eosinophilenzahl erhöht, Fibrinogen im Blut erniedrigt, Monozytenzahl erhöht
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums:
• +Sehr häufig: Akut Promyelozytenleukämie-Differenzierungssyndrom (14%), Dyspnoe (13%)
• +Häufig: Pleuraerguss, respiratorische Insuffizienz, Hypoxie, Lungenödem, Lungeninfiltration, Atemnot, Lungenembolie, Husten, akutes respiratorisches Distress-Syndrom, Pneumonitis, interstitielle Lungenerkrankung, Atemwegserkrankung, Nasenbluten
• +Gelegentlich: Lungenblutung, chronisch-obstruktive Lungenerkrankung, oropharyngeale Schmerzen, Giemen, Sinus-Sekretstauung, pulmonale Hypertonie
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:
• +Häufig: Übelkeit, Diarrhoe, Erbrechen, Abdominalschmerz, Gastrointestinalblutung, Obstipation, Pankreatitis, Bauch aufgetrieben, Dyspepsie, Stomatitis, Flatulenz
• +Gelegentlich: Ileus, Darmobstruktion, akutes Abdomen, Aszites, Darmperforation, Ösophagitis
• +Ausserhalb von Studien beobachtete Einzelfälle (Anwendungsbeobachtung):
• +Häufig: Hypoästhesie oral
• +Gelegentlich: Mundtrockenheit, trockene Lippen, Gingivitis
• +Leber- und Gallenerkrankungen:
• +Häufig: Hepatozelluläre Schädigung, Leberversagen
• +Gelegentlich: Cholezystitis
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:
• +Häufig: Dermatitis, Pruritus
• +Gelegentlich: Erythem, Urtikaria, exfoliativer Hautausschlag, Hyperhidrosis, Hauterkrankung, Psoriasis
• +Ausserhalb von Studien beobachtete Einzelfälle (Anwendungsbeobachtung):
• +Häufig: Hauthyperpigmentierung
• +Gelegentlich: Alopezie, Blasen
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:
• +Häufig: Rückenschmerzen, Arthralgie, Schmerzen in einer Extremität, Knochenschmerzen, Muskelschwäche, Schmerzen des Muskel-Skelett-Systems
• +Gelegentlich: Nackenschmerzen, Myalgie, Muskelspasmen, Flankenschmerz
• +Ausserhalb von Studien beobachtete Einzelfälle (Anwendungsbeobachtung):
• +Häufig: Kreatinphosphokinase im Blut erhöht
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege:
• +Häufig: Akute Nierenschädigung, Nierenversagen, Nierenfunktionsbeeinträchtigung
• +Gelegentlich: Harnverhalt, Hämaturie
• +Ausserhalb von Studien beobachtete Einzelfälle (Anwendungsbeobachtung):
• +Häufig: Dysurie, Blutharnstoff erhöht
• +Gelegentlich: Tubulo-interstitielle Nephritis
• +Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse:
• +Ausserhalb von Studien beobachtete Einzelfälle (Anwendungsbeobachtung):
• +Häufig: Vaginale Blutung
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:
• +Sehr häufig: Fieber (24%)
• +Häufig: Ermüdung, Thoraxschmerz nicht kardialen Ursprungs, Asthenie, Ödem, Schüttelfrost, plötzlicher Tod, Schmerzen, Schleimhautentzündung, Unwohlsein, Medikamentenwechselwirkung, Multiorgandysfunktionssyndrom, Alkalische Phosphatase im Blut erhöht
• +Gelegentlich: Extravasat an der Infusionsstelle, Gesichtsödem, Schmerzen an der Katheterstelle, Progression der Erkrankung
• +Ausserhalb von Studien beobachtete Einzelfälle (Anwendungsbeobachtung):
• +Häufig: Arzneimittel unwirksam
• +Gelegentlich: Hämatom an der Katheterstelle
• +Chirurgische und medizinische Eingriffe:
• +Gelegentlich: Thorakostomie
• +Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen:
• +Häufig: subdurales Hämatom, Sturz
• +Gelegentlich: Fraktur, Kontusion
• +Ausserhalb von Studien beobachtete Einzelfälle (Anwendungsbeobachtung):
• +Häufig: Metallvergiftung
• +Gelegentlich: Arsen im Urin erhöht
• +Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
• +Hämatologische und gastrointestinale Toxizität
• +Bei Patienten mit neu diagnostizierter APL mit niedrigem bis intermediärem Risiko kam es zu gastrointestinaler Toxizität, Neutropenien vom Grad 3-4 und Thrombozytopenien vom Grad 3 oder 4.
• +Periphere Neuropathie
• -Bei Symptomen einer schweren akuten Arsenvergiftung (z.B. Krämpfen, Muskelschwäche und Verwirrtheit), ist die Behandlung mit TRISENOX unverzüglich abzubrechen und eine Chelat-Therapie mit Penicillamin bei einer täglichen Dosis ≤1 g pro Tag kann erwogen werden. Die Dauer der Behandlung mit Penicillamin muss unter Berücksichtigung der Laborwerte für Arsen im Urin festgelegt werden. Bei Entwicklung einer Koagulopathie wird die orale Gabe des Komplexbildners Dimercaptosuccinsäure-Succimer (nach DCI) empfohlen, der während der ersten fünf Tage in einer Dosierung von 10 mg/kg bzw. 350 mg/m2 alle 8 Stunden und während der folgenden zwei Wochen alle 12 Stunden gegeben werden sollte.
• -Bei Patienten mit schwerer akuter Arsenüberdosis ist eine Dialyse zu erwägen
• +Bei Symptomen einer schweren akuten Arsenvergiftung (z.B. Krämpfen, Muskelschwäche und Verwirrtheit) ist die Behandlung mit TRISENOX unverzüglich abzubrechen und eine Chelat-Therapie mit Penicillamin bei einer täglichen Dosis ≤1 g pro Tag kann erwogen werden. Die Dauer der Behandlung mit Penicillamin muss unter Berücksichtigung der Laborwerte für Arsen im Urin festgelegt werden. Für Patienten, die keine oralen Arzneimittel einnehmen können, kann die intramuskuläre Verabreichung von Dimercaprol in einer Dosis von 3 mg/kg alle 4 Stunden erwogen werden, die fortzusetzen ist, bis unmittelbar lebensbedrohliche Toxizitäten abgeklungen sind. Anschliessend kann Penicillamin in einer täglichen Dosis von ≤1 g pro Tag verabreicht werden. Bei Entwicklung einer Koagulopathie wird die orale Gabe des Komplexbildners Dimercaptosuccinsäure-Succimer (nach DCI) empfohlen, der während der ersten fünf Tage in einer Dosierung von 10 mg/kg bzw. 350 mg/m2 alle 8 Stunden und während der folgenden zwei Wochen alle 12 Stunden gegeben werden sollte.
• +Bei Patienten mit schwerer akuter Arsenüberdosis ist eine Dialyse zu erwägen.
• -Klinische Wirksamkeit
• -TRISENOX wurde in zwei offenen Studien ohne Vergleichsgruppe an 52 APL-Patienten geprüft, die zuvor ein Anthrazyclin und ein Retinoid erhalten hatten. Eine Studie (n=12) wurde monozentrisch, die andere multizentrisch an 9 Zentren (n=40) durchgeführt. Die Patienten der ersten Studie erhielten eine mittlere Dosis von 0,16 mg/kg/Tag TRISENOX (Bereich 0,06 bis 0,20 mg/kg/Tag), den Patienten der multizentrischen Studie wurde eine fixe Dosis von 0,15 mg/kg/Tag gegeben. TRISENOX wurde über 1 bis 2 Stunden intravenös infundiert.
• +Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
• +Patienten mit neu diagnostizierter APL und nicht-hohem Risiko:
• +TRISENOX wurde im Rahmen einer kontrollierten, randomisierten Nichtunterlegenheitsstudie der klinischen Phase 3 bei 77 Patienten mit neu diagnostizierter APL mit niedrigem bis intermediärem Risiko untersucht. Die Studie verglich die Wirksamkeit und Sicherheit von TRISENOX in Kombination mit Alltrans-Retinoinsäure (ATRA) mit der von ATRA+Chemotherapie (z.B. Idarubicin und Mitoxantron) (Studie APL0406). Berücksichtigt wurden Patienten mit vor Kurzem diagnostizierter akuter Promyelozytenleukämie (APL), die durch den Nachweis der t(15;17)-Translokation oder des Fusionsgens PML-RARα durch einen RT-PCR-Assay oder aufgrund der mikrogesprenkelten PML-Verteilung im Zellkern der leukämischen Zellen bestätigt wurde. Zu Patienten mit anderen Translokationen, etwa t(11;17) (PLZF-RARα), stehen keine Daten zur Verfügung. Von der Studie ausgeschlossen wurden Patienten mit signifikanten Rhythmusstörungen, EKG-Veränderungen (kongenitales Long-QT-Syndrom, in der Vergangenheit oder aktuell signifikante Ventrikel- oder Vorhoftachyarrhythmie, klinisch signifikante Bradykardie [<50 Schläge pro Minute], QTc >450 ms beim EKG-Screening, Rechtsschenkelblock mit linksanteriorem Hemiblock, bifaszikulärer Block) oder Neuropathien. Die Patienten der ATRA+TRISENOX-Behandlungsgruppe erhielten bis zum Erreichen einer Vollremission ATRA per os in einer Dosis von 45 mg/m2 pro Tag und TRISENOX intravenös in einer Dosis von 0,15 mg/kg pro Tag. Im Rahmen der Konsolidierungstherapie blieben die Dosen von ATRA und TRISENOX gleich, allerdings wurde ATRA über insgesamt 7 Zyklen aus jeweils 2 Wochen mit Behandlung und 2 Wochen ohne Behandlung und TRISENOX für insgesamt 4 Zyklen aus jeweils 4 Wochen mit Behandlung (an 5 Tagen pro Woche) und 4 Wochen ohne Behandlung verabreicht.
• +In der Arbeit von Lo-Coco et al. (2013) wurden die Ergebnisse dieser Studie nach 34 Monaten (Median) vorgestellt. Der primäre Endpunkt der Studie war das ereignisfreie Überleben (EFS) 2 Jahre nach Diagnose. Die 2-Jahres-EFS-Rate lag in der Gruppe ATRA + TRISENOX bei 97% und in der Gruppe ATRA + Chemotherapie bei 86% ( P-Wert <0,001 für Nicht-Unterlegenheit). Post-hoc liessen die Ergebnisse auf eine Überlegenheit von ATRA + TRISENOX gegenüber ATRA + Chemotherapie schliessen. Sekundäre Endpunkte der Studie waren die hämatologische Vollremission (HCR; 100% unter ATRA + TRISENOX vs. 95% unter ATRA + Chemotherapie), Gesamtüberleben nach 2 Jahren (OS; 99% unter ATRA + TRISENOX vs. 91% unter ATRA + Chemotherapie), krankheitsfreies Überleben nach 2 Jahren (DSF; 97% unter ATRA + TRISENOX und 90% unter ATRA + Chemotherapie) sowie die kumulative Rezidivinzidenz nach 2 Jahren (CIR; 1% unter ATRA + TRISENOX und 6% unter ATRA + Chemotherapie).
• +Diese Studie wurde erweitert und die Ergebnisse der Kohorte in der Erweiterungsstudie (129 Patienten unter ATRA + TRISENOX) wurden veröffentlicht (Platzbecker et al. 2016). Nach 24 und 50 Monaten wiesen alle 4 Wirksamkeitsendpunkte (EFS, OS, DFS (krankheitsfreies Überleben) und CIR (kumulative Inzidenz von Rezidiven)) einen klinisch relevanten Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen zugunsten von ATRA + TRISENOX auf. Die Ergebnisse für das EFS nach 50 Monaten waren: 97% unter ATRA + TRISENOX und 80% unter ATRA + Chemotherapie. Für das OS: 99% unter ATRA + TRISENOX vs. 93% unter ATRA + Chemotherapie, für das DFS: 97% unter ATRA + TRISENOX vs. 83% unter ATRA + Chemotherapie und für die CIR: 1,9% unter ATRA + TRISENOX vs. 14% unter ATRA + Chemotherapie. Diese Daten belegten die nicht-Unterlegenheit in EFS der Behandlung mit ATRA + ATO gegenüber ATRA + Chemotherapie, und unterstützen ihren Nutzen nicht nur in Hinblick auf das EFS und OS, sondern auch für das DFS und die CIR.
• +Rezidivierte/refraktäre APL
• +TRISENOX wurde in zwei offenen Studien ohne Vergleichsgruppe an 52 APL-Patienten geprüft, die zuvor ein Anthrazyclin und ein Retinoid erhalten hatten. Eine Studie (n = 12) wurde monozentrisch, die andere multizentrisch an 9 Zentren (n = 40) durchgeführt. Die Patienten der ersten Studie erhielten eine mittlere Dosis von 0,16 mg/kg/Tag TRISENOX (Bereich 0,06 bis 0,20 mg/kg/Tag), den Patienten der multizentrischen Studie wurde eine fixe Dosis von 0,15 mg/kg/Tag gegeben. TRISENOX wurde über 1 bis 2 Stunden intravenös infundiert.
• -Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst:
• +Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengefasst:
• +Tabelle 2
• +
• -TRISENOX Dosis (mg/kg/Tag) 0.16 (0.06-0.20) 0.15
• +TRISENOX Dosis (mg/kg/Tag) 0,16 (0,06–0,20) 0,15
• -Der nachfolgenden Tabelle ist die zytogenetische Bestätigung einer Konversion zu einem normalen Genotypus und der Nachweis der PML/RAR-alpha-Konversion zum Normalzustand anhand des RTPCR Assays (Reverse-Transkriptase–Polymerase-Kettenreaktion) zu entnehmen.
• +Tabelle 3 ist die zytogenetische Bestätigung einer Konversion zu einem normalen Genotypus und der Nachweis der PML/RAR-alpha-Konversion zum Normalzustand anhand des RTPCR Assays (Reverse-Transkriptase–Polymerase-Kettenreaktion) zu entnehmen.
• +Tabelle 3
• +
• -Die Erfahrung mit Kindern ist begrenzt. 5 von 7 Patienten unter 18 Jahren (im Alter von 5 bis 16 Jahren), die mit TRISENOX mit der empfohlenen Dosierung von 0,15 mg/kg/Tag behandelt wurden, erzielten eine vollständige Remission.
• +Die Erfahrung mit Kindern ist begrenzt. In einer Phase-1-Studie bei 13 Kindern mit rezidivierter/refraktärer APL (medianes Alter 17 Jahre, Spanne 4–21, Daten veröffentlicht von Fox et al. 2008) wurde ATO intravenös in einer Dosierung von 0,15 mg/kg in 2 Stunden, an 5 Tagen pro Woche (20 Dosen/Zyklus) verabreicht. 85% der Patienten erreichten eine morphologische Vollremission. Zur Erzielung einer negativen RT-PCR bei 3 von 7 Patienten waren 70 Dosen erforderlich. In der empfohlenen Dosis von 0,15 mg/kg pro Gabe war ATO bei Kindern und Jugendlichen mit Leukämie verträglich und das Toxizitätsprofil vergleichbar mit veröffentlichten Daten bei erwachsenen Patienten.
• -Die methylierten Metaboliten von AsIII (MMAV, DMAV) werden hauptsächlich mit dem Urin ausgeschieden. Die Plasmakonzentration von AsIII nimmt nach Erreichen der Plasmaspitzenkonzentration in einem zweiphasigen Verlauf ab, mit einer durchschnittlichen terminalen Eliminationshalbwertszeit von 10-14 Stunden. Die totale Clearance von AsIII beträgt bei Gabe von Einzeldosen von 7-32 mg (verabreicht als 0,15 mg/kg) 49 l/h, die renale Clearance beträgt 9 l/h.
• +Die methylierten Metaboliten von AsIII (MMAV, DMAV) werden hauptsächlich mit dem Urin ausgeschieden. Die Plasmakonzentration von AsIII nimmt nach Erreichen der Plasmaspitzenkonzentration in einem zweiphasigen Verlauf ab, mit einer durchschnittlichen terminalen Eliminationshalbwertszeit von 10-14 Stunden. Die totale Clearance von AsIII beträgt bei Gabe von Einzeldosen von 7- 32 mg (verabreicht als 0,15 mg/kg) 49 l/h, die renale Clearance beträgt 9 l/h.
• -Bei APL-Patienten führte eine tägliche Administration von Arsentrioxid in einer Dosis von 0.15 mg/kg/Tag zu einem 4-fachen Anstieg der renalen Ausscheidung im Vergleich zur Baseline nach 2-4 Wochen.
• +Bei APL-Patienten führte eine tägliche Administration von Arsentrioxid in einer Dosis von 0,15 mg/kg/Tag zu einem 4-fachen Anstieg der renalen Ausscheidung im Vergleich zur Baseline nach 2-4 Wochen.
• +Die systemische Exposition gegenüber MMAV und DMAV war bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion tendenziell erhöht. Die klinischen Konsequenzen dieses Umstands sind nicht bekannt, allerdings wurde keine erhöhte Toxizität beobachtet.
• +
• -Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel, ausser mit den unter «Hinweise zur Zubereitung» aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• +Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel, ausser mit den in Abschnitt «Zubereitung und Verabreichung der Infusionslösung» aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• -Oktober 2014.
• -Interne Versionsnummer: 1.5
• +Juli 2017.
• +Interne Versionsnummer: 2.4