• -Wirkstoff: Selexipagum.
• -Hilfsstoffe: Excipiens pro compresso obducto.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Filmtabletten zu 200, 400, 600, 800, 1000, 1200, 1400 und 1600 µg.
• +Wirkstoffe
• +Selexipagum.
• +Hilfsstoffe
• +Excipiens pro compresso obducto.
• -Die Filmtabletten werden morgens und abends oral eingenommen.
• -Es wird empfohlen, Uptravi mit einer Mahlzeit einzunehmen.
• -Die Tabletten sollten nicht zerteilt, zerstossen oder gekaut werden und sind mit etwas Wasser einzunehmen.
• -Individualisierte Dosistitration
• +Dosisanpassung/Titration
• -Individualisierte Erhaltungsdosis
• +Erhaltungstherapie
• -Unterbrechung und Abbruch der Behandlung
• -Falls eine Dosis des Arzneimittels versehentlich ausgelassen wird, sollte die Einnahme so bald wie möglich nachgeholt werden. Die ausgelassene Dosis sollte nicht nachgeholt werden, wenn es allmählich Zeit für die nächste planmässige Dosis ist (innerhalb ungefähr 6 Stunden).
• -Falls die Behandlung 3 Tage oder länger unterbrochen wird, sollte die Behandlung mit Uptravi mit einer niedrigeren Dosierung wieder aufgenommen und anschliessend hochtitriert werden.
• -Dosierung bei Leberinsuffizienz
• +Spezielle Dosierungsanweisungen
• +Dosierung bei der gleichzeitigen Anwendung mit mässig starken Inhibitoren von CYP2C8
• +Bei gleichzeitiger Anwendung mit mässig starken Inhibitoren von CYP2C8 (z.B. Clopidogrel, Deferasirox, Teriflunomid) soll Uptravi nur einmal täglich verabreicht werden. Wenn die gleichzeitige Anwendung mit mässig starken Inhibitoren von CYP2C8 gestoppt wird, soll Uptravi wieder zweimal täglich verabreicht werden (siehe Abschnitt «Interaktionen»).
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Dosierung bei Niereninsuffizienz
• -Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate <30 ml/min/1.73 m2) ist keine Veränderung der Startdosis erforderlich; jedoch ist während der Dosistitration Vorsicht geboten.
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• +Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate <30 ml/min/1,73 m2) ist keine Veränderung der Startdosis erforderlich; jedoch ist während der Dosistitration Vorsicht geboten.
• -Dosierung bei der gleichzeitigen Anwendung mit mässig starken Inhibitoren von CYP2C8
• -Bei gleichzeitiger Anwendung mit mässig starken Inhibitoren von CYP2C8 (z.B. Clopidogrel, Deferasirox, Teriflunomid) soll Uptravi nur einmal täglich verabreicht werden. Wenn die gleichzeitige Anwendung mit mässig starken Inhibitoren von CYP2C8 gestoppt wird, soll Uptravi wieder zweimal täglich verabreicht werden (siehe Abschnitt «Interaktionen»).
• -Dosierung bei älteren Patienten
• +Ältere Patienten
• +Verspätete Dosisgabe
• +Falls eine Dosis des Arzneimittels versehentlich ausgelassen wird, sollte die Einnahme so bald wie möglich nachgeholt werden. Die ausgelassene Dosis sollte nicht nachgeholt werden, wenn es allmählich Zeit für die nächste planmässige Dosis ist (innerhalb ungefähr 6 Stunden).
• +Unterbrechung der Behandlung
• +Falls die Behandlung 3 Tage oder länger unterbrochen wird, sollte die Behandlung mit Uptravi mit einer niedrigeren Dosierung wieder aufgenommen und anschliessend hochtitriert werden.
• +Art der Anwendung
• +Die Filmtabletten werden morgens und abends oral eingenommen.
• +Es wird empfohlen, Uptravi mit einer Mahlzeit einzunehmen.
• +Die Tabletten sollten nicht zerteilt, zerstossen oder gekaut werden und sind mit etwas Wasser einzunehmen.
• -Spezifische Untersuchungen zu Interaktionen mit anderen Arzneimitteln haben Folgendes ergeben:
• +Pharmakodynamische Interaktionen
• +Blutdruckabfall kann auftreten, wenn Uptravi mit Diuretika, Antihypertensiva oder anderen Vasodilatatoren verabreicht wird.
• +Wirkung von Uptravi auf andere Arzneimittel
• +Antikoagulantien oder Thrombozytenaggregationshemmer: Selexipag hemmt die Thrombozytenaggregation in vitro. In der placebokontrollierten Phase-3-Studie bei Patienten mit PAH wurde unter Selexipag, auch bei gleichzeitiger Gabe von Selexipag und Antikoagulantien (wie Heparin oder Antikoagulantien vom Coumarin-Typ) oder Thrombozytenaggregationshemmern, kein erhöhtes Blutungsrisiko im Vergleich zu Placebo beobachtet. In einer Studie mit gesunden Probanden verursachte Selexipag (400 µg zweimal täglich) keine Veränderung der Exposition gegenüber S-Warfarin (CYP2C9-Substrat) oder R-Warfarin (CYP3A4-Substrat) nach einer Einzelgabe von 20 mg Warfarin. Selexipag hatte keinen Einfluss auf die pharmakodynamische Wirkung von Warfarin auf die Internationale Normalisierte Ratio. Die Pharmakokinetik von Selexipag und seinem aktiven Metaboliten wurde durch Warfarin nicht beeinflusst.
• +Midazolam: Im Steady-State, nach Hochtitration von Selexipag auf zweimal täglich 1600 μg, veränderte sich die Exposition gegenüber Midazolam, einem sensitiven intestinalen und hepatischen CYP3A4 Substrat, oder seinem Metaboliten, 1-Hydroxymidazolam, nicht. Die gleichzeitige Anwendung von Selexipag mit CYP3A4 Substraten erfordert keine Dosisanpassung.
• +Hormonelle Kontrazeptiva: Spezifische Arzneimittelinteraktionsstudien mit hormonellen Kontrazeptiva wurden nicht durchgeführt. Da Selexipag die Exposition gegenüber den CYP3A4-Substraten Midazolam und R-Warfarin und dem CYP2C9 Substrat S-Warfarin nicht beeinflusste, wird keine Minderung der Wirksamkeit von hormonellen Kontrazeptiva erwartet.
• +Wirkung anderer Arzneimittel auf Uptravi
• -Antikoagulantien oder Thrombozytenaggregationshemmer: Selexipag hemmt die Thrombozytenaggregation in vitro. In der placebokontrollierten Phase-3-Studie bei Patienten mit PAH wurde unter Selexipag, auch bei gleichzeitiger Gabe von Selexipag und Antikoagulantien (wie Heparin oder Antikoagulantien vom Coumarin-Typ) oder Thrombozytenaggregationshemmern, kein erhöhtes Blutungsrisiko im Vergleich zu Placebo beobachtet. In einer Studie bei gesunden Probanden verursachte Selexipag (400 µg zweimal täglich) keine Veränderung der Exposition gegenüber S-Warfarin (CYP2C9-Substrat) oder R-Warfarin (CYP3A4-Substrat) nach einer Einzelgabe von 20 mg Warfarin. Selexipag hatte keinen Einfluss auf die pharmakodynamische Wirkung von Warfarin auf die Internationale Normalisierte Ratio. Die Pharmakokinetik von Selexipag und seinem aktiven Metaboliten wurde durch Warfarin nicht beeinflusst.
• -Clopidogrel: Die gleichzeitige Anwendung von Uptravi mit Clopidogrel (Initialdosis von 300 mg oder Erhaltungsdosis von 75 mg einmal täglich), einem mässig starken Inhibitor von CYP2C8, hatte keinen relevanten Effekt auf die Exposition gegenüber Selexipag (<1.5 und ~1.1-facher Anstieg nach der Initialdosis bzw. der Erhaltungsdosis von Clopidogrel) und erhöhte die Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten von Uptravi ungefähr 2.2- bis 2.7-fach nach der Initialdosis bzw. der Erhaltungsdosis.
• +Clopidogrel: Die gleichzeitige Anwendung von Uptravi mit Clopidogrel (Initialdosis von 300 mg oder Erhaltungsdosis von 75 mg einmal täglich), einem mässig starken Inhibitor von CYP2C8, hatte keinen relevanten Effekt auf die Exposition gegenüber Selexipag (<1,5 und ~1,1-facher Anstieg nach der Initialdosis bzw. der Erhaltungsdosis von Clopidogrel) und erhöhte die Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten von Uptravi ungefähr 2,2- bis 2,7-fach nach der Initialdosis bzw. der Erhaltungsdosis.
• -Midazolam: Im Steady-State, nach Hochtitration von Selexipag auf zweimal täglich 1600 μg, veränderte sich die Exposition gegenüber Midazolam, einem sensitiven intestinalen und hepatischen CYP3A4 Substrat, oder seinem Metaboliten, 1-Hydroxymidazolam, nicht. Die gleichzeitige Anwendung von Selexipag mit CYP3A4 Substraten erfordert keine Dosisanpassung.
• -Inhibitoren oder Induktoren von UGT1A3 und UGT2B7: Der Einfluss von Inhibitoren (z.B. Valproinsäure, Probenecid und Fluconazol) auf die Exposition gegenüber Selexipag und seinem aktiven Metaboliten wurde nicht in klinischen Studien untersucht. Ihre gleichzeitige Anwendung mit Selexipag sollte mit entsprechender Vorsicht erfolgen, da eine pharmakokinetische Wechselwirkung nicht ausgeschlossen werden kann.
• +Inhibitoren von UGT1A3 und UGT2B7: Der Einfluss von Inhibitoren (z.B. Valproinsäure, Probenecid und Fluconazol) auf die Exposition gegenüber Selexipag und seinem aktiven Metaboliten wurde nicht in klinischen Studien untersucht. Ihre gleichzeitige Anwendung mit Selexipag sollte mit entsprechender Vorsicht erfolgen, da eine pharmakokinetische Wechselwirkung nicht ausgeschlossen werden kann.
• -Hormonelle Kontrazeptiva: Spezifische Arzneimittelinteraktionsstudien mit hormonellen Kontrazeptiva wurden nicht durchgeführt. Da Selexipag die Exposition gegenüber den CYP3A4-Substraten Midazolam und R-Warfarin und dem CYP2C9 Substrat S-Warfarin nicht beeinflusste, wird keine Minderung der Wirksamkeit von hormonellen Kontrazeptiva erwartet.
• -Pharmakodynamische Interaktionen: Blutdruckabfall kann auftreten, wenn Uptravi mit Diuretika, Antihypertensiva oder anderen Vasodilatatoren verabreicht wird.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -Es wurden keine Studien zur Wirkung von Uptravi auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit Maschinen zu bedienen kann infolge unerwünschter Wirkungen wie beispielsweise Kopfschmerzen oder niedrigem Blutdruck beeinträchtigt sein.
• +Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.
• +Die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit Maschinen zu bedienen kann infolge unerwünschter Wirkungen wie beispielsweise Kopfschmerzen oder niedrigem Blutdruck beeinträchtigt sein.
• -sehr häufig (≥1/10), häufig (<1/10, ≥1/100), gelegentlich (<1/100, ≥1/1000), selten (<1/1000, ≥1/10'000) und sehr selten (<1/10'000).
• +sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000) und sehr selten (<1/10'000).
• - Doppelblind PAH GRIPHON
• + Doppelblinde GRIPHON Studie in PAH
• -* Die bei >3% in der aktiven Gruppe vs Placebo häufiger auftraten und/oder
• +* Die bei >3% in der aktiven Gruppe vs. Placebo häufiger auftraten und/oder
• -** % (n) Patienten mit gemeldeten therapiebedingten Hämoglobin-Laborwerten unter 100 g/L
• -Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
• +** % (n) Patienten mit gemeldeten therapiebedingten Hämoglobin-Laborwerten unter 100 g/l.
• +Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Es wurden vereinzelte Fälle von Überdosierungen von bis zu 3200 µg berichtet. Als einzige Folge bei Überdosierung wurde leichte vorübergehende Übelkeit berichtet. Je nach Bedarf sind unterstützende Massnahmen einzuleiten.
• +Anzeichen und Symptome
• +Es wurden vereinzelte Fälle von Überdosierungen von bis zu 3200 µg berichtet. Als einzige Folge bei Überdosierung wurde leichte vorübergehende Übelkeit berichtet.
• +Behandlung
• +Je nach Bedarf sind unterstützende Massnahmen einzuleiten.
• -ATC-Code: B01AC27
• +ATC-Code
• +B01AC27
• -Das mittlere Alter der Patienten betrug 48,1 Jahre (Bereich: 18–80 Jahre). Die Mehrheit der Patienten war kaukasischer Abstammung (65,0%) und weiblich (79,8%).17.9% der Patienten waren ≥65 und 1.1% ≥75 Jahre alt. Zu Beginn der Studie gehörten rund 1%, 46%, 53% bzw. 1% der Patienten der WHO FC I, II, III bzw. IV an.
• +Das mittlere Alter der Patienten betrug 48,1 Jahre (Bereich: 18–80 Jahre). Die Mehrheit der Patienten war kaukasischer Abstammung (65,0%) und weiblich (79,8%).17,9% der Patienten waren ≥65 und 1,1% ≥75 Jahre alt. Zu Beginn der Studie gehörten rund 1%, 46%, 53% bzw. 1% der Patienten der WHO FC I, II, III bzw. IV an.
• -Alle primären Endpunktereignisse 155 27.0 242 41.6 0.60 [0.46,0.78] <0.0001
• +Alle primären Endpunktereignisse 155 27,0 242 41,6 0,60 [0,46;0,78] <0,0001
• -·Hospitalisierung aufgrund der PAH 78 13.6 109 18.7
• -·Andere Krankheitsprogression (Abnahme der 6MWD plus Verschlechterung der Funktionsklasse oder Bedarf für eine andere Therapie) 38 6.6 100 17.2
• -·Tod 28 4.9 18 3.1
• -·Parenterale Prostanoid- oder chronische Sauerstofftherapie 10 1.7 13 2.2
• -·Bedarf für eine Lungentransplantation oder atriale Ballonseptostomie aufgrund Verschlechterung der PAH 1 0.2 2 0.3
• +·Hospitalisierung aufgrund der PAH 78 13,6 109 18,7
• +·Andere Krankheitsprogression (Abnahme der 6MWD plus Verschlechterung der Funktionsklasse oder Bedarf für eine andere Therapie) 38 6,6 100 17,2
• +·Tod 28 4,9 18 3,1
• +·Parenterale Prostanoid- oder chronische Sauerstofftherapie 10 1,7 13 2,2
• +·Bedarf für eine Lungentransplantation oder atriale Ballonseptostomie aufgrund Verschlechterung der PAH 1 0,2 2 0,3
• -IED 200 bis 400 µg zweimal täglich (23.2% der Patienten): HR 0.60 (95% KI: 0.41, 0.88, einseitiger Log-Rank p-Wert = 0.0038).
• -IED 600-1000 µg zweimal täglich (31.4% der Patienten): HR 0.53 (95% KI: 0.38, 0.72, einseitiger Log-Rank p-Wert <0,0001).
• -IED 1200-1600 µg zweimal täglich (42.9% der Patienten): HR 0.64 (95% KI: 0.49, 0.82, einseitiger Log-Rank p-Wert = 0,0002).
• +IED 200 bis 400 µg zweimal täglich (23,2% der Patienten): HR 0,60 (95% KI: 0,41, 0,88, einseitiger Log-Rank p-Wert = 0,0038).
• +IED 600-1000 µg zweimal täglich (31,4% der Patienten): HR 0,53 (95% KI: 0,38, 0,72, einseitiger Log-Rank p-Wert <0,0001).
• +IED 1200-1600 µg zweimal täglich (42,9% der Patienten): HR 0,64 (95% KI: 0,49, 0,82, einseitiger Log-Rank p-Wert = 0,0002).
• +Langzeitbehandlung von PAH
• +Aus dem Uptravi-Arm der Zulassungsstudie (GRIPHON) setzten 330 Patienten diese Behandlung in einer unverblindeten Verlängerungsphase fort. Basierend auf der GRIPHON Studie sowie der darauffolgenden Langzeitnachbeobachtung (mediane Dauer der Behandlung mit bzw. der Exposition gegenüber Uptravi: 4,5 bzw. 3 Jahre) ergaben sich Kaplan-Meier-Schätzungen für das Überleben nach 1, 2, 5 und 7 Jahren Behandlung mit Uptravi von 92%, 85%, 71% bzw. 63%.
• +
• -Selexipag wird rasch absorbiert und durch Carboxylesterasen zu seinem aktiven Metaboliten hydrolysiert.
• -Die beobachteten maximalen Plasmakonzentrationen von Selexipag und seinem aktiven Metaboliten werden nach oraler Gabe innerhalb 1–3 Std. bzw. 3–4 Std. erreicht.
• +Selexipag wird rasch absorbiert und durch Carboxylesterasen zu seinem aktiven Metaboliten hydrolysiert. Die beobachteten maximalen Plasmakonzentrationen von Selexipag und seinem aktiven Metaboliten werden nach oraler Gabe innerhalb 1–3 Std. bzw. 3–4 Std. erreicht.
• -Die Elimination von Selexipag erfolgt vorrangig über den Metabolismus bei einer mittleren terminalen Halbwertszeit von 0,8–2,5 Std. Der aktive Metabolit hat eine Halbwertszeit von 6,2–13,5 Std. Die Gesamtkörperclearance von Selexipag beträgt 17.9 l/Std. Die Ausscheidung war bei gesunden Probanden 5 Tage nach der Gabe vollständig erfolgt und geschah hauptsächlich über die Fäzes (etwa 93% der verabreichten Dosis) im Vergleich zu 12% über den Urin.
• +Die Elimination von Selexipag erfolgt vorrangig über den Metabolismus bei einer mittleren terminalen Halbwertszeit von 0,8–2,5 Std. Der aktive Metabolit hat eine Halbwertszeit von 6,2–13,5 Std. Die Gesamtkörperclearance von Selexipag beträgt 17,9 l/Std. Die Ausscheidung war bei gesunden Probanden 5 Tage nach der Gabe vollständig erfolgt und geschah hauptsächlich über die Fäzes (etwa 93% der verabreichten Dosis) im Vergleich zu 12% über den Urin.
• -Niereninsuffizienz
• -Bei Personen mit schwerer Niereninsuffizienz (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate <30 ml/min/1,73 m2) wurde ein 1,4- bis 1,7-facher Anstieg der Exposition (maximale Plasmakonzentration und Bereich unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve) gegenüber Selexipag und seinem aktiven Metaboliten beobachtet.
• -Leberinsuffizienz
• -
• +Leberfunktionsstörungen
• +Nierenfunktionsstörungen
• +Bei Personen mit schwerer Niereninsuffizienz (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate <30 ml/min/1,73 m2) wurde ein 1,4- bis 1,7-facher Anstieg der Exposition (maximale Plasmakonzentration und Bereich unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve) gegenüber Selexipag und seinem aktiven Metaboliten beobachtet.
• -In den Toxizitätsstudien mit wiederholter Dosisgabe an Nagetieren rief starker Blutdruckabfall als Folge der übersteigerten pharmakologischen Wirkung vorübergehende klinische Anzeichen sowie verringerte Futteraufnahme und Gewichtszunahme hervor. Bei erwachsenen und jugendlichen Hunden wurden Darm und Knochen/Knochenmark als die hauptsächlichen Zielorgane nach Behandlung mit Selexipag identifiziert. Bei unter 1 Jahr alten Hunden wurden sporadisch Darminvaginationen als Folge prostazyklinbedingter Wirkungen auf die Darmmotilität beobachtet. Diese Wirkung trat bei der fünffachen humanen Exposition (d.h. korrigiert hinsichtlich der Potenz; 415-fach auf der Basis der Gesamtexposition) (aktiver Metabolit) auf. Der Sicherheitsfaktor auf der Basis des No-observed-adverse-Effect-Levels (NOAEL) des aktiven Metaboliten, korrigiert hinsichtlich der Differenz der Potenz am Rezeptor zwischen Mensch und Hund, entsprach dem Zweifachen (d.h. korrigiert hinsichtlich der Potenz; 180-fach auf der Basis der Gesamtexposition) der humanen Exposition unter einer Dosierung von 1600 µg Selexipag zweimal täglich. Dieser Befund wurde in den Toxizitätsstudien bei Mäusen oder Ratten nicht beobachtet. Aufgrund der speziesspezifischen Empfänglichkeit von Hunden für die Entwicklung von Darminvaginationen und des Sicherheitsabstands wird diese Beobachtung als nicht relevant für erwachsene Menschen erachtet.
• +Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)
• +In den Toxizitätsstudien mit wiederholter Dosisgabe an Nagetieren rief starker Blutdruckabfall als Folge der übersteigerten pharmakologischen Wirkung vorübergehende klinische Anzeichen sowie verringerte Futteraufnahme und Gewichtszunahme hervor. Bei erwachsenen und jugendlichen Hunden wurden Darm und Knochen/Knochenmark als die hauptsächlichen Zielorgane nach Behandlung mit Selexipag identifiziert. Bei unter 1 Jahr alten Hunden wurden sporadisch Darminvaginationen als Folge prostazyklinbedingter Wirkungen auf die Darmmotilität beobachtet. Diese Wirkung trat bei der fünffachen humanen Exposition (d.h. korrigiert hinsichtlich der Potenz; 415-fach auf der Basis der Gesamtexposition) (aktiver Metabolit) auf. Der Sicherheitsfaktor auf der Basis des No-Observed-Adverse-Effect-Levels (NOAEL) des aktiven Metaboliten, korrigiert hinsichtlich der Differenz der Potenz am Rezeptor zwischen Mensch und Hund, entsprach dem Zweifachen (d.h. korrigiert hinsichtlich der Potenz; 180-fach auf der Basis der Gesamtexposition) der humanen Exposition unter einer Dosierung von 1600 µg Selexipag zweimal täglich. Dieser Befund wurde in den Toxizitätsstudien bei Mäusen oder Ratten nicht beobachtet. Aufgrund der speziesspezifischen Empfänglichkeit von Hunden für die Entwicklung von Darminvaginationen und des Sicherheitsabstands wird diese Beobachtung als nicht relevant für erwachsene Menschen erachtet.
• +Mutagenität
• +Karzinogenität
• +Reproduktionstoxizität
• +Weitere Daten
• +
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Nicht über 30°C lagern und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• +Nicht über 30°C lagern.
• +Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Packungen mit 60 oder 140 (Titrationspackung) Filmtabletten zu 200 µg [B]
• -Packungen mit 60 Filmtabletten zu 400, 600, 800, 1000, 1200, 1400 oder 1600 µg [B]
• +Packungen mit 60 oder 140 (Titrationspackung) Filmtabletten zu 200 µg [B].
• +Packungen mit 60 Filmtabletten zu 400, 600, 800, 1000, 1200, 1400 oder 1600 µg [B].
• -April 2019.
• +April 2021.