• -Vorgefüllter Pen:
• -Wirkstoff: Evolocumab, ein humaner monoklonaler IgG2 Antikörper, hergestellt mittels rekombinanter DNA Technologie aus Chinese Hamster Ovary (CHO) Zellen.
• -Hilfsstoffe: Prolin, Eisessig, Polysorbat 80, Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung), Wasser für Injektionszwecke.
• +Wirkstoffe
• +Evolocumab, ein humaner monoklonaler IgG2 Antikörper, hergestellt mittels rekombinanter DNA Technologie aus Chinese Hamster Ovary (CHO) Zellen.
• +Hilfsstoffe
• +Prolin, Eisessig, Polysorbat 80, Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung), Wasser für Injektionszwecke.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Injektionslösung (Injektion). Zur subkutanen Anwendung.
• -Jeder vorgefüllte Pen enthält 140 mg Evolocumab in 1 ml Lösung (140 mg/ml).
• -·Repatha ist zur Verminderung des Risikos für kardiovaskuläre Ereignisse (Herzinfarkt, Schlaganfall und koronare Revaskularisation) bei Patienten mit hohem kardiovaskulären Risiko indiziert. Zur Wirkung auf die kardiovaskuläre Mortalität, siehe den Abschnitt «EIGENSCHAFTEN/WIRKUNGEN».
• +Repatha ist zur Verminderung des Risikos für kardiovaskuläre Ereignisse (Herzinfarkt, Schlaganfall und koronare Revaskularisation) bei Patienten mit hohem kardiovaskulären Risiko indiziert. Zur Wirkung auf die kardiovaskuläre Mortalität, siehe «Eigenschaften/Wirkungen».
• +Übliche Dosierung
• +
• -Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• +Bei Patienten mit einer mässig eingeschränkten Leberfunktion wurde eine verminderte Evolocumab-Exposition, die zur Wirkungsabnahme bei der LDL-C Senkung führen kann, festgestellt. Diese Patienten müssen sorgfältig überwacht werden; siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» für Patienten mit einer stark eingeschränkten Leberfunktion.
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
• -Bei Patienten mit einer mässig eingeschränkten Leberfunktion wurde eine verminderte Evolocumab-Exposition, die zur Wirkungsabnahme bei der LDL-C Senkung führen kann, festgestellt. Diese Patienten müssen sorgfältig überwacht werden; siehe Abschnitt «WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN» für Patienten mit einer stark eingeschränkten Leberfunktion.
• -Ältere Patienten (≥65 Jahren)
• +Ältere Patienten
• -Pädiatrische Patienten
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Repatha bei Patienten unter 18 Jahren ist für die Indikation schwere heterozygote familiäre Hypercholesterinämie nicht belegt. Es liegen keine Daten vor.
• +Kinder und Jugendliche
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Repatha bei Patienten unter 18 Jahren ist für die Indikation heterozygote familiäre Hypercholesterinämie nicht belegt. Es liegen keine Daten vor.
• -Anweisungen zur Anwendung finden sich im Abschnitt «SONSTIGE HINWEISE» und in der dem Karton beiliegenden Gebrauchsanweisung.
• +Anweisungen zur Anwendung finden sich unter «Sonstige Hinweise» und in der dem Karton beiliegenden Gebrauchsanweisung.
• -Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe, die im Abschnitt «ZUSAMMENSETZUNG» aufgeführt sind.
• +Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe, die unter «Zusammensetzung» aufgeführt sind.
• -Wenn Repatha mit einem Statin oder anderen lipidsenkenden Therapien (z.B. Ezetimib) gleichzeitig verabreicht wird, sollte der verschreibende Arzt die Abschnitte «KONTRAINDIKATIONEN» und «WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN» der Fachinformationen der jeweiligen anderen Arzneimittel berücksichtigen.
• +Wenn Repatha mit einem Statin oder anderen lipidsenkenden Therapien (z.B. Ezetimib) gleichzeitig verabreicht wird, sollte der verschreibende Arzt die Rubriken «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» der Fachinformationen der jeweiligen anderen Arzneimittel berücksichtigen.
• -Patienten mit einer stark eingeschränkten Leberfunktion (Child-Pugh C) wurden nicht untersucht (siehe Abschnitt «PHARMAKOKINETIK»). Repatha sollte bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion mit Vorsicht angewendet werden.
• +Patienten mit einer stark eingeschränkten Leberfunktion (Child-Pugh C) wurden nicht untersucht (siehe «Pharmakokinetik»). Repatha sollte bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion mit Vorsicht angewendet werden.
• +Pharmakokinetische und pharmakodynamische Interaktionen
• +
• -Daten zur Anwendung von Repatha bei Schwangeren liegen nicht vor.
• -Der Abschnitt «SCHWANGERSCHAFT/STILLZEIT» in der Fachinformation eines anderen Arzneimittels, inklusive anderer lipidsenkender Therapien, sollte berücksichtigt werden vor einer gleichzeitigen Verabreichung mit Repatha bei Frauen im gebärfähigen Alter.
• -Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte Wirkungen hinsichtlich Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt «PRÄKLINISCHE DATEN»).
• +Daten zur Anwendung von Repatha bei Schwangeren liegen nicht vor.
• +Die Rubrik «Schwangerschaft, Stillzeit» in der Fachinformation eines anderen Arzneimittels, inklusive anderer lipidsenkender Therapien, sollte berücksichtigt werden vor einer gleichzeitigen Verabreichung mit Repatha bei Frauen im gebärfähigen Alter.
• +Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte Wirkungen hinsichtlich Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»).
• -Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Evolocumab auf die menschliche Fruchtbarkeit vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf Beeinträchtigung der Fertilität (siehe Abschnitt «PRÄKLINISCHE DATEN»).
• +Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Repatha auf die menschliche Fruchtbarkeit vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf Beeinträchtigung der Fertilität (siehe «Präklinische Daten»).
• -Selten: Angioödem.
• -Die Erfahrungen mit Repatha bei pädiatrischen Patienten sind begrenzt. 14 Patienten im Alter von ≥12 bis <18 Jahren mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie wurden in klinische Studien eingeschlossen. Bei Jugendlichen und Erwachsenen mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie wurde hinsichtlich der Sicherheit kein Unterschied festgestellt.
• +Die Erfahrungen mit Repatha bei pädiatrischen Patienten sind begrenzt. Vierzehn Patienten im Alter von ≥12 bis <18 Jahren mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie wurden in klinische Studien eingeschlossen. Bei Jugendlichen und Erwachsenen mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie wurde hinsichtlich der Sicherheit kein Unterschied festgestellt.
• +Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung
• +Erkrankungen des Immunsystems
• +Selten: Angioödem.
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• +Gelegentlich: Grippeähnliche Erkrankung.
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• +Behandlung
• +
• -ATC-Code: C10AX13
• +ATC-Code
• +C10AX13
• -Pharmakodynamische Wirkung
• +Pharmakodynamik
• +Klinische Wirksamkeit
• -Durch Repatha wurde das LDL-C in der Rosuvastatin- und der Simvastatin-Gruppe im Vergleich mit Placebo und in der Atorvastatin-Gruppe im Vergleich mit Placebo und Ezetimib vom Ausgangswert zum Mittelwert aus Woche 10 und 12 signifikant (p<0.001) reduziert (siehe Tabelle 1 und 2).
• -RUTHERFORD-2 war eine internationale, multizentrische, doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte, 12-wöchige Studie an 329 Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie, die lipidsenkende Therapien erhielten. Durch Repatha wurde im Vergleich mit Placebo der LDL-C-Wert vom Ausgangswert zum Mittelwert aus Woche 10 und 12 signifikant reduziert (p<0.001) (siehe Tabelle 1).
• +Durch Repatha wurde das LDL-C in der Rosuvastatin- und der Simvastatin-Gruppe im Vergleich mit Placebo und in der Atorvastatin-Gruppe im Vergleich mit Placebo und Ezetimib vom Ausgangswert zum Mittelwert aus Woche 10 und 12 signifikant (p<0.001) reduziert (Tabelle 1 und Tabelle 2).
• +RUTHERFORD-2 war eine internationale, multizentrische, doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte, 12-wöchige Studie an 329 Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie, die lipidsenkende Therapien erhielten. Durch Repatha wurde im Vergleich mit Placebo der LDL-C-Wert vom Ausgangswert zum Mittelwert aus Woche 10 und 12 signifikant reduziert (p<0.001) (Tabelle 1).
• -LAPLACE-2 (HMD) (Kombination aus Gruppen unter Behandlung mit Rosuvastatin, Simvastatin bzw. Atorvastatin) 140 mg Q2W (N = 555) -72b (-75, -69) -60b (-63, -58) -56b (-58, -53) -41b (-43, -39)
• -420 mg QM (N = 562) -69b (-73, -65) -60b (-63, -57) -56b (-58, -53) -40b (-42, -37)
• -RUTHERFORD-2 (HeFH) 140 mg Q2W (N = 110) -61b (-67, -55) -56b (-61, -51) -49b (-54, -44) -42b (-46, -38)
• -420 mg QM (N = 110) -66b (-72, -61) -60b (-65, -55) -55b (-60, -50) -44b (-48, -40)
• -
• -Legende: Q2W = alle 2 Wochen, QM = einmal monatlich, HMD = primäre Hypercholesterinämie und gemischte Dyslipidämie; HeFH = heterozygote familiäre Hypercholesterinämie; a p-Wert <0.05 beim Vergleich mit Placebo. b p-Wert <0.001 beim Vergleich mit Placebo.
• -GAUSS-2 war eine internationale, multizentrische, doppelblinde, randomisierte, Ezetimib-kontrollierte, 12-wöchige Studie an 307 Patienten, die eine Statinintoleranz aufwiesen oder keine wirksame Statindosis vertrugen. Durch Repatha wurde im Vergleich mit Ezetimib der LDL-C-Wert signifikant reduziert (p<0.001) (siehe Tabelle 2).
• -Bei MENDEL-2 handelte es sich um eine internationale, multizentrische, doppelblinde, randomisierte, Placebo- und Ezetimib-kontrollierte, 12-wöchige Studie zu Repatha an 614 Patienten mit primärer Hypercholesterinämie oder gemischter Dyslipidämie. Durch Repatha wurde sowohl im Vergleich mit Placebo als auch mit Ezetimib das LDL-C vom Ausgangswert zum Mittelwert aus den Wochen 10 und 12 signifikant (p <0.001) reduziert (siehe Tabelle 2).
• +LAPLACE-2 (HMD) (Rosuvastatin-, Simvastatin- und Atorvastatin-Gruppen kombiniert) 140 mg Q2W (N = 555) -72a (-75, -69) -60a (-63, -58) -56a (-58, -53) -41a (-43, -39)
• +420 mg QM (N = 562) -69a (-73, -65) -60a (-63, -57) -56a (-58, -53) -40a (-42, -37)
• +RUTHERFORD-2 (HeFH) 140 mg Q2W (N = 110) -61a (-67, -55) -56a (-61, -51) -49a (-54, -44) -42a (-46, -38)
• +420 mg QM (N = 110) -66a (-72, -61) -60a (-65, -55) -55a (-60, -50) -44a (-48, -40)
• +
• +Legende: Q2W = alle 2 Wochen, QM = einmal monatlich, HMD = primäre Hypercholesterinämie und gemischte Dyslipidämie; HeFH = heterozygote familiäre Hypercholesterinämie; a p-Wert <0.001 beim Vergleich mit Placebo.
• +GAUSS-2 war eine internationale, multizentrische, doppelblinde, randomisierte, Ezetimib-kontrollierte, 12-wöchige Studie an 307 Patienten, die eine Statinintoleranz aufwiesen oder keine wirksame Statindosis vertrugen. Durch Repatha wurde im Vergleich mit Ezetimib der LDL-C-Wert signifikant reduziert (p<0.001) (Tabelle 2).
• +Bei MENDEL-2 handelte es sich um eine internationale, multizentrische, doppelblinde, randomisierte, Placebo- und Ezetimib-kontrollierte, 12-wöchige Studie zu Repatha an 614 Patienten mit primärer Hypercholesterinämie oder gemischter Dyslipidämie. Durch Repatha wurde sowohl im Vergleich mit Placebo als auch mit Ezetimib das LDL-C vom Ausgangswert zum Mittelwert aus den Wochen 10 und 12 signifikant (p <0.001) reduziert (Tabelle 2).
• -LAPLACE-2 (HMD) (Kombination von Gruppen unter Behandlung Rosuvastatin, Simvastatin und Atorvastatin) 140 mg Q2W (N = 219) -43c (-50, -37) -34c (-39, -30) -34c (-38, -30) -23c (-26, -19)
• -420 mg QM (N = 220) -46c (-51, -40) -39c (-43, -34) -40c (-44, -36) -25c (-29, -22)
• -GAUSS-2 (Statinintoleranz) 140 mg Q2W (N = 103) -38b (-44, -33) -32b (-36, -27) -32b (-37, -27) -24b (-28, -20)
• -420 mg QM (N = 102) -39b (-44, -35) -35b (-39, -31) -35b (-40, -30) -26b (-30, -23)
• -MENDEL-2 (Behandlung ohne Statin) 140 mg Q2W (N = 153) -40b (-44, -37) -36b (-39, -32) -34b (-37, -30) -25b (-28, -22)
• -420 mg QM (N = 153) -41b (-44, -37) -35b (-38, -33) -35b (-38, -31) -25b (-28, -23)
• +LAPLACE-2 (HMD) (Atorvastatin-Gruppen kombiniert) 140 mg Q2W (N = 219) -43b (-50, -37) -34b (-39, -30) -34b (-38, -30) -23b (-26, -19)
• +420 mg QM (N = 220) -46b (-51, -40) -39b (-43, -34) -40b (-44, -36) -25b (-29, -22)
• +GAUSS-2 (Statinintoleranz) 140 mg Q2W (N = 103) -38a (-44, -33) -32a (-36, -27) -32a (-37, -27) -24a (-28, -20)
• +420 mg QM (N = 102) -39a (-44, -35) -35a (-39, -31) -35a (-40, -30) -26a (-30, -23)
• +MENDEL-2 (Behandlung ohne Statin) 140 mg Q2W (N = 153) -40a (-44, -37) -36a (-39, -32) -34a (-37, -30) -25a (-28, -22)
• +420 mg QM (N = 153) -41a (-44, -37) -35a (-38, -33) -35a (-38, -31) -25a (-28, -23)
• -Legende: Q2W = alle 2 Wochen, QM = einmal monatlich, HMD = primäre Hypercholesterinämie und gemischte Dyslipidämie, a p-Wert <0.05 im Vergleich zu Ezetimib, b p-Wert <0.001 im Vergleich zu Ezetimib, c nominaler p-Wert <0.001 im Vergleich zu Ezetimib.
• +Legende: Q2W = alle 2 Wochen, QM = einmal monatlich, HMD = primäre Hypercholesterinämie und gemischte Dyslipidämie, a p-Wert <0.001 im Vergleich zu Ezetimib, b nominaler p-Wert <0.001 im Vergleich zu Ezetimib.
• -DESCARTES 420 mg QM (N = 599) -59b (-64, -55) -50b (-54, -46) -44b (-48, -41) -33b (-36, -31)
• +DESCARTES 420 mg QM (N = 599) -59a (-64, -55) -50a (-54, -46) -44a (-48, -41) -33a (-36, -31)
• -Legende: QM = einmal monatlich, b p-Wert <0.001 im Vergleich zu Placebo.
• -TAUSSIG ist eine derzeit laufende multizentrische, unverblindete, 5jährige Verlängerungsstudie zur Beurteilung der Langzeit-Sicherheit und -Wirksamkeit von Repatha bei ergänzender Anwendung zu anderen lipidsenkenden Therapien bei Patienten mit schwerer familiärer Hypercholesterinämie einschliesslich homozygoter familiärer Hypercholesterinämie. Schwere heterozygote familiäre Hypercholesterinämie (HeFH) wurde definiert als klinisch diagnostizierte familiäre Hypercholesterinämie (FH) mit einem LDL-C-Wert (bei gleichzeitiger Behandlung mit anderen lipidsenkenden Therapien) von ≥100 mg/dl (2.6 mmol/l) bei Patienten mit koronarer Herzerkrankung oder Risiko-Äquivalent, oder ansonsten mit einem LDL-C-Wert von ≥130 mg/dl (3.4 mmol/l).
• -Insgesamt wurden 102 Patienten mit schwerer familiärer Hypercholesterinämie mit einem durchschnittlichen LDL-C-Ausgangswert von 188.5 mg/dl (SD 63.3) und 96 Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie mit einem durchschnittlichen LDL-C-Ausgangswert von 253.6 mg/dl (SD 122.5) in TAUSSIG aufgenommen. Alle Studienpatienten erhielten zunächst Repatha 420 mg einmal monatlich, mit Ausnahme derjenigen, die bei Einschluss eine Apherese erhielten und die Studienbehandlung mit Repatha 420 mg alle zwei Wochen begannen. Die Dosierungshäufigkeit bei Patienten ohne Apherese konnte auf maximal 420 mg alle 2 Wochen gesteigert werden, je nach LDL-C-Ansprechen und PCSK9-Spiegel. Die langfristige Anwendung von Repatha zeigte bei Patienten mit schwerer familiärer Hypercholesterinämie eine anhaltende Wirkung, belegt durch die Senkung von LDL-C (Tabelle 4).
• -Veränderungen anderer Lipidparameter (TC, ApoB, Non-HDL-C, TC/HDL-C und ApoB/ApoA1) zeigten ebenfalls eine anhaltende Wirkung der Langzeitbehandlung mit Repatha bei Patienten mit schwerer familiärer Hypercholesterinämie.
• -Tabelle 4. Effekt von Repatha auf LDL-C bei Patienten mit schwerer familiärer Hypercholesterinämie – mittlere prozentuale Veränderung zwischen Beginn und Woche 36 der OLV-Studie
• -Patientenpopulation (N) OLV-Woche 12 (n = 16) OLV-Woche 24 (n = 8) OLV-Woche 36 (n = 5)
• -Schwere FH (N = 102) -47 -45 -48
• +Legende: QM = einmal monatlich, a p-Wert <0.001 im Vergleich zu Placebo.
• +TAUSSIG war eine multizentrische, unverblindete, 5jährige Verlängerungsstudie zur Beurteilung der Langzeit-Sicherheit und -Wirksamkeit von Repatha bei ergänzender Anwendung zu anderen lipidsenkenden Therapien bei Patienten mit schwerer familiärer Hypercholesterinämie (FH) einschliesslich homozygoter familiärer Hypercholesterinämie. Schwere heterozygote familiäre Hypercholesterinämie (HeFH) wurde definiert als klinisch diagnostizierte familiäre Hypercholesterinämie (FH) mit einem LDL-C-Wert (bei gleichzeitiger Behandlung mit anderen lipidsenkenden Therapien) von ≥100 mg/dl (2.6 mmol/l) bei Patienten mit koronarer Herzerkrankung oder Risiko-Äquivalent, oder ansonsten mit einem LDL-C-Wert von ≥130 mg/dl (3.4 mmol/l).
• +Insgesamt wurden 194 Patienten mit schwerer familiärer Hypercholesterinämie (nicht-HoFH) mit einem durchschnittlichen LDL-C-Ausgangswert von 188.5 mg/dl (SD 63.3) und 106 Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie mit einem durchschnittlichen LDL-C-Ausgangswert von 253.6 mg/dl (SD 122.5) in TAUSSIG aufgenommen. Alle Studienpatienten erhielten zunächst Repatha 420 mg einmal monatlich, mit Ausnahme derjenigen, die bei Einschluss eine Lipidapherese erhielten und die Studienbehandlung mit Repatha 420 mg alle zwei Wochen begannen. Die Dosierungshäufigkeit bei Patienten ohne Apherese konnte auf maximal 420 mg alle 2 Wochen gesteigert werden, je nach LDL-C-Ansprechen und PCSK9-Spiegel. Die langfristige Anwendung von Repatha zeigte bei Patienten mit schwerer familiärer Hypercholesterinämie (nicht-HoFH) eine anhaltende Wirkung, belegt durch die Senkung von LDL-C (Tabelle 4).
• +Veränderungen anderer Lipidparameter (TC, ApoB, Non-HDL-C, TC/HDL-C und ApoB/ApoA1) zeigten ebenfalls eine anhaltende Wirkung der Langzeitbehandlung mit Repatha bei Patienten mit schwerer familiärer Hypercholesterinämie (nicht-HoFH).
• +Tabelle 4. Effekt von Repatha auf LDL-C bei Patienten mit schwerer familiärer Hypercholesterinämie (nicht-HoFH) – mittlere prozentuale Veränderung zwischen Beginn und Woche 216 der OLV-Studie
• +Patientenpopulation (N) OLV-Woche 12 (n=191) OLV-Woche 24 (n=191) OLV-Woche 36 (n=187) OLV-Woche 48 (n=187) OLV-Woche 96 (n=180) OLV-Woche 144 (n=180) OLV-Woche 192 (n=147) OLV-Woche 216 (n=96)
• +Schwere FH (nicht-HoFH) (N = 194) -57.1 -57.1 -56.1 -59.7 -57.1 -56.5 -52.2 -50.6
• -Legende: OLV = Open-Label-Verlängerung, N (n) = Anzahl auswertbarer Patienten (N) und Patienten mit gemessenen LDL-C-Werten bei bestimmten Studienterminen (n) im Zwischenanalyse-Set der Patienten mit schwerer familiärer Hypercholesterinämie.
• +Legende: OLV = Open-Label-Verlängerung, N (n) = Anzahl auswertbarer Patienten (N) und Patienten mit gemessenen LDL-C-Werten bei bestimmten Studienterminen (n) im finalen Analyse-Set der Patienten mit schwerer familiärer Hypercholesterinämie (non-HoFH).
• -Tabelle 5. Behandlungseffekte von Repatha im Vergleich zu Placebo bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie (HoFH) – mittlere prozentuale Veränderung zwischen Ausgangswert und Woche 12 (%, 95% KI)
• -Studie Dosisschema LDL-C (%) Non-HDL-C (%) Apo B (%) TC (%) Lp(a) (%) VLDL-C (%) HDL-C (%) TG (%) TC/HDL-C-Verhältnis % ApoB/ ApoA1-Verhältnis %
• -TESLA (HoFH) 420 mg QM (N = 33) -32b (-45,-19) -30a (-42,-18) -23b (-35,-11) -27a (-38,-16) -12 (-25, 2) -44 (-128, 40) -0.1 (-9, 9) 0.3 (-15,-16) -26a (-38,-14) -28a (-39,-17)
• -
• -Legende: HoFH = homozygote familiäre Hypercholesterinämie; QM = einmal monatlich; a nominaler p-Wert <0.001 im Vergleich zu Placebo; b p-Wert <0.001 im Vergleich zu Placebo.
• -In TAUSSIG zeigte die Langzeitbehandlung mit Repatha einen anhaltenden Therapieeffekt, belegt durch die Senkung von LDL-C um rund 20-30% bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie ohne Apherese bzw. um rund 15-25% bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie unter Apherese (Tabelle 6). Veränderungen anderer Lipidparameter (TC, ApoB, Non-HDL-C, TC/HDL-C und ApoB/ApoA1) zeigten ebenfalls die stabile Wirkung der Langzeitbehandlung mit Repatha bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie. Die Senkung von LDL-C und Veränderungen anderer Lipidparameter bei jugendlichen Patienten (im Alter von ≥12 bis <18 Jahre) mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie sind vergleichbar mit denjenigen der Gesamtpopulation der Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie.
• -Tabelle 6. Wirkung von Repatha auf LDL-C bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie (HoFH) – mittlere prozentuale Veränderung zwischen Ausgangswert und Woche 36 der OLV-Studie
• -Patientenpopulation (N) OLV-Woche 12 OLV-Woche 24 OLV-Woche 36
• -HoFH (N = 96) -20 (n = 70) -23 (n = 46) -24 (n = 30)
• -Keine Apherese (N = 65) -22 (n = 46) -24 (n = 33) -24 (n = 27)
• -Apherese (N = 31) -17 (n = 24) -20 (n = 13) -21 (n = 3)
• +Tabelle 5. Behandlungseffekte von Repatha im Vergleich zu Placebo bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie (HoFH) – mittlere prozentuale Veränderung zwischen Ausgangswert und Woche 12 (%, 95%-KI)
• +Studie Dosisschema LDL-C (%) Non-HDL-C (%) Apo B (%) TC (%) Lp(a) (%) VLDL-C (%) HDL-C (%) TG (%) TC/HDL-C- Verhältnis % ApoB/ ApoA1-Verhältnis %
• +TESLA (HoFH) 420 mg QM (N = 33) -32b (-45,-19) -30a (-42,-18) -23b (-35,-11) -27a (-38,-16) -12 (-25, 2) -44 (-128, 40) -0.1 (-9, 9) 0.3 (-15, 16) -26a (-38,-14) -28a (-39,-17)
• +
• +Legende: HoFH = homozygote familiäre Hypercholesterinämie; QM = einmal monatlich; a nominaler p-Wert<0.001 im Vergleich zu Placebo; b p-Wert <0.001 im Vergleich zu Placebo.
• +In TAUSSIG zeigte die Langzeitbehandlung mit Repatha einen anhaltenden Therapieeffekt, belegt durch die Senkung von LDL-C um rund 20-30% bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie ohne Apherese bzw. um rund 15-25% bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie unter Apherese (Tabelle 6). Veränderungen anderer Lipidparameter (TC, ApoB, Non-HDL-C, TC/HDL-C und ApoB/ApoA1) zeigten ebenfalls die stabile Wirkung der Langzeitbehandlung mit Repatha bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie. Die Senkung von LDL-C und Veränderungen anderer Lipidparameter bei 14 jugendlichen Patienten (im Alter von ≥12 bis <18 Jahre) mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie sind vergleichbar mit denjenigen der Gesamtpopulation der Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie.
• +Tabelle 6. Wirkung von Repatha auf LDL-C bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie (HoFH) – mediane prozentuale Veränderung zwischen Ausgangswert und Woche 216 der OLV-Studie
• +Patientenpopulation (N) OLV-Woche 12 OLV-Woche 24 OLV-Woche 36 OLV-Woche 48 OLV-Woche 96 OLV-Woche 144 OLV-Woche 192 OLV-Woche 216
• +HoFH (N=106) -18.3 (n=104) -21.8 (n=99) -26.8 (n=94) -25.5 (n=93) -22.5 (n=82) -28.3 (n=79) -30.1 (n=74) -32.2 (n=68)
• +Keine Apherese (N=72) -20.7 (n=70) -28.3 (n=69) -31.9 (n=65) -27.7 (n=64) -22.3 (n=62) -26.6 (n=60) -29.9 (n=55) -32.0 (n=50)
• +Apherese (N=34) -15.1 (n=34) -16.7 (n=30) -13.1 (n=29) -13.7 (n=29) -22.6 (n=20) -34.1 (n=19) -36.9 (n=19) -33.8 (n=18)
• -Legende: OLV = Open-Label-Verlängerung; N (n) = Anzahl auswertbarer Patienten (N) und Patienten mit gemessenen LDL-C-Werten bei bestimmten Studienterminen (n) im Zwischenanalyse-Set der Patienten mit schwerer HoFH.
• +Legende: OLV = Open-Label-Verlängerung; N (n) = Anzahl auswertbarer Patienten (N) und Patienten mit gemessenen LDL-C-Werten bei bestimmten Studienterminen (n) im finalen Analyse-Set der Patienten mit schwerer HoFH.
• -Die Behandlung mit Repatha reduzierte das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse wie Herzinfarkt, Schlaganfall und koronare Revaskularisation. Hinsichtlich der kardiovaskulären Gesamtmortalität und Hospitalisation wegen instabiler Angina pectoris wurde kein Unterschied festgestellt (siehe Tabelle 7).
• +Die Behandlung mit Repatha reduzierte das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse wie Herzinfarkt, Schlaganfall und koronare Revaskularisation. Hinsichtlich der kardiovaskulären Gesamtmortalität und Hospitalisation wegen instabiler Angina pectoris wurde kein Unterschied festgestellt (Tabelle 7).
• - Placebo (N = 13780) n (%) Repatha (N = 13784) n (%) Hazard Ratioa (95%-KI) p-Wertb
• -Primärer Endpunkt (Zeitdauer bis zum ersten Auftreten eines kardiovaskulären Todesfalls, Myokardinfarkts, Schlaganfalls, koronarer Revaskularisation oder Hospitalisierung wegen instabiler Angina pectoris) 1563 (11.34) 1344 (9.75) 0.85 (0.79, 0.92) <0.0001
• + Placebo (N = 13'780) n (%) Repatha (N = 13'784) n (%) Hazard Ratioa (95%-KI) p-Wertb
• +Primärer Endpunkt (Zeitdauer bis zum ersten Auftreten eines kardiovaskulären Todesfalls, Myokardinfarkts, Schlaganfalls, koronarer Revaskularisation oder Hospitalisierung wegen instabiler Angina pectoris) 1'563 (11.34) 1'344 (9.75) 0.85 (0.79, 0.92) <0.0001
• -Pädiatrische Population
• +Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten
• -Zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen siehe Abschnitt «DOSIERUNG/ANWENDUNG».
• +Zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen siehe «Dosierung/Anwendung».
• -Metabolismus und Elimination
• +Metabolismus
• -Nach einer einmaligen intravenösen Dosis von 420 mg wurde die mittlere systemische Clearance (SD) auf 12 (2) ml/h geschätzt. Die effektive Halbwertszeit von Evolocumab wurde auf 11 bis 17 Tage geschätzt.
• -Bei Patienten, die gleichzeitig mit Statinen behandelt wurden, war ein Anstieg der Clearance von Evolocumab um etwa 20% zu beobachten. Diese gesteigerte Clearance wird vermutlich zum Teil durch Statine vermittelt, welche die PCSK9-Konzentration erhöhen, was sich jedoch nicht nachteilig auf die pharmakodynamische Wirkung von Evolocumab auf Lipide auswirkte. Populationsbezogene pharmakokinetische Analysen ergaben keine nennenswerten Unterschiede in der Evolocumab-Serumkonzentration bei Patienten mit Hypercholesterinämie (nicht-familiäre Hypercholesterinämie oder familiäre Hypercholesterinämie), die gleichzeitig Statine einnahmen.
• -Linearität/Nichtlinearität
• +Elimination
• +Nach einer einmaligen intravenösen Dosis von 420 mg wurde die mittlere systemische Clearance (SD) auf 12 (2) ml/h geschätzt. Die effektive Halbwertszeit von Evolocumab wurde auf 11 bis 17 Tage geschätzt. Bei Patienten, die gleichzeitig mit Statinen behandelt wurden, war ein Anstieg der Clearance von Evolocumab um etwa 20% zu beobachten. Diese gesteigerte Clearance wird vermutlich zum Teil durch Statine vermittelt, welche die PCSK9-Konzentration erhöhen, was sich jedoch nicht nachteilig auf die pharmakodynamische Wirkung von Evolocumab auf Lipide auswirkte. Populationsbezogene pharmakokinetische Analysen ergaben keine nennenswerten Unterschiede in der Evolocumab-Serumkonzentration bei Patienten mit Hypercholesterinämie (nicht-familiäre Hypercholesterinämie oder familiäre Hypercholesterinämie), die gleichzeitig Statine einnahmen.
• +Linearität/Nicht Linearität
• -Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
• +Populationsbezogene pharmakokinetische Analysen deuten darauf hin, dass keine Dosisanpassungen aufgrund des Alters, der Ethnie oder des Geschlechts erforderlich sind. Die Pharmakokinetik von Evolocumab wurde durch das Körpergewicht beeinflusst, dies hatte jedoch keinen nennenswerten Effekt auf die LDL-C-Senkung. Daher sind aufgrund des Körpergewichts keine Dosisanpassungen erforderlich.
• +Leberfunktionsstörungen
• +Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A oder B) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei 8 Patienten mit leichter und 8 Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung, sowie bei 8 gesunden Probanden wurde Repatha in subkutanen Einzeldosierungen von 140 mg untersucht. Die Evolocumab-Exposition war bei Patienten mit leichter und mittelschwerer Leberfunktionsstörung 40-50% geringer als bei gesunden Probanden. Die PCSK9-Konzentration bei Studienbeginn sowie das Ausmass und der zeitliche Verlauf der PCSK9-Neutralisation waren jedoch zwischen Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung und gesunden Probanden ähnlich. Dies führte zu einem vergleichbaren zeitlichen Verlauf und Ausmass der absoluten LDL-C-Senkung. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) wurde Repatha nicht untersucht.
• +Nierenfunktionsstörungen
• -Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
• -Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A oder B) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei 8 Patienten mit leichter und 8 Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung, sowie bei 8 gesunden Probanden wurde Repatha in subkutanen Einzeldosierungen von 140 mg untersucht. Die Evolocumab-Exposition war bei Patienten mit leichter und mittelschwerer Leberfunktionsstörung 40-50% geringer als bei gesunden Probanden. Die PCSK9-Konzentration bei Studienbeginn sowie das Ausmass und der zeitliche Verlauf der PCSK9-Neutralisation waren jedoch zwischen Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung und gesunden Probanden ähnlich. Dies führte zu einem vergleichbaren zeitlichen Verlauf und Ausmass der absoluten LDL-C-Senkung. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) wurde Repatha nicht untersucht.
• -Sonstige besondere Patientengruppen
• -Populationsbezogene pharmakokinetische Analysen deuten darauf hin, dass keine Dosisanpassungen aufgrund des Alters, der Ethnie oder des Geschlechts erforderlich sind. Die Pharmakokinetik von Evolocumab wurde durch das Körpergewicht beeinflusst, dies hatte jedoch keinen nennenswerten Effekt auf die LDL-C-Senkung. Daher sind aufgrund des Körpergewichts keine Dosisanpassungen erforderlich.
• -Allgemeine Toxizität nach wiederholter Gabe
• +Langzeittoxizität
• -Mutagenität und Karzinogenität
• -Evolocumab war nicht kanzerogen bei Hamstern bei Expositionen, welche viel höher (15fach) waren als jene, die bei Patienten erreicht werden, die 420 mg Evolocumab einmal monatlich erhalten. Das mutagene Potenzial von Evolocumab wurde nicht untersucht.
• +Mutagenität
• +Das mutagene Potenzial von Evolocumab wurde nicht untersucht.
• +Karzinogenität
• +Evolocumab war nicht kanzerogen bei Hamstern bei Expositionen, welche viel höher (15fach) waren als jene, die bei Patienten erreicht werden, die 420 mg Evolocumab einmal monatlich erhalten.
• -Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
• +Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Klare bis opaleszente, farblose bis gelbliche Lösung, praktisch frei von Partikeln.
• -Repatha 140 mg Injektionslösung in vorgefülltem Pen
• -1 ml Lösung in einem vorgefüllten Pen zum Einmalgebrauch mit einer Spritze aus Typ I-Glas mit Edelstahl-27-Gauge-Nadel.
• -Die Nadelkappe des vorgefüllten Pens besteht aus trockenem Naturkautschuk (ein Latex-Derivat).
• -Art der Anwendung
• -
• +1 ml Lösung in einem vorgefüllten Pen zum Einmalgebrauch mit einer Spritze aus Typ I-Glas mit Edelstahl-27-Gauge-Nadel.
• +Die Nadelkappe des vorgefüllten Pens besteht aus trockenem Naturkautschuk (ein Latex-Derivat).
• -65622 (Swissmedic).
• +65622 (Swissmedic)
• -Amgen Switzerland AG, Risch.
• -Domizil: 6343 Rotkreuz.
• +Amgen Switzerland AG, Risch, Domizil: 6343 Rotkreuz
• -November 2018.
• -Version#170718
• +Dezember 2019