• -Die Behandlung mit Zydelig sollte von einem Arzt bzw. einer Ärztin durchgeführt werden, der in der Anwendung von Krebstherapien erfahren ist.
• +Die Behandlung mit Zydelig sollte von einem Arzt bzw. einer Ärztin durchgeführt werden, der bzw. die in der Anwendung von Krebstherapien erfahren ist.
• -Die Behandlung mit Zydelig muss unterbrochen werden, wenn ein Verdacht auf Pneumonitis besteht. Nach dem Abklingen der Pneumonitis und falls eine erneute Behandlung angebracht ist, kann eine Wiederaufnahme der Behandlung mit einer Dosierung von 100 mg zweimal täglich in Betracht gezogen werden.
• +Die Behandlung mit Zydelig muss unterbrochen werden, wenn ein Verdacht auf Pneumonitis besteht. Nach dem Abklingen der Pneumonitis und falls eine erneute Behandlung angebracht ist, kann eine Wiederaufnahme der Behandlung mit einer Dosierung von 100 mg zweimal täglich in Betracht gezogen werden. Im Falle einer mittelgradigen oder schweren symptomatischen Pneumonitis oder organisierenden Pneumonie muss die Behandlung mit Zydelig dauerhaft abgebrochen werden.
• -Unter Idelalisib sind schwerwiegende und tödlich verlaufende Infektionen aufgetreten, darunter opportunistische Infektionen wie Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie (PJP) und Infektionen mit dem Cytomegalievirus (CMV). Daher sollten alle Patienten über die gesamte Dauer der Behandlung mit Zydelig und über einen Zeitraum von 2 bis 6 Monaten nach Behandlungsende prophylaktisch gegen eine PJP behandelt werden. Die Dauer der Prophylaxe nach der Behandlung sollte sich nach der klinischen Beurteilung richten, wobei Risikofaktoren des Patienten wie die gleichzeitige Anwendung von Kortikosteroiden und eine länger andauernde Neutropenie berücksichtigt werden können.
• +Patienten mit schweren viralen Infektionen sollten nicht mit Zydelig behandelt werden. Beispiele solcher schwerer viraler Infekte sind: Infektionen durch Herpesviren (Zytomegalievirus, Herpes Zoster, Herpes Simplex), durch das JC-Virus (progressive multifokale Leukoenzephalopathie [PML]) sowie durch Hepatitis-B- und Hepatitis-C-Viren.
• +Unter Idelalisib sind schwerwiegende und tödlich verlaufende Infektionen aufgetreten, darunter opportunistische Infektionen wie Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie (PJP) und Infektionen mit dem Zytomegalievirus (CMV). Daher müssen alle Patienten über die gesamte Dauer der Behandlung mit Zydelig und über einen Zeitraum von 2 bis 6 Monaten nach Behandlungsende prophylaktisch gegen eine PJP behandelt werden. Die Dauer der Prophylaxe nach der Behandlung sollte sich nach der klinischen Beurteilung richten, wobei Risikofaktoren des Patienten wie die gleichzeitige Anwendung von Kortikosteroiden und eine länger andauernde Neutropenie berücksichtigt werden können.
• -Bei Patienten mit positiver CMV-Serologie zu Beginn der Behandlung mit Zydelig oder anderen Hinweisen auf eine CMV-Infektion in der Vorgeschichte wird eine regelmässige klinische Untersuchung und Laborüberwachung auf eine CMV-Infektion empfohlen. Patienten mit einer CMV-Virämie, bei denen keine entsprechenden klinischen Anzeichen einer CMV-Infektion vorliegen, sind sorgfältig zu überwachen. Bei Patienten mit Hinweisen auf eine CMV-Virämie und klinischen Anzeichen einer CMV-Infektion sollte eine Unterbrechung der Einnahme von Zydelig erwogen werden, bis die Infektion abgeklungen ist. Wenn der Nutzen einer Wiederaufnahme der Behandlung mit Zydelig höher eingeschätzt wird als die Risiken, sollte eine vorbeugende CMV-Therapie erwogen werden.
• +Bei Patienten mit positiver CMV-Serologie zu Beginn der Behandlung mit Zydelig oder anderen Hinweisen auf eine CMV-Infektion in der Vorgeschichte ist eine regelmässige klinische Untersuchung und Laborüberwachung auf eine CMV-Infektion notwendig. Patienten mit einer CMV-Virämie, bei denen keine entsprechenden klinischen Anzeichen einer CMV-Infektion vorliegen, sind sorgfältig zu überwachen. Bei Patienten mit Hinweisen auf eine CMV-Virämie und klinischen Anzeichen einer CMV-Infektion sollte eine Unterbrechung der Einnahme von Zydelig erwogen werden, bis die Infektion abgeklungen ist. Wenn der Nutzen einer Wiederaufnahme der Behandlung mit Zydelig höher eingeschätzt wird als die Risiken, sollte eine vorbeugende CMV-Therapie erwogen werden.
• +Bei allen Patienten sollte vor Beginn einer Behandlung mit Zydelig entsprechend den lokalen Richtlinien ein Screening auf Hepatitis-B-Viren (HBV) durchgeführt werden. Dies sollte mindestens eine Bestimmung von HBsAg und anti-HBc beinhalten und durch entsprechende weitere Marker ergänzt werden. Patienten mit aktiver Hepatitis B sollten nicht mit Zydelig behandelt werden. Patienten mit positiver Hepatitis-B-Serologie sollten einen Hepatologen konsultieren, bevor mit der Behandlung begonnen wird, und zur Prävention einer Hepatitis-B-Reaktivierung nach der vor Ort üblichen medizinischen Standardpraxis überwacht und behandelt werden.
• +
• -Erhöhte Transaminase-Werte
• -In klinischen Studien mit Idelalisib sind ALT- und AST- Erhöhungen vom Schweregrad 3 und 4 (>5× oberer Normwert) aufgetreten. Diese Laborbefunde traten in der Regel innerhalb der ersten 12 Wochen der Behandlung auf, verliefen in der Regel asymptomatisch und waren bei Unterbrechung der Anwendung reversibel. Die meisten Patienten nahmen die Anwendung mit einer niedrigeren Dosierung wieder auf, ohne dass dieses Ereignis erneut auftrat. Die ALT-, AST- und Gesamtbilirubin-Werte müssen bei allen Patienten alle 2 Wochen in den ersten 3 Behandlungsmonaten bestimmt werden, danach wenn klinisch angezeigt. Wenn eine Erhöhung der ALT- und/oder AST-Werte vom Schweregrad 2 oder höher auftritt, müssen die Patienten wöchentlich überwacht werden, bis die Werte auf Schweregrad 1 oder geringer zurückgegangen sind.
• +Hepatotoxizität
• +In klinischen Studien mit Idelalisib sind ALT- und AST- Erhöhungen vom Schweregrad 3 und 4 (>5× oberer Normwert) aufgetreten. Es gab ebenfalls Berichte über hepatozelluläre Schäden inklusive Leberversagen. Erhöhte Lebertransaminasen traten in der Regel innerhalb der ersten 12 Wochen der Behandlung auf und waren bei Unterbrechung der Anwendung reversibel. Bei Patienten, die die Behandlung mit Idelalisib mit einer niedrigeren Dosierung wieder aufgenommen haben, kam es bei 26% zu einem erneuten Anstieg der ALT/AST-Werte. Die Behandlung mit Zydelig muss unterbrochen werden, wenn eine Erhöhung der ALT/AST-Werte des Schweregrads 3 oder 4 vorliegt, und die Leberfunktion muss überwacht werden. Die Behandlung kann mit einer niedrigeren Dosierung wieder aufgenommen werden, sobald die Werte auf Schweregrad 1 oder niedriger zurückgegangen sind (ALT/AST ≤3× oberer Normwert).
• +Die ALT-, AST- und Gesamtbilirubin-Werte müssen bei allen Patienten alle 2 Wochen in den ersten 3 Behandlungsmonaten bestimmt werden, danach wenn klinisch angezeigt. Wenn eine Erhöhung der ALT- und/oder AST-Werte vom Schweregrad 2 oder höher auftritt, müssen die ALT-, AST- und Gesamtbilirubin-Werte der Patienten wöchentlich überwacht werden, bis die Werte auf Schweregrad 1 oder geringer zurückgegangen sind.
• -Pneumonitis
• -Fälle von Pneumonitis wurden in klinischen Studien mit Idelalisib gemeldet. Patienten mit schwerwiegenden pulmonalen Ereignissen, die nicht auf eine konventionelle antimikrobielle Therapie ansprechen, sollten auf eine arzneimittelinduzierte Pneumonitis untersucht werden. Bei Verdacht auf eine Pneumonitis sollte die Therapie mit Idelalisib unterbrochen und der Patient entsprechend behandelt werden. Bei einer mittelgradigen oder schweren symptomatischen Pneumonitis muss die Behandlung abgebrochen werden.
• +Pneumonitis und organisierende Pneumonie
• +Fälle von Pneumonitis und organisierender Pneumonie (davon einige mit tödlichen Folgen) wurden mit Idelalisib gemeldet. Bei Patienten mit schwerwiegenden pulmonalen Ereignissen, sollte Zydelig unterbrochen und der Patient auf eine erklärende Ätiologie untersucht werden. Falls eine mittelgradige oder schwere symptomatische Pneumonitis oder organisierende Pneumonie diagnostiziert wird, sollte eine geeignete Behandlung eingeleitet und die Behandlung mit Zydelig dauerhaft abgebrochen werden.
• -Vorliegende schwere virale Infektionen
• -Patienten mit schweren viralen Infektionen sollten nicht mit Zydelig behandelt werden. Beispiele solcher schwerer viraler Infekte sind: Infektionen durch Herpesviren (Zytomegalie, Herpes Zoster, Herpes Simplex), durch das JC-Virus (progressive multifokale Leukoenzephalopathie [PML]) sowie durch Hepatitis-B- und Hepatitis-C-Viren.
• -Bei allen Patienten sollte vor Beginn einer Behandlung mit Zydelig entsprechend den lokalen Richtlinien ein Screening auf Hepatitis-B-Viren (HBV) durchgeführt werden. Dies sollte mindestens eine Bestimmung von HBsAg und anti-HBc beinhalten und durch entsprechende weitere Marker ergänzt werden. Patienten mit aktiver Hepatitis B sollten nicht mit Zydelig behandelt werden. Patienten mit positiver Hepatitis-B-Serologie sollten einen Hepatologen konsultieren, bevor mit der Behandlung begonnen wird, und zur Prävention einer Hepatitis-B-Reaktivierung nach der vor Ort üblichen medizinischen Standardpraxis überwacht und behandelt werden.
• -Zydelig enthält den Azo-Farbstoff Gelborange S (E110). Bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegenüber Azofarbstoffen, Acetylsalicylsäure und anderen Prostaglandinhemmern soll Zydelig mit Vorsicht angewendet werden.
• +Zydelig enthält den Azofarbstoff Gelborange S (E110). Bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegenüber Azofarbstoffen, Acetylsalicylsäure und anderen Prostaglandinhemmern soll Zydelig mit Vorsicht angewendet werden.
• -Der Hauptmetabolit von Idelalisib, GS-563117, ist ein starker CYP3A-Inhibitor. Bei gleichzeitiger Anwendung von Idelalisib und Midazolam war die Cmax von Midazolam um ~140% und die AUCinf um ~440% erhöht. Da die CYP3A4-Hemmung in vitro irreversibel war, ist zu erwarten, dass es nach Beendigung der Anwendung von Idelalisib mehrere Tage dauert, bis sich die Enzymaktivität normalisiert hat. Daher besteht für Idelalisib die Möglichkeit einer Interaktion mit Arzneimitteln, die durch CYP3A metabolisiert werden, was zu einer erhöhten Serumkonzentration des anderen Arzneimittels (z.B. Ciclosporin, Sirolimus, Tacrolimus, Amlodipin, Bepridil, Carbamazepin, Colchicin, Dabigatran, Disopyramid, Diltiazem, Felodipin, Fentanyl, Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol, Lidocain, Methadon, Nifedipin, Nicardipin, Rifabutin, Rivaroxaban, Trazodon, Warfarin, Phenprocoumon, Acenocoumarol, Boceprevir, Telaprevir, Clarithromycin, Telithromycin, Atorvastatin, Tadalafil, Buspiron, Clorazepat, Diazepam, Estazolam, Flurazepam, Zolpidem) führen kann.
• +Der Hauptmetabolit von Idelalisib, GS-563117, ist ein starker CYP3A-Inhibitor. Bei gleichzeitiger Anwendung von Idelalisib und Midazolam war die Cmax von Midazolam um ~140% und die AUCinf um ~440% erhöht. Da die CYP3A4-Hemmung in vitro irreversibel war, ist zu erwarten, dass es nach Beendigung der Anwendung von Idelalisib mehrere Tage dauert, bis sich die Enzymaktivität normalisiert hat. Daher besteht für Idelalisib die Möglichkeit einer Interaktion mit Arzneimitteln, die durch CYP3A metabolisiert werden, was zu einer erhöhten Serumkonzentration des anderen Arzneimittels (z.B. Ciclosporin, Sirolimus, Tacrolimus, Amlodipin, Bepridil, Carbamazepin, Colchicin, Disopyramid, Diltiazem, Felodipin, Fentanyl, Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol, Lidocain, Methadon, Nifedipin, Nicardipin, Rifabutin, Trazodon, Warfarin, Phenprocoumon, Acenocoumarol, Boceprevir, Telaprevir, Clarithromycin, Telithromycin, Atorvastatin, Tadalafil, Buspiron, Clorazepat, Diazepam, Estazolam, Flurazepam, Zolpidem) führen kann.
• -Die Beurteilung der unerwünschten Wirkungen beruht auf zwei Studien der Phase 3 und sechs Studien der Phasen 1 und 2 mit insgesamt 1’073 Patienten mit malignen hämatologischen Erkrankungen. In den Phase 3 Studien erhielten 485 Patienten Idelalisib (in verschiedenen Dosierungen) als Monotherapie und 419 Patienten Idelalisib in Kombination mit einem monoklonalen anti-CD20-Antikörper (Rituximab oder Ofatumumab), während 169 Patienten in den Phase 1- und Phase 2-Studien Idelalisib als Teil verschiedener Kombinationstherapien erhielten.
• -Über die nachfolgend aufgeführten Organsysteme wurde unabhängig von einem kausalen Zusammenhang mit dem Arzneimittel berichtet. Die unerwünschten Wirkungen, die im Verlauf der Behandlung mit Idelalisib allein oder in Kombination mit einem monoklonalen anti-CD20-Antikörper (Rituximab oder Ofatumumab) gemeldet worden sind, sind im Folgenden nach Organsystem und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeitsangaben sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1’000, <1/100), selten (≥1/10’000, <1/1’000), sehr selten (<1/10’000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• +Das Sicherheitsprofil für Idelalisib beruht auf der Beurteilung von unerwünschten Wirkungen in sechs Studien der Phase 3 und sechs Studien der Phasen 1 und 2 mit insgesamt 1'816 Patienten mit malignen hämatologischen Erkrankungen sowie auf Erfahrungen nach der Markteinführung. Von diesen Patienten erhielten 486 Patienten Idelalisib (in verschiedenen Dosierungen) als Monotherapie und 1'330 Patienten Idelalisib in Kombination mit einem monoklonalen anti-CD20-Antikörper (Rituximab oder Ofatumumab) oder in einer experimentellen Kombination.
• +Die unerwünschten Wirkungen welche im Verlauf der Behandlung mit Idelalisib als Monotherapie oder in Kombination mit einem monoklonalen anti-CD20-Antikörper (Rituximab oder Ofatumumab) oder in einer experimentellen Kombination gemeldet worden sind, sind im Folgenden nach Organsystem und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeitsangaben sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000) und sehr selten (<1/10'000).
• -Sehr häufig: Pneumonie (15.9% bei Monotherapie, 19.6% in Kombination mit Rituximab oder Ofatumumab), Infektion der oberen Atemwege (16.5% bei Monotherapie, 16.7% in Kombination mit Rituximab oder Ofatumumab).
• +Sehr häufig: Pneumonie (18% bei Monotherapie, 17% bei Kombinationstherapie), Infektion der oberen Atemwege (18% bei Monotherapie, 18% bei Kombinationstherapie).
• -Selten: progressive multifokale Leukoenzephalopathie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Selten: progressive multifokale Leukoenzephalopathie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• -Sehr häufig: Neutropenie (45.6% bei Monotherapie, 63.7% in Kombination mit Rituximab oder Ofatumumab), Anämie (31.8% bei Monotherapie, 35.3% in Kombination mit Rituximab oder Ofatumumab), Thrombozytopenie (27.0% bei Monotherapie, 28.9% in Kombination mit Rituximab oder Ofatumumab).
• -Häufig: febrile Neutropenie, Panzytopenie.
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:
• -Sehr häufig: erhöhte Triglyzeride (42.7% bei Monotherapie, 50.6% in Kombination mit Rituximab oder Ofatumumab), verminderter Appetit (11.8% bei Monotherapie, 17.4% in Kombination mit Rituximab oder Ofatumumab).
• +Sehr häufig: Neutropenie (47% bei Monotherapie, 67% bei Kombinationstherapie), Anämie (33% bei Monotherapie, 44% bei Kombinationstherapie), Thrombozytopenie (29% bei Monotherapie, 37% bei Kombinationstherapie), Lymphozytose* (24% bei Monotherapie, 8% bei Kombinationstherapie), febrile Neutropenie (6% bei Monotherapie, 13% bei Kombinationstherapie).
• +Häufig: Panzytopenie.
• +* Idelalisib-induzierte Lymphozytose sollte nicht als Krankheitsprogression angesehen werden, wenn weitere klinische Befunde fehlen.
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• +Sehr häufig: erhöhte Triglyceride (43% bei Monotherapie, 58% bei Kombinationstherapie), verminderter Appetit (12% bei Monotherapie, 17% bei Kombinationstherapie).
• -Erkrankungen des Nervensystems:
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen (10.3% bei Monotherapie, 18.1% in Kombination mit Rituximab oder Ofatumumab).
• -Häufig: transitorische ischämische Attacke (TIA).
• +Erkrankungen des Nervensystems
• +Sehr häufig: Kopfschmerzen (12% bei Monotherapie, 15% bei Kombinationstherapie).
• +Gelegentlich: transitorische ischämische Attacke (TIA).
• -Sehr häufig: Schlaflosigkeit (8.5% bei Monotherapie, 14.6% in Kombination mit Rituximab oder Ofatumumab).
• +Sehr häufig: Schlaflosigkeit (9% bei Monotherapie, 13% bei Kombinationstherapie).
• -Sehr häufig: Husten (23.9% bei Monotherapie, 33.7% in Kombination mit Rituximab oder Ofatumumab), Dyspnoe (12.2% bei Monotherapie, 18.9% in Kombination mit Rituximab oder Ofatumumab).
• +Sehr häufig: Husten (25% bei Monotherapie, 26% bei Kombinationstherapie), Dyspnoe (13% bei Monotherapie, 14% bei Kombinationstherapie).
• -Gelegentlich: Lungenödem.
• -Herz- und Gefässerkrankungen:
• +Gelegentlich: Lungenödem, Organisierende Pneumonie.
• +Herz- und Gefässerkrankungen
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:
• -Sehr häufig: Rückenschmerzen (11.1% bei Monotherapie, 12.6% in Kombination mit Rituximab oder Ofatumumab), Gelenkschmerzen (6.2% bei Monotherapie, 10.3% in Kombination mit Rituximab oder Ofatumumab).
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• +Sehr häufig: Rückenschmerzen (12% bei Monotherapie, 9% bei Kombinationstherapie).
• +Häufig: Gelenkschmerzen.
• -Sehr häufig: Diarrhö (38.1% bei Monotherapie, 47.5% in Kombination mit Rituximab oder Ofatumumab), Übelkeit (25.6% bei Monotherapie, 32.2% in Kombination mit Rituximab oder Ofatumumab), Erbrechen (15.3% bei Monotherapie, 16.0% in Kombination mit Rituximab oder Ofatumumab), Obstipation (12.4% bei Monotherapie, 18.6% in Kombination mit Rituximab oder Ofatumumab), Bauchschmerzen (10.5% bei Monotherapie, 14.8% in Kombination mit Rituximab oder Ofatumumab). Colitis (5.6% bei Monotherapie, 12.2% in Kombination mit Rituximab oder Ofatumumab).
• -Affektionen der Leber und Gallenblase:
• -Sehr häufig: erhöhte Transaminasen (48.9% bei Monotherapie, 54.2% in Kombination mit Rituximab oder Ofatumumab).
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege:
• +Sehr häufig: Diarrhö (42% bei Monotherapie, 48% bei Kombinationstherapie), Übelkeit (27% bei Monotherapie, 37% bei Kombinationstherapie), Erbrechen (16% bei Monotherapie, 21% bei Kombinationstherapie), Obstipation (14% bei Monotherapie, 19% bei Kombinationstherapie), Bauchschmerzen (11% bei Monotherapie, 13% bei Kombinationstherapie).
• +Häufig: Colitis.
• +Leber und Gallenerkrankungen
• +Sehr häufig: erhöhte Transaminasen (51% bei Monotherapie, 66% bei Kombinationstherapie).
• +Häufig: Hepatozelluläre Schädigung.
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Sehr häufig: Exanthem (23.1% bei Monotherapie, 30.5% in Kombination mit Rituximab oder Ofatumumab), Nachtschweiss (12.0% bei Monotherapie, 8.8% in Kombination mit Rituximab oder Ofatumumab).
• +Sehr häufig: Exanthem (19% bei Monotherapie, 27% bei Kombinationstherapie), Nachtschweiss (13% bei Monotherapie, 7% bei Kombinationstherapie).
• -Nicht bekannt: Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Selten: Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Sehr häufig: Pyrexie (28.0% bei Monotherapie, 38.4% in Kombination mit Rituximab oder Ofatumumab), Schüttelfrost (13.0% bei Monotherapie, 20.5% in Kombination mit Rituximab oder Ofatumumab), periphere Ödeme (10.3% bei Monotherapie, 15.0% in Kombination mit Rituximab oder Ofatumumab).
• +Sehr häufig: Pyrexie (31% bei Monotherapie, 45% bei Kombinationstherapie), Schüttelfrost (14% bei Monotherapie, 14% bei Kombinationstherapie), periphere Oedeme (12% bei Monotherapie, 12% bei Kombinationstherapie).
• -Exantheme waren in der Regel von leichter bis mittelgradiger Ausprägung und führten bei 1,7% der Patienten zu einem Behandlungsabbruch. In den Studien 312-0116/0117 und 312-0119 trat bei 28,3% der Patienten, die Idelalisib in Kombination mit einem monoklonalen anti-CD20-Antikörper erhielten, und bei 7,7% der Patienten, die einen monoklonalen anti-CD20-Antikörper allein erhielten, ein Exanthem auf (gemeldet als exfoliative Dermatitis, Exanthem, erythematöses Exanthem, generalisiertes Exanthem, makulöses Exanthem, makulopapulöses Exanthem, papulöses Exanthem, juckendes Exanthem und Hauterkrankungen). Bei diesen Patienten trat bei 4,9%, die Idelalisib in Kombination mit einem monoklonalen anti-CD20-Antikörper erhielten, und bei 1,0%, die einen monoklonalen anti-CD20-Antikörper allein erhielten, ein Exanthem des Schweregrads 3 auf, während bei keinem Patienten ein unerwünschtes Ereignis des Schweregrads 4 auftrat. Eine Behandlung (z.B. mit topischen und/oder oralen Steroiden, Diphenhydramin) des Exanthems sowie die Unterbrechung der Anwendung von Zydelig in schweren Fällen führten in der Regel zum Abklingen des Exanthems (siehe «Präklinische Daten, Phototoxizität»).
• +Exantheme waren in der Regel von leichter bis mittelgradiger Ausprägung und führten bei 3,6% der Patienten zu einem Behandlungsabbruch. In den Studien 312-0116/0117, 312-0119 und 312-0115 trat bei 29,8% der Patienten der Behandlungsarme in Kombination mit Idelalisib (Idelalisib + Rituximab oder Idelalisib + Ofatumumab oder Idelalisib in experimentellen Kombinationen) und bei 16,6% der Patienten der Kontrollarme ein Exanthem auf (gemeldet unter Verwendung der verschiedenen bevorzugten Terminologien gemäss der generellen Terminologie Exanthem). Bei 6,1% der Patienten der Behandlungsarme mit Idelalisib-Kombination und bei 0,7% der Patienten der Kontrollarme wurde ein Exanthem des Schweregrads ≥3 gemeldet. Eine Behandlung (z.B. mit topischen und/oder oralen Steroiden, Diphenhydramin) des Exanthems sowie die Unterbrechung der Anwendung von Zydelig in schweren Fällen führten in der Regel zum Abklingen des Exanthems (siehe «Präklinische Daten, Phototoxizität»).
• +Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse
• +Selten sind Fälle von SJS und TEN bei gleichzeitiger Anwendung von Idelalisib mit anderen Arzneimitteln aufgetreten, die mit diesen Syndromen assoziiert sind (Bendamustin, Rituximab, Allopurinol und Amoxicillin). SJS oder TEN, auch mit tödlichem Ausgang, traten innerhalb eines Monats nach Kombination der Arzneimittel auf.
• +
• -Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• +Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik:
• +Elektrokardiographie
• +Lymphozytose
• +Nach der Einleitung der Behandlung mit Zydelig wurde ein vorübergehender Anstieg der Lymphozytenzahl (d.h. ein Anstieg von ≥50% gegenüber dem Ausgangswert und über der absoluten Lymphozytenzahl von 5'000/μl) beobachtet. Dies tritt bei ca. zwei Drittel der Patienten mit CLL auf, die mit Zydelig als Monotherapie behandelt werden, und bei einem Viertel der Patienten mit CLL, die mit Zydelig als Kombinationstherapie behandelt werden, auf. Zum ersten Auftreten der isolierten Lymphozytose kommt es typischerweise während der ersten beiden Wochen der Therapie mit Zydelig und oftmals ist diese mit einer Reduktion der Lymphadenopathie assoziiert. Bei der beobachteten Lymphozytose handelt es sich um eine pharmakodynamische Wirkung, die bei Nichtvorliegen anderer klinischer Befunde nicht als progressive Krankheit anzusehen ist.
• -Das mediane Alter betrug 68 Jahre (Bereich: 61 bis 74 Jahre), wobei 64,0% der Patienten über 65 Jahre alt waren. Bei 63,6% war die Krankheit im Rai-Stadium III oder IV, bei 58,2% im Binet-Stadium C. Die mediane Zeit seit der Diagnose betrug 7,7 Jahre. Die mediane Anzahl vorheriger Behandlungsregime betrug 3. Die meisten Patienten wiesen ungünstige zytogenetische prognostische Faktoren auf: 39,5% hatten eine 17p-Chromosomendeletion und/oder eine TP53-Mutation, und 78,5% hatten nicht mutiertes IGHV. Die Patienten hatten im Median einen CIRS-Wert von 4. Der primäre Endpunkt der Studie war das PFS, das durch ein IRC beurteilt wurde. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle dargestellt. Die finale Analyse zeigte eine statistisch signifikante Gesamtreduktion des Progressionsrisikos von 73% bei Patienten, die mit Idelalisib + Ofatumumab behandelt wurden (HR = 0,27). Eine vergleichbare statistisch signifikante Risikoreduktion wurde bei Hochrisikopatienten (17p-Deletion/TP53-Mutation) unter Therapie mit Idelalisib + Ofatumumab festgestellt (68%ige Risikoreduktion für Progression). Die Analyse des Gesamtüberlebens, ein sekundärer Endpunkt, zeigte eine statistisch signifikante Reduktion des Risikos für Tod von 73% bei Patienten, die mit Idelalisib + Ofatumumab behandelt wurden.
• +Das mediane Alter betrug 68 Jahre (Bereich: 61 bis 74 Jahre), wobei 64,0% der Patienten über 65 Jahre alt waren. Bei 63,6% war die Krankheit im Rai-Stadium III oder IV, bei 58,2% im Binet-Stadium C. Die mediane Zeit von der Diagnose der CLL bis zur Randomisierung betrug 7,7 Jahre. Die mediane Anzahl vorheriger Behandlungsregime betrug 3. Die meisten Patienten wiesen ungünstige zytogenetische prognostische Faktoren auf: 39,5% hatten eine 17p-Chromosomendeletion und/oder eine TP53-Mutation, und 78,5% hatten nicht mutiertes IGHV. Die Patienten hatten im Median einen CIRS-Wert von 4. Der primäre Endpunkt der Studie war das PFS, das durch ein IRC beurteilt wurde. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle dargestellt. Die finale Analyse zeigte eine statistisch signifikante Gesamtreduktion des Progressionsrisikos von 73% bei Patienten, die mit Idelalisib + Ofatumumab behandelt wurden (HR = 0,27). Eine vergleichbare statistisch signifikante Risikoreduktion wurde bei Hochrisikopatienten (17p-Deletion/TP53-Mutation) unter Therapie mit Idelalisib + Ofatumumab festgestellt (68%ige Risikoreduktion für Progression). Die Analyse des Gesamtüberlebens, ein sekundärer Endpunkt, zeigte eine statistisch signifikante Reduktion des Risikos für Tod von 73% bei Patienten, die mit Idelalisib + Ofatumumab behandelt wurden.
• -Juli 2018.
• +Februar 2019.