• -Erforderliche Einheiten (I.E.) = Körpergewicht (kg) x gewünschter Faktor-VIII-Anstieg (%) x 0,5
• +Erforderliche Einheiten (I.E.) = Körpergewicht (kg) x gewünschter Faktor-VIII-Anstieg (%) x 0.5
• -ADYNOVI wird weniger häufig als rekombinanter Faktor VIII verabreicht. Die empfohlene Dosis für ADYNOVI ist 40-50 IE/kg Körpergewicht zweimal wöchentlich bei Jugendlichen und Erwachsenen (≥12 Jahre) und 40-60 IE/kg Körpergewicht zweimal wöchentlich bei Kindern (< 12 Jahren). Verabreichen Sie ADYNOVI am nächsten geplanten Infusionstag und passen Sie die Häufigkeit entsprechend an, um einen maximalen Schutz für die körperliche Aktivität zu bieten.
• +ADYNOVI wird weniger häufig als rekombinanter Faktor VIII verabreicht. Die empfohlene Dosis für ADYNOVI ist 40-50 I.E./kg Körpergewicht zweimal wöchentlich bei Jugendlichen und Erwachsenen (≥12 Jahre) und 40-60 I.E./kg Körpergewicht zweimal wöchentlich bei Kindern (< 12 Jahren). Verabreichen Sie ADYNOVI am nächsten geplanten Infusionstag und passen Sie die Häufigkeit entsprechend an, um einen maximalen Schutz für die körperliche Aktivität zu bieten.
• -Bis zu 80 IE/kg können verabreicht werden, um einen Faktor VIII Zieltalspiegel ≥1% zu erhalten. Die Dosis ist unter Berücksichtigung der klinischen Antwort des Patienten anzupassen.
• +Bis zu 80 I.E./kg können verabreicht werden, um einen Faktor VIII-Zieltalspiegel ≥1% zu erhalten. Die Dosis ist unter Berücksichtigung der klinischen Antwort des Patienten anzupassen.
• -Bekannte lebensbedrohliche Überempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich Anaphylaxie, gegenüber der Ausgangssubstanz ADVATE, Maus- oder Hamsterproteinen, sowie anderen Bestandteilen von ADYNOVI.
• +Bekannte lebensbedrohliche Überempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich Anaphylaxie, gegenüber ADYNOVI, gegenüber der Ausgangssubstanz ADVATE, gegenüber Maus- oder Hamsterproteinen, sowie anderen Bestandteilen von ADYNOVI.
• -Allergische Überempfindlichkeitsreaktionen sind mit ADYNOVI möglich. Es sind Fälle von allergischen Überempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich Anaphylaxie, nach Anwendung von Faktor VIII Konzentraten bekannt. Wenn Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten, sollte die Verabreichung sofort abgebrochen und eine geeignete Behandlung eingeleitet werden.
• +Allergische Überempfindlichkeitsreaktionen sind mit ADYNOVI möglich. Es sind Fälle von allergischen Überempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich Anaphylaxie, nach Anwendung von rekombinanten Blutgerinnungsfaktor VIII-Präparaten, einschliesslich ADYNOVI und dessen Ausgangssubstanz ADVATE bekannt. Wenn Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten, sollte die Verabreichung sofort abgebrochen und eine geeignete Behandlung eingeleitet werden.
• -Die Bildung von neutralisierenden Antikörpern (Inhibitoren) gegen Faktor VIII ist eine bekannte Komplikation bei der Behandlung von Patienten mit Hämophilie A. Diese Inhibitoren sind stets gegen die prokoagulatorische Aktivität von Faktor VIII gerichtete IgG-Immunglobuline, die in Bethesda-Einheiten (B.E.) pro ml Plasma mittels modifiziertem Assay quantifiziert werden. Das Risiko, Inhibitoren zu entwickeln, korreliert mit dem Ausmass der Exposition gegenüber dem Faktor VIII, wobei das Risiko innerhalb der ersten 20 Expositionstage am grössten ist. In seltenen Fällen können sich Inhibitoren nach den ersten 100 Expositionstagen bilden.
• -Bei vorbehandelten Patienten (PTPs) mit mehr als 100 Expositionstagen und anamnestisch bekannter Inhibitorentwicklung wurde, nach Umstellung von einem rekombinanten Faktor VIII-Präparat auf ein anderes, das Wiederauftreten von (niedrigtitrigen) Inhibitoren beobachtet. Daher wird empfohlen, alle Patienten nach jeder Umstellung auf ein anderes Präparat sorgfältig auf die Inzidenz von Inhibitoren zu überwachen.
• +Die Bildung von neutralisierenden Antikörpern (Inhibitoren) gegen Faktor VIII ist eine bekannte Komplikation bei der Behandlung von Patienten mit Hämophilie A. Diese Inhibitoren sind stets gegen die prokoagulatorische Aktivität von Faktor VIII gerichtete IgG-Immunglobuline, die in Bethesda-Einheiten (B.E.) pro ml Plasma mittels modifiziertem Assay quantifiziert werden.
• +Das Risiko, Inhibitoren zu entwickeln, korreliert mit dem Ausmass der Exposition gegenüber dem Faktor VIII, wobei das Risiko innerhalb der ersten 20 Expositionstage am grössten ist. In seltenen Fällen können sich Inhibitoren nach den ersten 100 Expositionstagen bilden.
• +Bei vorbehandelten Patienten (PTPs) mit mehr als 100 Expositionstagen und anamnestisch bekannter Inhibitorentwicklung wurde, nach Umstellung von einem rekombinanten Faktor VIII-Präparat auf ein anderes, das Wiederauftreten von (niedrigtitrigen) Inhibitoren beobachtet.
• +Daher wird empfohlen, alle Patienten nach jeder Umstellung auf ein anderes Präparat sorgfältig auf die Inzidenz von Inhibitoren zu überwachen.
• -Häufig: Diarrhoe, Übelkeit.
• +Häufig: Diarrhoe, Übelkeit
• -Gelegentlich: Okuläre Hyperämie.
• +Gelegentlich: Okuläre Hyperämie
• -Gelegentlich: Überempfindlichkeit.
• +Gelegentlich: Überempfindlichkeit
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen (11.2 % ).
• -Häufig: Schwindelgefühl.
• +Sehr häufig: Kopfschmerzen (11.2%)
• +Häufig: Schwindelgefühl
• -Häufig: Ausschlag.
• -Gelegentlich: Medikamentenausschlag.
• -Häufig: Urtikaria.
• +Häufig: Ausschlag
• +Gelegentlich: Ausschlag mit Juckreiz
• +Häufig: Urtikaria
• -Gelegentlich: Hitzewallung.
• +Gelegentlich: Hitzewallung
• -Gelegentlich: Eosinophilenzahl erhöht.
• +Gelegentlich: Eosinophilenzahl erhöht
• -Gelegentlich: Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion.
• +Gelegentlich: Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion
• +Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung
• +Erkrankungen des Immunsystems
• +Nicht bekannt: Anaphylaktische Reaktionen
• -Keiner der Patienten, die an einer oder mehreren der 6 abgeschlossenen Studien mit vorbehandelten Patienten (PTPs) teilnahmen, entwickelte persistierende neutralisierende (inhibitorische) Antikörper gegen FVIII von ≥0,6 BU/ml (basierend auf dem modifizierten Nijmegen-Bethesda-Assay). Ein Patient entwickelte während einer personalisierten Prophylaxe mit einem FVIII-Zielwert von 8-12 % vorübergehend FVIII-Inhibitoren an der niedrigsten positiven Nachweisgrenze (0,6 BU).
• -Aus einer laufenden Studie mit nicht vorbehandelten Patienten im Alter von < 6 Jahren mit schwerer Hämophilie A liegen vorläufige Berichte über 9 Fälle einer FVIII-Inhibitor-Entwicklung in Verbindung mit der Adynovi-Behandlung vor.
• +Keiner der Patienten, die an einer oder mehreren der 6 abgeschlossenen Studien mit vorbehandelten Patienten (PTPs) teilnahmen, entwickelte persistierende neutralisierende (inhibitorische) Antikörper gegen FVIII von ≥0.6 B.E./ml (basierend auf dem modifizierten Nijmegen-Bethesda-Assay). Ein Patient entwickelte während einer personalisierten Prophylaxe mit einem FVIII-Zielwert von 8-12% vorübergehend FVIII-Inhibitoren an der niedrigsten positiven Nachweisgrenze (0.6 BU).
• +Aus einer laufenden Studie mit nicht vorbehandelten Patienten im Alter von < 6 Jahren mit schwerer Hämophilie A liegen vorläufige Berichte über 9 Fälle einer FVIII-Inhibitor-Entwicklung in Verbindung mit der ADYNOVI-Behandlung vor.
• -Unerwünschte Wirkungen, die mit der Ausgangsubstanz assoziiert werden, schliessen ein: Anaphylaktische Reaktion, Überempfindlichkeit, Faktor VIII Hemmung.
• +Unerwünschte Wirkungen, die mit der Ausgangsubstanz assoziiert werden, schliessen ein: Anaphylaktische Reaktion, Überempfindlichkeit, Faktor VIII-Hemmung.
• -Der Faktor-VIII/von-Willebrand-Faktor-Komplex besteht aus zwei Molekülen (Faktor VIII und von-Willebrand-Faktor) mit unterschiedlichen physiologischen Funktionen. Wird einem Hämophilie Patienten Faktor VIII injiziert, so bindet sich dieser im Blutkreislauf an den endogenen von-Willebrand-Faktor. Der aktivierte Faktor VIII wirkt als Cofaktor für den aktivierten Faktor IX und beschleunigt die Bildung von aktiviertem Faktor X aus Faktor X. Der aktivierte Faktor X wandelt Prothrombin in Thrombin um. Dieses setzt dann Fibrin aus Fibrinogen frei und die Gerinnselbildung kann erfolgen. Hämophilie A ist eine geschlechtsgebundene, erbliche Störung (verbunden mit dem X-Chromosom) der Blutgerinnung aufgrund erniedrigter Faktor VIII-Spiegel. Dies führt, entweder spontan oder in Folge unfallbedingter oder chirurgischer Traumata, zu starken Blutungen in Gelenken, Muskeln oder inneren Organen. Die Faktor VIII-Plasmaspiegel werden durch die Substitutionstherapie erhöht, wodurch eine vorübergehende Korrektur des Faktor VIII-Mangels und der Blutungsneigung erfolgt.
• -ADYNOVI (pegylierter rekombinanter menschlicher Faktor VIII) enthält den ADVATE Wirkstoff (Octocog alfa, rekombinanter menschlicher Faktor VIII) in voller Länge welches aus 2332 Aminosäuren (Molekulargewicht (MW) ca. 280 kD) besteht und mit Polyethylenglycol (PEG) (MW 20 kD) konjugiert wurde.
• +Der Faktor-VIII/von-Willebrand-Faktor-Komplex besteht aus zwei Molekülen (Faktor VIII und von-Willebrand-Faktor) mit unterschiedlichen physiologischen Funktionen.
• +Wird einem Hämophilie Patienten Faktor VIII injiziert, so bindet sich dieser im Blutkreislauf an den endogenen von-Willebrand-Faktor. Der aktivierte Faktor VIII wirkt als Cofaktor für den aktivierten Faktor IX und beschleunigt die Bildung von aktiviertem Faktor X aus Faktor X. Der aktivierte Faktor X wandelt Prothrombin in Thrombin um.
• +Dieses setzt dann Fibrin aus Fibrinogen frei und die Gerinnselbildung kann erfolgen. Hämophilie A ist eine geschlechtsgebundene, erbliche Störung (verbunden mit dem X-Chromosom) der Blutgerinnung aufgrund erniedrigter Faktor VIII-Spiegel. Dies führt, entweder spontan oder in Folge unfallbedingter oder chirurgischer Traumata, zu starken Blutungen in Gelenken, Muskeln oder inneren Organen. Die Faktor VIII-Plasmaspiegel werden durch die Substitutionstherapie erhöht, wodurch eine vorübergehende Korrektur des Faktor VIII-Mangels und der Blutungsneigung erfolgt.
• +ADYNOVI (pegylierter rekombinanter menschlicher Faktor VIII) enthält den ADVATE Wirkstoff (Octocogum alfa, rekombinanter menschlicher Faktor VIII) in voller Länge welches aus 2332 Aminosäuren (Molekulargewicht (MW) ca. 280 kD) besteht und mit Polyethylenglycol (PEG) (MW 20 kD) konjugiert wurde.
• -Das ADVATE Molekül wird dann kovalent mit Polyethylenglycol konjugiert, welches die Lysinreste als Zielgruppe anstrebt. Die funktionelle Gruppe PEG wird an den ADVATE Wirkstoff konjugiert, um die Plasmahalbwertszeit durch Verminderung der LRP-1 Rezeptorvermittelten Clearance des Faktor VIII Moleküls zu erhöhen.
• +Das ADVATE Molekül wird dann kovalent mit PEG konjugiert, welches die Lysinreste als Zielgruppe anstrebt. Die funktionelle Gruppe PEG wird an den ADVATE Wirkstoff konjugiert, um die Plasmahalbwertszeit durch Verminderung der LRP-1 Rezeptorvermittelten Clearance des Faktor VIII Moleküls zu erhöhen.
• -Die klinische Wirksamkeit von ADYNOVI wurde in einer prospektiven, multizentrischen open-label-Phase 2/3-Studie gezeigt. 137 vorbehandelte Patienten im Alter von 12 bis 65 Jahren erhielten ADYNOVI entweder prophylaktisch (2 mal wöchentlich 40-50 IE/kg; n = 120) oder zur Bedarfsbehandlung von Blutungen (10-60 IE/kg; n = 17). Alle Patienten litten an schwerer Hämophilie A (Faktor VIII Spiegel <1%). Das mittlere Dosierungsintervall betrug 3.6 Tage. Bei 91 von 98 Patienten, die vor Studienbeginn prophylaktisch behandelt wurden, konnte die Dosierungsfrequenz verringert werden (um median 33,7%).
• +Die klinische Wirksamkeit von ADYNOVI wurde in einer prospektiven, multizentrischen open-label-Phase 2/3-Studie gezeigt. 137 vorbehandelte Patienten im Alter von 12 bis 65 Jahren erhielten ADYNOVI entweder prophylaktisch (zweimal wöchentlich 40-50 I.E./kg; n = 120) oder zur Bedarfsbehandlung von Blutungen (10-60 I.E./kg; n = 17). Alle Patienten litten an schwerer Hämophilie A (Faktor VIII-Spiegel <1%). Das mittlere Dosierungsintervall betrug 3.6 Tage. Bei 91 von 98 Patienten, die vor Studienbeginn prophylaktisch behandelt wurden, konnte die Dosierungsfrequenz verringert werden (um median 33.7%).
• -In 96.1 % aller behandelten Blutungsepisoden wurde die hämostatische Wirksamkeit als exzellent oder gut eingestuft.
• +In 96.1% aller behandelten Blutungsepisoden wurde die hämostatische Wirksamkeit als exzellent oder gut eingestuft.
• -Die prophylaktische Dosierung betrug 40 bis 60 IE/kg ADYNOVI 2x wöchentlich.
• +Die prophylaktische Dosierung betrug 40 bis 60 I.E./kg ADYNOVI 2x wöchentlich.
• -Die Kontrolle der Blutungen wurde in 90 % der Blutungsepisoden als exzellent oder gut bewertet.
• +Die Kontrolle der Blutungen wurde in 90% der Blutungsepisoden als exzellent oder gut bewertet.
• -Die Sicherheit, Immunogenität und hämostatische Wirksamkeit von ADYNOVI wurden in einer prospektiven, multizentrischen, offenen Phase-3-Studie an zuvor unbehandelten Patienten < 6 Jahren mit schwerer Hämophilie A (Faktor VIII < 1 %) evaluiert. Die Patienten erhielten entweder eine Bedarfsbehandlung in einer Dosis von 10 bis 50 I.E./kg, bis zu 80 I.E./kg oder eine prophylaktische Behandlung mit einer mindestens einmal wöchentlichen Dosis von 25 bis 50 I.E./kg, die auf 80 I.E./kg erhöht werden konnte.
• -Die Zwischenauswertung umfasste 59 Patienten, die mindestens eine Dosis erhalten hatten. Von den 59 behandelten Patienten wurden 52 in die Primäranalyse der Bildung von Inhibitoren eingeschlossen, darunter 10 Patienten, bei denen es zur Bildung von Inhibitoren kam (19,2 %). Auf der Basis eines mittleren generalisierten linearen Modells (GLM) mit negativer Binomialverteilung betrug der Punktschätzer (95-%-KI) der jährlichen Gesamtblutungsrate für die Gruppen unter Bedarfsbehandlung und unter prophylaktischer Behandlung 3,206 (1,632–6,297) bzw. 3,199 (2,026–5,049).
• -Bei den meisten Blutungen war lediglich eine Infusion erforderlich (77,7 %). Bei Blutungsstillung wurde die hämostatische Wirksamkeit von den Patienten oder Betreuungspersonen als exzellent (32,7 %) oder gut (27,1 %) bewertet. Es ist zu beachten, dass die hämostatische Wirksamkeit bei der Blutungsstillung bei 36,8 % der Blutungen nicht bewertet wurde. Diese Zwischenergebnisse bestätigen die Sicherheit und Wirksamkeit, die in den Studien mit pädiatrischen, jugendlichen und erwachsenen vorbehandelten Patienten gezeigt wurden.
• +Die Sicherheit, Immunogenität und hämostatische Wirksamkeit von ADYNOVI wurden in einer prospektiven, multizentrischen, offenen Phase-3-Studie an zuvor unbehandelten Patienten < 6 Jahren mit schwerer Hämophilie A (Faktor VIII < 1%) evaluiert. Die Patienten erhielten entweder eine Bedarfsbehandlung in einer Dosis von 10 bis 50 I.E./kg, bis zu 80 I.E./kg oder eine prophylaktische Behandlung mit einer mindestens einmal wöchentlichen Dosis von 25 bis 50 I.E./kg, die auf 80 I.E./kg erhöht werden konnte.
• +Die Zwischenauswertung umfasste 59 Patienten, die mindestens eine Dosis erhalten hatten. Von den 59 behandelten Patienten wurden 52 in die Primäranalyse der Bildung von Inhibitoren eingeschlossen, darunter 10 Patienten, bei denen es zur Bildung von Inhibitoren kam (19.2%). Auf der Basis eines mittleren generalisierten linearen Modells (GLM) mit negativer Binomialverteilung betrug der Punktschätzer (95-%-KI) der jährlichen Gesamtblutungsrate für die Gruppen unter Bedarfsbehandlung und unter prophylaktischer Behandlung 3.206 (1.632–6.297) bzw. 3.199 (2.026–5.049).
• +Bei den meisten Blutungen war lediglich eine Infusion erforderlich (77.7%). Bei Blutungsstillung wurde die hämostatische Wirksamkeit von den Patienten oder Betreuungspersonen als exzellent (32.7%) oder gut (27.1%) bewertet. Es ist zu beachten, dass die hämostatische Wirksamkeit bei der Blutungsstillung bei 36.8% der Blutungen nicht bewertet wurde. Diese Zwischenergebnisse bestätigen die Sicherheit und Wirksamkeit, die in den Studien mit pädiatrischen, jugendlichen und erwachsenen vorbehandelten Patienten gezeigt wurden.
• -Die Langzeit-Sicherheit und -Wirksamkeit von Adynovi zur Prophylaxe und Bedarfsbehandlung von Blutungsepisoden wurde bei 216 pädiatrischen und erwachsenen PTPs mit schwerer Hämophilie A untersucht, die entweder zuvor an anderen Adynovi-Studien teilgenommen hatten oder bisher Adynovi-unbehandelt waren. Die Teilnehmer der behandelten Population erhielten zweimal wöchentlich eine festgelegte Dosis von 40 bis 50 I.E./kg (Teilnehmer im Alter ≥12 Jahre) bzw. 40 bis 60 I.E./kg (Teilnehmer im Alter < 12 Jahre). Die Dosis wurde auf bis zu 80 I.E./kg zweimal wöchentlich angepasst, falls dies erforderlich war, um einen FVIII-Talspiegel von > 1 % aufrecht zu erhalten. Teilnehmer, die sich für ein personalisiertes (pharmakokinetisch individualisiertes) Prophylaxeschema entschieden, erhielten mindestens zweimal wöchentlich Dosen von bis zu 80 I.E./kg pro Infusion, die auf FVIII-Talspiegel von ≥3 % abzielten. Teilnehmer im Alter von ≥12 Jahren, die ein Regime mit zweimal wöchentlicher Gabe erhielten und in einem Zeitraum von 6 konsekutiven Monaten keinerlei (null) Spontanblutungen hatten, konnten auf eine Prophylaxe mit feststehender Dosis alle 5 Tage wechseln. Hatten diese Probanden weitere 6 Monate lang keinerlei (null) Spontanblutungen, so konnten sie ein Regime mit Gabe alle 7 Tage erhalten. Insgesamt betrug die langfristige Exposition im Mittel (SA) 195,4 (101,57) Prophylaxe-Expositionstage (ED) je Proband. In Tabelle 2 ist die ABR nach Prophylaxeschema, Blutungsstelle und Ätiologie dargestellt.
• +Die Langzeit-Sicherheit und -Wirksamkeit von ADYNOVI zur Prophylaxe und Bedarfsbehandlung von Blutungsepisoden wurde bei 216 pädiatrischen und erwachsenen PTPs mit schwerer Hämophilie A untersucht, die entweder zuvor an anderen ADYNOVI-Studien teilgenommen hatten oder bisher ADYNOVI-unbehandelt waren. Die Teilnehmer der behandelten Population erhielten zweimal wöchentlich eine festgelegte Dosis von 40 bis 50 I.E./kg (Teilnehmer im Alter ≥12 Jahre) bzw. 40 bis 60 I.E./kg (Teilnehmer im Alter < 12 Jahre). Die Dosis wurde auf bis zu 80 I.E./kg zweimal wöchentlich angepasst, falls dies erforderlich war, um einen FVIII-Talspiegel von > 1% aufrecht zu erhalten. Teilnehmer, die sich für ein personalisiertes (pharmakokinetisch individualisiertes) Prophylaxeschema entschieden, erhielten mindestens zweimal wöchentlich Dosen von bis zu 80 I.E./kg pro Infusion, die auf FVIII-Talspiegel von ≥3% abzielten. Teilnehmer im Alter von ≥12 Jahren, die ein Regime mit zweimal wöchentlicher Gabe erhielten und in einem Zeitraum von 6 konsekutiven Monaten keinerlei (null) Spontanblutungen hatten, konnten auf eine Prophylaxe mit feststehender Dosis alle 5 Tage wechseln. Hatten diese Probanden weitere 6 Monate lang keinerlei (null) Spontanblutungen, so konnten sie ein Regime mit Gabe alle 7 Tage erhalten. Insgesamt betrug die langfristige Exposition im Mittel (SA) 195.4 (101.57) Prophylaxe-Expositionstage (ED) je Proband. In Tabelle 2 ist die ABR nach Prophylaxeschema, Blutungsstelle und Ätiologie dargestellt.
• -Blutungslokalisation und Ätiologie Zweimal wöchentlich (n = 186) Alle 5 Tage (n = 56) Alle 7 Tage (n = 15) PK-basierta (n = 25)
• +Blutungslokalisation und Ätiologie Zweimal wöchentlich (n = 186) Alle 5 Tage (n = 56) Alle 7 Tage (n = 15) PK-basierta (n = 25)
• -Gesamt 2,2 [1,85-2,69] 2,1 [1,54-2,86] 2,7 [1,44-5,20] 2,6 [1,70-4,08]
• -Gelenk 1,2 [0,96-1,58] 1,1 [0,81-1,55] 2,0 [0,90-4,62] 1,4 [0,91-2,17]
• -Spontan 1,2 [0,92-1,56] 1,3 [0,87-2,01] 1,8 [0,78-4,06] 1,0 [0,54-1,71]
• -Traumatisch 1,0 [0,83-1,28] 0,7 [0,45-0,99] 0,9 [0,41-1,91] 1,6 [1,03-2,50]
• -Punktschätzung und 95%-Konfidenzintervalle aus einem generalisierten linearen Modell entsprechend einer negativen Binomialverteilung mit logarithmischer Linkfunktion. Teilnehmer, die Dosen aus mehreren Schemata erhielten, sind in Zusammenfassungen für mehrere Schemata berücksichtigt. n = Anzahl der in die Analyse eingeschlossenen Patienten a Angestrebte Talwerte für die FVIII-Aktivität von ≥3 % des Normwerts
• +Gesamt 2.2 [1.85-2.69] 2.1 [1.54-2.86] 2.7 [1.44-5.20] 2.6 [1.70-4.08]
• +Gelenk 1.2 [0.96-1.58] 1.1 [0.81-1.55] 2.0 [0.90-4.62] 1.4 [0.91-2.17]
• +Spontan 1.2 [0.92-1.56] 1.3 [0.87-2.01] 1.8 [0.78-4.06] 1.0 [0.54-1.71]
• +Traumatisch 1.0 [0.83-1.28] 0.7 [0.45-0.99] 0.9 [0.41-1.91] 1.6 [1.03-2.50]
• +Punktschätzung und 95%-Konfidenzintervalle aus einem generalisierten linearen Modell entsprechend einer negativen Binomialverteilung mit logarithmischer Linkfunktion. Teilnehmer, die Dosen aus mehreren Schemata erhielten, sind in Zusammenfassungen für mehrere Schemata berücksichtigt. n = Anzahl der in die Analyse eingeschlossenen Patienten a Angestrebte Talwerte für die FVIII-Aktivität von ≥3% des Normwerts
• -Die hämostatische Langzeitwirkung wurde bei 910 mit Adynovi behandelten Blutungsepisoden untersucht und bei 88,5 % der Blutungsepisoden als ausgezeichnet oder gut eingestuft. Über alle Altersklassen hinweg wurden sowohl für das Dosierungsschema mit feststehender Dosis als auch für die PK-basierte Dosierung > 85 % der Blutungsbehandlungen als ausgezeichnet oder gut eingestuft. Die meisten Blutungsepisoden wurden mit einer (74,0 %) oder zwei (15,4 %) Infusionen kontrolliert. Insgesamt hatten während einer Langzeitexposition von im Mittel (SA) 195,4 (101,57) Prophylaxe-Expositionstagen pro Patient (Median von 208,5 ED) 16,7 % (36/216) der Patienten in diesem erweiterten Zeitraum keine Blutungsepisoden.
• +Die hämostatische Langzeitwirkung wurde bei 910 mit ADYNOVI behandelten Blutungsepisoden untersucht und bei 88.5% der Blutungsepisoden als ausgezeichnet oder gut eingestuft. Über alle Altersklassen hinweg wurden sowohl für das Dosierungsschema mit feststehender Dosis als auch für die PK-basierte Dosierung > 85% der Blutungsbehandlungen als ausgezeichnet oder gut eingestuft. Die meisten Blutungsepisoden wurden mit einer (74.0%) oder zwei (15.4%) Infusionen kontrolliert. Insgesamt hatten während einer Langzeitexposition von im Mittel (SA) 195.4 (101.57) Prophylaxe-Expositionstagen pro Patient (Median von 208,5 ED) 16.7% (36/216) der Patienten in diesem erweiterten Zeitraum keine Blutungsepisoden.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Adynovi wurden in einer prospektiven, randomisierten, offenen, multizentrischen Studie mit 121 (115 randomisierten) jugendlichen (Alter 12-18 Jahre) und erwachsenen PTPs mit schwerer Hämophilie A über einen 12monatigen Behandlungszeitraum untersucht. In der Studie wurden 2 PK-gelenkte prophylaktische Dosierungsschemata von Adynovi verglichen, die bei zweimal wöchentlicher Gabe auf einen Faktor-VIII-Talspiegel von 1 bis 3 % (n = 57) bzw. bei einer Gabe jeden zweiten Tag (n = 58) von 8 bis 12 % abzielten. Der Vergleich erfolgte durch die Bewertung des Anteils an Patienten, die im zweiten 6monatigen Studienzeitraum eine Gesamt-ABR von 0 erreichten.
• -Im Durchschnitt wurden im Arm mit dem angestrebten Talspiegel von 1 bis 3 % bzw. im Arm mit dem angestrebten Talspiegel von 8 bis 12 % prophylaktische Dosen von jeweils 3.866,1 I.E./kg pro Jahr (mittlere [SA] Infusionen/Woche = 2,3 [0,58]) bzw. 7.532,8 I.E./kg pro Jahr (mittlere [SA] Infusionen/Woche = 3,6 [1,18]) verabreicht. Nach Dosisanpassung in den ersten 6 Monaten der Prophylaxe lagen die medianen Talspiegel im zweiten 6-Monatszeitraum (basierend auf dem einstufigen Gerinnungsassay und am Ende des geplanten Infusionsintervalls berechnet) im Arm mit dem angestrebten Talspiegel von 1 bis 3 % zwischen 2,10 I.E./dl und 3,00 I.E./dl und im Arm mit dem angestrebten Talspiegel von 8 bis 12 % zwischen 10,70 I.E./dl und 11,70 I.E./dl. Die Dosierung war in beiden Prophylaxeschemata somit generell geeignet, um die gewünschten FVIII-Talspiegel zu erreichen und aufrecht zu halten.
• -Der primäre Endpunkt der Studie, der Anteil der Probanden, die während des zweiten 6-Monatszeitraums eine Gesamt-ABR von 0 hatten, wurde in der ITT-Patientenpopulation nicht erreicht (p = 0,0545), aber in der Per-Protokoll-Population (p = 0,0154).
• -Insgesamt wurden 242 Blutungsepisoden bei 66 Teilnehmern mit Adynovi behandelt, davon 155 Blutungen bei 40 Teilnehmern im Talspiegel-Arm von 1 bis 3 % und 87 Blutungen bei 26 Teilnehmern im Talspiegel-Arm von 8 bis 12 %. Die meisten Blutungen (86,0 %, 208/242) wurden mit 1 oder 2 Infusionen kontrolliert. Bei 84,7 % (205/242) der Blutungsfälle wurde die Blutungskontrolle nach Ende der Blutungsepisode als ausgezeichnet oder gut eingestuft.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von ADYNOVI wurden in einer prospektiven, randomisierten, offenen, multizentrischen Studie mit 121 (115 randomisierten) jugendlichen (Alter 12-18 Jahre) und erwachsenen PTPs mit schwerer Hämophilie A über einen 12monatigen Behandlungszeitraum untersucht. In der Studie wurden 2 PK-gelenkte prophylaktische Dosierungsschemata von ADYNOVI verglichen, die bei zweimal wöchentlicher Gabe auf einen Faktor-VIII-Talspiegel von 1 bis 3% (n = 57) bzw. bei einer Gabe jeden zweiten Tag (n = 58) von 8 bis 12% abzielten. Der Vergleich erfolgte durch die Bewertung des Anteils an Patienten, die im zweiten 6monatigen Studienzeitraum eine Gesamt-ABR von 0 erreichten.
• +Im Durchschnitt wurden im Arm mit dem angestrebten Talspiegel von 1 bis 3% bzw. im Arm mit dem angestrebten Talspiegel von 8 bis 12% prophylaktische Dosen von jeweils 3866.1 I.E./kg pro Jahr (mittlere [SA] Infusionen/Woche = 2.3 [0.58]) bzw. 7532.8 I.E./kg pro Jahr (mittlere [SA] Infusionen/Woche = 3.6 [1.18]) verabreicht. Nach Dosisanpassung in den ersten 6 Monaten der Prophylaxe lagen die medianen Talspiegel im zweiten 6-Monatszeitraum (basierend auf dem einstufigen Gerinnungsassay und am Ende des geplanten Infusionsintervalls berechnet) im Arm mit dem angestrebten Talspiegel von 1 bis 3% zwischen 2.10 I.E./dl und 3.00 I.E./dl und im Arm mit dem angestrebten Talspiegel von 8 bis 12% zwischen 10.70 I.E./dl und 11.70 I.E./dl. Die Dosierung war in beiden Prophylaxeschemata somit generell geeignet, um die gewünschten FVIII-Talspiegel zu erreichen und aufrecht zu halten.
• +Der primäre Endpunkt der Studie, der Anteil der Probanden, die während des zweiten 6-Monatszeitraums eine Gesamt-ABR von 0 hatten, wurde in der ITT-Patientenpopulation nicht erreicht (p = 0.0545), aber in der Per-Protokoll-Population (p = 0.0154).
• +Insgesamt wurden 242 Blutungsepisoden bei 66 Teilnehmern mit ADYNOVI behandelt, davon 155 Blutungen bei 40 Teilnehmern im Talspiegel-Arm von 1 bis 3% und 87 Blutungen bei 26 Teilnehmern im Talspiegel-Arm von 8 bis 12%. Die meisten Blutungen (86.0%, 208/242) wurden mit 1 oder 2 Infusionen kontrolliert. Bei 84.7% (205/242) der Blutungsfälle wurde die Blutungskontrolle nach Ende der Blutungsepisode als ausgezeichnet oder gut eingestuft.
• -Die Pharmakokinetik von ADYNOVI wurde in einer crossover Studie mit ADVATE in 26 Patienten (18 Erwachsene und 8 Jugendliche) und in 22 Patienten (16 Erwachsene und 6 Jugendliche) nach einer 6 monatigen Behandlung mit ADYNOVI ermittelt. Für beide Präparate wurde eine Einzeldosis von 45 ± 5 IE/kg gebraucht. Die PK Parameter, aufgelistet pro Altergruppe (Erwachsene und Jugendliche) in den unterstehenden Tabellen, basieren auf Faktor VIII Plasmaaktivität gemessen mittels den Einstufen-Gerinnungstests.
• +Die Pharmakokinetik von ADYNOVI wurde in einer Crossover Studie mit ADVATE in 26 Patienten (18 Erwachsene und 8 Jugendliche) und in 22 Patienten (16 Erwachsene und 6 Jugendliche) nach einer 6 monatigen Behandlung mit ADYNOVI ermittelt. Für beide Präparate wurde eine Einzeldosis von 45 ± 5 IE/kg gebraucht. Die PK Parameter, aufgelistet pro Altergruppe (Erwachsene und Jugendliche) in den unterstehenden Tabellen, basieren auf Faktor-VIII-Plasmaaktivität gemessen mittels den Einstufen-Gerinnungstests.
• -Clearance (ml/kg*h) 3.53 ± 1.29 3.11 ± 0.76 3.87 ± 3.31 (2.73 ± 0.93)*
• +Clearance (ml/kg*h) 3.53 ± 1.29 3.11 ± 0.76 3.87 ± 3.31 (2.73 ± 0.93)*
• -* Geschätzter Mittelwert und SD berechnet ohne einen Patienten, dessen geschätzte Clearance 11.8 mL/(kg·h) betrug. Median aller Patienten beträgt 2.78 mL/(kg·h).
• +* Geschätzter Mittelwert und SD berechnet ohne einen Patienten, dessen geschätzte Clearance 11.8 ml/(kg·h) betrug. Median aller Patienten beträgt 2.78 ml/(kg·h).
• -b Individuelle PK mit 12 post-infusions Proben.
• +b Individuelle PK mit 12 post-Infusions Proben.
• -Wiederholte Verabreichung des 20kDa PEG-Teils zeigte keine Anzeichen von Toxizität, bei der höchsten getesteten Dosis von 65 mg/kg.
• +Wiederholte Verabreichung des 20 kDa PEG-Teils zeigte keine Anzeichen von Toxizität, bei der höchsten getesteten Dosis von 65 mg/kg.
• -Im Kühlschrank (2-8°C) lagern. Nicht einfrieren. Innerhalb des aufgedruckten Verfallsdatums darf das Produkt für den ambulanten Einsatz einmalig aus dem Kühlschrank entnommen werden und dann maximal 3 Monate vor Gebrauch unterhalb 30 °C gelagert werden. Nach dem Entnehmen aus dem Kühlschrank darf ADYNOVI nicht erneut im Kühlschrank gelagert werden, sondern ist zu vernichten.
• +Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern. Nicht einfrieren. Innerhalb des aufgedruckten Verfallsdatums darf das Produkt für den ambulanten Einsatz einmalig aus dem Kühlschrank entnommen werden und dann maximal 3 Monate vor Gebrauch unterhalb 30 °C gelagert werden. Nach dem Entnehmen aus dem Kühlschrank darf ADYNOVI nicht erneut im Kühlschrank gelagert werden, sondern ist zu vernichten.
• -Nach der Rekonstitution ist die Lösung klar, farblos und frei von Fremdkörpern. Sie hat einen pH-Wert zwischen 6,7 und 7,3. Die Osmolalität beträgt ≥380 mOsmol/kg.
• +Nach der Rekonstitution ist die Lösung klar, farblos und frei von Fremdkörpern. Sie hat einen pH-Wert zwischen 6.7 und 7.3. Die Osmolalität beträgt ≥380 mOsmol/kg.
• -8.Drehen Sie das System so herum, dass die Lösungsmittel-Durchstechflasche nach oben zeigt. Den lila Plastikspike schnell in den ADYNOVI -Durchstechflaschen-Stopfen drücken, in dem man ihn direkt herunter drückt (Fig. D). Durch das Vakuum wird das Lösungsmittel in die ADYNOVI -Durchstechflasche gezogen.
• +8.Drehen Sie das System so herum, dass die Lösungsmittel-Durchstechflasche nach oben zeigt. Den lila Plastikspike schnell in den ADYNOVI-Durchstechflaschen-Stopfen drücken, in dem man ihn direkt herunter drückt (Fig. D). Durch das Vakuum wird das Lösungsmittel in die ADYNOVI-Durchstechflasche gezogen.
• -6.Überprüfen Sie, ob der Transfer des Lösungsmittels abgeschlossen ist. Vorsichtig schwenken bis ADYNOVI vollständig gelöst ist, da sonst wirksame Substanz durch den Filter im zurückgehalten wird. Das Präparat löst sich schnell auf (normalerweise in weniger als 1 Minute). Nach der Rekonstituition sollte die Lösung klar, farblos und frei von fremden Partikeln sein.
• +6.Überprüfen Sie, ob der Transfer des Lösungsmittels abgeschlossen ist. Vorsichtig schwenken bis ADYNOVI vollständig gelöst ist, da sonst wirksame Substanz durch den Filter zurückgehalten wird. Das Präparat löst sich schnell auf (normalerweise in weniger als 1 Minute). Nach der Rekonstitution sollte die Lösung klar, farblos und frei von fremden Partikeln sein.
• -2.Drehen Sie das System einmal herum – die ADYNOVI -Glasflasche ist nun oben. Überführen Sie nun das Faktor-Konzentrat in die Spritze indem sie den Kolben langsam zurückziehen (Fig. F).
• -3.Nehmen Sie die Spritze ab, setzen Sie eine passende Nadel auf und beginnen Sie mit der intravenösen Injektion. Wenn einem Patienten mehr als eine Durchstechflasche ADYNOVI injiziert werden muss, kann für diese Durchstechflaschen dieselbe Spritze verwendet werden.Es ist zu beachten, dass der BAXJECT II nur für die Verwendung von einer einzigen Durchstechflasche ADYNOVI und Lösungsmittel vorgesehen ist. Deshalb ist es nötig für eine weitere Rekonstitution und für ein weiteres Aufziehen der Spritze ein zweites BAXJECT II Gerät zu verwenden.
• +2.Drehen Sie das System einmal herum – die ADYNOVI-Glasflasche ist nun oben. Überführen Sie nun das Faktor-Konzentrat in die Spritze indem sie den Kolben langsam zurückziehen (Fig. F).
• +3.Nehmen Sie die Spritze ab, setzen Sie eine passende Nadel auf und beginnen Sie mit der intravenösen Injektion. Wenn einem Patienten mehr als eine Durchstechflasche ADYNOVI injiziert werden muss, kann für diese Durchstechflaschen dieselbe Spritze verwendet werden.Es ist zu beachten, dass der BAXJECT II nur für die Verwendung von einer einzigen Durchstechflasche ADYNOVI und Lösungsmittel vorgesehen ist.Deshalb ist es nötig für eine weitere Rekonstitution und für ein weiteres Aufziehen der Spritze ein zweites BAXJECT II Gerät zu verwenden.
• -Takeda Pharma AG, 8152 Opfikon.
• +Takeda Pharma AG, 8152 Opfikon
• -Dezember 2022
• +Mai 2023