• -Filmüberzug: Polyvinylalkohol, Titandioxid, Polyethylenglykol, Talkum, Indigocarmin-Aluminiumsalz
• -(E132), Eisen(III)-hydroxid-oxid x H20.
• +Filmüberzug: Polyvinylalkohol, Titandioxid, Polyethylenglykol, Talkum, Indigocarmin-Aluminiumsalz (E132), Eisen(III)-hydroxid-oxid x H20.
• -Eine Dosisanpassung von Genvoya bei erwachsenen Patienten mit einer geschätzten Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥30 ml/min ist nicht erforderlich. Genvoya sollte bei Patienten, bei denen die geschätzte CrCl während der Behandlung unter 30 ml/min fällt, abgesetzt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Bei Patienten mit einer geschätzten CrCl <30 ml/min sollte keine Behandlung mit Genvoya begonnen werden, da für diese Patientengruppe nur begrenzte Daten zur Anwendung von Genvoya vorliegen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Es liegen keine Daten vor, die Dosisempfehlungen bei Jugendlichen mit Nierenfunktionsstörung erlauben.
• +Eine Dosisanpassung von Genvoya bei Erwachsenen oder Jugendlichen (mindestens 12 Jahre alt und mit mindestens 35 kg Körpergewicht) mit einer geschätzten Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥30 ml/min ist nicht erforderlich. Genvoya sollte bei Patienten, bei denen die geschätzte CrCl während der Behandlung unter 30 ml/min fällt, abgesetzt werden (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Eine Dosisanpassung von Genvoya bei Erwachsenen mit terminaler Niereninsuffizienz (geschätzte CrCl <15 ml/min) unter chronischer Hämodialysebehandlung ist nicht erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»). An Tagen der Hämodialyse sollte Genvoya nach Abschluss der Hämodialysebehandlung angewendet werden.
• +Genvoya ist bei Patienten mit einer geschätzten CrCl ≥15 ml/min und <30 ml/min, bzw. von <15 ml/min bei Patienten ohne chronische Hämodialysebehandlung zu vermeiden, da die Sicherheit von Genvoya bei diesen Patientengruppen nicht erwiesen ist.
• +Es liegen keine Daten vor, die Dosisempfehlungen bei Jugendlichen mit Nierenfunktionsstörung oder bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren mit terminaler Niereninsuffizienz erlauben.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Genvoya bei HIV-1-Patienten mit einer Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Koinfektion sind nicht erwiesen.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Genvoya bei HIV-1-Patienten mit einer Hepatitis-C-Koinfektion sind nicht erwiesen.
• -Beachten Sie bei einer gleichzeitigen antiviralen Therapie einer Hepatitis B oder C auch die jeweilige Fachinformation dieser Arzneimittel. Genvoya darf nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet werden, die Tenofovir-Prodrugs, Lamivudin oder Adefovirdipivoxil zur Behandlung einer Hepatitis-B-Infektion enthalten.
• -Das Absetzen der Therapie mit Genvoya bei Patienten mit einer HIV-Infektion und einer Hepatitis-B-Koinfektion kann mit schweren akuten Exazerbationen der Hepatitis assoziiert sein. Patienten mit einer HIV-Infektion und einer Hepatitis-B-Koinfektion, die Genvoya absetzen, müssen auch noch mehrere Monate nach Beendigung der Behandlung engmaschig klinisch und durch Labortests überwacht werden. Das Einleiten einer Hepatitis-B-Therapie kann erforderlich sein, insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung oder Zirrhose, da eine Exazerbation der Hepatitis nach Behandlungsende zu einer Leberdekompensation führen kann.
• +Beachten Sie bei einer gleichzeitigen antiviralen Therapie einer Hepatitis B oder C auch die jeweilige Fachinformation dieser Arzneimittel.
• +Tenofoviralafenamid ist wirksam gegen das Hepatitis-B-Virus (HBV). Die Exposition von 10 mg Tenofoviralafenamid, der in Genvoya enthaltenen Dosierung, ist zu der Exposition von 25 mg Tenofoviralafenamid in ungeboosteten Regimen vergleichbar. Das Absetzen der Therapie mit Genvoya bei Patienten mit einer HIV-Infektion und einer Hepatitis-B-Koinfektion kann mit schweren akuten Exazerbationen der Hepatitis assoziiert sein. Patienten mit einer HIV-Infektion und einer Hepatitis-B-Koinfektion, die Genvoya absetzen, müssen auch noch mehrere Monate nach Beendigung der Behandlung engmaschig klinisch und durch Labortests überwacht werden. Das Einleiten einer Hepatitis-B-Therapie kann erforderlich sein, insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung oder Zirrhose, da eine Exazerbation der Hepatitis nach Behandlungsende zu einer Leberdekompensation führen kann.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Genvoya bei Patienten mit vorbestehenden Leberfunktionsstörungen (Klasse A bzw. B nach Child-Pugh) wurden nicht belegt. Genvoya wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Klasse C nach Child-Pugh) nicht untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
• +Eine Dosisanpassung von Genvoya bei Patienten mit einer leichten (Klasse A nach Child-Pugh) oder mittelschweren Leberfunktionsstörung (Klasse B nach Child-Pugh) ist nicht erforderlich.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Genvoya bei Patienten mit vorbestehenden Leberfunktionsstörungen wurden nicht belegt.
• -Bei der Anwendung von Tenofovir-Prodrugs wurden sowohl bei tierexperimentellen Toxizitätsstudien als auch bei Studien am Menschen von Nierenfunktionsstörungen einschliesslich Fällen von akutem Nierenversagen und Fanconi-Syndrom (renale Tubulopathie mit schwerer Hypophosphatämie) berichtet. In klinischen Studien mit Genvoya wurden keine Fälle von Fanconi-Syndrom oder proximaler renaler Tubulopathie beobachtet. In klinischen Studien mit Genvoya bei therapienaiven Patienten und bei virologisch supprimierten Patienten, die auf Genvoya umgestellt wurden und eine eGFR >50 ml/min hatten, kam es bei weniger als 1% der mit Genvoya behandelten Patienten zu schweren renalen unerwünschten Ereignissen oder einem Abbruch aufgrund von renalen unerwünschten Wirkungen. In einer Studie mit virologisch supprimierten Patienten, die zu Studienbeginn eine eGFR zwischen 30 und 69 ml/min aufwiesen und über eine mediane Dauer von 48 Wochen mit Genvoya behandelt wurden, wurde Genvoya bei drei von 80 (4%) der Patienten mit einer eGFR zwischen 30 und 50 ml/min zu Studienbeginn aufgrund einer sich verschlechternden Nierenfunktion dauerhaft abgesetzt (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Anwendung von Genvoya bei Patienten mit einer geschätzten CrCl <30 ml/min wird nicht empfohlen, da für diese Patientengruppe keine ausreichenden Daten vorliegen.
• +Bei der Anwendung von Tenofovir-Prodrugs wurden sowohl bei tierexperimentellen Toxizitätsstudien als auch bei Studien am Menschen von Nierenfunktionsstörungen einschliesslich Fällen von akutem Nierenversagen und Fanconi-Syndrom (renale Tubulopathie mit schwerer Hypophosphatämie) berichtet. In klinischen Studien mit Genvoya wurden keine Fälle von Fanconi-Syndrom oder proximaler renaler Tubulopathie beobachtet. In klinischen Studien mit Genvoya bei therapienaiven Patienten und bei virologisch supprimierten Patienten, die auf Genvoya umgestellt wurden und eine eGFR >50 ml/min hatten, kam es bei weniger als 1% der mit Genvoya behandelten Patienten zu schweren renalen unerwünschten Ereignissen oder einem Abbruch aufgrund von renalen unerwünschten Wirkungen. In einer Studie mit virologisch supprimierten Patienten, die zu Studienbeginn eine eGFR zwischen 30 und 69 ml/min aufwiesen und über eine mediane Dauer von 48 Wochen mit Genvoya behandelt wurden, wurde Genvoya bei drei von 80 (4%) der Patienten mit einer eGFR zwischen 30 und 50 ml/min zu Studienbeginn aufgrund einer sich verschlechternden Nierenfunktion dauerhaft abgesetzt (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Genvoya ist bei Patienten mit einer geschätzten CrCl ≥15 ml/min und <30 ml/min, bzw. von <15 ml/min bei Patienten ohne chronische Hämodialysebehandlung nicht empfohlen, da die Sicherheit von Genvoya bei diesen Patientengruppen nicht erwiesen ist.
• -Bei allen Patienten sollten die geschätzte CrCl, die Glucose- und Proteinkonzentration im Urin vor Beginn der Therapie mit Genvoya beurteilt und während der Therapie regelmässig überwacht werden. Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung sollte die Nierenfunktion (CrCl, Serumphosphat, Glucoseund Proteinkonzentration im Urin) häufiger überwacht werden.
• -Bei Patienten mit einer geschätzten CrCl von <30 ml/min sollte keine Behandlung mit Genvoya begonnen werden. Genvoya sollte abgesetzt werden, wenn die CrCl auf einen Wert <30 ml/min abfällt oder ein Fanconi-Syndrom auftritt.
• +Bei allen Patienten sollten die geschätzte CrCl, die Glucose- und Proteinkonzentration im Urin vor Beginn der Therapie mit Genvoya beurteilt und während der Therapie regelmässig überwacht werden. Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung sollte die Nierenfunktion (CrCl, Serumphosphat, Glucose- und Proteinkonzentration im Urin) häufiger überwacht werden.
• +Bei Patienten mit einer geschätzten CrCl von ≥15 ml/min und <30 ml/min bzw. von <15 ml/min bei Patienten ohne chronische Hämodialysebehandlung sollte keine Behandlung mit Genvoya begonnen werden. Genvoya sollte abgesetzt werden, wenn die CrCl auf einen Wert <30 ml/min abfällt oder ein Fanconi-Syndrom auftritt.
• -In Verbindung mit der Anwendung von Tenofovirdisoproxilfumarat (TDF)-haltigen Arzneimitteln wurde von Osteomalazie zusammen mit einer proximalen renalen Tubulopathie berichtet, die sich als Knochen- oder Gliederschmerzen manifestierte und Frakturen begünstigen kann. Bei Patienten mit Risiko für eine Nierenfunktionsstörung sind Hypophosphatämie und Osteomalazie infolge einer proximalen renalen Tubulopathie aufgetreten. Diese Patienten zeigen während der Anwendung von TDF-haltigen Arzneimitteln anhaltende oder sich verschlimmernde Knochen- oder Muskelsymptome. Auch wenn eine Osteomalazie in klinischen Studien mit Genvoya nicht beobachtet wurde, ist das Risiko für eine Osteomalazie unter Genvoya nicht bekannt.
• +Genvoya darf nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet werden, die Tenofovir-Prodrugs, Lamivudin oder Adefovirdipivoxil zur Behandlung einer Hepatitis-B-Infektion enthalten (siehe «Interaktionen»).
• -Tenofoviralafenamid wird durch Pgp und das Brustkrebs-Resistenz-Protein (BCRP) transportiert. Arzneimittel, die einen grossen Einfluss auf die Pgp- und BCRP-Aktivität haben, können zu Veränderungen der Verfügbarkeit von Tenofoviralafenamid führen. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Cobicistat in Genvoya wird bereits eine Hemmung von Pgp durch Cobicistat erreicht, was zu einer erhöhten Verfügbarkeit von Tenofoviralafenamid führt, wodurch Expositionen erreicht werden, die vergleichbar sind mit denen von 25 mg Tenofoviralafenamid als Monotherapie. Es ist nicht ausgeschlossen, dass die Tenofoviralafenamid-Expositionen nach Anwendung von Genvoya weiter ansteigen, wenn die Anwendung in Kombination mit einem anderen starken Pgp-Hemmer erfolgt.
• -Tenofovir wird über die Nieren durch eine Kombination von glomerulärer Filtration und aktiver tubulärer Sekretion via die Anionentransporter OAT1, OAT3 und MRP4 ausgeschieden. Die gleichzeitige Anwendung von Tenofovir mit Arzneimitteln, die durch aktive tubuläre Sekretion ausgeschieden werden, kann die Konzentrationen von Tenofovir und/oder des gleichzeitig angewendeten Arzneimittels erhöhen.
• -Invitro-Studien und klinische Studien zu pharmakokinetischen Arzneimittelinteraktionen legen nahe, dass das Potenzial für CYP-vermittelte Interaktionen von Tenofoviralafenamid mit anderen Arzneimitteln gering ist. In vitro ist Tenofoviralafenamid ein schwacher Inhibitor von CYP3A4.
• +Tenofoviralafenamid wird durch Pgp und das Brustkrebs-Resistenz-Protein (BCRP) transportiert. Arzneimittel, die einen grossen Einfluss auf die Pgp- und BCRP-Aktivität haben, können zu Veränderungen der Verfügbarkeit von Tenofoviralafenamid führen. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Cobicistat in Genvoya wird bereits eine Hemmung von Pgp durch Cobicistat erreicht, was zu einer erhöhten Verfügbarkeit von Tenofoviralafenamid führt, wodurch Expositionen erreicht werden, die vergleichbar sind mit denen von 25 mg Tenofoviralafenamid als Monotherapie. Es ist nicht ausgeschlossen, dass die Tenofoviralafenamid-Expositionen nach Anwendung von Genvoya weiter ansteigen, wenn die Anwendung in Kombination mit einem anderen starken Pgp- und/oder BCRP-Hemmer erfolgt.
• +Tenofovir wird über die Nieren durch eine Kombination von glomerulärer Filtration und aktiver tubulärer Sekretion via die Anionentransporter OAT1, OAT3 und MRP4 ausgeschieden. Die gleichzeitige Anwendung von Tenofovir mit Arzneimitteln, die durch aktive tubuläre Sekretion ausgeschieden werden, kann die Konzentrationen von Tenofovir und/oder des gleichzeitig angewendeten Arzneimittels erhöhen. Basierend auf Daten einer In-vitro-Studie ist nicht zu erwarten, dass die gleichzeitige Anwendung von Tenofoviralafenamid und Xanthinoxidase-Hemmern (z.B. Febuxostat) die systemische Exposition von Tenofovir in vivo erhöht.
• +Invitro-Studien und klinische Studien zu pharmakokinetischen Arzneimittelinteraktionen legen nahe, dass das Potenzial für CYP-vermittelte Interaktionen von Tenofoviralafenamid mit anderen Arzneimitteln gering ist. In vivo ist Tenofoviralafenamid kein Inhibitor oder Induktor von CYP3A4.
• +Sofosbuvir (400 mg q.d.)/ Velpatasvir (100 mg q.d.)/ Elvitegravir (150 mg q.d.)/ Cobicistat (150 mg q.d.)/ Emtricitabin (200 mg q.d.)/ Tenofoviralafenamid (10 mg q.d.)6 Sofosbuvir: ↑ AUC: 1,37 (1,24; 1,52) Cmin: Nicht bewertet ↔ Cmax: 1,23 (1,07; 1,42) Metabolit von Sofosbuvir, GS-331007: ↑AUC: 1,48 (1,43; 1,53) ↑ Cmin: 1,58 (1,52; 1,65) ↔Cmax: 1,29 (1,25; 1,33) Velpatasvir: ↑ AUC: 1,50 (1,35; 1,66) ↑ Cmin: 1,60 (1,44; 1,78) ↑ Cmax: 1,30 (1,17; 1,45) Elvitegravir: ↔ AUC: 0,94 (0,88; 1,00) ↔ Cmin: 1,08 (0,97; 1,20) ↔ Cmax: 0,87 (0,80; 0,94) Cobicistat: ↔AUC: 1,30 (1,23; 1,38) ↑ Cmin: 2,03 (1,67; 2,48) ↔Cmax: 1,16 (1,09; 1,23) Emtricitabin: ↔ AUC: 1,01 (0,98; 1,04) ↔ Cmin: 1,02 (0,97; 1,07) ↔ Cmax: 1,02 (0,97; 1,06) Tenofoviralafenamid: ↔ AUC: 0,87 (0,81; 0,94) Cmin: Nicht bewertet ↓ Cmax: 0,80 (0,68; 0,94) Bei gleichzeitiger Anwendung ist keine Dosisanpassung von Sofosbuvir/Velpatasvir und Genvoya erforderlich.
• +Sofosbuvir/Velpatasvir/ Voxilaprevir (400 mg/100 mg/ 100 mg+100 mg q.d.)8/ Elvitegravir (150 mg q.d.)/ Cobicistat (150 mg q.d.)/ Emtricitabin (200 mg q.d.)/ Tenofoviralafenamid (10 mg q.d.)6 Sofosbuvir: ↔ AUC: 1,22 (1,12; 1,32) Cmin: Nicht bewertet ↑ Cmax: 1,27 (1,09; 1,48) Metabolit von Sofosbuvir, GS-331007: ↑ AUC: 1,43 (1,39; 1,47) Cmin: Nicht bewertet ↔ Cmax: 1,28 (1,25; 1,32) Velpatasvir: ↔AUC: 1,16 (1,06; 1,27) ↑ Cmin: 1,46 (1,30; 1,64) ↔ Cmax: 0,96 (0,89; 1,04) Voxilaprevir: ↑ AUC: 2,71 (2,30; 3,19) ↑ Cmin: 4,50 (3,68; 5,50) ↑ Cmax: 1,92 (1,63; 2,26) Elvitegravir: ↔ AUC: 0,94 (0,88; 1,00) ↑ Cmin: 1,32 (1,17; 1,49) ↔ Cmax: 0,79 (0,75; 0,85) Cobicistat: ↑ AUC: 1,50 (1,44; 1,58) ↑ Cmin: 3,50 (3,01; 4,07) ↔ Cmax: 1,23 (1,18; 1,28) Emtricitabin: ↔ AUC: 0,96 (0,94; 0,99) ↔ Cmin: 1,14 (1,09; 1,20) ↔ Cmax: 0,87 (0,84; 0,91) Tenofoviralafenamid: ↔ AUC: 0,93 (0,85; 1,01) Cmin: Nicht bewertet ↓ Cmax: 0,79 (0,68; 0,92) Bei gleichzeitiger Anwendung ist keine Dosisanpassung von Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir und Genvoya erforderlich.
• +Norgestimat (0,180/0,215/0,250 mg q.d.)/ Ethinylestradiol (0,025 mg q.d.)/ Emtricitabin/ Tenofoviralafenamid (200/25 mg q.d.)9 Norelgestromin: ↔ AUC: 1,12 (1,07; 1,17) ↔ Cmin: 1,16 (1,08; 1,24) ↔ Cmax: 1,17 (1,07; 1,26) Norgestrel: ↔ AUC: 1,09 (1,01; 1,18) ↔ Cmin: 1,11 (1,03; 1,20) ↔ Cmax: 1,10 (1,02; 1,18) Ethinylestradiol: ↔ AUC: 1,11 (1,07; 1,16) ↔ Cmin: 1,02 (0,93; 1,12) ↔ Cmax: 1,22 (1,15; 1,29)
• -Atorvastatin (10 mg als Einzeldosis)/ Elvitegravir (150 mg q.d.)/ Cobicistat (150 mg q.d.)/ Emtricitabin (200 mg q.d.)/ Tenofoviralafenamid (10 mg q.d.) Atorvastatin: ↑ AUC: 2,60 (2,31; 2,93) ↑ Cmax: 2,32 (1,91; 2,82) Elvitegravir: ↔ AUC: 0,92 (0,87; 0,98) ↔ Cmin: 0,88 (0,81; 0,96) ↔ Cmax: 0,91 (0,85; 0,98) Bei gleichzeitiger Anwendung mit Elvitegravir und Cobicistat sind die Konzentrationen von Atorvastatin erhöht. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Genvoya wird empfohlen die Behandlung mit der niedrigsten Dosis von Atorvastatin zu beginnen und abhängig vom klinischen Effekt und unter Überwachung der Sicherheit (z.B. Myopathie) hochzutitrieren. Die Dosis von Atorvastatin darf 20 mg täglich nicht überschreiten.
• +Atorvastatin (10 mg als Einzeldosis)/Elvitegravir (150 mg q.d.)/Cobicistat (150 mg q.d.)/Emtricitabin (200 mg q.d.)/Tenofoviralafenamid (10 mg q.d.) Atorvastatin: ↑ AUC: 2,60 (2,31; 2,93) ↑ Cmax: 2,32 (1,91; 2,82) Elvitegravir: ↔ AUC: 0,92 (0,87; 0,98) ↔ Cmin: 0,88 (0,81; 0,96) ↔ Cmax: 0,91 (0,85; 0,98) Bei gleichzeitiger Anwendung mit Elvitegravir und Cobicistat sind die Konzentrationen von Atorvastatin erhöht. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Genvoya wird empfohlen die Behandlung mit der niedrigsten Dosis von Atorvastatin zu beginnen und abhängig vom klinischen Effekt und unter Überwachung der Sicherheit (z.B. Myopathie) hochzutitrieren. Die Dosis von Atorvastatin darf 20 mg täglich nicht überschreiten.
• +8 Diese Studie wurde mit zusätzlichen Voxilaprevir 100 mg durchgeführt, um die bei HCV-infizierten Patienten zu erwartenden Voxilaprevir-Expositionen zu erreichen.
• +9 Diese Studie wurde mit Emtricitabin/Tenofoviralafenamid durchgeführt.
• +
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -Eine Bewertung der unerwünschten Wirkungen basiert auf Sicherheitsdaten aus allen Phase-2- und Phase-3-Studien, in denen 2396 Patienten Genvoya erhielten und auf Erfahrungen nach Markteinführung. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen in klinischen Studien über 96 Wochen waren Übelkeit (10%), Diarrhoe (7%) und Kopfschmerzen (6%) (gepoolte Daten aus den klinischen Phase-3-Studien GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111 von 866 therapienaiven erwachsenen Patienten, die Genvoya erhielten über 96 Wochen).
• +Eine Bewertung der unerwünschten Wirkungen basiert auf Sicherheitsdaten aus allen Phase-2- und Phase-3-Studien, in denen 2396 Patienten Genvoya erhielten und auf Erfahrungen nach Markteinführung. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen in klinischen Studien über 144 Wochen waren Übelkeit (11%), Diarrhoe (7%) und Kopfschmerzen (6%) (gepoolte Daten aus den klinischen Phase-3-Studien GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111 von 866 therapienaiven erwachsenen Patienten, die Genvoya erhielten).
• -Tabelle 2: Tabellarische Liste der unerwünschten Wirkungen
• +Tabelle 2: Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen
• -Cobicistat erhöht das Serumkreatinin durch Hemmung der tubulären Sekretion von Kreatinin, ohne die renale glomeruläre Funktion zu beeinflussen (siehe «Pharmakokinetik»). In klinischen Studien zu Genvoya traten Erhöhungen des Serumkreatinins bis Woche 2 der Behandlung auf und blieben über 96 Wochen stabil.
• -Therapienaive Erwachsene: In zwei 96-wöchigen randomisierten kontrollierten Studien mit insgesamt 1733 therapienaiven Erwachsenen mit einer medianen eGFR von 115 ml/min zu Studienbeginn stieg das Serumkreatinin in der Genvoya- Gruppe um weniger als 0,1 mg/dl und in der Stribild-Gruppe um 0,1 mg/dl zwischen Studienbeginn und Woche 96. Das mediane Urin-Protein/Kreatinin-Verhältnis (UPCR) betrug in der Genvoya-Gruppe 44 mg/g zu Studienbeginn und 42 mg/g in Woche 96. Bei den mit Stribild behandelten Patienten betrug das mediane UPCR 44 mg/g zu Studienbeginn und 54 mg/g in Woche 96. Bis Woche 96 traten keine Fälle einer proximalen renalen Tubulopathie (einschliesslich Fanconi-Syndrom) in der Genvoya-Gruppe auf.
• +Cobicistat erhöht das Serumkreatinin durch Hemmung der tubulären Sekretion von Kreatinin, ohne die renale glomeruläre Funktion zu beeinflussen (siehe «Pharmakokinetik»). In klinischen Studien zu Genvoya traten Erhöhungen des Serumkreatinins bis Woche 2 der Behandlung auf und blieben über 144 Wochen stabil.
• +Therapienaive Erwachsene: In zwei 144-wöchigen randomisierten kontrollierten Studien mit insgesamt 1733 therapienaiven Erwachsenen mit einer medianen eGFR von 115 ml/min zu Studienbeginn stieg das Serumkreatinin in der Genvoya- Gruppe um weniger als 0,04 mg/dl und in der Stribild-Gruppe um 0,08 mg/dl zwischen Studienbeginn und Woche 144. Das mediane Urin-Protein/Kreatinin-Verhältnis (UPCR) betrug in der Genvoya-Gruppe 44 mg/g zu Studienbeginn und 40 mg/g in Woche 144. Bei den mit Stribild behandelten Patienten betrug das mediane UPCR 44 mg/g zu Studienbeginn und 56 mg/g in Woche 144. Bis Woche 144 traten keine Fälle einer proximalen renalen Tubulopathie (einschliesslich Fanconi-Syndrom) in der Genvoya-Gruppe auf.
• -Erwachsene mit Nierenfunktionsstörung: In einer 96-wöchigen Studie mit 242 Patienten mit Nierenfunktionsstörung (eGFR zu Studienbeginn 30 bis 69 ml/min), die Genvoya erhielten, betrug das mittlere Serumkreatinin zu Studienbeginn 1,5 mg/dl und in Woche 96 1,4 mg/dl. Das mediane UPCR lag zu Studienbeginn bei 161 mg/g und in Woche 96 bei 87 mg/g.
• +Erwachsene mit Nierenfunktionsstörung: In einer 144-wöchigen Studie mit 242 Patienten mit Nierenfunktionsstörung (eGFR zu Studienbeginn 30 bis 69 ml/min), die Genvoya erhielten, betrug das mittlere Serumkreatinin zu Studienbeginn 1,5 mg/dl und in Woche 144 1,4 mg/dl. Das mediane UPCR lag zu Studienbeginn bei 161 mg/g und in Woche 144 bei 77 mg/g.
• -Therapienaive Erwachsene: In einer gepoolten Analyse der Studien GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111 wurden die Wirkungen von Genvoya im Vergleich zu Stribild auf die Veränderung der Knochenmineraldichte (BMD) zwischen Studienbeginn und Woche 96 mittels DXA-Scan (Dual Energy X-ray Absorptiometry) bestimmt. Die mittlere BMD nahm an der Lendenwirbelsäule zwischen Studienbeginn und Woche 96 unter Genvoya um 0,96% ab, verglichen mit -2,79% unter Stribild, und an der Hüfte um -0,67% verglichen mit -3,28%. Eine Abnahme der BMD an der Lendenwirbelsäule um 5% oder mehr trat bei 12% der mit Genvoya behandelten Patienten und 26% der mit Stribild behandelten Patienten auf. Eine Abnahme der BMD am Oberschenkelhals um 7% oder mehr trat bei 11% der Patienten unter Genvoya und 26% der Patienten unter Stribild auf. Die langfristige klinische Bedeutung dieser Veränderungen der BMD ist nicht bekannt.
• +Therapienaive Erwachsene: In einer gepoolten Analyse der Studien GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111 wurden die Wirkungen von Genvoya im Vergleich zu Stribild auf die Veränderung der Knochenmineraldichte (BMD) zwischen Studienbeginn und Woche 144 mittels DXA-Scan (Dual Energy X-ray Absorptiometry) bestimmt. Die mittlere BMD nahm an der Lendenwirbelsäule zwischen Studienbeginn und Woche 144 unter Genvoya um 0,92% ab, verglichen mit -2,95% unter Stribild, und an der Hüfte um -0,75% verglichen mit -3,36%. Eine Abnahme der BMD an der Lendenwirbelsäule um 5% oder mehr trat bei 15% der mit Genvoya behandelten Patienten und 29% der mit Stribild behandelten Patienten auf. Eine Abnahme der BMD am Oberschenkelhals um 7% oder mehr trat bei 15% der Patienten unter Genvoya und 29% der Patienten unter Stribild auf. Die langfristige klinische Bedeutung dieser Veränderungen der BMD ist nicht bekannt.
• -Tabelle 3: Laborwertveränderungen (Grad 3-4), die in den Studien GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111 von ≥2% der mit Genvoya behandelten Patienten berichtet wurden (Analyse nach 96 Wochen)
• -Laborwertveränderunga Genvoya n = 866 Stribild n = 867
• -Amylase (>2,0 x ULN) 2% 4%
• -AST (>5,0 x ULN) 2% 2%
• -Kreatinkinase (≥10,0 x ULN) 9% 7%
• -RBC im Urin (Hämaturie) (>75 RBC/HPF) 3% 3%
• -LDL-Cholesterin (nüchtern) (>190 mg/dl) 8% 4%
• -Gesamtcholesterin (nüchtern) (>300 mg/dl) 3% 2%
• +Tabelle 3: Laborwertveränderungen (Grad 3-4), die in den Studien GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111 von ≥2% der mit Genvoya behandelten Patienten berichtet wurden (Analyse nach 48, 96 und 144 Wochen)
• + Woche 48 Woche 96 Woche 144
• +Laborwertveränderunga Genvoya n = 866 Stribild n = 867 Genvoya n = 866 Stribild n = 867 Genvoya n = 866 Stribild n = 867
• +Amylase (>2,0 x ULN) 2% 3% 2% 4% 3% 5%
• +AST (>5,0 x ULN) 2% 2% 2% 2% 3% 4%
• +Kreatinkinase (≥10,0 x ULN) 7% 6% 9% 7% 12% 10%
• +RBC im Urin (Hämaturie) (>75 RBC/HPF) 2% 2% 3% 3% 3% 3%
• +LDL-Cholesterin (nüchtern) (>190 mg/dl) 5% 2% 8% 4% 11% 5%
• +Gesamtcholesterin (nüchtern) (>300 mg/dl) 2% 1% 3% 2% 4% 3%
• -Tabelle 4: Lipidwerte, mittlere Veränderung gegenüber Studienbeginn bei mit Genvoya oder Stribild behandelten Patienten in den Studien GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111 (Analyse nach 96 Wochen)a
• +Tabelle 4: Lipidwerte, mittlere Veränderung gegenüber Studienbeginn bei mit Genvoya oder Stribild behandelten Patienten in den Studien GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111 (Analyse nach 96 und 144 Wochen)a
• -Studienbeginn Woche 96 Studienbeginn Woche 96
• -mg/dl Veränderungb mg/dl Veränderungb
• -Gesamtcholesterin (nüchtern) 162 (n = 692) +31 (n = 692] 166 (n = 679) +15 (n = 679)
• -HDL-Cholesterin (nüchtern) 46 (n = 692) +7 (n = 692) 46 (n = 679) +4 (n = 679)
• -LDL-Cholesterin (nüchtern) 103 (n = 688) +18 (n = 688) 107 (n = 680) +7 (n = 680)
• -Triglyzeride (nüchtern) 113 (n = 692) +31 (n = 692) 115 (n = 679) +13 (n = 679)
• -Verhältnis Gesamtcholesterin vs. HDL 3,7 (n = 692) 0,2 (n = 692) 3,8 (n = 679) 0 (n = 679)
• +Studienbeginn Woche 96 Woche 144 Studienbeginn Woche 96 Woche 144
• +mg/dl Veränderungb Veränderungb mg/dl Veränderungb Veränderungb
• +Gesamtcholesterin (nüchtern) 162 (n = 647) +31 (n = 647) +31 (n = 647) 165 (n = 627) +15 (n = 627) +14 (n = 627)
• +HDL-Cholesterin (nüchtern) 47 (n = 647) +7 (n = 647) +7 (n = 647) 46 (n = 627) +4 (n = 627) +3 (n = 627)
• +LDL-Cholesterin (nüchtern) 103 (n = 643) +18 (n = 643) +20 (n = 643) 107 (n = 628) +7 (n = 628) +8 (n = 628)
• +Triglyzeride (nüchtern) 111 (n = 647) +31 (n = 647) +29 (n = 647) 115 (n = 627) +13 (n = 627) +17 (n = 627)
• +Verhältnis Gesamtcholesterin vs. HDL 3,7 (n = 647) 0.2 n = 647) 0,2 (n = 647) 3,8 (n = 627) 0 (n = 627) 0,1 (n = 627)
• -b Die Veränderung gegenüber Studienbeginn ist als Mittelwert der intraindividuellen Veränderungen gegenüber Studienbeginn für Patienten dargestellt, von denen Werte zu Studienbeginn und von Woche 96 vorliegen.
• +b Die Veränderung gegenüber Studienbeginn ist als Mittelwert der intraindividuellen Veränderungen gegenüber Studienbeginn für Patienten dargestellt, von denen Werte zu Studienbeginn und von Woche 96 und 144 vorliegen.
• -Die Sicherheit von Genvoya bei 248 HIV-1infizierten Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörung (eGFR nach der Cockcroft-Gault-Methode [eGFRCG]: 30-69 ml/min), die entweder therapienaiv (n = 6) oder virologisch supprimiert (n = 242) waren, wurde über 96 Wochen in einer offenen klinischen Studie (GS-US-292-0112) untersucht. Das Sicherheitsprofil von Genvoya bei Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörung war vergleichbar mit dem von Patienten mit normaler Nierenfunktion (siehe «Pharmakokinetik»). Die Häufigkeiten von Laborwertveränderungen in Studie 0112 bei mit Genvoya behandelten Patienten mit einer eGFRCG <50 ml/min bzw. ≥50 ml/min nach 48 und 96 Wochen sind in Tabelle 5 aufgeführt.
• -Tabelle 5: Häufigkeit von Laborwertveränderungen (Grad 3-4) in Studie 0112 in Woche 48 und 96
• +Die Sicherheit von Genvoya bei 248 HIV-1infizierten Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörung (eGFR nach der Cockcroft-Gault-Methode [eGFRCG]: 30-69 ml/min), die entweder therapienaiv (n = 6) oder virologisch supprimiert (n = 242) waren, wurde über 144 Wochen in einer offenen klinischen Studie (GS-US-292-0112) untersucht. Das Sicherheitsprofil von Genvoya bei Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörung war vergleichbar mit dem von Patienten mit normaler Nierenfunktion (siehe «Pharmakokinetik»). Die Häufigkeiten von Laborwertveränderungen in Studie 0112 bei mit Genvoya behandelten Patienten mit einer eGFRCG <50 ml/min bzw. ≥50 ml/min nach 48, 96 und 144 Wochen sind in Tabelle 5 aufgeführt.
• +Tabelle 5: Häufigkeit von Laborwertveränderungen (Grad 3-4) in Studie 0112 in Woche 48, 96 und 144
• -Woche 48 Woche 96
• -eGFRCG <50 ml/min (n = 80) eGFRCG ≥50 ml/min (n = 162) eGFRCG <50 ml/min (n = 80) eGFRCG ≥50 ml/min (n = 162)
• -ALT (>5,0 x ULN) 0 2 (1%) 1 (1%) 5 (3%)
• -Amylase (>2,0 x ULN) 6 (8%) 2 (1%) 6 (8%) 4 (2%)
• -AST (>5,0 x ULN) 1 (1%) 0 1 (1%) 3 (2%)
• -GGT (>5,0 x ULN) 2 (3%) 1 (1%) 2 (3%) 3 (2%)
• -Hämoglobin (<7,5 g/dl) 0 1 (1%) 0 1 (1%)
• -Harnsäure (Hyperurikämie) (>12,0 mg/dl) 2 (3%) 2 (1%) 3 (4%) 2 (1%)
• -
• -
• +Woche 48 Woche 96 Woche 144
• +eGFRCG <50 ml/min (n = 80) eGFRCG ≥50 ml/min (n = 162) eGFRCG <50 ml/min (n = 80) eGFRCG ≥50 ml/min (n = 162) eGFRCG <50 ml/min (n = 80) eGFRCG ≥50 ml/min (n = 162)
• +ALT (>5,0 x ULN) 0 2 (1%) 1 (1%) 5 (3%) 1 (1%) 5 (3%)
• +Amylase (>2,0 x ULN) 6 (8%) 2 (1%) 6 (8%) 4 (2%) 6 (8%) 5 (3%)
• +AST (>5,0 x ULN) 1 (1%) 0 1 (1%) 3 (2%) 1 (1%) 3 (2%)
• +GGT (>5,0 x ULN) 2 (3%) 1 (1%) 2 (3%) 3 (2%) 2 (3%) 4 (3%)
• +Hämoglobin (<7,5 g/dl) 0 1 (1%) 0 1 (1%) 0 1 (1%)
• +Harnsäure (Hyperurikämie) (>12,0 mg/dl) 2 (3%) 2 (1%) 3 (4%) 2 (1%) 3 (4%) 2 (1%)
• +
• +Die Sicherheit von Genvoya wurde bei 55 virologisch supprimierten HIV-1infizierten Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (eGFRCG <15 ml/min) bei chronischer Hämodialyse über 48 Wochen in einer einarmigen, offenen klinischen Studie (GS-US-292-1825) untersucht. Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz bei chronischer Hämodialyse, die Genvoya erhielten, wurden keine neuen Sicherheitsbedenken identifiziert (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Patienten mit HIV- und HBV-Koinfektion
• +Die Sicherheit von Genvoya wurde bei 72 Patienten mit HIV/HBV-Koinfektion, die wegen ihrer HIV-Infektion behandelt wurden, in einer offenen klinischen Studie (GS-US-292-1249) über 48 Wochen untersucht, in der die Patienten von einem anderen antiretroviralen Behandlungsregime (welches bei 69 von 72 Patienten Tenofovirdisoproxil enthielt) auf Genvoya umgestellt wurden. Auf der Grundlage dieser begrenzten Daten war das Sicherheitsprofil von Genvoya bei Patienten mit HIV/HBV-Koinfektion vergleichbar mit dem von Patienten mit alleiniger HIV-1-Infektion.
• +
• -Elvitegravir ist ein Strangtransfer-Inhibitor (INSTI) der HIV-1-Integrase. Integrase ist ein HIV-1-Enzym, das zur viralen Replikation notwendig ist. Die Hemmung der Integrase verhindert die Integration der HIV-1-DNA in die DNA des Wirtsgenoms und unterbindet so die Bildung des HIV-1-Provirus und die Ausbreitung der viralen Infektion. Elvitegravir hemmt nicht die humanen Topoisomerasen I oder II.
• +Elvitegravir ist ein Strangtransfer-Inhibitor (INSTI) der HIV-1-Integrase. Integrase ist ein HIV-1-Enzym, das zur viralen Replikation notwendig ist. Die Hemmung der Integrase verhindert die Integration der HIV-1-Desoxyribonukleinsäure (DNA) in die DNA des Wirtsgenoms und unterbindet so die Bildung des HIV-1-Provirus und die Ausbreitung der viralen Infektion. Elvitegravir hemmt nicht die humanen Topoisomerasen I oder II.
• -In einer gepoolten Analyse bei antiretroviral naiven Patienten, die Genvoya in den Phase-3-Studien GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111 erhielten, wurde an den Plasma-HIV-1-Isolaten aller Patienten mit einem HIV-1-RNA-Wert >400 Kopien/ml bei bestätigtem virologischem Versagen in Woche 96 oder bei vorzeitigem Studienabbruch eine Genotypisierung durchgeführt. Bis zu Woche 96 wurde mittels auswertbarer genotypischer Daten aus gepaarten Isolaten zu Studienbeginn und nach Genvoya-Therapieversagen bei 10 der 19 Patienten die Entwicklung einer oder mehrerer primärer, mit Elvitegravir-, Emtricitabin- oder Tenofoviralafenamid-Resistenz assoziierter Mutationen festgestellt (10 von 866 Patienten [1,2%]), im Vergleich zu 8 von 16 Isolaten nach Therapieversagen bei Patienten aus der E/C/F/TDF (Stribild)-Behandlungsgruppe (8 von 867 Patienten [0,9%]). Bei den 10 Patienten aus der Genvoya-Gruppe, bei denen es zu einer Resistenzentwicklung kam, traten folgende Mutationen auf: M184V (n = 9) und K65R/N (n = 2) an der Reversen Transkriptase und T66T/A/I/V (n = 2), E92Q (n = 4), Q148Q/R (n = 1) und N155H (n = 2) der Integrase. Bei den 8 Patienten aus der E/C/F/TDF (Stribild)-Gruppe, bei denen es zu einer Resistenzentwicklung kam, traten folgende Mutationen auf: M184V/I (n = 6) und K65R/N (n = 3) an der Reversen Transkriptase und E92E/Q (n = 2) und Q148R (n = 2) und N155H/S (n = 2) der Integrase. Alle Patienten beider Behandlungsgruppen, die Resistenz-Mutationen gegenüber Elvitegravir entwickelten, entwickelten Resistenz-Mutationen gegenüber sowohl Emtricitabin als auch Elvitegravir.
• -Die Phänotyp-Analyse von Patienten in der Resistenzanalysepopulation ergab bei 7 von 19 Patienten (37%) in der Genvoya-Gruppe HIV-1-Isolate mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Elvitegravir im Vergleich zu 4 von 16 Patienten (25%) in der E/C/F/TDF (Stribild)-Gruppe, bei 8 Patienten (42%) in der Genvoya-Gruppe eine reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Emtricitabin im Vergleich zu 4 Patienten (25%) in der E/C/F/TDF (Stribild)-Gruppe. Bei 1 Patient aus der Genvoya-Gruppe (1 von 19 [5,2%]) und 1 Patient aus der E/C/F/TDF-Gruppe (1 von 16 [6,2%]) wurde eine reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Tenofovir festgestellt.
• +In einer gepoolten Analyse bei antiretroviral naiven Patienten, die Genvoya in den Phase-3-Studien GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111 erhielten, wurde an den Plasma-HIV-1-Isolaten aller Patienten mit einem HIV-1-RNA-Wert ≥400 Kopien/ml bei bestätigtem virologischem Versagen in Woche 144 oder bei vorzeitigem Studienabbruch eine Genotypisierung durchgeführt. Bis zu Woche 144 wurde mittels auswertbarer genotypischer Daten aus gepaarten Isolaten zu Studienbeginn und nach Genvoya-Therapieversagen bei 12 der 22 Patienten die Entwicklung einer oder mehrerer primärer, mit Elvitegravir-, Emtricitabin- oder Tenofoviralafenamid-Resistenz assoziierter Mutationen festgestellt (12 von 866 Patienten [1,4%]), im Vergleich zu 12 von 20 Isolaten nach Therapieversagen bei Patienten mit auswertbaren genotypischen Daten aus der E/C/F/TDF (Stribild)-Behandlungsgruppe (12 von 867 Patienten [1,4%]). Bei den 12 Patienten aus der Genvoya-Gruppe, bei denen es zu einer Resistenzentwicklung kam, traten folgende Mutationen auf: M184V/I (n = 11) und K65R/N (n = 2) an der Reversen Transkriptase und T66T/A/I/V (n = 2), E92Q (n = 4), Q148Q/R (n = 1) und N155H (n = 2) der Integrase. Bei den 12 Patienten aus der E/C/F/TDF (Stribild)-Gruppe, bei denen es zu einer Resistenzentwicklung kam, traten folgende Mutationen auf: M184V/I (n = 9) und K65R/N (n = 4) und L210W (n = 1) an der Reversen Transkriptase und E92Q/V (n = 4) und Q148R (n = 2) und N155H/S (n = 3) der Integrase. Die meisten Patienten beider Behandlungsgruppen, die Resistenz-Mutationen gegenüber Elvitegravir entwickelten, entwickelten Resistenz-Mutationen gegenüber sowohl Emtricitabin als auch Elvitegravir.
• +Die Phänotyp-Analyse von Patienten in der finalen Resistenzanalysepopulation ergab bei 7 von 22 Patienten (32%) in der Genvoya-Gruppe HIV-1-Isolate mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Elvitegravir im Vergleich zu 7 von 20 Patienten (35%) in der E/C/F/TDF (Stribild)-Gruppe, bei 8 Patienten (36%) in der Genvoya-Gruppe eine reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Emtricitabin im Vergleich zu 7 Patienten (35%) in der E/C/F/TDF (Stribild)-Gruppe. Bei 1 Patient aus der Genvoya-Gruppe (1 von 22 [4,5%]) und 2 Patienten aus der E/C/F/TDF-Gruppe (2 von 20 [10%]) wurde eine reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Tenofovir festgestellt.
• +Bei Patienten mit HIV- und HBV-Koinfektion
• +In einer klinischen Studie mit HIV-virologisch supprimierten Patienten mit chronischer Hepatitis-B-Koinfektion, die Genvoya über 48 Wochen erhielten (GS-US-292-1249, n = 72), qualifizierten sich 2 Patienten für eine Resistenzanalyse. Bei diesen 2 Patienten wurden im HIV-1 und HBV keine Aminosäuresubstitutionen identifiziert, die mit einer Resistenz gegen eine der Komponenten von Genvoya assoziiert sind.
• +
• -In einer umfassenden QT/QTc-Studie zeigte Elvitegravir bei 126 gesunden Probanden sowohl bei therapeutischen als auch supratherapeutischen Dosen, die ungefähr 2fach über der empfohlenen therapeutischen Dosis lagen, keine Auswirkung auf den QT/QTc-Intervall und führte zu keinem verlängerten PR-Intervall.
• +In einer umfassenden QT/QTc-Studie zeigte Elvitegravir bei 126 gesunden Probanden sowohl bei therapeutischen als auch supratherapeutischen Dosen, die ungefähr 2fach über der empfohlenen therapeutischen Dosis lagen, keine Auswirkung auf das QT/QTc-Intervall und führte zu keinem verlängerten PR-Intervall.
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Genvoya bei HIV-1infizierten, therapienaiven Erwachsenen beruht auf 96-Wochen-Daten aus zwei randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten Phase-3-Studien, GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111 (n = 1733). Die Wirksamkeit und Sicherheit von Genvoya bei virologisch supprimierten HIV-1infizierten erwachsenen Patienten beruht auf 96-Wochen-Daten aus einer randomisierten, offenen, kontrollierten Phase-3-Studie, GS-US-292-0109 (n = 1436). Die Wirksamkeit und Sicherheit von Genvoya bei HIV-1infizierten, virologisch supprimierten Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörung beruht auf 96-Wochen-Daten aus einer offenen Phase-3-Studie, GS-US-292-0112 (n = 242). Die Wirksamkeit und Sicherheit von Genvoya bei HIV-1infizierten, therapienaiven Jugendlichen im Alter von 12 bis <18 Jahren beruht auf 48-Wochen-Daten aus einer offenen Phase-3-Studie, GS-US-292-0106 (n = 50).
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Genvoya bei HIV-1infizierten, therapienaiven Erwachsenen beruht auf 144-Wochen-Daten aus zwei randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten Phase-3-Studien, GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111 (n = 1733). Die Wirksamkeit und Sicherheit von Genvoya bei virologisch supprimierten HIV-1infizierten erwachsenen Patienten beruht auf 96-Wochen-Daten aus einer randomisierten, offenen, kontrollierten Phase-3-Studie, GS-US-292-0109 (n = 1436). Die Wirksamkeit und Sicherheit von Genvoya bei HIV-1infizierten, virologisch supprimierten Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörung beruht auf 144-Wochen-Daten aus einer offenen Phase-3-Studie, GS-US-292-0112 (n = 242). Die Wirksamkeit und Sicherheit von Genvoya bei HIV-1infizierten, therapienaiven Jugendlichen im Alter von 12 bis <18 Jahren beruht auf 48-Wochen-Daten aus einer offenen Phase-3-Studie, GS-US-292-0106 (n = 50).
• -Genvoya erfüllte bei der Senkung des HIV-1-RNA-Wertes auf <50 Kopien/ml die Kriterien der Nichtunterlegenheit gegenüber E/C/F/TDF. Die gepoolten Behandlungsergebnisse nach 48 und 96 Wochen sind in Tabelle 7 aufgeführt.
• -Tabelle 7: Gepoolte virologische Ergebnisse der Studien GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111 in Woche 48 und 96a,b
• - Woche 48 Woche 96
• - Genvoya (n = 866) E/C/F/TDF (n = 867) Genvoya (n = 866) E/C/F/TDF (n = 867)
• -HIV-1-RNA <50 Kopien/ml 92% 90% 87% 85%
• -Unterschiede zwischen Behandlungsgruppen 2,0% (95%-KI: -0,7% bis 4,7%) 1,5% (95% KI: -1,8% bis 4,8%)
• -HIV-1-RNA ≥50 Kopien/mlc 4% 4% 5% 4%
• -Keine virologischen Daten im Woche-48- oder Woche-96-Zeitintervall 4% 6% 9% 11%
• -Studienmedikation aufgrund von UE oder Tod abgesetztd 1% 2% 1% 2%
• -Studienmedikation aus anderen Gründen abgesetzt und zuletzt verfügbare Messung HIV-1-RNA <50 Kopien/mle 2% 4% 6% 7%
• -Fehlende Daten im Zeitintervall bei gleichzeitiger Einnahme der Studienmedikation 1% <1% 2% 1%
• +Genvoya erfülltebei der Senkung des HIV-1-RNA-Wertes auf <50 Kopien/ml die Kriterien der Nichtunterlegenheitgegenüber E/C/F/TDF. Die gepoolten Behandlungsergebnisse nach 48, 96 und 144 Wochen sind in Tabelle 7 aufgeführt.
• +Tabelle 7: Gepoolte virologische Ergebnisse der Studien GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111 in Woche 48, 96 und 144a,b
• + Woche 48 Woche 96 Woche 144
• +Genvoya (n = 866) E/C/F/TDF (n = 867) Genvoya (n = 866) E/C/F/TDF (n = 867) Genvoya (n = 866) E/C/F/TDF (n = 867)
• +HIV-1-RNA <50 Kopien/ml 92% 90% 87% 85% 84% 80%
• +Unterschiede zwischen Behandlungsgruppen 2,0% (95%-KI: -0,7% bis 4,7%) 1.5% (95% KI: -1.8% bis 4.8%) 4,2% (95% KI: 0,6% bis 7,8%)
• +HIV-1-RNA ≥50 Kopien/mlc 4% 4% 5% 4% 5% 4%
• +Keine virologischen Daten im Woche-48- oder Woche-144-Zeitintervall 4% 6% 9% 11% 11% 16%
• +Studienmedikation aufgrund von UE oder Tod abgesetztd 1% 2% 1% 2% 2% 3%
• +Studienmedikation aus anderen Gründen abgesetzt und zuletzt verfügbare Messung HIV-1-RNA <50 Kopien/mle 2% 4% 6% 7% 9% 11%
• +Fehlende Daten im Zeitintervall bei gleichzeitiger Einnahme der Studienmedikation 1% <1% 2% 1% 1% 1%
• -<50 Jahre 716/777 (92%) 680/753 (90%) 668/777 (86%) 639/753 (85%)
• -≥50 Jahre 84/89 (94%) 104/114 (91%) 82/89 (92%) 100/114 (88%)
• +<50 Jahre 716/777 (92%) 680/753 (90%) 668/777 (86%) 639/753 (85%) 647/777 (83%) 602/753 (80%)
• +≥50 Jahre 84/89 (94%) 104/114 (91%) 82/89 (92%) 100/114 (88%) 82/89 (92%) 92/114 (81%)
• -Männlich 674/733 (92%) 673/740 (91%) 635/733 (87%) 631/740 (85%)
• -Weiblich 126/133 (95%) 111/127 (87%) 115/133 (87%) 108/127 (85%)
• +Männlich 674/733 (92%) 673/740 (91%) 635/733 (87%) 631/740 (85%) 616/733 (84%) 603/740 (81%)
• +Weiblich 126/133 (95%) 111/127 (87%) 115/133 (87%) 108/127 (85%) 113/133 (85%) 91/127 (72%)
• -Farbig 197/223 (88%) 177/213 (83%) 173/223 (78%) 168/213 (79%)
• -Nicht farbig 603/643 (94%) 607/654 (93%) 577/643 (90%) 571/654 (87%)
• +Farbig 197/223 (88%) 177/213 (83%) 173/223 (78%) 168/213 (79%) 168/223 (75%) 152/213 (71%)
• +Nicht farbig 603/643 (94%) 607/654 (93%) 577/643 (90%) 571/654 (87%) 561/643 (87%) 542/654 (83%)
• -≤100'000 Kopien/ml 629/670 (94%) 610/672 (91%) 587/670 (88%) 573/672 (85%)
• ->100'000 Kopien/ml 171/196 (87%) 174/195 (89%) 163/196 (83%) 166/195 (85%)
• +≤100'000 Kopien/ml 629/670 (94%) 610/672 (91%) 587/670 (88%) 573/672 (85%) 567/670 (85%) 537/672 (80%)
• +>100'000 Kopien/ml 171/196 (87%) 174/195 (89%) 163/196 (83%) 166/195 (85%) 162/196 (83%) 157/195 (81%)
• -<200 Zellen/mm3 96/112 (86%) 104/117 (89%) 93/112 (83%) 97/117 (83%)
• -≥200 Zellen/mm3 703/753 (93%) 680/750 (91%) 657/753 (87%) 642/750 (86%)
• -HIV-1-RNA <20 Kopien/ml 84% 84% 82% 80%
• -Unterschiede zwischen Behandlungsgruppen 0,4% (95% KI: -3,0% bis 3,8%) 1,5% (95% KI: -2,2% bis 5,2%)
• +<200 Zellen/mm3 96/112 (86%) 104/117 (89%) 93/112 (83%) 97/117 (83%) 93/112 (83%) 94/117 (80%)
• +≥200 Zellen/mm3 703/753 (93%) 680/750 (91%) 657/753 (87%) 642/750 (86%) 635/753 (84%) 600/750 (80%)
• +HIV-1-RNA <20 Kopien/ml 84% 84% 82% 80% 81% 76%
• +Unterschiede zwischen Behandlungsgruppen 0,4% (95% KI: -3,0% bis 3,8%) 1.5% (95% KI: -2.2% bis 5.2%) 5,4% (95% KI: -1,5% bis 9,2%)
• -a Das Woche-48-Zeitintervall war definiert als die Zeitspanne zwischen Tag 294 und Tag 377 (inklusive); das Woche-96-Zeitintervall war definiert als die Zeitspanne zwischen Tag 630 und 713 (inklusive).
• +a Das Woche-48-Zeitintervall war definiert als die Zeitspanne zwischen Tag 294 und Tag 377 (inklusive); das Woche-96-Zeitintervall war definiert als die Zeitspanne zwischen Tag 630 und 713 (inklusive); das Woche-144-Zeitintervall war definiert als die Zeitspanne zwischen Tag 966 und 1049 (inklusive).
• -c Einschliesslich Patienten mit ≥50 Kopien/ml im Woche-48- oder Woche-96-Zeitintervall; Patienten, die aufgrund fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie vorzeitig beendeten; Patienten, die aus anderen Gründen als einem unerwünschten Ereignis (UE), Tod, fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie beendeten und zum Zeitpunkt des Abbruchs eine Viruslast von ≥50 Kopien/ml aufwiesen.
• +c Einschliesslich Patienten mit ≥50 Kopien/ml im Woche-48-, Woche-96- oder Woche-144-Zeitintervall; Patienten, die aufgrund fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie vorzeitig beendeten; Patienten, die aus anderen Gründen als einem unerwünschten Ereignis (UE), Tod, fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie beendeten und zum Zeitpunkt des Abbruchs eine Viruslast von ≥50 Kopien/ml aufwiesen.
• -Der mittlere Anstieg der CD4+-Zellzahl von Studienbeginn betrug nach 48 Wochen 230 Zellen/mm3 bei den mit Genvoya behandelten Patienten und 211 Zellen/mm3 (p = 0,024) bei den mit E/C/F/TDF behandelten Patienten und nach 96 Wochen 280 Zellen/mm3 bei den mit Genvoya behandelten Patienten und 266 Zellen/mm³ bei den mit E/C/F/TDF behandelten Patienten (p = 0,14).
• +Der mittlere Anstieg der CD4+-Zellzahl von Studienbeginn betrug nach 48 Wochen 230 Zellen/mm3 bei den mit Genvoya behandelten Patienten und 211 Zellen/mm3 (p = 0,024) bei den mit E/C/F/TDF behandelten Patienten und nach 144 Wochen 326 Zellen/mm3 bei den mit Genvoya behandelten Patienten und 305 Zellen/mm³ bei den mit E/C/F/TDF behandelten Patienten (p = 0,06).
• -In der Studie GS-US-292-0109 wurden die Wirksamkeit und Sicherheit beim Umstellen von entweder Efavirenz (EFV)/Emtricitabin (FTC)/Tenofovirdisoproxilfumarat (TDF), FTC/TDF plus Atazanavir (entweder mit Cobicistat oder Ritonavir geboostet) oder E/C/F/TDF auf Genvoya in einer randomisierten, offenen Studie bei virologisch supprimierten (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml) HIV-1infizierten Erwachsenen (n = 1436) untersucht. Die Patienten mussten durch ihre Ausgangstherapie seit mindestens 6 Monaten stabil supprimiert (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml) sein; durften vor Studienbeginn keine Resistenzmutationen gegenüber einem der Wirkstoffe von Genvoya aufweisen. Ausserdem wiesen diese Patienten kein virologisches Versagen in der Vergangenheit auf und erhielten gegenwärtig ihre erste oder zweite antiretrovirale Therapie. Die Patienten wurden zu Studienbeginn per Randomisierung im Verhältnis 2:1 entweder einer Umstellung auf Genvoya (n = 959) oder einer Weiterbehandlung mit ihrer antiretroviralen Ausgangstherapie (n = 477) zugeteilt. Das mittlere Alter der Patienten betrug 41 Jahre (Bereich 21-77), 89% waren männlich, 67% waren weiss und 19% waren farbig. Die mittlere CD4+-Zellzahl zu Studienbeginn lag bei 697 Zellen/mm3 (Bereich 79-1951). Die Patienten wurden nach ihrem vorherigen Behandlungsregime stratifiziert. Zum Zeitpunkt des Screenings erhielten 42% der Patienten FTC/TDF plus Atazanavir (entweder mit Cobicistat oder Ritonavir geboostet), 32% der Patienten E/C/F/TDF und 26% der Patienten EFV/FTC/TDF.
• +In der Studie GS-US-292-0109 wurden die Wirksamkeit und Sicherheit beim Umstellen von entweder Efavirenz (EFV)/Emtricitabin (FTC)/TDF, FTC/TDF plus Atazanavir (entweder mit Cobicistat oder Ritonavir geboostet) oder E/C/F/TDF auf Genvoya in einer randomisierten, offenen Studie bei virologisch supprimierten (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml) HIV-1infizierten Erwachsenen (n = 1436) untersucht. Die Patienten mussten durch ihre Ausgangstherapie seit mindestens 6 Monaten stabil supprimiert (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml) sein und durften vor Studienbeginn keine Resistenzmutationen gegenüber einem der Wirkstoffe von Genvoya aufweisen. Ausserdem wiesen diese Patienten kein virologisches Versagen in der Vergangenheit auf und erhielten gegenwärtig ihre erste oder zweite antiretrovirale Therapie. Die Patienten wurden zu Studienbeginn per Randomisierung im Verhältnis 2:1 entweder einer Umstellung auf Genvoya (n = 959) oder einer Weiterbehandlung mit ihrer antiretroviralen Ausgangstherapie (n = 477) zugeteilt. Das mittlere Alter der Patienten betrug 41 Jahre (Bereich 21-77), 89% waren männlich, 67% waren weiss und 19% waren farbig. Die mittlere CD4+-Zellzahl zu Studienbeginn lag bei 697 Zellen/mm3 (Bereich 79-1951). Die Patienten wurden nach ihrem vorherigen Behandlungsregime stratifiziert. Zum Zeitpunkt des Screenings erhielten 42% der Patienten FTC/TDF plus Atazanavir (entweder mit Cobicistat oder Ritonavir geboostet), 32% der Patienten E/C/F/TDF und 26% der Patienten EFV/FTC/TDF.
• -Keine virologischen Daten im Woche-48- oder Woche-96-Zeitintervall 2% 6% 5% 9%
• +Keine virologischen Daten im Woche-48-/Woche-96-Zeitintervall 2% 6% 5% 9%
• -96 Wochen nach der Umstellung auf Genvoya hatten 88,4% (214/242 Patienten) weiterhin einen HIV-1-RNA-Wert von <50 Kopien/ml. Bei fünf Patienten kam es bis Woche 96 zu einem virologischen Versagen.
• +144 Wochen nach der Umstellung auf Genvoya hatten 83,1% (197/237 Patienten) weiterhin einen HIV-1-RNA-Wert von <50 Kopien/ml. Bei fünf Patienten kam es bis Woche 144 zu einem virologischen Versagen.
• +In Studie GS-US-292-1825 wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Genvoya in einer einarmigen, offenen klinischen Studie untersucht, in der 55 HIV-1-infizierte Erwachsene mit terminaler Niereninsuffizienz (eGFRCG <15 ml/min) mindestens 6 Monate lang eine chronische Hämodialyse erhielten, bevor sie auf Genvoya umgestellt wurden. Die Patienten waren vor der Umstellung auf Genvoya mindestens 6 Monate lang virologisch supprimiert (HIV-1 RNA <50 Kopien/ml).
• +Das mittlere Alter betrug 48 Jahre (Bereich 23-64). 76% der Patienten waren männlich, 82% waren farbig und 18% waren weiss. 15% der Patienten waren hispanischer/lateinamerikanischer Herkunft. Die mittlere CD4+-Zellzahl zu Studienbeginn lag bei 545 Zellen/mm3 (Bereich 205-1473). 48 Wochen nach der Umstellung auf Genvoya hatten 81,8% (45/55 Patienten) weiterhin einen HIV-1 RNA-Wert von <50 Kopien/ml. Bei den Patienten, die auf Genvoya umgestellt wurden, bestanden keine klinisch signifikanten Unterschiede in Bezug auf die Lipid-Laborwerte im Nüchternzustand.
• +Patienten mit HIV- und HBV-Koinfektion
• +In der offenen Studie GS-US-292-1249 wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Genvoya bei erwachsenen Patienten mit HIV-1- und chronischer Hepatitis-B-Koinfektion untersucht. 69 der 72 Patienten erhielten zuvor eine TDF-haltige antiretrovirale Therapie. Zu Beginn der Behandlung mit Genvoya waren die 72 Patienten seit mindestens 6 Monaten HIV-supprimiert (HIV-1 RNA <50 Kopien/ml), mit oder ohne Suppression der HBV-DNA, und hatten eine kompensierte Leberfunktion. Das mittlere Alter betrug 50 Jahre (Bereich 28-67), 92% der Patienten waren männlich, 69% waren weiss, 18% waren farbig und 10% waren asiatischer Herkunft. Die mittlere CD4+-Zellzahl zu Studienbeginn lag bei 636 Zellen/mm3 (Bereich 263-1498). 86% der Patienten (62/72) waren zu Studienbeginn HBV-supprimiert (HBV-DNA <29 IE/ml) und 42% (30/72) waren HbeAg-positiv.
• +Von den Patienten, die zu Studienbeginn HbeAg-positiv waren, hatte 1/30 (3,3%) in Woche 48 eine Serokonversion zu anti-HBe erzielt. Von den Patienten, die zu Studienbeginn HbsAg-positiv waren, hatten 3/70 (4,3%) in Woche 48 eine Serokonversion zu anti-HBs erzielt.
• +48 Wochen nach der Umstellung auf Genvoya hatten 92% der Patienten (66/72) weiterhin einen HIV-1 RNA-Wert von <50 Kopien/ml. Die mittlere Veränderung der CD4+-Zellzahl in Woche 48 gegenüber Studienbeginn war -2 Zellen/mm3. 92% (66/72 Patienten) hatten eine HBV-DNA von <29 IE/ml, gemessen mittels Missing = Failure-Analyse in Woche 48. Von den 62 Patienten, die zu Studienbeginn HBV-supprimiert waren, blieben 59 supprimiert; für 3 fehlten Daten. Von den 10 Patienten, die zu Studienbeginn nicht HBV-supprimiert waren (HBV-DNA ≥29 IE/ml) wurden 7 supprimiert, bei 2 war weiterhin eine Aktivität nachweisbar und für 1 fehlten Daten.
• +Es liegen begrenzte klinische Daten zur Anwendung von Genvoya bei HIV/HBV-koinfizierten therapienaiven Patienten vor.
• -Tabelle 9: Messungen der Knochenmineraldichte (BMD) bei therapienaiven Patienten (Studien GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111; Analyse nach 48 und 96 Wochen)
• - Woche 48 Woche 96
• -Genvoya E/C/F/TDF Unterschiede zwischen Behandlungsgruppen Genvoya E/C/F/TDF Unterschiede zwischen Behandlungsgruppen
• -DXA-Analyse Hüftknochen (n = 780) (n = 767) (n = 716) (n = 711)
• -Mittlere prozentuale Veränderung der BMD -0,7% -3,0% 2,29%, p <0,001 -0,7% -3,3% 2,60%, p <0,001
• -DXA-Analyse Lendenwirbelsäule (n = 784) (n = 773) (n = 722) (n = 714)
• -Mittlere prozentuale Veränderung der BMD -1,3% -2,9% 1,56%, p <0,001 -1,0% -2,8% 1,83%, p <0,001
• +Tabelle 9: Messungen der Knochenmineraldichte (BMD) bei therapienaiven Patienten (Studien GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111; Analyse nach 48, 96 und 144 Wochen)
• + Woche 48 Woche 96 Woche 144
• +Genvoya E/C/F/TDF Unter-schiede zwischen Behand-lungsgruppen Genvoya E/C/F/TDF Unter-schiede zwischen Behand-lungsgruppen Genvoya E/C/F/TDF Unter-schiede zwischen Behand-lungs-gruppen
• +DXA-Analyse Hüftknochen (n = 780) (n = 767) (n = 716) (n = 711) (n = 690) (n = 683)
• +Mittlere prozentuale Veränderung der BMD -0,7% -3,0% 2,29%, p <0,001 -0.7% -3.3% 2.60%, p <0.001 -0,8% -3,4% 2,60%, p <0,001
• +DXA-Analyse Lendenwirbelsäule (n = 784) (n = 773) (n = 722) (n = 714) (n = 702) (n = 686)
• +Mittlere prozentuale Veränderung der BMD -1,3% -2,9% 1,56%, p <0,001 -1.0% -2.8% 1.83%, p <0.001 -0,9% -3,0% 2,04%, p <0,001
• -Tabelle 11: Laborwerte der Nierenfunktion bei therapienaiven Patienten (Studien GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111; Analyse nach 48 und 96 Wochen)
• +Tabelle 11: Laborwerte der Nierenfunktion bei therapienaiven Patienten (Studien GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111; Analyse nach 48, 96 und 144 Wochen)
• -Mediane eGFRCG (ml/min) Studienbeginn: 117 Woche 48: 110 Woche 96: 115 Studienbeginn: 114 Woche 48: 104 Woche 96: 106
• -Medianer UPCR (mg/g) Studienbeginn: 44 Woche 48: 44 Woche 96: 42 Studienbeginn: 44 Woche 48: 55 Woche 96: 54
• -Medianer UACR (mg/g) Studienbeginn: 4,9 Woche 48: 4,6 Woche 96: 4,3 Studienbeginn: 4,9 Woche 48: 5,2 Woche 96: 5,3
• +Mediane eGFRCG (ml/min) Studienbeginn: 117 Woche 48: 110 Woche 96: 115 Woche 144: 114 Studienbeginn: 114 Woche 48: 104 Woche 96: 106 Woche 144: 107
• +Medianer UPCR (mg/g) Studienbeginn: 44 Woche 48: 44 Woche 96: 42 Woche 144: 40 Studienbeginn: 44 Woche 48: 55 Woche 96: 54 Woche 144: 56
• +Medianer UACR (mg/g) Studienbeginn: 4,9 Woche 48: 4,6 Woche 96: 4,3 Woche 144: 4,9 Studienbeginn: 4,9 Woche 48: 5,2 Woche 96: 5,3 Woche 144: 6,8
• -Tabelle 12: Laborwerte der Nierenfunktion bei virologisch supprimierten Patienten mit Nierenfunktionsstörung nach Umstellung auf Genvoya (Studie GS-US-292-0112; Analyse nach 48 und 96 Wochen)
• +Tabelle 12: Laborwerte der Nierenfunktion bei virologisch supprimierten Patienten mit Nierenfunktionsstörung nach Umstellung auf Genvoya (Studie GS-US-292-0112; Analyse nach 48, 96 und 144 Wochen)
• -Mediane eGFRCG (ml/min) Studienbeginn: 56 Woche 48: 56 Woche 96: 58 Studienbeginn: 53 Woche 48: 52 Woche 96: 50 Studienbeginn: 58 Woche 48: 57 Woche 96: 59
• -Verbesserung der Proteinurie laut Urinteststreifena Woche 48: 61/74 (82%) Woche 96: 60/71 (85%) Woche 48: 12/18 (67%) Woche 96: 11/18 (61%) Woche 48: 49/56 (88%) Woche 96: 49/53 (92%)
• -Medianer UPCR (mg/g) Studienbeginn: 161 Woche 48: 85 Woche 96: 87 Studienbeginn: 105 Woche 48: 110 Woche 96: 100 Studienbeginn: 189 Woche 48: 78 Woche 96: 81
• -Medianer UACR (mg/g) Studienbeginn: 28,8 Woche 48: 10,0 Woche 96: 10,6 Studienbeginn: 18,0 Woche 48: 13,6 Woche 96: 12,5 Studienbeginn: 40,9 Woche 48: 9,4 Woche 96: 9,8
• +Mediane eGFRCG (ml/min) Studienbeginn: 56 Woche 48: 56 Woche 96: 58 Woche 144: 58 Studienbeginn: 53 Woche 48: 52 Woche 96: 50 Woche 144: 50 Studienbeginn: 58 Woche 48: 57 Woche 96: 59 Woche 144: 60
• +Verbesserung der Proteinurie laut Urinteststreifena Woche 48: 61/74 (82%) Woche 96: 60/71 (85%) Woche 144: 56/66 (85%) Woche 48: 12/18 (67%) Woche 96: 11/18 (61%) Woche 144: 11/15 (73%) Woche 48: 49/56 (88%) Woche 96: 49/53 (92%) Woche 144: 45/51 (88%)
• +Medianer UPCR (mg/g) Studienbeginn: 161 Woche 48: 85 Woche 96: 87 Woche 144: 77 Studienbeginn: 105 Woche 48: 110 Woche 96: 100 Woche 144: 89 Studienbeginn: 189 Woche 48: 78 Woche 96: 81 Woche 144: 71
• +Medianer UACR (mg/g) Studienbeginn: 28,8 Woche 48: 10,0 Woche 96: 10,6 Woche 144: 12,2 Studienbeginn: 18,0 Woche 48: 13,6 Woche 96: 12, 5 Woche 144: 17,2 Studienbeginn: 40,9 Woche 48: 9,4 Woche 96: 9,8 Woche 144: 9,9
• -Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung sank die Prävalenz klinisch signifikanter Proteinurie (UPCR >200 mg/g) von 42% zu Studienbeginn auf 16% in Woche 48 und 18% in Woche 96 und die Prävalenz klinisch signifikanter Albuminurie (UACR ≥30 mg/g) von 49% zu Studienbeginn auf 26% in Woche 48 und 27% in Woche 96.
• +Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung sank die Prävalenz klinisch signifikanter Proteinurie (UPCR >200 mg/g) von 42% zu Studienbeginn auf 16% in Woche 48 und 15,5% in Woche 144 und die Prävalenz klinisch signifikanter Albuminurie (UACR ≥30 mg/g) von 49% zu Studienbeginn auf 26% in Woche 48 und 31,6% in Woche 144.
• -Sowohl Elvitegravir als auch Cobicistat werden primär durch die Leber metabolisiert und eliminiert. Eine Studie zur Pharmakokinetik von mit Cobicistat-geboostetem Elvitegravir wurde an nicht-HIV-1infizierten Patienten mit einer mittelschweren Leberfunktionsstörung (Klasse B nach Child-Pugh) durchgeführt. In der Pharmakokinetik von Elvitegravir oder Cobicistat wurden keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen Patienten mit einer mittelschweren Leberfunktionsstörung und gesunden Probanden festgestellt. Eine Dosisanpassung von Elvitegravir oder Cobicistat ist bei Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Leberfunktionsstörung nicht erforderlich. Die Auswirkung einer schweren Leberfunktionsstörung (Klasse C nach Child-Pugh) auf die Pharmakokinetik von Elvitegravir oder Cobicistat wurde nicht untersucht.
• +Sowohl Elvitegravir als auch Cobicistat werden primär durch die Leber metabolisiert und eliminiert. Eine Studie zur Pharmakokinetik von mit Cobicistat-geboostetem Elvitegravir wurde an nicht-HIV-1infizierten Patienten mit einer mittelschweren Leberfunktionsstörung (Klasse B nach Child-Pugh) durchgeführt. In der Pharmakokinetik von Elvitegravir oder Cobicistat wurden keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen Patienten mit einer mittelschweren Leberfunktionsstörung und Probanden mit normaler Leberfunktion festgestellt. Die Auswirkung einer schweren Leberfunktionsstörung (Klasse C nach Child-Pugh) auf die Pharmakokinetik von Elvitegravir oder Cobicistat wurde nicht untersucht.
• -Klinisch relevante Änderungen der Pharmakokinetik von Tenofovir bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung wurden nicht beobachtet und eine Dosisanpassung von Tenofoviralafenamid ist bei Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Leberfunktionsstörung nicht erforderlich. Die Auswirkung einer schweren Leberfunktionsstörung (Klasse C nach Child-Pugh) auf die Pharmakokinetik von Tenofoviralafenamid wurde nicht untersucht.
• +Klinisch relevante Änderungen der Pharmakokinetik von Tenofoviralafenamid oder seines Metaboliten Tenofovir wurden bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung nicht beobachtet. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung sind die Gesamt-Plasmakonzentrationen von Tenofoviralafenamid und Tenofovir niedriger als bei Probanden mit normaler Leberfunktion. Die unter Berücksichtigung der Proteinbindung korrigierten Plasmakonzentrationen von ungebundenem (freiem) Tenofoviralafenamid bei schwerer Leberfunktionsstörung und normaler Leberfunktion sind ähnlich.
• -In Studien mit Cobicistat-geboostetem Elvitegravir wurden in der Pharmakokinetik von Elvitegravir oder Cobicistat keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen gesunden Probanden und Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung (geschätzte CrCl <30 ml/min) festgestellt. Die mittlere systemische Exposition von Tenofoviralafenamid und Tenofovir war bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl <30 ml/min) höher (0,51 bzw. 2,07 µg•h/ml) als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (0,27 bzw. 0,34 µg•h/ml). Die mittlere systemische Exposition von Emtricitabin war bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl <30 ml/min) höher (33,7 µg•h/ml) als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (11,8 µg•h/ml). Es liegen keine Daten zur Pharmakokinetik von Elvitegravir, Cobicistat oder Tenofoviralafenamid bei Patienten mit einer geschätzten CrCl <15 ml/min vor (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +In Phase-1-Studien mit Cobicistat-geboostetem Elvitegravir wurden in der Pharmakokinetik von Elvitegravir oder Cobicistat keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen gesunden Probanden und Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung (geschätzte CrCl ≥15 ml/min und <30 ml/min) festgestellt. Die mittlere systemische Exposition von Tenofoviralafenamid und Tenofovir war bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte CrCl <30 ml/min) höher (0,51 bzw. 2,07 µg•h/ml) als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (0,27 bzw. 0,34 µg•h/ml). In einer separaten Phase-1-Studie mit Emtricitabin allein war die mittlere systemische Exposition von Emtricitabin bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte CrCl <30 ml/min) höher (33,7 µg•h/ml) als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (11,8 µg•h/ml). Die Sicherheit von Genvoya bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte CrCl ≥15 ml/min und <30 ml/min) ist nicht erwiesen.
• +Bei 12 Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (geschätzte CrCl <15 ml/min) bei chronischer Hämodialyse, die in der Studie GS-US-292-1825 Genvoya erhielten, war die Exposition von Emtricitabin und Tenofovir signifikant höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz bei chronischer Hämodialyse wurden in Bezug auf die Pharmakokinetik von Elvitegravir, Cobicistat und Tenofoviralafenamid keine klinisch relevanten Unterschiede gegenüber Patienten mit normaler Nierenfunktion festgestellt. Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz bei chronischer Hämodialyse, die Genvoya erhielten, wurden keine neuen Sicherheitsbedenken identifiziert (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Es liegen keine Daten zur Pharmakokinetik von Elvitegravir, Cobicistat, Emtricitabin oder Tenofoviralafenamid bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (geschätzte CrCl <15 ml/min) vor, die keine chronische Hämodialyse erhalten. Die Sicherheit von Elvitegravir, Cobicistat, Emtricitabin und Tenofoviralafenamid bei diesen Patienten ist nicht erwiesen.
• -Eine verkürzte Aktionspotenzials-Dauer und negative inotropische Effekte wurden in Ex-vivo-Studien mit Cobicistat und isoliertem Herzgewebe aus Kaninchen ohne Sicherheitsabstände zu klinischen Expositionen beobachtet. Invivo-Studien an Hunden lassen vermuten, dass Cobicistat ein geringes Potenzial zur QT-Verlängerung besitzt und bei Konzentrationen, die mindestens 11fach höher liegen als bei der beim Menschen empfohlenen Tagesdosis von 150 mg (siehe «Eigenschaften/Wirkungen», «Auswirkungen auf das Elektrokardiogramm»), das PR-Intervall geringfügig verlängern und die linksventrikuläre Funktion leicht einschränken kann.
• +Eine verkürzte Aktionspotenzials-Dauer und negative inotropische Effekte wurden in Ex-vivo-Studien mit Cobicistat und isoliertem Herzgewebe aus Kaninchen ohne Sicherheitsabstände zu klinischen Expositionen beobachtet. Invivo-Studien an Hunden lassen vermuten, dass Cobicistat ein geringes Potenzial zur QT-Verlängerung besitzt und bei Konzentrationen, die mindestens 11fach höher liegen als bei der beim Menschen empfohlenen Tagesdosis von 150 mg (siehe „Eigenschaften/Wirkungen“, «Auswirkungen auf das Elektrokardiogramm»), das PR-Intervall geringfügig verlängern und die linksventrikuläre Funktion leicht einschränken kann.
• -65793 (Swissmedic)
• +65793 (Swissmedic).
• -Gilead Sciences Switzerland Sàrl, Zug
• +Gilead Sciences Switzerland Sàrl, Zug.
• -Januar 2020
• +März 2020.