• +Allgemein
• -Patienten mit einem Mammakarzinom im Frühstadium sollten 1 Jahr lang oder bis zum Wiederauftreten der Krankheit behandelt werden, je nachdem, welcher Fall zuerst eintritt. Die Behandlung eines Mammakarzinoms im Frühstadium über die Dauer eines Jahres hinaus wird nicht empfohlen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Patienten mit einem Mammakarzinom im Frühstadium sollten 1 Jahr lang oder bis zum Wiederauftreten der Krankheit bzw. bis zum Auftreten nicht beherrschbarer Toxizität behandelt werden, je nachdem, welcher Fall zuerst eintritt. Die Behandlung eines Mammakarzinoms im Frühstadium über die Dauer eines Jahres hinaus wird nicht empfohlen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Dosisreduktion
• +Dosisanpassung
• -In klinischen Studien erhielten ältere Patienten keine reduzierten Dosen von Herceptin.
• +In klinischen Studien erhielten Patienten ≥65 Jahren keine reduzierten Dosen von Herceptin.
• -Die Anwendung und Sicherheit von Herceptin bei Kindern und Jugendlichen ist bisher nicht geprüft worden.
• +Die Anwendung und Sicherheit von Herceptin bei Kindern und Jugendlichen <18 Jahren ist bisher nicht geprüft worden.
• -Falls die LVEF gegenüber dem Ausgangswert um 10 oder mehr Prozentpunkte abnimmt oder unter 50% fällt, sollte die Verabreichung von Herceptin vorübergehend eingestellt und innerhalb von ca. 3 Wochen eine wiederholte LVEF-Bestimmung vorgenommen werden. Im Falle, dass sich die LVEF in der Zwischenzeit nicht verbessert, weiter abgenommen hat, oder falls sich eine klinisch signifikante Herzinsuffizienz entwickelt hat, sollte das Absetzen von Herceptin dringend erwogen werden, ausser der Nutzen wird im einzelnen Fall höher als die Risiken eingeschätzt. Patienten, die eine asymptomatische Herzfunktionsstörung entwickeln, sollten häufiger (z.B. alle 6-8 Wochen) kontrolliert werden. Falls Patienten einen andauernden Abfall der linksventrikulären Herzfunktion zeigen aber asymptomatisch bleiben, sollte die Ärztin oder der Arzt einen Abbruch der Behandlung erwägen, falls kein klinischer Nutzen der Behandlung mit Herceptin zu sehen ist.
• +Falls die LVEF gegenüber dem Ausgangswert um 10 oder mehr Prozentpunkte abnimmt oder unter 50% fällt, sollte die Verabreichung von Herceptin vorübergehend eingestellt und innerhalb von ca. 3 Wochen eine wiederholte LVEF-Bestimmung vorgenommen werden. Im Falle, dass sich die LVEF in der Zwischenzeit nicht verbessert, weiter abgenommen hat, oder falls sich eine klinisch signifikante Herzinsuffizienz entwickelt hat, sollte das Absetzen von Herceptin dringend erwogen werden, ausser der Nutzen wird im einzelnen Fall höher als die Risiken eingeschätzt. Patienten, die eine asymptomatische Herzfunktionsstörung entwickeln, sollten häufiger (z.B. alle 6-8 Wochen) kontrolliert werden. Falls Patienten einen andauernden Abfall der linksventrikulären Herzfunktion zeigen aber asymptomatisch bleiben, sollte die Ärztin oder der Arzt einen Abbruch der Behandlung erwägen, es sei denn, der Nutzen für den jeweiligen Patienten wird höher eingeschätzt als die Risiken. Diese Patienten sollten zur Untersuchung an einen Kardiologen überwiesen und weiterhin beobachtet werden.
• +Frauen im gebärfähigen Alter
• +Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit Herceptin und 7 Monate nach Abschluss der Behandlung eine wirksame Empfängnisverhütung durchführen (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Nach der Markteinführung des Produkts sind bei schwangeren Frauen, die mit Herceptin behandelt worden waren, Fälle von Beeinträchtigungen des fetalen Nierenwachstums (z.B. renale Hypoplasie) und/oder der fetalen Nierenfunktion in Verbindung mit Oligohydramnie gemeldet worden, von denen einige mit einer tödlich verlaufenen pulmonalen Hypoplasie des Fetus einhergingen. Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit Herceptin und 7 Monate nach Abschluss der Behandlung eine wirksame Empfängnisverhütung durchführen (siehe «Pharmakokinetik»). Frauen, die schwanger werden, sollten auf die Möglichkeit einer Schädigung des Fetus hingewiesen werden. Wenn eine schwangere Frau mit Herceptin behandelt wird oder wenn eine Patientin während der Behandlung mit Herceptin oder innerhalb von 7 Monaten nach Verabreichung der letzten Dosis Herceptin schwanger wird, ist eine engmaschige Überwachung durch ein multidisziplinäres Team angezeigt.
• +Nach der Markteinführung des Produkts sind bei schwangeren Frauen, die mit Herceptin behandelt worden waren, Fälle von Beeinträchtigungen des fetalen Nierenwachstums (z.B. renale Hypoplasie) und/oder der fetalen Nierenfunktion in Verbindung mit Oligohydramnie gemeldet worden, von denen einige mit einer tödlich verlaufenen pulmonalen Hypoplasie des Fetus einhergingen. Frauen, die schwanger werden, sollten auf die Möglichkeit einer Schädigung des Fetus hingewiesen werden. Wenn eine schwangere Frau mit Herceptin behandelt wird oder wenn eine Patientin während der Behandlung mit Herceptin oder innerhalb von 7 Monaten nach Verabreichung der letzten Dosis Herceptin schwanger wird, ist eine engmaschige Überwachung durch ein multidisziplinäres Team angezeigt.
• -Reproduktionsstudien wurden an Cynomolgus-Affen mit Dosierungen bis zum 25-fachen der wöchentlichen Erhaltungsdosis beim Menschen von 2 mg/kg Körpergewicht Herceptin i.v. durchgeführt. Trastuzumab erwies sich im frühen (20. bis 50. Gestationstag) und späten (120. bis 150. Gestationstag) Stadium der fetalen Entwicklung als plazentagängig. Die Studien ergaben jedoch keinen Hinweis auf eine Schädigung der Feten oder eine Beeinträchtigung der Fertilität (siehe «Präklinische Daten»).
• +Fertilitität
• +Reproduktionsstudien wurden an Cynomolgus-Affen mit Dosierungen bis zum 25-fachen der wöchentlichen Erhaltungsdosis beim Menschen von 2 mg/kg Körpergewicht Herceptin i.v. durchgeführt. Trastuzumab erwies sich im frühen (20. bis 50. Gestationstag) und späten (120. bis 150. Gestationstag) Stadium der fetalen Entwicklung als plazentagängig. Die Studien ergaben jedoch keinen Hinweis auf eine Schädigung der Feten oder eine Beeinträchtigung der Fertilität (siehe «Präklinische Daten»).
• +Nachfolgend sind unerwünschte Arzneimittelwirkungen und unerwünschte Ereignisse aufgeführt, die mit der Anwendung von intravenösem Herceptin allein oder in Kombination mit einer Chemotherapie in zulassungsrelevanten klinischen Studien und nach der Markteinführung berichtet wurden.
• +Die Häufigkeitsangaben beziehen sich auf die maximalen prozentualen Häufigkeiten unerwünschter Wirkungen, die in zulassungsrelevanten klinischen Studien beobachtet wurden.
• +
• -Sehr häufig: Nasopharyngitis (>10%), Infektion.
• -Häufig: Zystitis, Herpes Zoster, Influenza, Sinusitis, Hautinfektion, Rhinitis, Infektion der oberen Atemwege, Harnwegsinfektion, Pharyngitis.
• -Häufigkeit nicht bekannt: Zellulitis, Erysipel, Neutropenische Sepsis, Sepsis, Meningitis, Bronchitis.
• -Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschliesslich Zysten und Polypen)
• +Sehr häufig: Infektion (24%), Nasopharyngitis (17%).
• +Häufig: Zystitis, Herpes Zoster, Influenza, Pharyngitis, Hautinfektion, Sinusitis, Rhinitis, Infektion der oberen Atemwege, Erysipel, Zellulitis, Harnwegsinfektion, Sepsis, Neutropenische Sepsis.
• +Häufigkeit nicht bekannt: Meningitis, Bronchitis.
• +Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
• -Erkrankungen des Blut- und des Lymphsystems
• -Sehr häufig: Anämie (>10%), Thrombozytopenie (>10%), Neutropenie, febrile Neutropenie (>10%), Leukopenie.
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• +Sehr häufig: Neutropenie (47%), Anämie (28%), *febrile Neutropenie (23%), Thrombozytopenie (16%), Leukopenie (15%).
• -Nach der Zulassung wurden selten Fälle von schwerwiegender lmmunthrombozytopenie mit Blutungen beobachtet, die innerhalb weniger Stunden nach der Infusion auftreten können.
• +Nach der Markteinführung wurden seltene Fälle einer schweren Immunthrombozytopenie mit Hämorrhagie beobachtet, die innerhalb weniger Stunden nach der Infusion auftreten kann.
• -Sehr häufig: Gewichtszunahme (>10%), Gewichtsverlust (>10%), verringerter Appetit (>10%).
• -Häufig: Anorexie.
• +Sehr häufig: Anorexie (46%), Gewichtsabnahme (23%), verringerter Appetit (20%), Gewichtszunahme (15%).
• -Sehr häufig: Insomnie (>10%).
• -Häufig: Angst, Depression, Denkstörungen.
• +Sehr häufig: Insomnie (11%).
• +Häufig: Depression, Angst, Denkstörungen.
• -Sehr häufig: Tremor (>10%), Schwindel (11%), Kopfschmerzen (21%), Parästhesie (>10%), Hypoästhesie (>10%), Dysgeusie (>10%).
• -Häufig: Störung des Geschmackempfindens, erhöhter Muskeltonus (Muskelhypertonie), periphere Neuropathie, Benommenheit, Schläfrigkeit.
• -Häufigkeit nicht bekannt: Paresis, Ataxie, Gehirnödem, Lethargie, Koma, zerebrovaskuläre Störungen.
• +Sehr häufig: Parästhesie (50%), Kopfschmerzen (25%), Schwindel (21%), Dysgeusie (19%), Hypoästhesie (11%), $Tremor.
• +Häufig: Geschmacksbeeinträchtigung, erhöhter Muskeltonus (Muskelhypertonie), periphere Neuropathie, Benommenheit, Schläfrigkeit, Ataxie.
• +Selten: Parese.
• +Häufigkeit nicht bekannt: Gehirnödem, Lethargie, Koma, zerebrovaskuläre Störungen.
• -Sehr häufig: Verstärkter Tränenfluss (>10%), Konjunktivitis (>10%).
• +Sehr häufig: Konjunktivitis (38%), Verstärkter Tränenfluss (21%).
• -Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
• +Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths.
• -Sehr häufig: Herzflattern (>10%), unregelmässiger Herzschlag (>10%), Ejektionsfraktion verkleinert.
• -Häufig: Kongestive Herzinsuffizienz, supraventrikuläre Tachyarrhythmie, Kardiomyopathie, Herzklopfen.
• -Häufigkeit nicht bekannt: kardiogener Schock, Perikarderguss, Perikarditis, Bradykardie, Galopprhythmus vorhanden, Tachykardie.
• +Sehr häufig: Ejektionsfraktion verkleinert (11%), $Herzflattern, $unregelmässiger Herzschlag, $Herzklopfen.
• +Häufig: $Supraventrikuläre Tachyarrhythmie, (kongestive) Herzinsuffizienz, Kardiomyopathie.
• +Gelegentlich: Perikarderguss.
• +Häufigkeit nicht bekannt: Kardiogener Schock, Perikarditis, Bradykardie, Galopprhythmus vorhanden, Tachykardie.
• -Sehr häufig: Lymphödem (>10%), Hitzewallungen (>10%).
• -Häufig: Hypotension, Hypertension, Vasodilatation.
• +Sehr häufig: Hitzewallungen (17%), Lymphödem (11%).
• +Häufig: $Hypotension, $Hypertension, Vasodilatation.
• -Sehr häufig: Keuchen (>10%), Dyspnoe (14%), Husten (>10%), Rhinorrhoe (>10%), Epistaxis (>10%), oropharyngeale Schmerzen (>10%).
• +Sehr häufig: Epistaxis (18%), Rhinorrhoe (18%), Husten (16%), oropharyngeale Schmerzen (15%), Dyspnoe (14%), $Keuchen.
• -Häufigkeit nicht bekannt (Post Marketing Report): Interstitielle Lungenerkrankung, einschliesslich Lungeninfiltration, pulmonale Fibrose, respiratorische Insuffizienz, Atemstillstand, akutes pulmonales Ödem, akute Atemnot, Bronchospasmus, Hypoxie, Kehlkopfödem, Orthopnoe, Belastungsdyspnoe, Schluckauf, akutes Atemnotsyndrom, Atemnotsyndrom, verminderte Sauerstoffsättigung, Cheyne-Stokes-Atmung.
• +Häufigkeit nicht bekannt: Interstitielle Lungenerkrankung, einschliesslich Lungeninfiltration, pulmonale Fibrose, respiratorische Insuffizienz, Atemstillstand, akutes pulmonales Ödem, akute Atemnot, Bronchospasmus, Kehlkopfödem, Orthopnoe, Belastungsdyspnoe, Schluckauf, akutes Atemnotsyndrom, Atemnotsyndrom, verminderte Sauerstoffsättigung, Hypoxie, Cheyne-Stokes-Atmung.
• -Sehr häufig: Abdominale Schmerzen (16%), Diarrhoe (43%), Lippenschwellung (>10%), Übelkeit (67%), Erbrechen (50%), Dyspepsie (>10%), Stomatitis (>10%), Obstipation (>10%).
• +Sehr häufig: Übelkeit (78%), Diarrhoe (50%), Erbrechen (50%), Stomatitis (40%), Obstipation (27%), abdominale Schmerzen (20%), Dyspepsie (14%), $Lippenschwellung.
• -Affektionen der Leber und Gallenblase
• -Häufig: Hepatitis, Leberempfindlichkeit, Leberzellschädigung.
• +Affektionen der Leber und Galleblase
• +Häufig: Leberzellschädigung, Hepatitis, Leberempfindlichkeit.
• -Sehr häufig: Erythem (23%), Ausschlag (24%), geschwollenes Gesicht (>10%), Alopezie (>10%), palmoplantare Erythrodysästhesie (>10%), Nageltoxizität (>10%), Nagelstörungen.
• -Häufig: Akne, trockene Haut, subkutane Blutung, Hyperhidrose, makulopapulöser Ausschlag, Pruritus, Onychoklasie, Dermatitis.
• +Sehr häufig: Alopezie (94%), palmar-plantare Erythrodysästhesie (26%), Ausschlag (24%), Erythem (23%), Nagelstörungen (17%), Nageltoxizität (11%), $Gesichtsödem.
• +Häufig: Akne, Dermatitis, trockene Haut, subkutane Blutung, Hyperhidrose, makulopapulöser Ausschlag, Pruritus, Onychoklasie.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankugen
• -Sehr häufig: Arthralgie (27%), Muskelverspannungen (>10%), Myalgie (27%).
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• +Sehr häufig: Myalgie (35%), Arthralgie (28%), $Muskelverspannung.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Sehr häufig: Asthenie (45%), Thoraxschmerzen (11%), Schüttelfrost (15%), Fatigue (35%), Influenza-Symptome (12%), anwendungsbedingte Reaktionen (40%), Schmerzen (12%), Fieber (12%), Peripheres Ödem (>10%), Schleimhautentzündung (>10%).
• -Häufig: Unwohlsein, Ödem, Schmerzen an der Injektionsstelle.
• -Die aus den Studien SafeHER und PrefHER berichteten Raten unerwünschter Wirkungen sind mit den in pivotalen Studien aufgetretenen Häufigkeiten vergleichbar.
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort.
• +Sehr häufig: Infusionsbedingte Reaktionen (74%), Fatigue (53%), Asthenie (51%), grippeartige Erkrankung (23%), Schleimhautentzündung (23%), peripheres Ödem (17%), Schüttelfrost (15%), Schmerzen (12%), Fieber (12%), Thoraxschmerzen (11%).
• +Häufig: Ödem, Unwohlsein, Schmerzen an der Injektionsstelle.
• +$ Bedeutet, dass es sich bei der gezeigten Inzidenz um eine Summe der Inzidenzen mehrerer Terme handelt. Prozentangaben zu einzelnen unerwünschten Wirkungen sind nicht verfügbar.
• -Im neoadjuvant-adjuvanten Setting sind bei 8,1% (24/296) der mit Herceptin i.v. behandelten Patienten und bei 14,9% (44/295) der mit Herceptin subkutan behandelten Patienten Antikörper gegen Trastuzumab festgestellt worden (unabhängig von den Ausgangswerten der Antikörper gegen Trastuzumab). Bei 2 von 24 Herceptin i.v.-Patienten und bei 4 von 44 Herceptin subkutan-Patienten sind in Proben, die nach Studienbeginn entnommen wurden, neutralisierende Antikörper gefunden worden. 20,0% (59/295) der mit der subkutanen Darreichungsform von Herceptin behandelten Patienten entwickelten Antikörper gegen den Hilfsstoff rekombinante humane Hyaluronidase (rHuPH20). Die klinische Relevanz dieser anti-Herceptin- und anti-rHuPH20 Antikörper ist nicht bekannt. Die Pharmakokinetik, Wirksamkeit [bestimmt durch pathologisches Gesamtansprechen (pCR)] oder Sicherheit [bestimmt anhand der Häufigkeit von anwendungsbedingten Reaktionen] von Trastuzumab schien dennoch nicht nachteilig durch diese Antikörper gegen Trastuzumab oder rHuPH20 beeinflusst zu sein.
• +In einer neoadjuvant-adjuvanten Studie (BO22227) sind im Rahmen der Nachbeobachtung mit einer medianen Dauer von mehr als 70 Monaten, bei 10,1% (30/296) der mit Herceptin i.v. behandelten Patienten und bei 15,9% (47/295) der mit Herceptin subkutan behandelten Patienten Antikörper gegen Trastuzumab festgestellt worden (behandlungsbedingte als auch durch die Behandlung vermehrt auftretende Antikörper). Bei 2 von 30 Herceptin i.v.-Patienten und bei 3 von 47 Herceptin subkutan-Patienten sind in Proben, die nach Studienbeginn entnommen wurden, neutralisierende Antikörper gefunden worden. 20,0% (59/295) der mit der subkutanen Darreichungsform von Herceptin behandelten Patienten entwickelten Antikörper gegen den Hilfsstoff rekombinante humane Hyaluronidase (rHuPH20). Die klinische Relevanz dieser anti-Herceptin- und anti-rHuPH20 Antikörper ist nicht bekannt. Die Pharmakokinetik, Wirksamkeit [bestimmt durch pathologisches Gesamtansprechen (pCR)] oder Sicherheit [bestimmt anhand der Häufigkeit von infusionsbedingten Reaktionen] von Trastuzumab schien dennoch nicht nachteilig durch diese Antikörper gegen Trastuzumab beeinflusst zu sein.
• -In der pivotalen Studie BO22227 wurde Herceptin zusammen mit einer neoadjuvanten Chemotherapie verabreicht, die aus vier Zyklen Epirubicin (kumulative Dosis: 300 mg/m2) bestand. Nach einer medianen Nachbeobachtung über 40 Monate betrug die Inzidenz von kongestiver Herzinsuffizienz in dem mit Herceptin i.v. behandelten Arm 0% und in dem mit Herceptin subkutan behandelten Arm 0,7%. Bei Patienten mit niedrigerem Körpergewicht (<59 kg, das niedrigste Körpergewichtsquartil) war die in dem mit Herceptin subkutan behandelten Arm verwendete Fixdosis nicht mit einem erhöhten Risiko kardialer Ereignisse oder einem erheblichen Abfall des LVEF verbunden.
• +In der pivotalen Studie BO22227 wurde Herceptin zusammen mit einer neoadjuvanten Chemotherapie verabreicht, die aus vier Zyklen Epirubicin (kumulative Dosis: 300 mg/m2) bestand. Nach einer Nachbeobachtung mit einer medianen Dauer von mehr als 70 Monaten betrug die Inzidenz von Herzversagen/kongestiver Herzinsuffizienz in dem mit Herceptin i.v. behandelten Arm 0,3% und in dem mit Herceptin subkutan behandelten Arm 0,7%. Bei Patienten mit niedrigerem Körpergewicht (<59 kg, das niedrigste Körpergewichtsquartil) war die in dem mit Herceptin subkutan behandelten Arm verwendete Fixdosis nicht mit einem erhöhten Risiko kardialer Ereignisse oder einem erheblichen Abfall des LVEF verbunden.
• +Die Abschlussanalyse nach einer Nachbeobachtung mit einer medianen Dauer von mehr als 70 Monaten zeigte bei Patienten, die Herceptin IV erhalten hatten, und solchen, die Herceptin SC erhalten hatten, ähnliche EFS- und OS-Ergebnisse. Die 6-Jahres-EFS-Rate betrug in beiden Armen 65% (ITT-Population: HR=0,98 [95% KI: 0,74;1,29]) und die OS-Rate in beiden Armen 84% (ITT-Population: HR=0,94 [95% KI: 0,61;1,45]).
• +Es wurden keine Karzinogenitätsstudien durchgeführt, um das karzinogene Potential von Herceptin zu untersuchen.
• +
• -November 2016.
• +April 2019.