• -Wirkstoff: Clopidogrelum ut Clopidogreli besilas.
• -Hilfsstoffe: Macrogolum 6000, Carbonei dioxidum, Cellulosum microcristallinum (E 460), Crospovidonum, Ricini oleum hydrogenatum, Ethylcellulosum, Titanii dioxidum.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Eine Filmtablette enthält 111.85 mg Clopidogrelbesilat (entsprechend 75 mg Clopidogrel).
• +Wirkstoffe
• +Clopidogrelum ut Clopidogreli besilas.
• +Hilfsstoffe
• +Macrogolum 6000, Carbonei dioxidum, Cellulosum microcristallinum (E 460), Crospovidonum, Ricini oleum hydrogenatum, Ethylcellulosum, Titanii dioxidum.
• --In Kombination mit Acetylsalicylsäure (ASS) bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom ohne ST-Streckenhebung (instabile Angina pectoris oder Non-Qwave-Infarkt).
• +-In Kombination mit Acetylsalicylsäure (ASS) bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom ohne ST-Streckenhebung (instabile Angina pectoris oder Non-Q-wave-Infarkt).
• -Akutes Koronarsyndrom ohne ST-Streckenhebung: Clopidogrel Axapharm-Behandlung mit einer Initialdosis von 300 mg beginnen (4 Tabletten zu 75 mg) und dann langfristig mit 1 Tablette zu 75 mg einmal täglich fortsetzen (in Kombination mit täglich 75-325 mg ASS).
• -Bei Myokardinfarkt mit ST-Streckenhebung nach Fibrinolyse: 1 Tablette Clopidogrel Axapharm 75 mg täglich mit oder ohne Ladedosis zusammen mit ASS verabreichen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Bei Vorhofflimmern: 1 Tablette Clopidogrel Axapharm 75 mg täglich zusammen mit ASS 100 mg täglich verabreichen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Wenn eine Dosis vergessen wurde:
• --Innerhalb von 12 Stunden nach der regulär geplanten Zeit: Der Patient muss die Dosis sofort einnehmen und die nächste Dosis dann wieder zur regulär geplanten Zeit.
• --Nach mehr als 12 Stunden: Der Patient muss die Dosis zum regulär vorgesehenen nächsten Einnahmezeitpunkt einnehmen und die Dosis nicht verdoppeln.
• +Akutes Koronarsyndrom ohne ST-Streckenhebung
• +Clopidogrel Axapharm-Behandlung mit einer Initialdosis von 300 mg beginnen (4 Tabletten zu 75 mg) und dann langfristig mit 1 Tablette zu 75 mg einmal täglich fortsetzen (in Kombination mit täglich 75-325 mg ASS).
• +Bei Myokardinfarkt mit ST-Streckenhebung nach Fibrinolyse
• +1 Tablette Clopidogrel Axapharm 75 mg täglich mit oder ohne Ladedosis zusammen mit ASS verabreichen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Bei Vorhofflimmern
• +1 Tablette Clopidogrel Axapharm 75 mg täglich zusammen mit ASS 100 mg täglich verabreichen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Wenn eine Dosis vergessen wurde
• +innerhalb von 12 Stunden nach der regulär geplanten Zeit: Der Patient muss die Dosis sofort einnehmen und die nächste Dosis dann wieder zur regulär geplanten Zeit.
• +nach mehr als 12 Stunden: Der Patient muss die Dosis zum regulär vorgesehenen nächsten Einnahmezeitpunkt einnehmen und die Dosis nicht verdoppeln.
• -Die Patienten sollten informiert werden, dass bei alleiniger Einnahme von Clopidogrel oder in Kombination mit ASS die Blutungszeit verlängert sein kann und dass bei jeder ungewöhnlichen Blutung ein Arzt aufzusuchen ist (ungewöhnliche Lokalisation oder Dauer). Darüber hinaus sollten die Patienten dem Arzt oder Zahnarzt mitteilen, dass sie Clopidogrel einnehmen, wenn ein operativer Eingriff geplant ist oder ein neues Arzneimittel verordnet wird.
• +Die Patienten sollten informiert werden, dass es bei alleiniger Einnahme von Clopidogrel oder in Kombination mit ASS die Blutungszeit verlängert sein kann und dass bei jeder ungewöhnlichen Blutung ein Arzt aufzusuchen ist (ungewöhnliche Lokalisation oder Dauer). Darüber hinaus sollten die Patienten dem Arzt oder Zahnarzt mitteilen, dass sie Clopidogrel einnehmen, wenn ein operativer Eingriff geplant ist oder ein neues Arzneimittel verordnet wird.
• -Clopidogrel ist bei Patienten, welche mit Acetylsalicylsäure, nichtsteroidalen Entzündungshemmern, Heparin, GPIIb/IIIa-Antagonisten oder Thrombolytika behandelten werden, mit Vorsicht anzuwenden.
• +Clopidogrel ist bei Patienten, welche mit Acetylsalicylsäure, nichtsteroidalen Entzündungshemmern, Heparin, GPIIb/IIIa-Antagonisten oder Thrombolytika behandelt werden, mit Vorsicht anzuwenden.
• -Da Clopidogrel teilweise durch CYP2C19 zu seinem aktiven Metaboliten verstoffwechselt wird, ist zu erwarten, dass der Gebrauch von Arzneimitteln, die die Aktivität dieses Enzyms hemmen, zu einem erniedrigten Spiegel des aktiven Metaboliten von Clopidogrel führt. Die klinische Relevanz dieser Wechselwirkung ist ungewiss. Als Vorsichtsmassnahme sollte vom Gebrauch starker oder mässig starker CYP2C19-Inhibitoren abgeraten werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik: Pharmakogenetik»). Folgende Arzneimittel, welche das CPY2C19 hemmen, werden zitiert: Omeprazol, Esomeprazol, Fluvoxamin, Fluoxetin, Moclobemid, Voriconazol, Fluconazol, Ciprofloxacin, Cimetidin, Carbamazepin, Oxcarbamazepin und Chloramphenicol. Sollte ein Protonenpumpen-Inhibitor verabreicht werden, empfiehlt es sich, einen schwachen CYP2C19-Inhibitor wie Pantoprazol zu wählen.
• +Da Clopidogrel teilweise durch CYP2C19 zu seinem aktiven Metaboliten verstoffwechselt wird, ist zu erwarten, dass der Gebrauch von Arzneimitteln, die die Aktivität dieses Enzyms hemmen, zu einem erniedrigten Spiegel des aktiven Metaboliten von Clopidogrel führt. Die klinische Relevanz dieser Wechselwirkung ist ungewiss. Als Vorsichtsmassnahme sollte vom Gebrauch starker oder mässig starker CYP2C19-Inhibitoren abgeraten werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik: Pharmakogenetik»). Folgende Arzneimittel, welche das CYP2C19 hemmen, werden zitiert: Omeprazol, Esomeprazol, Fluvoxamin, Fluoxetin, Moclobemid, Voriconazol, Fluconazol, Ciprofloxacin, Cimetidin, Carbamazepin, Oxcarbamazepin und Chloramphenicol. Sollte ein Protonenpumpen-Inhibitor verabreicht werden, empfiehlt es sich, einen schwachen CYP2C19-Inhibitor wie Pantoprazol zu wählen.
• -Obwohl die Anwendung von Clopidogrel 75 mg/Tag in einer Placebo-kontrollierten klinischen Studie weder die Pharmakokinetik von S-Warfarin (CYP2C9-Substrat) noch die INR (International Normalized Ratio) bei Patienten, die eine Warfarin-Langzeittherapie erhalten, verändert, erhöht die gleichzeitige Anwendung von Clopidogrel mit Warfarin das Risiko von Blutungen aufgrund unabhängiger Auswirkungen auf die Hämostase. Ähnliche Effekte sind für andere orale Antikoagulantien wie Phenprocoumon und Acenocoumarol nicht auszuschliessen. Die gleichzeitige Anwendung von Clopidogrel und oralen Antikoagulantien wird nicht empfohlen, da Blutungen verstärkt werden können (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Obwohl die Anwendung von Clopidogrel 75 mg/Tag in einer Plazebo-kontrollierten klinischen Studie weder die Pharmakokinetik von S-Warfarin (CYP2C9-Substrat) noch die INR (International Normalized Ratio) bei Patienten, die eine Warfarin-Langzeittherapie erhalten, verändert, erhöht die gleichzeitige Anwendung von Clopidogrel mit Warfarin das Risiko von Blutungen aufgrund unabhängiger Auswirkungen auf die Hämostase. Ähnliche Effekte sind für andere orale Antikoagulantien wie Phenprocoumon und Acenocoumarol nicht auszuschliessen. Die gleichzeitige Anwendung von Clopidogrel und oralen Antikoagulantien wird nicht empfohlen, da Blutungen verstärkt werden können (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -Die Sicherheit der Anwendung von Clopidogrel wurde an mehr als 42’000 Patienten untersucht. Mehr als 9’000 dieser Patienten erhielten das Arzneimittel ein Jahr oder länger. Die unerwünschten klinisch relevanten Wirkungen wurden in kontrollierten klinischen Studien (CAPRIE, CURE und CLARITY) beobachtet. Die erste Studie verglich Clopidogrel gegenüber ASS allein in einer Dosierung von 325 mg pro Tag. In den anderen wurde Clopidogrel mit ASS in einer Dosierung von 75-325 mg pro Tag kombiniert und mit der alleinigen Gabe von ASS verglichen. Blutungen sind sowohl in klinischen Studien als auch nach der Markteinführung die häufigsten berichteten Reaktionen, und zwar meistens im ersten Behandlungsmonat.
• +Die Sicherheit der Anwendung von Clopidogrel wurde an mehr als 42'000 Patienten untersucht. Mehr als 9'000 dieser Patienten erhielten das Arzneimittel ein Jahr oder länger. Die unerwünschten klinisch relevanten Wirkungen wurden in kontrollierten klinischen Studien (CAPRIE, CURE und CLARITY) beobachtet. Die erste Studie verglich Clopidogrel gegenüber ASS allein in einer Dosierung von 325 mg pro Tag. In den anderen wurde Clopidogrel mit ASS in einer Dosierung von 75-325 mg pro Tag kombiniert und mit der alleinigen Gabe von ASS verglichen. Blutungen sind sowohl in klinischen Studien als auch nach der Markteinführung die häufigsten berichteten Reaktionen, und zwar meistens im ersten Behandlungsmonat.
• -CURE: Die kombinierte Gabe von Clopidogrel plus ASS im Vergleich zur Gabe von Placebo + ASS war mit einer signifikanten Zunahme schwerer Blutungen verbunden (3.7% vs. 2.7%, CI 95% 1.13-1.67), jedoch nicht mit einer statistisch signifikanten Zunahme lebensbedrohlicher oder tödlicher Blutungen (Ereignisraten 2.2% vs. 1.8% bzw. 0.2% vs. 0.2%). Die Inzidenz intrakranieller Blutungen betrug 0.1% vs. 0.1%, die Inzidenz schwerer, nicht lebensbedrohlicher Blutungen 1.6% vs. 1.0%, gastrointestinaler Blutungen 1.3% vs. 0.7% oder Blutungen im Bereich der arteriellen Punktionsstellen 0.6% vs. 0.3% sowie leichter Blutungen 5.1% vs. 2.4%.
• +CURE: Die kombinierte Gabe von Clopidogrel plus ASS im Vergleich zur Gabe von Plazebo + ASS war mit einer signifikanten Zunahme schwerer Blutungen verbunden (3.7% vs. 2.7%, CI 95% 1.13-1.67), jedoch nicht mit einer statistisch signifikanten Zunahme lebensbedrohlicher oder tödlicher Blutungen (Ereignisraten 2.2% vs. 1.8% bzw. 0.2% vs. 0.2%). Die Inzidenz intrakranieller Blutungen betrug 0.1% vs. 0.1%, die Inzidenz schwerer, nicht lebensbedrohlicher Blutungen 1.6% vs. 1.0%, gastrointestinaler Blutungen 1.3% vs. 0.7% oder Blutungen im Bereich der arteriellen Punktionsstellen 0.6% vs. 0.3% sowie leichter Blutungen 5.1% vs. 2.4%.
• -In der CLARITY-Studie war die Blutungsrate unter Clopidogrel plus ASS gegenüber Placebo plus ASS erhöht (17.4% vs. 12.9%). Die Inzidenz grösserer Blutungen war hingegen in den beiden Gruppen ähnlich (1.3% bzw. 1.1%). Die Inzidenz tödlicher Blutungen (0.8% bzw. 0.6%) und intrakranieller Blutungen (0.5% bzw. 0.7%) war gering und in beiden Gruppen ähnlich.
• -Die unerwünschten Wirkungen wurden unten nach Organklassen und der Häufigkeit geordnet. Die Inzidenz wird wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1’000, <1/100), selten (≥1/10’000, <1/1’000), sehr selten (<1/10’000).
• +In der CLARITY-Studie war die Blutungsrate unter Clopidogrel plus ASS gegenüber Plazebo plus ASS erhöht (17.4% vs. 12.9%). Die Inzidenz grösserer Blutungen war hingegen in den beiden Gruppen ähnlich (1.3% bzw. 1.1%). Die Inzidenz tödlicher Blutungen (0.8% bzw. 0.6%) und intrakranieller Blutungen (0.5% bzw. 0.7%) war gering und in beiden Gruppen ähnlich.
• +Die unerwünschten Wirkungen wurden unten nach Organklassen und der Häufigkeit geordnet. Die Inzidenz wird wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000).
• -Störungen des Immunsystems
• +Erkrankungen des Immunsystems
• -Hämatologische Störungen
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• +Häufig: Blutungen und schwerwiegende Fälle von gastrointestinalen Blutungen (gelegentliche Hospitalisierung notwendig), Purpura, Echymosen und Hämatome.
• -Selten: schwere Neutropenie (<0.45× 109/l), Thrombozytopenie (<80× 109/l).
• -Sehr selten: aplastische Anämie, Agranulozytose, Panzytopenie, schwere Thrombozytopenie (≤30× 109/l), thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (PTT) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Selten: schwere Neutropenie (<0.45×109/l), Thrombozytopenie (<80×109/l).
• +Sehr selten: Aplastische Anämie, Agranulozytose, Panzytopenie, schwere Thrombozytopenie (<30×109/l), thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (PTT) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Schwerwiegende Fälle von Hautblutungen (Purpura), muskuläre Blutungen und Gelenksblutungen (Hämarthros, Hämatome) Augenbluten (konjunktival, intraokulär, retinal), Nasenbluten, Blutungen im Bereich der Atemwege (Hämoptysen, Lungenblutungen) und von Hämaturie und Blutungen im Bereich von Operationswunden wurden berichtet. Zudem wurden einige Fälle mit letalem Ausgang berichtet (insbesondere intrakranielle, gastrointestinale und retroperitoneale Blutungen).
• -Blutungsstörungen
• -Häufig: Blutungen und schwerwiegende Fälle von gastrointestinalen Blutungen (gelegentliche Hospitalisierung notwendig), Purpura, Echymosen und Hämatome.
• -Sehr selten: schwerwiegende Fälle von Hautblutungen (Purpura), muskuläre Blutungen und Gelenksblutungen (Hämarthros, Hämatome) Augenbluten (konjunktival, intraokulär, retinal), Nasenbluten, Blutungen im Bereich der Atemwege (Hämoptysen, Lungenblutungen) und von Hämaturie und Blutungen im Bereich von Operationswunden. Über einige Fälle mit letalem Ausgang wurde berichtet (insbesondere intrakranielle, gastrointestinale und retroperitoneale Blutungen).
• -Störungen des zentralen und peripheren Nervensystems
• +Erkrankungen des Nervensystems
• -Sehr selten: Störungen des Geschmacksempfindens.
• -Psychiatrische Beschwerden
• +Sehr selten: Störungen des Geschmacksempfindens, Agueusie
• +Psychiatrische Erkrankungen
• -Funktionsstörungen der Gefässe
• +Gefässerkrankungen
• -Funktionsstörungen der Atmungsorgane
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Gastrointestinale Störungen
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Funktionsstörungen der Leber und der Galle
• +Affektionen der Leber und der Gallenblase
• -Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Sehr selten: bullöse Hautausschläge (Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse), akute generalisierte exanthematische Pustulose [AGEP], erythematöse Ausschläge, Hautabschälung, makulöse Ausschläge, Urtikaria, Arzneimittel-Hypersensibilitätssyndrom (DRESS-Syndrom (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) oder Druginduced Hypersensitivity Syndrome (DiHS)), Ausschläge, Lichen ruber planus.
• -Muskelskelettsystem
• +Sehr selten: bullöse Hautausschläge (Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse), akute generalisierte exanthematische Pustulose [AGEP], erythematöse Ausschläge, Hautabschälung, makulöse Ausschläge, Urtikaria, Arzneimittel-Hypersensibilitätssyndrom (DRESS-Syndrom (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) oder Drug-induced Hypersensitivity Syndrome (DiHS)), Ausschläge, Lichen ruber planus.
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brust
• +Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• -Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -ATC-Code: B01AC04
• +ATC-Code
• +B01AC04
• -Klinische Studien
• -Die CAPRIE-Studie umfasste 19’185 Patienten mit atherothrombotisch bedingten Ereignissen: Herzinfarkt in den letzten 35 Tagen, ischämischer Schlaganfall im Zeitraum von 6 Monaten bis 1 Woche vor Studienbeginn oder symptomatische periphere arterielle Verschlusskrankheit. Die Patienten wurden entweder auf die Clopidogrel-Gruppe (75 mg pro Tag) oder Acetylsalicylsäure-Gruppe (325 mg pro Tag) randomisiert verteilt und 1-3 Jahre (Mittelwert 1.6 Jahre) beobachtet.
• -Clopidogrel reduzierte signifikant die Inzidenz von erneuten ischämischen Ereignissen (kombinierter Endpunkt von Herzinfarkt, Schlaganfall und vaskulär bedingtem Tod) im Vergleich zu ASS. In der «Intentiontotreat (ITT)»-Analyse wurden in der Clopidogrel-Gruppe 939 Ereignisse und in der ASS-Gruppe 1’020 Ereignisse beobachtet (relative Risikoreduktion [RRR] von 8.7% [95% CI: 0.2 bis 16.4]; p= 0.045). Die Analyse der Gesamtmortalität (sekundärer Endpunkt) zeigte keinen signifikanten Unterschied zwischen Clopidogrel (5.8%) und ASS (6.0%).
• +Klinische Wirksamkeit
• +Die CAPRIE-Studie umfasste 19'185 Patienten mit atherothrombotisch bedingten Ereignissen: Herzinfarkt in den letzten 35 Tagen, ischämischer Schlaganfall im Zeitraum von 6 Monaten bis 1 Woche vor Studienbeginn oder symptomatische periphere arterielle Verschlusskrankheit. Die Patienten wurden entweder auf die Clopidogrel-Gruppe (75 mg pro Tag) oder Acetylsalicylsäure-Gruppe (325 mg pro Tag) randomisiert verteilt und 1-3 Jahre (Mittelwert 1.6 Jahre) beobachtet.
• +Clopidogrel reduzierte signifikant die Inzidenz von erneuten ischämischen Ereignissen (kombinierter Endpunkt von Herzinfarkt, Schlaganfall und vaskulär bedingtem Tod) im Vergleich zu ASS. In der «Intention-to-treat (ITT)»-Analyse wurden in der Clopidogrel-Gruppe 939 Ereignisse und in der ASS-Gruppe 1'020 Ereignisse beobachtet (relative Risikoreduktion [RRR] von 8.7% [95% CI: 0.2 bis 16.4]; p= 0.045). Die Analyse der Gesamtmortalität (sekundärer Endpunkt) zeigte keinen signifikanten Unterschied zwischen Clopidogrel (5.8%) und ASS (6.0%).
• -Die CURE-Studie umfasste 12’562 Patienten mit akutem Koronarsyndrom ohne ST-Strecken-Hebung (instabile Angina pectoris oder Non-Qwave-Infarkt), welches nicht älter als 24 Stunden nach der jüngsten Brustschmerzepisode oder ischämietypischen Beschwerden war. Die Patienten wurden entweder auf die Clopidogrel-Gruppe (Ladedosis von 300 mg, dann täglich 75 mg Clopidogrel) oder Placebo-Gruppe randomisiert verteilt; beide Gruppen erhielten in Kombination ASS (täglich 75-325 mg) und andere Standardtherapien. 823 Patienten (6.6%) wurden begleitend mit GP-IIb/IIIa-Rezeptorantagonisten behandelt. Heparine wurden bei über 90% der Patienten eingesetzt, und das relative Blutungsrisiko zwischen Clopidogrel plus ASS und ASS allein wurde durch die begleitende Heparin-Therapie nicht signifikant beeinflusst. Die Patienten wurden bis zu einem Jahr lang behandelt. Die mittlere Behandlungsdauer lag bei 9 Monaten.
• -Die kombinierte Verabreichung von Clopidogrel und ASS senkte signifikant die Anzahl Patienten, die den ersten primären Endpunkt (kardiovaskulärer Tod, Myokardinfarkt oder Schlaganfall) erreichten. In der Clopidogrel/ASS-Gruppe waren es 582 Patienten (9.3%) und in der Placebo/ASS-Gruppe 719 (11.4%) – d.h. relative Risikoreduktion (RRR) von 20% (p <0.001) zugunsten der Clopidogrel/ASS-Gruppe. Über eine Behandlungsdauer von 3 Monaten hinaus verstärkte sich der Nutzen, der in der mit Clopidogrel + ASS behandelten Gruppe beobachtet wurde, nicht weiter, wohingegen das Blutungsrisiko persistierte. Die Anzahl Patienten, die den zweiten primären Endpunkt erreichten (kardiovaskulärer Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall oder refraktäre Ischämie), betrug unter Clopidogrel plus ASS 1’035 (16.5%) und unter ASS allein 1’187 (18.8%) – d.h. relative Risikoreduktion von 14% (p <0.001) zugunsten der Clopidogrel-Gruppe.
• -Die 2’253 Patienten mit einer koronaren Revaskularisation (chirurgisch oder perkutan mit oder ohne Stent-Implantation) zeigten einen ähnlich signifikanten Nutzen unter Clopidogrel + ASS im Vergleich zu ASS allein (p= 0.002).
• +Die CURE-Studie umfasste 12'562 Patienten mit akutem Koronarsyndrom ohne ST-Strecken-Hebung (instabile Angina pectoris oder Non-Q-wave-Infarkt), welches nicht älter als 24 Stunden nach der jüngsten Brustschmerzepisode oder ischämietypischen Beschwerden war. Die Patienten wurden entweder auf die Clopidogrel-Gruppe (Ladedosis von 300 mg, dann täglich 75 mg Clopidogrel) oder Plazebo-Gruppe randomisiert verteilt; beide Gruppen erhielten in Kombination ASS (täglich 75-325 mg) und andere Standardtherapien. 823 Patienten (6.6%) wurden begleitend mit GP-IIb/IIIa-Rezeptorantagonisten behandelt. Heparine wurden bei über 90% der Patienten eingesetzt, und das relative Blutungsrisiko zwischen Clopidogrel plus ASS und ASS allein wurde durch die begleitende Heparin-Therapie nicht signifikant beeinflusst. Die Patienten wurden bis zu einem Jahr lang behandelt. Die mittlere Behandlungsdauer lag bei 9 Monaten.
• +Die kombinierte Verabreichung von Clopidogrel und ASS senkte signifikant die Anzahl Patienten, die den ersten primären Endpunkt (kardiovaskulärer Tod, Myokardinfarkt oder Schlaganfall) erreichten. In der Clopidogrel/ASS-Gruppe waren es 582 Patienten (9.3%) und in der Plazebo/ASS-Gruppe 719 (11.4%) – d.h. relative Risikoreduktion (RRR) von 20% (p <0.001) zugunsten der Clopidogrel/ASS-Gruppe. Über eine Behandlungsdauer von 3 Monaten hinaus verstärkte sich der Nutzen, der in der mit Clopidogrel + ASS behandelten Gruppe beobachtet wurde, nicht weiter, wohingegen das Blutungsrisiko persistierte. Die Anzahl Patienten, die den zweiten primären Endpunkt erreichten (kardiovaskulärer Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall oder refraktäre Ischämie), betrug unter Clopidogrel plus ASS 1'035 (16.5%) und unter ASS allein 1'187 (18.8%) – d.h. relative Risikoreduktion von 14% (p <0.001) zugunsten der Clopidogrel-Gruppe.
• +Die 2'253 Patienten mit einer koronaren Revaskularisation (chirurgisch oder perkutan mit oder ohne Stent-Implantation) zeigten einen ähnlich signifikanten Nutzen unter Clopidogrel + ASS im Vergleich zu ASS allein (p= 0.002).
• -Die Verträglichkeit und Wirksamkeit von Clopidogrel bei Patienten in der akuten Phase eines Myokardinfarkts mit ST-Hebung wurden in einer randomisierten, placebokontrollierten, doppelblinden Studie beurteilt.
• -In die CLARITY-Studie wurden 3’491 Patienten, bei denen eine thrombolytische Behandlung vorgesehen war, innerhalb von 12 Stunden nach einem ST-Hebungsinfarkt aufgenommen. 45 Minuten nach der thrombolytischen Behandlung (Streptokinase, Alteplase, Reteplase, Tenecteplase) erhielten die Patienten Clopidogrel (300 mg als Ladedosis, gefolgt von 75 mg täglich, n= 1’752) oder Placebo (n= 1’739), beide in Kombination mit ASS (150 bis 325 mg als Ladedosis, dann 75-162 mg/Tag), einen GP IIb/IIIa-Inhibitor und, falls angezeigt, Heparin. Die Patienten wurden 30 Tage lang beobachtet. Das primäre kombinierte Beurteilungskriterium war die Häufigkeit einer Reokklusion der den Infarkt verursachenden Gefässe im Angiogramm bei Spitalaustritt oder Tod oder Reinfarkt vor der koronaren Angiographie. 15% der Patienten unter Clopidogrel plus ASS und 21.7% unter ASS erreichten den primären Endpunkt. Das entspricht einer Risikoreduktion von 6.7 Prozentpunkten und einer Odds-Ratio-Reduktion von 36% zugunsten von Clopidogrel (95% CI 0.24-0.47; p <0.001), hauptsächlich beruhend auf der Reduktion von Verschlüssen infarktbezogener Arterien. Dieser Vorteil war konsistent in allen präspezifizierten Subgruppen einschliesslich Alter (29.2% der Patienten ≥65 Jahre) und Geschlecht (19.7% der Patienten waren Frauen), Infarktlokalisation und Art des Fibrinolytikums oder Heparins.
• +Die Verträglichkeit und Wirksamkeit von Clopidogrel bei Patienten in der akuten Phase eines Myokardinfarkts mit ST-Hebung wurden in einer randomisierten, plazebokontrollierten, doppelblinden Studie beurteilt.
• +In die CLARITY-Studie wurden 3'491 Patienten, bei denen eine thrombolytische Behandlung vorgesehen war, innerhalb von 12 Stunden nach einem ST-Hebungsinfarkt aufgenommen. Fünfundvierzig Minuten nach der thrombolytischen Behandlung (Streptokinase, Alteplase, Reteplase, Tenecteplase) erhielten die Patienten Clopidogrel (300 mg als Ladedosis, gefolgt von 75 mg täglich, n= 1'752) oder Placebo (n= 1'739), beide in Kombination mit ASS (150 bis 325 mg als Ladedosis, dann 75-162 mg/Tag), einen GP IIb/IIIa-Inhibitor und, falls angezeigt, Heparin. Die Patienten wurden 30 Tage lang beobachtet. Das primäre kombinierte Beurteilungskriterium war die Häufigkeit einer Reokklusion der den Infarkt verursachenden Gefässe im Angiogramm bei Spitalaustritt oder Tod oder Reinfarkt vor der koronaren Angiographie. 15% der Patienten unter Clopidogrel plus ASS und 21.7% unter ASS erreichten den primären Endpunkt. Das entspricht einer Risikoreduktion von 6.7 Prozentpunkten und einer Odds-Ratio-Reduktion von 36% zugunsten von Clopidogrel (95% CI 0.24-0.47; p <0.001), hauptsächlich beruhend auf der Reduktion von Verschlüssen infarktbezogener Arterien. Dieser Vorteil war konsistent in allen präspezifizierten Subgruppen einschliesslich Alter (29.2% der Patienten ≥65 Jahre) und Geschlecht (19.7% der Patienten waren Frauen), Infarktlokalisation und Art des Fibrinolytikums oder Heparins.
• -Nach oraler Einnahme von täglich 75 mg wird Clopidogrel rasch resorbiert und die mittleren Peakplasmaspiegel des unveränderten Clopidogrels (2’490 ± 7’630 pg/ml) werden ungefähr 45 min nach der Einnahme erreicht. Die Resorptionsrate beträgt mindestens 50%, bezogen auf die im Urin ausgeschiedenen Clopidogrel-Metaboliten.
• +Nach oraler Einnahme von täglich 75 mg wird Clopidogrel rasch resorbiert und die mittleren Peakplasmaspiegel des unveränderten Clopidogrels (2'490 ± 7'630 pg/ml) werden ungefähr 45 min nach der Einnahme erreicht. Die Resorptionsrate beträgt mindestens 50%, bezogen auf die im Urin ausgeschiedenen Clopidogrel-Metaboliten.
• -CYP2C19 ist sowohl an der Bildung des aktiven Metaboliten wie an der des 2-Oxo-Clopidogrel-Zwischenproduktes beteiligt. Die Pharmakokinetik des aktiven Metaboliten und der thrombozytenaggregationshemmende Effekt (gemessen mit Ex-vivo-Thrombozytenaggregationsassays) unterscheiden sich in Abhängigkeit vom CYP2C19-Genotyp. Das CYP2C19*1-Allel korrespondiert mit voll funktionsfähigem Metabolismus, während die CYP2C19*2- und CYP2C19*3-Allele mit einem nicht funktionsfähigen Metabolismus korrespondieren. Die CYP2C19*2 und CYP2C19*3-Allele machen die Mehrheit der Allele mit reduzierter Funktion bei kaukasischen (85%) und asiatischen (99%) Langsam-Metabolisierern aus. Andere Allele, die mit einem fehlenden oder verringerten Metabolismus verbunden sind, sind weniger häufig und betreffen insbesondere CYP2C19*4, *5, *6, *7 und *8. Ein Patient mit Langsam-Metabolisierer-Status trägt zwei Lossof-Function-Allele, wie oben definiert. Die publizierten Häufigkeiten für den langsamen CYP2C19-Metabolisierer-Genotyp sind etwa 2% für Kaukasier, 4% für Schwarze und 14% für Chinesen.
• +CYP2C19 ist sowohl an der Bildung des aktiven Metaboliten wie an der des 2-Oxo-Clopidogrel-Zwischenproduktes beteiligt. Die Pharmakokinetik des aktiven Metaboliten und der thrombozytenaggregationshemmende Effekt (gemessen mit Ex-vivo-Thrombozytenaggregationsassays) unterscheiden sich in Abhängigkeit vom CYP2C19-Genotyp. Das CYP2C19*1-Allel korrespondiert mit voll funktionsfähigem Metabolismus, während die CYP2C19*2- und CYP2C19*3-Allele mit einem nicht funktionsfähigen Metabolismus korrespondieren. Die CYP2C19*2 und CYP2C19*3-Allele machen die Mehrheit der Allele mit reduzierter Funktion bei kaukasischen (85%) und asiatischen (99%) Langsam-Metabolisierern aus. Andere Allele, die mit einem fehlenden oder verringerten Metabolismus verbunden sind, sind weniger häufig und betreffen insbesondere CYP2C19*4, *5, *6, *7 und *8. Ein Patient mit Langsam-Metabolisierer-Status trägt zwei Loss-of-Function-Allele, wie oben definiert. Die publizierten Häufigkeiten für den langsamen CYP2C19-Metabolisierer-Genotyp sind etwa 2% für Kaukasier, 4% für Schwarze und 14% für Chinesen.
• -Der Einfluss des CYP2C19-Genotyps auf den klinischen Nutzen von Patienten, die mit Clopidogrel behandelt werden, wurde in prospektiven, randomisierten und kontrollierten Studien nicht untersucht. Es gibt jedoch etliche retrospektive Auswertungen, die diesen Effekt in Patienten, die mit Clopidogrel behandelt wurden, untersucht haben und für die Genotypisierungen vorliegen: CURE (n= 2’721), CHARISMA (n= 2’428), CLARITY-TIMI 28 (n= 227), TRITON-TIMI 38 (n= 1’477) und ACTIVE-A (n= 601) sowie etliche veröffentlichte Kohortenstudien.
• +Der Einfluss des CYP2C19-Genotyps auf den klinischen Nutzen von Patienten, die mit Clopidogrel behandelt werden, wurde in prospektiven, randomisierten und kontrollierten Studien nicht untersucht. Es gibt jedoch etliche retrospektive Auswertungen, die diesen Effekt in Patienten, die mit Clopidogrel behandelt wurden, untersucht haben und für die Genotypisierungen vorliegen: CURE (n= 2'721), CHARISMA (n= 2'428), CLARITY-TIMI 28 (n= 227), TRITON-TIMI 38 (n= 1'477) und ACTIVE-A (n= 601) sowie etliche veröffentlichte Kohortenstudien.
• -Während präklinischen Studien mit Ratten und Pavianen bestanden die am meisten beobachteten unerwünschten Wirkung aus hepatischen Veränderungen, die bei einer 25-mal höheren Dosis als die therapeutische Dosierung von 75 mg/Tag beim Menschen auftraten. Diese Veränderungen waren auf die Wirkung von Clopidogrel auf den hepatischen Metabolismus zurückzuführen. Bei einer therapeutischen Dosierung von Clopidogrel wurde beim Menschen kein Effekt auf die metabolischen Enzyme festgestellt.
• +Während präklinischen Studien mit Ratten und Pavianen bestanden die am meisten beobachteten unerwünschten Wirkungen aus hepatischen Veränderungen, die bei einer 25-mal höheren Dosis als die therapeutische Dosierung von 75 mg/Tag beim Menschen auftraten. Diese Veränderungen waren auf die Wirkung von Clopidogrel auf den hepatischen Metabolismus zurückzuführen. Bei einer therapeutischen Dosierung von Clopidogrel wurde beim Menschen kein Effekt auf die metabolischen Enzyme festgestellt.
• -Das Medikament darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP.» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP.» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Mai 2017.
• +September 2018.