• -Rurioctocog alfa pegolum (Factor VIII coagulationis humanus (ADNr)). Der Ausgangsstoff, rekombinanter Blutgerinnungsfaktor VIII, wird in Ovarienzellen des chinesischen Hamsters (CHO) hergestellt.
• +Rurioctocogum alfa pegolum (Factor VIII coagulationis humanus (ADNr)). Der Ausgangsstoff, rekombinanter Blutgerinnungsfaktor VIII, wird in Ovarienzellen des chinesischen Hamsters (CHO) hergestellt.
• -Trometamolum, Calcii chloridum dihydricum, Mannitolum, Natrii chloridum (entspricht 10.4 mg Natrium pro Durchstechflasche), Trehalosum dihydricum, Histidinum, Polysorbatum 80, L-Glutathionum.
• -Lösungsmittel: Aqua ad iniectabilia.
• +Trometamolum, Calcii chloridum dihydricum, Mannitolum, Natrii chloridum (entspricht 10.4 mg Natrium pro Durchstechflasche), Trehalosum dihydricum, Histidinum, Polysorbatum 80, L-Glutathionum
• +Lösungsmittel: Aqua ad iniectabile
• -Die Sicherheit von ADYNOVI wurde in 3 multizentrischen, prospektiven, offenen klinischen Studien und in 4 laufenden Studien an 243 vorbehandelten oder zuvor unbehandelten Patienten mit schwerer Hämophilie die mindestens eine Dosis ADYNOVI erhielten, untersucht.
• +Die Sicherheit von ADYNOVI wurde in 6 multizentrischen, prospektiven, offenen klinischen Studien und in 1 laufenden Studie an 365 vorbehandelten oder zuvor unbehandelten Patienten mit schwerer Hämophilie die mindestens eine Dosis ADYNOVI erhielten, untersucht.
• +In klinischen Studien wurden die folgenden Nebenwirkungen beschrieben:
• +Augenerkrankungen:
• +Gelegentlich: Okuläre Hyperämie.
• +
• -Häufig: Kopfschmerzen.
• +Sehr häufig: Kopfschmerzen (11.2 % ).
• +Häufig: Schwindelgefühl.
• +Gelegentlich: Medikamentenausschlag.
• +Häufig: Urtikaria.
• +Untersuchungen:
• +Gelegentlich: Eosinophilenzahl erhöht.
• +Untersuchungen Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen:
• +Gelegentlich: Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion.
• -Die Bildung neutralisierender Antikörper (Inhibitoren) gegen Faktor VIII kann nach der Verabreichung von ADYNOVI auftreten. In den klinischen Studien wurden keine Inhibitoren gegen ADYNOVI beobachtet.
• +Die Bildung neutralisierender Antikörper (Inhibitoren) gegen Faktor VIII kann nach der Verabreichung von ADYNOVI auftreten.
• +Keiner der Patienten, die an einer oder mehreren der 6 abgeschlossenen Studien mit vorbehandelten Patienten (PTPs) teilnahmen, entwickelte persistierende neutralisierende (inhibitorische) Antikörper gegen FVIII von ≥0,6 BU/ml (basierend auf dem modifizierten Nijmegen-Bethesda-Assay). Ein Patient entwickelte während einer personalisierten Prophylaxe mit einem FVIII-Zielwert von 8-12 % vorübergehend FVIII-Inhibitoren an der niedrigsten positiven Nachweisgrenze (0,6 BU).
• +Aus einer laufenden Studie mit nicht vorbehandelten Patienten im Alter von < 6 Jahren mit schwerer Hämophilie A liegen vorläufige Berichte über 9 Fälle einer FVIII-Inhibitor-Entwicklung in Verbindung mit der Adynovi-Behandlung vor.
• -In 96.1% aller behandelten Blutungsepisoden wurde die hämostatische Wirksamkeit als exzellent oder gut eingestuft.
• +In 96.1 % aller behandelten Blutungsepisoden wurde die hämostatische Wirksamkeit als exzellent oder gut eingestuft.
• -Die Kontrolle der Blutungen wurde in 90% der Blutungsepisoden als exzellent oder gut bewertet.
• +Die Kontrolle der Blutungen wurde in 90 % der Blutungsepisoden als exzellent oder gut bewertet.
• +Langzeitprophylaxe bei pädiatrischen und erwachsenen Patienten
• +Die Langzeit-Sicherheit und -Wirksamkeit von Adynovi zur Prophylaxe und Bedarfsbehandlung von Blutungsepisoden wurde bei 216 pädiatrischen und erwachsenen PTPs mit schwerer Hämophilie A untersucht, die entweder zuvor an anderen Adynovi-Studien teilgenommen hatten oder bisher Adynovi-unbehandelt waren. Die Teilnehmer der behandelten Population erhielten zweimal wöchentlich eine festgelegte Dosis von 40 bis 50 I.E./kg (Teilnehmer im Alter ≥12 Jahre) bzw. 40 bis 60 I.E./kg (Teilnehmer im Alter < 12 Jahre). Die Dosis wurde auf bis zu 80 I.E./kg zweimal wöchentlich angepasst, falls dies erforderlich war, um einen FVIII-Talspiegel von > 1 % aufrecht zu erhalten. Teilnehmer, die sich für ein personalisiertes (pharmakokinetisch individualisiertes) Prophylaxeschema entschieden, erhielten mindestens zweimal wöchentlich Dosen von bis zu 80 I.E./kg pro Infusion, die auf FVIII-Talspiegel von ≥3 % abzielten. Teilnehmer im Alter von ≥12 Jahren, die ein Regime mit zweimal wöchentlicher Gabe erhielten und in einem Zeitraum von 6 konsekutiven Monaten keinerlei (null) Spontanblutungen hatten, konnten auf eine Prophylaxe mit feststehender Dosis alle 5 Tage wechseln. Hatten diese Probanden weitere 6 Monate lang keinerlei (null) Spontanblutungen, so konnten sie ein Regime mit Gabe alle 7 Tage erhalten. Insgesamt betrug die langfristige Exposition im Mittel (SA) 195,4 (101,57) Prophylaxe-Expositionstage (ED) je Proband. In Tabelle 2 ist die ABR nach Prophylaxeschema, Blutungsstelle und Ätiologie dargestellt.
• +Tabelle 2: Annualisierte Blutungsrate (ABR) nach Prophylaxeschema (ITT-Population)
• +Blutungslokalisation und Ätiologie Zweimal wöchentlich (n = 186) Alle 5 Tage (n = 56) Alle 7 Tage (n = 15) PK-basierta (n = 25)
• +Mittelwert [Punktschätzung – 95%-Konfidenzintervall]
• +Gesamt 2,2 [1,85-2,69] 2,1 [1,54-2,86] 2,7 [1,44-5,20] 2,6 [1,70-4,08]
• +Gelenk 1,2 [0,96-1,58] 1,1 [0,81-1,55] 2,0 [0,90-4,62] 1,4 [0,91-2,17]
• +Spontan 1,2 [0,92-1,56] 1,3 [0,87-2,01] 1,8 [0,78-4,06] 1,0 [0,54-1,71]
• +Traumatisch 1,0 [0,83-1,28] 0,7 [0,45-0,99] 0,9 [0,41-1,91] 1,6 [1,03-2,50]
• +Punktschätzung und 95%-Konfidenzintervalle aus einem generalisierten linearen Modell entsprechend einer negativen Binomialverteilung mit logarithmischer Linkfunktion. Teilnehmer, die Dosen aus mehreren Schemata erhielten, sind in Zusammenfassungen für mehrere Schemata berücksichtigt. n = Anzahl der in die Analyse eingeschlossenen Patienten a Angestrebte Talwerte für die FVIII-Aktivität von ≥3 % des Normwerts
• +
• +Die hämostatische Langzeitwirkung wurde bei 910 mit Adynovi behandelten Blutungsepisoden untersucht und bei 88,5 % der Blutungsepisoden als ausgezeichnet oder gut eingestuft. Über alle Altersklassen hinweg wurden sowohl für das Dosierungsschema mit feststehender Dosis als auch für die PK-basierte Dosierung > 85 % der Blutungsbehandlungen als ausgezeichnet oder gut eingestuft. Die meisten Blutungsepisoden wurden mit einer (74,0 %) oder zwei (15,4 %) Infusionen kontrolliert. Insgesamt hatten während einer Langzeitexposition von im Mittel (SA) 195,4 (101,57) Prophylaxe-Expositionstagen pro Patient (Median von 208,5 ED) 16,7 % (36/216) der Patienten in diesem erweiterten Zeitraum keine Blutungsepisoden.
• +Personalisierte Prophylaxe, PROPEL-Studie bei Jugendlichen und Erwachsenen
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Adynovi wurden in einer prospektiven, randomisierten, offenen, multizentrischen Studie mit 121 (115 randomisierten) jugendlichen (Alter 12-18 Jahre) und erwachsenen PTPs mit schwerer Hämophilie A über einen 12monatigen Behandlungszeitraum untersucht. In der Studie wurden 2 PK-gelenkte prophylaktische Dosierungsschemata von Adynovi verglichen, die bei zweimal wöchentlicher Gabe auf einen Faktor-VIII-Talspiegel von 1 bis 3 % (n = 57) bzw. bei einer Gabe jeden zweiten Tag (n = 58) von 8 bis 12 % abzielten. Der Vergleich erfolgte durch die Bewertung des Anteils an Patienten, die im zweiten 6monatigen Studienzeitraum eine Gesamt-ABR von 0 erreichten.
• +Im Durchschnitt wurden im Arm mit dem angestrebten Talspiegel von 1 bis 3 % bzw. im Arm mit dem angestrebten Talspiegel von 8 bis 12 % prophylaktische Dosen von jeweils 3.866,1 I.E./kg pro Jahr (mittlere [SA] Infusionen/Woche = 2,3 [0,58]) bzw. 7.532,8 I.E./kg pro Jahr (mittlere [SA] Infusionen/Woche = 3,6 [1,18]) verabreicht. Nach Dosisanpassung in den ersten 6 Monaten der Prophylaxe lagen die medianen Talspiegel im zweiten 6-Monatszeitraum (basierend auf dem einstufigen Gerinnungsassay und am Ende des geplanten Infusionsintervalls berechnet) im Arm mit dem angestrebten Talspiegel von 1 bis 3 % zwischen 2,10 I.E./dl und 3,00 I.E./dl und im Arm mit dem angestrebten Talspiegel von 8 bis 12 % zwischen 10,70 I.E./dl und 11,70 I.E./dl. Die Dosierung war in beiden Prophylaxeschemata somit generell geeignet, um die gewünschten FVIII-Talspiegel zu erreichen und aufrecht zu halten.
• +Der primäre Endpunkt der Studie, der Anteil der Probanden, die während des zweiten 6-Monatszeitraums eine Gesamt-ABR von 0 hatten, wurde in der ITT-Patientenpopulation nicht erreicht (p = 0,0545), aber in der Per-Protokoll-Population (p = 0,0154).
• +Insgesamt wurden 242 Blutungsepisoden bei 66 Teilnehmern mit Adynovi behandelt, davon 155 Blutungen bei 40 Teilnehmern im Talspiegel-Arm von 1 bis 3 % und 87 Blutungen bei 26 Teilnehmern im Talspiegel-Arm von 8 bis 12 %. Die meisten Blutungen (86,0 %, 208/242) wurden mit 1 oder 2 Infusionen kontrolliert. Bei 84,7 % (205/242) der Blutungsfälle wurde die Blutungskontrolle nach Ende der Blutungsepisode als ausgezeichnet oder gut eingestuft.
• -MRT (h) 17.0 ± 3.51 17.8 ± 2.40 17.96 ± 5.49
• +MRT (h) 17.0 ± 3.50 17.8 ± 2.42 17.96 ± 5.49
• -Incremental-Recovery (I.E./dl/I.E./kg)* nac (1.88 ± 0.49) nac (1.93 ± 0.48) 2.12 ± 0.60
• -AUC0-Inf (I.E. * h/dl) 1950 ± 758 2010 ± 493 1642 ± 752
• -Vss (dl/kg) 0.97 ± 0.23 1.59 ± 0.34 0.56 ± 0.18
• +Incremental-Recovery (I.E./dl/I.E./kg)* nac (1.89 ± 0.49) nac (1.95 ± 0.47) 2.12 ± 0.60
• +AUC0-Inf (I.E. * h/dl) 1947 ± 757 2012 ± 45 1642 ± 752
• +Vss (dl/kg) 56 ± 0.12 0.54 ± 0.09 0.56 ± 0.18
• -a Populations PK-Modell mit 3 post-Infusion Proben basierend auf randomisierten drawing schedule.
• +a Populations PK-Modell mit 3 post-Infusions Proben basierend auf randomisierten drawing schedule.
• -a Populations PK-Modell mit 3 post-Infusion Proben basierend auf randomisierten drawing schedule.
• +a Populations PK-Modell mit 3 post-Infusions Proben basierend auf randomisierten drawing schedule.
• -2.Bringen Sie die Durchstechflasche mit ADYNOVI, sowie die Glasflasche mit dem Lösungsmittel (Aqua ad iniectabilia) auf Raumtemperatur.
• +2.Bringen Sie die Durchstechflasche mit ADYNOVI, sowie die Glasflasche mit dem Lösungsmittel (Aqua ad iniectabile) auf Raumtemperatur.
• -1.Den verschlossenen Blister (enthält Fläschchen mit Lyophilisat und Aqua ad iniectabilia vormontiert mit einem System zur Rekonstitution) auf 15 – 25 °C bringen.
• +1.Den verschlossenen Blister (enthält Fläschchen mit Lyophilisat und Aqua ad iniectabile vormontiert mit einem System zur Rekonstitution) auf 15 – 25 °C bringen.
• -September 2020.
• +Juli 2022