• -Nierenfunktion
• -Bei der Anwendung von Tenofovir-Prodrugs wurden sowohl bei tierexperimentellen Toxizitätsstudien als auch bei Studien am Menschen von Nierenfunktionsstörungen einschliesslich Fällen von akutem Nierenversagen und Fanconi-Syndrom (renale Tubulopathie mit schwerer Hypophosphatämie) berichtet. In klinischen Studien mit Genvoya wurden keine Fälle von Fanconi-Syndrom oder proximaler renaler Tubulopathie beobachtet. In klinischen Studien mit Genvoya bei therapienaiven Patienten und bei virologisch supprimierten Patienten, die auf Genvoya umgestellt wurden und eine eGFR > 50 ml/min hatten, kam es bei weniger als 1% der mit Genvoya behandelten Patienten zu schweren renalen unerwünschten Ereignissen oder einem Abbruch aufgrund von renalen unerwünschten Wirkungen. In einer Studie mit virologisch supprimierten Patienten, die zu Studienbeginn eine eGFR zwischen 30 und 69 ml/min aufwiesen und über eine mediane Dauer von 48 Wochen mit Genvoya behandelt wurden, wurde Genvoya bei drei von 80 (4%) der Patienten mit einer eGFR zwischen 30 und 50 ml/min zu Studienbeginn aufgrund einer sich verschlechternden Nierenfunktion dauerhaft abgesetzt (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Genvoya ist bei Patienten mit einer geschätzten CrCl ≥15 ml/min und < 30 ml/min, bzw. von < 15 ml/min bei Patienten ohne chronische Hämodialysebehandlung nicht empfohlen, da die Sicherheit von Genvoya bei diesen Patientengruppen nicht erwiesen ist.
• +Nephrotoxizität
• +Bei der Anwendung von Tenofovir-Prodrugs wurde sowohl bei tierexperimentellen Toxizitätsstudien als auch bei Studien am Menschen von Nierenfunktionsstörungen einschliesslich Fällen von akutem Nierenversagen und Fanconi-Syndrom (renale Tubulopathie mit schwerer Hypophosphatämie) berichtet. In klinischen Studien mit Genvoya wurden keine Fälle von Fanconi-Syndrom oder proximaler renaler Tubulopathie beobachtet. In klinischen Studien mit Genvoya bei therapienaiven Patienten und bei virologisch supprimierten Patienten, die auf Genvoya umgestellt wurden und eine eGFR > 50 ml/min hatten, kam es bei weniger als 1% der mit Genvoya behandelten Patienten zu schweren renalen unerwünschten Ereignissen oder einem Abbruch aufgrund von renalen unerwünschten Wirkungen. In einer Studie mit virologisch supprimierten Patienten, die zu Studienbeginn eine eGFR zwischen 30 und 69 ml/min aufwiesen und über eine mediane Dauer von 48 Wochen mit Genvoya behandelt wurden, wurde Genvoya bei drei von 80 (4%) der Patienten mit einer eGFR zwischen 30 und 50 ml/min zu Studienbeginn aufgrund einer sich verschlechternden Nierenfunktion dauerhaft abgesetzt (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Genvoya ist bei Patienten mit einer geschätzten CrCl ≥15 ml/min und < 30 ml/min, bzw. von < 15 ml/min bei Patienten ohne chronische Hämodialysebehandlung nicht empfohlen, da die Sicherheit von Genvoya bei diesen Patientengruppen nicht erwiesen ist.
• -Bei allen Patienten sollten die geschätzte CrCl, die Glucose- und Proteinkonzentration im Urin vor Beginn der Therapie mit Genvoya beurteilt und während der Therapie regelmässig überwacht werden. Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung sollte die Nierenfunktion (CrCl, Serumphosphat, Glucose- und Proteinkonzentration im Urin) häufiger überwacht werden.
• +Bei allen Patienten sollte, wie klinisch angemessen, die geschätzte CrCl, die Glucose- und Proteinkonzentration im Urin vor oder bei Beginn der Therapie mit Genvoya beurteilt und während der Therapie regelmässig überwacht werden. Bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung sollte die Nierenfunktion (CrCl, Serumphosphat, Glucose- und Proteinkonzentration im Urin) häufiger überwacht werden.
• -Verhältnis Gesamtcholesterin vs. HDL 3,7 (n = 647) 0.2 n = 647) 0,2 (n = 647) 3,8 (n = 627) 0 (n = 627) 0,1 (n = 627)
• +Verhältnis Gesamtcholesterin vs. HDL 3,7 (n = 647) 0,2 (n = 647) 0,2 (n = 647) 3,8 (n = 627) 0 (n = 627) 0,1 (n = 627)
• -≤100'000 86/93 (92,5%) 38/42 (90,5%) 2,0% (-8,4 bis 12,4%)
• +≤ 100'000 86/93 (92,5%) 38/42 (90,5%) 2,0% (-8,4 bis 12,4%)
• -≥200 Zellen/mm3 89/98 (90,8%) 42/47 (89,4%) 0,2% (-11,0 bis 11,5%)
• +≥ 200 Zellen/mm3 89/98 (90,8%) 42/47 (89,4%) 0,2% (-11,0 bis 11,5%)
• -≥50 Jahre 84/89 (94%) 104/114 (91%) 82/89 (92%) 100/114 (88%) 82/89 (92%) 92/114 (81%)
• +≥ 50 Jahre 84/89 (94%) 104/114 (91%) 82/89 (92%) 100/114 (88%) 82/89 (92%) 92/114 (81%)
• -≤100'000 Kopien/ml 629/670 (94%) 610/672 (91%) 587/670 (88%) 573/672 (85%) 567/670 (85%) 537/672 (80%)
• +≤ 100'000 Kopien/ml 629/670 (94%) 610/672 (91%) 587/670 (88%) 573/672 (85%) 567/670 (85%) 537/672 (80%)
• -≥200 Zellen/mm3 703/753 (93%) 680/750 (91%) 657/753 (87%) 642/750 (86%) 635/753 (84%) 600/750 (80%)
• +≥ 200 Zellen/mm3 703/753 (93%) 680/750 (91%) 657/753 (87%) 642/750 (86%) 635/753 (84%) 600/750 (80%)
• -Bei Elvitegravir fiel ein bakterieller Invitro-Mutationstest (Ames-Test) und ein an Ratten durchgeführter Invivo-Mikronucleus-Test mit Dosen von bis zu 2000 mg/kg negativ aus. Ein Invitro-Test zur Chromosomenaberration fiel bei Elvitegravir nach metabolischer Aktivierung negativ aus; bei fehlender metabolischer Aktivierung wurde allerdings eine zweideutige Antwort beobachtet. Elvitegravir zeigte in Langzeit-Karzinogenitätsstudien an Ratten und Mäusen bei oraler Anwendung kein karzinogenes Potenzial.
• +Bei Elvitegravir fiel ein bakterieller Invitro-Mutationstest (Ames-Test) und ein an Ratten durchgeführter Invivo-Mikronucleus-Test mit Dosen von bis zu 2000 mg/kg negativ aus. Ein Invitro-Test zur Chromosomenaberration fiel bei Elvitegravir nach metabolischer Aktivierung negativ aus; bei fehlender metabolischer Aktivierung wurde allerdings eine zweideutige Antwort beobachtet. Elvitegravir zeigte in Langzeit-Kanzerogenitätsstudien an Ratten und Mäusen bei oraler Anwendung kein kanzerogenes Potenzial.
• -Eine verkürzte Aktionspotenzials-Dauer und negative inotropische Effekte wurden in Ex-vivo-Studien mit Cobicistat und isoliertem Herzgewebe aus Kaninchen ohne Sicherheitsabstände zu klinischen Expositionen beobachtet. Invivo-Studien an Hunden lassen vermuten, dass Cobicistat ein geringes Potenzial zur QT-Verlängerung besitzt und bei Konzentrationen, die mindestens 11fach höher liegen als bei der beim Menschen empfohlenen Tagesdosis von 150 mg (siehe «Eigenschaften/Wirkungen», «Auswirkungen auf das Elektrokardiogramm»), das PR-Intervall geringfügig verlängern und die linksventrikuläre Funktion leicht einschränken kann.
• +Eine verkürzte Aktionspotenzials-Dauer und negative inotropische Effekte wurden in Ex-vivo-Studien mit Cobicistat und isoliertem Herzgewebe aus Kaninchen ohne Sicherheitsabstände zu klinischen Expositionen beobachtet. Invivo-Studien an Hunden lassen vermuten, dass Cobicistat ein geringes Potenzial zur QT-Verlängerung besitzt und bei Konzentrationen, die mindestens 11fach höher liegen als bei der beim Menschen empfohlenen Tagesdosis von 150 mg (siehe „Eigenschaften/Wirkungen“, «Auswirkungen auf das Elektrokardiogramm»), das PR-Intervall geringfügig verlängern und die linksventrikuläre Funktion leicht einschränken kann.
• -Cobicistat zeigte in konventionellen Genotoxizitätstests weder ein mutagenes noch ein klastogenes Potenzial. In einer Karzinogenitätsstudie an Mäusen zeigte Cobicistat kein karzinogenes Potenzial. In der Schilddrüse von Ratten wurden nach einer Cobicistat-Behandlung Adenome und Karzinome, und in der Leber zentrilobuläre Hypertrophien beobachtet. Der Effekt ist möglicherweise rattenspezifisch und auf adaptive Veränderungen als Folge der Enzyminduktion zurückzuführen.
• +Cobicistat zeigte in konventionellen Genotoxizitätstests weder ein mutagenes noch ein klastogenes Potenzial. In einer Kanzerogenitätsstudie an Mäusen zeigte Cobicistat kein kanzerogenes Potenzial. In der Schilddrüse von Ratten wurden nach einer Cobicistat-Behandlung Adenome und Karzinome, und in der Leber zentrilobuläre Hypertrophien beobachtet. Der Effekt ist möglicherweise rattenspezifisch und auf adaptive Veränderungen als Folge der Enzyminduktion zurückzuführen.
• -Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, Karzinogenität und Reproduktionstoxizität/entwicklungsspezifischen Toxizität lassen die nichtklinischen Daten zu Emtricitabin keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• +Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, Kanzerogenität und Reproduktionstoxizität/entwicklungsspezifischen Toxizität lassen die nichtklinischen Daten zu Emtricitabin keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• -Tenofoviralafenamid zeigte in konventionellen Genotoxizitätstests weder ein mutagenes noch ein klastogenes Potenzial. Da Ratten und Mäuse nach der Gabe von Tenofoviralafenamid eine geringere Tenofovir-Exposition aufweisen als bei TDF, beschränkten sich Karzinogenitätsstudien und eine an Ratten durchgeführte peri-/postnatale Studie lediglich auf TDF.
• -TDF zeigte im Rahmen einer Langzeit-Karzinogenitätsstudie an Ratten bei oraler Anwendung kein karzinogenes Potenzial. Eine Langzeit-Karzinogenitätsstudie an Mäusen ergab bei oraler Anwendung eine geringe Inzidenz von Duodenal-Karzinomen, die wahrscheinlich mit der hohen lokalen Konzentration im Gastrointestinaltrakt aufgrund der hohen Dosierung von 600 mg/kg/Tag zusammenhängt.
• +Tenofoviralafenamid zeigte in konventionellen Genotoxizitätstests weder ein mutagenes noch ein klastogenes Potenzial. Da Ratten und Mäuse nach der Gabe von Tenofoviralafenamid eine geringere Tenofovir-Exposition aufweisen als bei TDF, beschränkten sich Kanzerogenitätsstudien und eine an Ratten durchgeführte peri-/postnatale Studie lediglich auf TDF.
• +TDF zeigte im Rahmen einer Langzeit-Kanzerogenitätsstudie an Ratten bei oraler Anwendung kein kanzerogenes Potenzial. Eine Langzeit-Kanzerogenitätsstudie an Mäusen ergab bei oraler Anwendung eine geringe Inzidenz von Duodenal-Karzinomen, die wahrscheinlich mit der hohen lokalen Konzentration im Gastrointestinaltrakt aufgrund der hohen Dosierung von 600 mg/kg/Tag zusammenhängt.
• -Juni 2020
• +Juli 2021