• -In Kombination mit einem monoklonalen anti-CD20-Antikörper (Rituximab oder Ofatumumab) zur Behandlung von Patienten mit chronischer lymphatischer B-Zell Leukämie (B-CLL):
• +In Kombination mit Rituximab zur Behandlung von Patienten mit chronischer lymphatischer B-Zell Leukämie (B-CLL):
• -Anwendung mit Ofatumumab
• -In klinischen Studien wurde Idelalisib gleichzeitig mit der in der Fachinformation für Ofatumumab empfohlenen Prämedikation mit Antipyretika und Antihistaminen, die ca. 30 bis 60 Minuten vor Ofatumumab angewendet wurden, verabreicht. Die erste Infusion von Ofatumumab wurde in einer Dosis von 300 mg verabreicht. Die folgenden 7 Dosen von 1000 mg wurden wöchentlich und anschliessend 4 Dosen alle 4 Wochen verabreicht (insgesamt 12 Infusionen).
• -Die Behandlung mit Zydelig muss unterbrochen werden, wenn eine Erhöhung der Aminotransferasewerte vom Schweregrad 3 oder 4 vorliegt (Alaninaminotransferase [ALT]/Aspartataminotransferase [AST] >5 x oberer Normwert). Sobald die Werte auf Schweregrad 1 oder geringer zurückgegangen sind (ALT/AST ≤3 x oberer Normwert), kann die Behandlung mit einer Dosierung von 100 mg zweimal täglich wieder aufgenommen werden.
• +Die Behandlung mit Zydelig muss unterbrochen werden, wenn eine Erhöhung der Aminotransferasewerte vom Schweregrad 3 oder 4 vorliegt (Alaninaminotransferase [ALT]/Aspartataminotransferase [AST] > 5 x oberer Normwert). Sobald die Werte auf Schweregrad 1 oder geringer zurückgegangen sind (ALT/AST ≤3 x oberer Normwert), kann die Behandlung mit einer Dosierung von 100 mg zweimal täglich wieder aufgenommen werden.
• -ANZ 1000 bis <1500/mm3 ANZ 500 bis <1000/mm3 ANZ <500/mm3
• +ANZ 1000 bis < 1500/mm3 ANZ 500 bis < 1000/mm3 ANZ < 500/mm3
• -In klinischen Studien mit Idelalisib sind ALT- und AST- Erhöhungen vom Schweregrad 3 und 4 (>5 x oberer Normwert) aufgetreten. Es gab ebenfalls Berichte über hepatozelluläre Schäden inklusive Leberversagen. Erhöhte Lebertransaminasen traten in der Regel innerhalb der ersten 12 Wochen der Behandlung auf und waren bei Unterbrechung der Anwendung reversibel. Bei Patienten, die die Behandlung mit Idelalisib mit einer niedrigeren Dosierung wieder aufgenommen haben, kam es bei 26% zu einem erneuten Anstieg der ALT/AST-Werte. Die Behandlung mit Zydelig muss unterbrochen werden, wenn eine Erhöhung der ALT/AST-Werte des Schweregrads 3 oder 4 vorliegt, und die Leberfunktion muss überwacht werden. Die Behandlung kann mit einer niedrigeren Dosierung wieder aufgenommen werden, sobald die Werte auf Schweregrad 1 oder niedriger zurückgegangen sind (ALT/AST ≤3 x oberer Normwert).
• +In klinischen Studien mit Idelalisib sind ALT- und AST- Erhöhungen vom Schweregrad 3 und 4 (> 5 x oberer Normwert) aufgetreten. Es gab ebenfalls Berichte über hepatozelluläre Schäden inklusive Leberversagen. Erhöhte Lebertransaminasen traten in der Regel innerhalb der ersten 12 Wochen der Behandlung auf und waren bei Unterbrechung der Anwendung reversibel. Bei Patienten, die die Behandlung mit Idelalisib mit einer niedrigeren Dosierung wieder aufgenommen haben, kam es bei 26% zu einem erneuten Anstieg der ALT/AST-Werte. Die Behandlung mit Zydelig muss unterbrochen werden, wenn eine Erhöhung der ALT/AST-Werte des Schweregrads 3 oder 4 vorliegt, und die Leberfunktion muss überwacht werden. Die Behandlung kann mit einer niedrigeren Dosierung wieder aufgenommen werden, sobald die Werte auf Schweregrad 1 oder niedriger zurückgegangen sind (ALT/AST ≤3 x oberer Normwert).
• -Bei gleichzeitiger Anwendung von Idelalisib mit anderen Arzneimitteln wie bspw. Bendamustin, Rituximab, Allopurinol, Amoxicillin und Sulfamethoxazol/Trimethoprim sind Fälle von SJS, TEN und DRESS aufgetreten. Diese traten bei SJS oder TEN innerhalb eines Monats nach Kombination der Arzneimittel auf, auch mit tödlichem Ausgang. Eine verstärkte Überwachung der unerwünschten Wirkungen wird empfohlen. Bei Verdacht auf SJS oder TEN (beruhend auf dem Erscheinen von Hautausschlag mit Schleimhautläsionen verschiedener Lokalisation, insbesondere in der Mundhöhle, verbunden mit Allgemeinsymptomen) oder DRESS (grossflächiger Hautausschlag mit Lymphadenopathie und Fieber), sollte die Therapie mit Idelalisib unterbrochen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei gleichzeitiger Anwendung von Idelalisib mit anderen Arzneimitteln wie bspw. Bendamustin, Rituximab, Allopurinol, Amoxicillin und Sulfamethoxazol/Trimethoprim) sind Fälle von SJS, TEN und DRESS aufgetreten. Diese traten bei SJS oder TEN innerhalb eines Monats nach Kombination der Arzneimittel auf, auch mit tödlichem Ausgang. Eine verstärkte Überwachung der unerwünschten Wirkungen wird empfohlen. Bei Verdacht auf SJS oder TEN (beruhend auf dem Erscheinen von Hautausschlag mit Schleimhautläsionen verschiedener Lokalisation, insbesondere in der Mundhöhle, verbunden mit Allgemeinsymptomen) oder DRESS (grossflächiger Hautausschlag mit Lymphadenopathie und Fieber), sollte die Therapie mit Idelalisib unterbrochen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die unerwünschten Wirkungen welche im Verlauf der Behandlung mit Idelalisib als Monotherapie oder in Kombination mit einem monoklonalen anti-CD20-Antikörper (Rituximab oder Ofatumumab) oder in einer experimentellen Kombination gemeldet worden sind, sind im Folgenden nach Organsystem und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeitsangaben sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000) und sehr selten (<1/10'000).
• +Die unerwünschten Wirkungen welche im Verlauf der Behandlung mit Idelalisib als Monotherapie oder in Kombination mit einem monoklonalen anti-CD20-Antikörper (Rituximab oder Ofatumumab) oder in einer experimentellen Kombination gemeldet worden sind, sind im Folgenden nach Organsystem und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeitsangaben sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, < 1/10), gelegentlich (≥1/1000, < 1/100), selten (≥1/10'000, < 1/1000) und sehr selten (< 1/10'000).
• -Sehr häufig: Pneumonie (18% bei Monotherapie, 17% bei Kombinationstherapie), Infektion der oberen Atemwege (18% bei Monotherapie, 18% bei Kombinationstherapie).
• -Häufig: Sinusitis, Sepsis, Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie, CMV-Infektion.
• +Sehr häufig: Pneumonie (18% bei Monotherapie, 17% bei Kombinationstherapie), Infektion der oberen Atemwege (18% bei Monotherapie, 18% bei Kombinationstherapie)
• +Häufig: Sinusitis, Sepsis, Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie, CMV-Infektion
• -Selten: progressive multifokale Leukoenzephalopathie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Selten: progressive multifokale Leukoenzephalopathie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• -Sehr häufig: Neutropenie (47% bei Monotherapie, 67% bei Kombinationstherapie), Anämie (33% bei Monotherapie, 44% bei Kombinationstherapie), Thrombozytopenie (29% bei Monotherapie, 37% bei Kombinationstherapie), Lymphozytose* (24% bei Monotherapie, 8% bei Kombinationstherapie), febrile Neutropenie (6% bei Monotherapie, 13% bei Kombinationstherapie).
• -Häufig: Panzytopenie.
• -* Idelalisib-induzierte Lymphozytose sollte nicht als Krankheitsprogression angesehen werden, wenn weitere klinische Befunde fehlen.
• +Sehr häufig: Neutropenie (47% bei Monotherapie, 67% bei Kombinationstherapie), Anämie (33% bei Monotherapie, 44% bei Kombinationstherapie), Thrombozytopenie (29% bei Monotherapie, 37% bei Kombinationstherapie), Lymphozytose* (24% bei Monotherapie, 8% bei Kombinationstherapie), febrile Neutropenie (6% bei Monotherapie, 13% bei Kombinationstherapie)
• +Häufig: Panzytopenie
• +*Idelalisib-induzierte Lymphozytose sollte nicht als Krankheitsprogression angesehen werden, wenn weitere klinische Befunde fehlen.
• -Sehr häufig: erhöhte Triglyzeride (43% bei Monotherapie, 58% bei Kombinationstherapie), verminderter Appetit (12% bei Monotherapie, 17% bei Kombinationstherapie).
• -Häufig: Hyperglykämie, Hyponatriämie, Hyperkalzämie.
• +Sehr häufig: erhöhte Triglyzeride (43% bei Monotherapie, 58% bei Kombinationstherapie), verminderter Appetit (12% bei Monotherapie, 17% bei Kombinationstherapie)
• +Häufig: Hyperglykämie, Hyponatriämie, Hyperkalzämie
• -Sehr häufig: Schlaflosigkeit (9% bei Monotherapie, 13% bei Kombinationstherapie).
• +Sehr häufig: Schlaflosigkeit (9% bei Monotherapie, 13% bei Kombinationstherapie)
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen (12% bei Monotherapie, 15% bei Kombinationstherapie).
• -Gelegentlich: transitorische ischämische Attacke (TIA).
• +Sehr häufig: Kopfschmerzen (12% bei Monotherapie, 15% bei Kombinationstherapie)
• +Gelegentlich: transitorische ischämische Attacke (TIA)
• -Häufig: tiefe Venenthrombose, Lungenembolie.
• -Gelegentlich: Myokardinfarkt, Rechtsherzversagen.
• +Häufig: tiefe Venenthrombose, Lungenembolie
• +Gelegentlich: Myokardinfarkt, Rechtsherzversagen
• -Sehr häufig: Husten (25% bei Monotherapie, 26% bei Kombinationstherapie), Dyspnoe (13% bei Monotherapie, 14% bei Kombinationstherapie).
• -Häufig: Pneumonitis, respiratorisches Versagen.
• -Gelegentlich: Lungenödem, Organisierende Pneumonie.
• +Sehr häufig: Husten (25% bei Monotherapie, 26% bei Kombinationstherapie), Dyspnoe (13% bei Monotherapie, 14% bei Kombinationstherapie)
• +Häufig: Pneumonitis, respiratorisches Versagen
• +Gelegentlich: Lungenödem, Organisierende Pneumonie
• -Sehr häufig: Diarrhö (42% bei Monotherapie, 48% bei Kombinationstherapie), Übelkeit (27% bei Monotherapie, 37% bei Kombinationstherapie), Erbrechen (16% bei Monotherapie, 21% bei Kombinationstherapie), Obstipation (14% bei Monotherapie, 19% bei Kombinationstherapie), Bauchschmerzen (11% bei Monotherapie, 13% bei Kombinationstherapie).
• -Häufig: Colitis.
• +Sehr häufig: Diarrhö (42% bei Monotherapie, 48% bei Kombinationstherapie), Übelkeit (27% bei Monotherapie, 37% bei Kombinationstherapie), Erbrechen (16% bei Monotherapie, 21% bei Kombinationstherapie), Obstipation (14% bei Monotherapie, 19% bei Kombinationstherapie), Bauchschmerzen (11% bei Monotherapie, 13% bei Kombinationstherapie)
• +Häufig: Colitis
• -Sehr häufig: erhöhte Transaminasen (51% bei Monotherapie, 66% bei Kombinationstherapie).
• -Häufig: hepatozelluläre Schädigung.
• +Sehr häufig: erhöhte Transaminasen (51% bei Monotherapie, 66% bei Kombinationstherapie)
• +Häufig: hepatozelluläre Schädigung
• -Sehr häufig: Exanthem (19% bei Monotherapie, 27% bei Kombinationstherapie), Nachtschweiss (13% bei Monotherapie, 7% bei Kombinationstherapie).
• -Häufig: Urtikaria.
• -Gelegentlich: exfoliative Dermatitis, Angioödem, Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS).
• -Selten: Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Sehr häufig: Exanthem (19% bei Monotherapie, 27% bei Kombinationstherapie), Nachtschweiss (13% bei Monotherapie, 7% bei Kombinationstherapie)
• +Häufig: Urtikaria
• +Gelegentlich: exfoliative Dermatitis, Angioödem, Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS)
• +Selten: Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• -Sehr häufig: Rückenschmerzen (12% bei Monotherapie, 9% bei Kombinationstherapie).
• -Häufig: Gelenkschmerzen.
• +Sehr häufig: Rückenschmerzen (12% bei Monotherapie, 9% bei Kombinationstherapie)
• +Häufig: Gelenkschmerzen
• -Häufig: Kreatininerhöhung, akutes Nierenversagen.
• +Häufig: Kreatininerhöhung, akutes Nierenversagen
• -Sehr häufig: Pyrexie (31% bei Monotherapie, 45% bei Kombinationstherapie), Schüttelfrost (14% bei Monotherapie, 14% bei Kombinationstherapie), periphere Oedeme (12% bei Monotherapie, 12% bei Kombinationstherapie).
• +Sehr häufig: Pyrexie (31% bei Monotherapie, 45% bei Kombinationstherapie), Schüttelfrost (14% bei Monotherapie, 14% bei Kombinationstherapie), periphere Oedeme (12% bei Monotherapie, 12% bei Kombinationstherapie)
• -Die Wirkung von Idelalisib (150 mg und 400 mg) auf das QT/QTc-Intervall wurde in einer placebo- und wirkstoffkontrollierten (Moxifloxacin 400 mg) Crossover-Studie mit 40 gesunden Probanden untersucht. Bei einer Dosis, die dem 2,7fachen der maximal empfohlenen Dosis entsprach, kam es zu keiner Verlängerung des QT/QTc-Intervalls durch Idelalisib (d.h. <10 ms).
• +Die Wirkung von Idelalisib (150 mg und 400 mg) auf das QT/QTc-Intervall wurde in einer placebo- und wirkstoffkontrollierten (Moxifloxacin 400 mg) Crossover-Studie mit 40 gesunden Probanden untersucht. Bei einer Dosis, die dem 2,7fachen der maximal empfohlenen Dosis entsprach, kam es zu keiner Verlängerung des QT/QTc-Intervalls durch Idelalisib (d.h. < 10 ms).
• -P-Wert <0,0001
• +P-Wert < 0,0001
• -P-Wert <0,0001
• +P-Wert < 0,0001
• -Idelalisib in Kombination mit Ofatumumab
• -Studie 312-0119
• -Die Studie 312-0119 war eine randomisierte, offene, multizentrische Phase 3-Studie in parallelen Gruppen mit 261 Patienten mit vorbehandelter CLL, die eine messbare Lymphadenopathie aufwiesen, behandlungsbedürftig waren und bei denen es innerhalb von <24 Monaten nach Beendigung der letzten vorherigen Behandlungsregime zur Progression der CLL kam. Die Patienten wurden durch ein Randomisierungsverfahren im Verhältnis 2:1 einer Behandlung mit 12 Infusionen von Ofatumumab über 24 Wochen, entweder allein oder in Kombination mit Idelalisib 150 mg zweimal täglich, zugeordnet.
• -Das mediane Alter betrug 68 Jahre (Bereich: 61 bis 74 Jahre), wobei 64,0% der Patienten über 65 Jahre alt waren. Bei 63,6% war die Krankheit im Rai-Stadium III oder IV, bei 58,2% im Binet-Stadium C. Die mediane Zeit von der Diagnose der CLL bis zur Randomisierung betrug 7,7 Jahre. Die mediane Anzahl vorheriger Behandlungsregime betrug 3. Die meisten Patienten wiesen ungünstige zytogenetische prognostische Faktoren auf: 39,5% hatten eine 17p-Chromosomendeletion und/oder eine TP53-Mutation, und 78,5% hatten nicht mutiertes IGHV. Die Patienten hatten im Median einen CIRS-Wert von 4. Der primäre Endpunkt der Studie war das PFS, das durch ein IRC beurteilt wurde. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle dargestellt. Die finale Analyse zeigte eine statistisch signifikante Gesamtreduktion des Progressionsrisikos von 73% bei Patienten, die mit Idelalisib + Ofatumumab behandelt wurden (HR = 0,27). Eine vergleichbare statistisch signifikante Risikoreduktion wurde bei Hochrisikopatienten (17p-Deletion/TP53-Mutation) unter Therapie mit Idelalisib + Ofatumumab festgestellt (68%ige Risikoreduktion für Progression). Die Analyse des Gesamtüberlebens, ein sekundärer Endpunkt, zeigte eine statistisch signifikante Reduktion des Risikos für Tod von 73% bei Patienten, die mit Idelalisib + Ofatumumab behandelt wurden.
• -Gesamtstudie Idelalisib + Ofatumumab N=174 Ofatumumab N=87
• -Total PFS Median (Monate) (95%-KI) 16,3 (13,6; 17,8) 8,0 (5,7; 8,2)
• -Hazard ratio (95%-KI) 0,27 (0,19; 0,39)
• -P-Wert <0,0001
• -ORR n (%) (95%-KI) 131 (75,3%) (68,2; 81,5) 16 (18,4%) (10,9; 28,1)
• -Odds ratio (95%-KI) 15,94 (7,8; 32,58)
• -P-Wert <0,0001
• -OS Median (Monate) (95%-KI) 20,9 (20,9; NE) 19,4 (16,9; NE)
• -Hazard ratio (95%-KI) 0,74 (0,44; 1,25)
• -P-Wert 0,27
• -Untergruppe 17p-Deletion/TP53-Mutation N=70 N=33
• -PFS Median (Monate) (95%-KI) 13,7 (11,0; 17,8) 5,8 (4,5; 8,4)
• -Hazard ratio (95%-KI) 0,32 (0,18; 0,57)
• -ORR n (%) (95%-KI) 51 (72,9%) (60,9; 82,8) 5 (15,2%) (5,1; 31,9)
• -
• -KI: Konfidenzintervall, NE: nicht erreicht.
• -Karzinogenität
• +Kanzerogenität
• -65291 (Swissmedic).
• +65291 (Swissmedic)
• -September 2020.
• +Juli 2021.