• -Alecensa ist für die Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem ALK (Anaplastic-lymphoma-kinase)-positivem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) indiziert.
• -
• +Befristet zugelassene Indikation
• +Adjuvante Behandlung von reseziertem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom
• +Alecensa ist indiziert als Monotherapie zur adjuvanten Behandlung bei erwachsenen Patienten mit ALK (anaplastische Lymphomkinase)-positivem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) im Stadium IB (Tumor ≥4cm) bis IIIA (7. Ausgabe UICC/AJCC-Klassifikationssystem) nach vollständiger Tumorresektion (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• +Aufgrund einer zum Zeitpunkt der Begutachtung des Gesuches unvollständigen klinischen Datenlage, wird/werden diese Indikation/en befristet zugelassen (Art. 9a Heilmittelgesetz). Die befristete Zulassung ist zwingend an die zeitgerechte Erfüllung von Auflagen gebunden. Nach deren Erfüllung kann die befristete Zulassung in eine ordentliche Zulassung überführt werden.
• +Ordentlich zugelassene Indikation
• +Behandlung von lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC
• +Alecensa ist indiziert zur Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem ALK-positivem NSCLC.
• +Adjuvante Behandlung von reseziertem NSCLC
• +Es wird empfohlen, dass Patienten mit Alecensa behandelt werden, bis die Krankheit erneut auftritt, es zu unkontrollierbarer Toxizität kommt, oder für eine Dauer von 2 Jahren.
• +Behandlung von lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC
• +
• -ALT- oder AST-Erhöhung Grad ≥3 (>5-fach ONW) mit Gesamtbilirubin ≤2-fach ONW Zeitweilige Unterbrechung bis zu einer Erholung auf die Ausgangswerte oder ≤ Grad 1 (≤3-fach ONW), dann Wiederaufnahme mit reduzierter Dosis (siehe Tabelle 1)
• -ALT- oder AST-Erhöhung Grad ≥2 (>3-fach ONW) mit Erhöhung des Gesamtbilirubins >2-fach ONW bei Abwesenheit von Cholestase oder Hämolyse Dauerhaftes Absetzen von Alecensa
• +ALT- oder AST-Erhöhung > 5-fach ONW mit Gesamtbilirubin ≤ 2-fach ONW Zeitweilige Unterbrechung bis zu einer Erholung auf die Ausgangswerte oder ≤ 3-fach ONW, dann Wiederaufnahme mit reduzierter Dosis (siehe Tabelle 1)
• +ALT- oder AST-Erhöhung > 3-fach ONW mit Erhöhung des Gesamtbilirubins > 2-fach ONW bei Abwesenheit von Cholestase oder Hämolyse Dauerhaftes Absetzen von Alecensa
• -CPK-Erhöhung >5-fach ONW Zeitweilige Unterbrechung bis zu einer Erholung auf den Ausgangswert oder auf ≤2,5-fach ONW, dann Wiederaufnahme mit der vorgängigen Dosis
• -CPK-Erhöhung >10-fach ONW oder zweitmaliges Auftreten einer CPK-erhöhung >5-fach ONW Zeitweilige Unterbrechung bis zu einer Erholung auf den Ausgangswert oder auf ≤2,5-fach ONW, dann Wiederaufnahme mit reduzierter Dosis (siehe Tabelle 1)
• +CPK-Erhöhung > 5-fach ONW Zeitweilige Unterbrechung bis zu einer Erholung auf den Ausgangswert oder auf ≤ 2,5-fach ONW, dann Wiederaufnahme mit der vorgängigen Dosis
• +CPK-Erhöhung > 10-fach ONW oder zweitmaliges Auftreten einer CPK-erhöhung > 5-fach ONW Zeitweilige Unterbrechung bis zu einer Erholung auf den Ausgangswert oder auf ≤ 2,5-fach ONW, dann Wiederaufnahme mit reduzierter Dosis (siehe Tabelle 1)
• -Verdacht auf oder bestätigte hämolytische Anämie mit Hämoglobin <10 g/dl (Grad ≥2) Vorübergehend absetzen, bis sich die Werte erholt haben, danach die Behandlung entweder mit reduzierter Dosis wieder aufnehmen (siehe Tabelle 1) oder dauerhaft absetzen.
• +Verdacht auf oder bestätigte hämolytische Anämie mit Hämoglobin < 10 g/dl (Grad ≥2) Vorübergehend absetzen, bis sich die Werte erholt haben, danach die Behandlung entweder mit reduzierter Dosis wieder aufnehmen (siehe Tabelle 1) oder dauerhaft absetzen.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Alecensa wurde bei Kindern und Jugendlichen (<18 Jahren) nicht untersucht.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Alecensa wurde bei Kindern und Jugendlichen (< 18 Jahren) nicht untersucht.
• -Bei Patienten in den pivotalen klinischen Studien mit Alecensa ist es zu Erhöhungen der Alanin-Aminotransferase (ALT) bzw. der Aspartat-Aminotransferase (AST) auf mehr als das 5-fache des oberen Normwertes (ONW), sowie des Bilirubins auf mehr als das 3-fache des ONW gekommen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die meisten dieser Ereignisse traten während der ersten 3 Monate der Behandlung auf. In den pivotalen klinischen Studien wiesen drei Patienten mit AST/ALT-Erhöhungen Grad 3-4 eine arzneimittelinduzierte Leberschädigung auf. Bei einem in klinischen Studien mit Alecensa behandelten Patienten wurden begleitende Erhöhungen der ALT oder AST auf das 3-fache des ONW oder höher und des Gesamtbilirubins auf das 2-fache des ONW oder höher bei normaler alkalischer Phosphatase beobachtet.
• +Bei Patienten in den klinischen Studien mit Alecensa ist es zu Erhöhungen der Alanin-Aminotransferase (ALT) bzw. der Aspartat-Aminotransferase (AST) auf mehr als das 5-fache des oberen Normwertes (ONW), sowie des Bilirubins auf mehr als das 3-fache des ONW gekommen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die meisten dieser Ereignisse traten während der ersten 3 Monate der Behandlung auf. In den klinischen Studien mit Alecensa wiesen drei Patienten mit AST/ALT-Erhöhungen Grad 3-4 eine arzneimittelinduzierte Leberschädigung auf. Bei einem in klinischen Studien mit Alecensa behandelten Patienten wurden begleitende Erhöhungen der ALT oder AST auf das 3-fache des ONW oder höher und des Gesamtbilirubins auf das 2-fache des ONW oder höher bei normaler alkalischer Phosphatase beobachtet. ALT-, AST- und Gesamtbilirubin-Erhöhungen jeglichen Grades wurden in der klinischen Studie mit adjuvanter Behandlung von reseziertem NSCLC häufiger gemeldet als in den klinischen Studien im Setting mit Metastasen; die Häufigkeit von Ereignissen mit Grad 3 war geringer. Bei der adjuvanten Behandlung von reseziertem NSCLC wurden keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse berichtet.
• -In den pivotalen Studien mit Alecensa wurden Myalgien oder muskuloskelettale Schmerzen, darunter auch Ereignisse mit Grad 3, beobachtet.
• -In den pivotalen Studien mit Alecensa traten Erhöhungen der CPK auf, darunter auch Ereignisse mit Grad 3. Die mediane Zeit bis zu einer Grad 3 CPK-Erhöhung betrug in den pivotalen Phase-II-Studien (NP28761, NP28673) 14 Tage. Die mediane Zeit bis zu einer Grad 3 CPK-Erhöhung betrug in der pivotalen Phase-III-Studie (BO28984) 27,5 Tage (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +In den klinischen Studien mit Alecensa wurden Myalgien oder muskuloskelettale Schmerzen, darunter auch Ereignisse mit Grad 3, beobachtet.
• +CPK-Erhöhungen jeglichen Grades wurden in der klinischen Studie mit adjuvanter Behandlung von reseziertem NSCLC häufiger gemeldet als in den klinischen Studien im Setting mit Metastasen; die Häufigkeit von Ereignissen mit Grad 3 blieb vergleichbar. Bei der adjuvanten Behandlung von reseziertem NSCLC wurden keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse berichtet. In den klinischen Studien mit Alecensa traten Erhöhungen der CPK auf, darunter auch Ereignisse mit Grad 3. Die mediane Zeit bis zu einer Grad ≥3 CPK-Erhöhung betrug in den klinischen Studien 15 Tage (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Bei Patienten, die in den pivotalen zulassungsrelevanten klinischen Studien mit Alecensa behandelt wurden, ist es zu Einschränkungen der Nierenfunktion gekommen, darunter waren auch Fälle von Niereninsuffizienz ≥ Grad 3, bei zwei Patienten mit tödlichem Ausgang. Die mediane Dauer bis zum Auftreten einer Niereninsuffizienz ≥ Grad 3 betrug 3,7 Monate (Spanne 0,5–14,7 Monate). Bei einer Niereninsuffizienz Grades 4 ist Alecensa dauerhaft abzusetzen. Bei einer Niereninsuffizienz des Grades 3 ist die Behandlung mit Alecensa zeitweilig zu unterbrechen, bis eine Erholung des Serumkreatinins auf Werte unterhalb oder in Höhe des 1,5-fachen des oberen Normwerts (ONW) eintritt; anschliessend ist die Behandlung mit reduzierter Dosis wiederaufzunehmen (siehe «Dosierung/Anwendung» Tabelle 2).
• +Bei Patienten, die in den zulassungsrelevanten klinischen Studien mit Alecensa behandelt wurden, ist es zu Einschränkungen der Nierenfunktion gekommen, darunter waren auch Fälle von Niereninsuffizienz ≥ Grad 3, bei zwei Patienten mit tödlichem Ausgang. Die mediane Dauer bis zum Auftreten einer Niereninsuffizienz ≥ Grad 3 betrug 3,7 Monate (Spanne 0,5–31,8 Monate). Bei einer Niereninsuffizienz Grades 4 ist Alecensa dauerhaft abzusetzen. Bei einer Niereninsuffizienz des Grades 3 ist die Behandlung mit Alecensa zeitweilig zu unterbrechen, bis eine Erholung des Serumkreatinins auf Werte unterhalb oder in Höhe des 1,5-fachen des oberen Normwerts (ONW) eintritt; anschliessend ist die Behandlung mit reduzierter Dosis wiederaufzunehmen (siehe «Dosierung/Anwendung» Tabelle 2).
• -Basierend auf in vitro Daten ist CYP3A4 das primäre Enzym, welches den Metabolismus von sowohl Alectinib als auch seinem hauptsächlichen aktiven Metaboliten M4 reguliert, und CYP3A trägt zu 40% - 50% des gesamten hepatischen Metabolismus bei. M4 weist eine ähnliche in vitro Potenz und Aktivität gegen ALK auf wie Alectinib.
• +Basierend auf in vitro Daten ist CYP3A4 das primäre Enzym, welches den Metabolismus von sowohl Alectinib als auch seinem hauptsächlichen aktiven Metaboliten M4 reguliert, und CYP3A trägt zu 40 % - 50 % des gesamten hepatischen Metabolismus bei. M4 weist eine ähnliche in vitro Potenz und Aktivität gegen ALK auf wie Alectinib.
• -Die gleichzeitige Verabreichung von multiplen oralen Dosen von 600 mg Rifampicin einmal täglich, einem starken Induktor von CYP3A, mit einer einfachen oralen Dosis von 600 mg Alectinib, führte zu einem geringen Effekt auf die kombinierte Exposition gegenüber Alectinib und M4 (geometrisches mittleres Verhältnis mit/ohne Rifampicin [90% Konfidenzintervall]: Cmax: 0,96 [0,88 – 1,05], AUCinf: 0,82 [0,74 – 0,90]). Daher sind bei gleichzeitiger Verabreichung von Alecensa mit CYP3A-Induktoren keine Dosisanpassungen notwendig.
• +Die gleichzeitige Verabreichung von multiplen oralen Dosen von 600 mg Rifampicin einmal täglich, einem starken Induktor von CYP3A, mit einer einfachen oralen Dosis von 600 mg Alectinib, führte zu einem geringen Effekt auf die kombinierte Exposition gegenüber Alectinib und M4 (geometrisches mittleres Verhältnis mit/ohne Rifampicin [90 % Konfidenzintervall]: Cmax: 0,96 [0,88 – 1,05], AUCinf: 0,82 [0,74 – 0,90]). Daher sind bei gleichzeitiger Verabreichung von Alecensa mit CYP3A-Induktoren keine Dosisanpassungen notwendig.
• -Die gleichzeitige Verabreichung von multiplen oralen Dosen von 400 mg Posaconazol zweimal täglich, einem starken Hemmer von CYP3A, mit einer einfachen oralen Dosis von 300 mg Alectinib, führte zu einem geringen Effekt auf die kombinierte Exposition gegenüber Alectinib und dessen aktiven Metabolit M4 (geometrisches mittleres Verhältnis mit/ohne Posaconazol [90% Konfidenzintervall]: Cmax: 0,93 [0,81 – 1,08], AUCinf: 1,36 [1,24 – 1,49]). Daher sind bei gleichzeitiger Verabreichung von Alecensa mit CYP3A-Hemmern keine Dosisanpassungen notwendig.
• +Die gleichzeitige Verabreichung von multiplen oralen Dosen von 400 mg Posaconazol zweimal täglich, einem starken Hemmer von CYP3A, mit einer einfachen oralen Dosis von 300 mg Alectinib, führte zu einem geringen Effekt auf die kombinierte Exposition gegenüber Alectinib und dessen aktiven Metabolit M4 (geometrisches mittleres Verhältnis mit/ohne Posaconazol [90 % Konfidenzintervall]: Cmax: 0,93 [0,81 – 1,08], AUCinf: 1,36 [1,24 – 1,49]). Daher sind bei gleichzeitiger Verabreichung von Alecensa mit CYP3A-Hemmern keine Dosisanpassungen notwendig.
• -Klinische Untersuchungen
• -Im Rahmen des gesamten klinischen Entwicklungsprogramms von Alecensa erhielt eine geschätzte Gesamtzahl von 928 Patienten Alecensa, wovon 203 Patienten Alecensa in verblindeter Form erhielten. Die Sicherheit von Alecensa wurde bei 253 Patienten mit ALK-positiven nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinomen (NSCLC) überprüft, die in den pivotalen klinischen Phase-II-Studien (NP28761, NP28673) mit der empfohlenen Dosis von 600 mg zweimal täglich behandelt wurden. Die mittlere Expositionsdauer gegenüber Alecensa betrug 11 Monate.
• -Die Sicherheit von Alecensa wurde zusätzlich auch bei 152 Patienten mit ALK-positivem NSCLC untersucht, die in der Phase-III-Studie BO28984 mit einer Dosis von 600 mg zweimal täglich behandelt wurden. Die mediane Expositionsdauer gegenüber Alecensa betrug in dieser Studie 17,9 Monate.
• -Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (≥20%) waren Obstipation (36%), Ödeme (34%, einschliesslich peripheres Ödem, Ödem, generalisiertes Ödem, Augenlidödem, periorbitales Ödem), Myalgie (31%; einschliesslich Myalgie und muskuloskelettale Schmerzen), Übelkeit (22%), erhöhtes Bilirubin (21%; einschliesslich Anstieg des Bilirubins im Serum, Hyperbilirubinämie und Anstieg des konjugierten Bilirubins), Anämie (20%; einschliesslich Anämie und verminderte Hämoglobinkonzentration) und Ausschlag (20%; einschliesslich Ausschlag, makulopapulärer Ausschlag, Dermatitis acneiformis, Erythem, generalisierter Ausschlag, papulärer Ausschlag, pruritischer Ausschlag und makulärer Ausschlag).
• -In der folgenden Liste sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAWs) zusammengefasst, die bei Patienten auftraten, die in den klinischen Studien (NP28761, NP28673) und der klinischen Phase-III-Studie BO28984 Alecensa erhielten. Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die in klinischen Studien beobachtet wurden, sind nach MedDRA-Systemorganklassen geordnet aufgeführt. Die entsprechenden Häufigkeitskategorien der einzelnen unerwünschten Arzneimittelwirkungen beruhen auf folgender Konvention: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1000), sehr selten (<1/10'000).
• +Die nachstehend beschriebenen Sicherheitsdaten spiegeln die Alecensa-Exposition bei 533 Patienten mit reseziertem (n = 128) oder metastasiertem (n = 405) ALK-positivem NSCLC wider. Diese Patienten erhielten Alecensa in der empfohlenen Dosis von 600 mg zweimal täglich. In den klinischen Phase-II-Studien zu metastasiertem NSCLC (NP28761 und NP28673) erhielten 253 Patienten Alecensa; die mediane Expositionsdauer betrug 11,2 Monate. In der klinischen Phase-III-Studie bei metastasiertem NSCLC (BO28984) erhielten 152 Patienten Alecensa; die mediane Expositionsdauer betrug 28,1 Monate. In der klinischen Phase-III-Studie zur adjuvanten Behandlung von reseziertem NSCLC (BO40336) erhielten 128 Patienten Alecensa; die mediane Expositionsdauer betrug 23,9 Monate.
• +Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (≥20 %) in allen klinischen Studien waren Obstipation (38,6 %), Myalgie (34,9 %; einschliesslich Myalgie, Arthralgie und muskuloskelettale Schmerzen), Ödeme (28,5 %; einschliesslich peripheres Ödem, generalisiertes Ödem, Augenlidödem, periorbitales Ödem, Gesichtsödem, lokalisiertes Ödem und periphere Schwellung und Schwellung von Gesicht, Lippen, Gelenken und Augenlidern), erhöhtes Bilirubin (25,1 %; einschliesslich Anstieg des Bilirubins im Serum, Hyperbilirubinämie, Anstieg des konjugierten Bilirubins und Anstieg des unkonjugierten Bilirubins), erhöhte AST (22,7 %), Anämie (22,3 %; einschliesslich Anämie, normochromer normozytärer Anämie, verminderter Hämoglobinkonzentration und Fällen mit Anzeichen auf hämolytische Anämie), erhöhte ALT (20,1 %) und Ausschlag (20,1 %; einschliesslich Ausschlag, makulopapulärer Ausschlag, Dermatitis acneiformis, Erythem, generalisierter Ausschlag, papulärer Ausschlag, pruritischer Ausschlag, makulärer Ausschlag, exfoliativer Ausschlag und erythematöser Ausschlag). Das Sicherheitsprofil von Alecensa war in den klinischen Studien BO40336, BO28984, NP28761, NP28673 im Allgemeinen übereinstimmend, mit Ausnahme einer häufigeren Meldung hepatobiliärer AST-, ALT- und Bilirubin-Erhöhungen jeglichen Grades, jedoch nicht von Grad 3–4 (41 % vs. 17 %, 34 % vs. 16 % bzw. 39 % vs. 21 % für AST-, ALT- und Gesamtbilirubin-Erhöhungen in BO40336 vs. BO28984, NP28761, NP28673), sowie von CPK-Erhöhungen (43 % vs. 12 %) in der klinischen Phase-III-Studie mit adjuvanter Behandlung von reseziertem NSCLC (BO40336) im Vergleich zu den klinischen Studien im Setting mit Metastasen (BO28984, NP28761, NP28673).
• +In der folgenden Liste sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAWs) nach MedDRA- Systemorganklasse zusammengefasst, die bei Patienten auftraten, die in den folgenden klinischen Studien Alecensa erhielten: NP28761, NP28673, BO28984 und BO40336. Die entsprechenden Häufigkeitskategorien der einzelnen unerwünschten Arzneimittelwirkungen beruhen auf folgender Konvention: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis < 1/100), selten (≥1/10'000 bis < 1/1000), sehr selten (< 1/10'000).
• -Sehr häufig: Anämie1 (20%#; Grad 3-4: 4,6%#).
• -Häufig: Hämolytische Anämie2.
• +Sehr häufig: Anämie1 (22,3 %; Grad 3-4: 3,4 %).
• +Stoffwechsel und Ernährungsstörungen
• +Häufig: Hyperurikämie2.
• -Sehr häufig: Sehstörungen4 (12%).
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Häufig: Anstieg des Serumkreatinins#*, Akute Nierenschädigung#*.
• +Häufig: Sehstörungen4.
• -Sehr häufig: Bradykardie5 (11%#).
• +Sehr häufig: Bradykardie5 (11,1 %).
• -Häufig: Interstitielle Lungenerkrankung/Pneumonitis#.
• +Häufig: Interstitielle Lungenerkrankung/Pneumonitis.
• -Sehr häufig: Obstipation (36%), Übelkeit (22%; Grad 3-4: 0,7%#), Diarrhoe (18%; Grad 3-4: 1,2%), Erbrechen (13%; Grad 3-4: 0,4%).
• -Häufig: Stomatitis#6.
• +Sehr häufig: Obstipation (38,6 %; Grad 3-4: 0,4 %), Übelkeit (17,4 %; Grad 3-4: 0,4 %), Diarrhoe (17,4 %; Grad 3-4: 0,9 %), Erbrechen (12,0 %; Grad 3-4: 0,2 %)
• +Häufig: Stomatitis6.
• -Sehr häufig: Anstieg des Bilirubins7 (21%#; Grad 3-4: 3,3%#), Anstieg der AST (16%; Grad 3-4: 5,3%#), Anstieg der ALT (15%#; Grad 3-4: 4,6%#).
• -Häufig: erhöhte alkalische Phosphatase.
• +Sehr häufig: Anstieg des Bilirubins7 (25,1 %; Grad 3-4: 3,4 %), Anstieg der AST (22,7 %; Grad 3-4: 3,0 %), Anstieg der ALT (20,1 %; Grad 3-4: 3,2 %), Erhöhte alkalische Phosphatase (10,9 %; Grad 3-4: 0,2 %).
• -Sehr häufig: Ausschlag9 (20%; Grad 3-4: 0,7%#), Photosensitivitätsreaktion (12%; Grad 3-4: 0,7%#).
• +Sehr häufig: Ausschlag9 (20,1 %; Grad 3-4: 1,1 %).
• +Häufig: Photosensitivitätsreaktion.
• -Sehr häufig: Myalgie10 (31%; Grad 3-4: 1,2%), Anstieg der Kreatinphosphokinase im Blut (13%; Grad 3-4: 3,6%).
• +Sehr häufig: Myalgie10 (34,9 %; Grad 3-4: 0,9 %), Anstieg der Kreatinphosphokinase im Blut (19,1 %; Grad 3-4: 4,3 %).
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• +Häufig: Anstieg des Serumkreatinins*.
• +Gelegentlich: Akute Nierenschädigung*.
• +
• -Sehr häufig: Ödeme11 (34%; Grad 3-4: 0,8%).
• -Häufig: Gewichtszunahme#.
• -* beinhaltet ein Ereignis Grad 5
• -1 umfasst Fälle von Anämie und verminderter Hämoglobinkonzentration
• -2 Fälle von hämolytischer Anämie wurden nach Markteinführung gemeldet und 2 Fälle die auf eine hämolytische Anämie hindeuten wurden in einer nicht-pivotalen klinischen Studie mit 87 Patienten gemeldet
• -3 beinhaltet Fälle von Dysgeusie und Hypogeusie
• -4 beinhaltet Fälle mit Verschwommensehen, visueller Einschränkung, Mouches volantes, reduzierter Sehschärfe, Sehschwäche und Diplopie
• +Sehr häufig: Ödeme11 (28,5 %; Grad 3-4: 0,8 %), Gewichtszunahme (12,8 %; Grad 3-4: 0,8 %).
• +* beinhaltet ein Ereignis Grad 5 (beobachtet im Setting mit Metastasen)
• +1 umfasst Fälle von Anämie, verminderter Hämoglobinkonzentration, normochromer normozytärer Anämie und Fälle mit Anzeichen auf hämolytische Anämie
• +2 beinhaltet Fälle von Hyperurikämie und erhöhtem Harnstoffspiegel im Serum
• +3 beinhaltet Fälle von Dysgeusie, Hypogeusie und Störung des Geschmackssinns
• +4 beinhaltet Fälle mit Verschwommensehen, visueller Einschränkung, Mouches volantes, reduzierter Sehschärfe, Asthenopie, Diplopie, Photophobie und Photopsie
• -7 beinhaltet Fälle mit Anstieg des Bilirubins im Serum, Hyperbilirubinämie, und Anstieg des konjugierten Bilirubins
• -8 umfasst einen Patienten mit gemeldetem MedDRA-Begriff Arzneimittelinduzierte Leberschädigung und einen Patienten mit gemeldeter Erhöhung der AST und ALT Grad 4 bei durch eine Leberbiopsie dokumentierte arzneimittelinduzierte Leberschädigung
• -9 beinhaltet Fälle mit Ausschlag, makulopapulärem Ausschlag, Dermatitis acneiformis, Erythem, generalisiertem Ausschlag, papulärem Ausschlag, pruritischem Ausschlag und makulärem Ausschlag
• -10 beinhaltet Fälle mit Myalgie und muskuloskelettalen Schmerzen
• -11 beinhaltet Fälle mit peripheren Ödemen, Ödemen, generalisierten Ödemen, Ödemen der Augenlider und periorbitalen Ödemen
• -# Ereignis und/oder Prozentsatz berichtet in Studie BO28984; N = 152 mit Alecensa behandelte Patienten; restliche Ereignisse und/oder Prozentsätze berichtet in den Studien NP28761, NP28673; N = 253 mit Alecensa behandelte Patienten
• -Laborchemische Abnormalitäten
• -Tabelle 3: Unter der Behandlung mit Alecensa aufgetretene Veränderungen von laborchemischen Abnormalitäten, die bei mehr als 10% der behandelten Patienten (alle Grade) auftraten
• -Parameter Alectinib N=250*/N=152#
• - Alle Grade (%) Grad 3 – 4 (%)°**
• -Blutchemie
• -Anstieg des Serumkreatinin** 38# 3,4#
• -Anstieg der AST 53* 6,2 #
• -Anstieg der ALT 40# 6,1#
• -Anstieg der Kreatinphosphokinase im Serum 46* 5,0*
• -Anstieg des Bilirubins im Serum 53# 5,5#
• -Erhöhte alkalische Phosphatase 50* 1,2*
• -Hämatologie
• -Abnahme der Hämoglobinkonzentration 62# 6,8#
• -
• -AST - Aspartataminotransferase, ALT - Alaninaminotransferase
• -Hinweis: Die laborchemischen Abnormalitäten wurden eingestuft nach CTCAE
• -* In den Studien NP28761 und NP28673 berichteter Prozentsatz, N= 219 für Kreatinphosphokinase
• -** Nur Patienten mit Kreatininanstiegen auf Basis der ONW-Definition (Einstufung nach CTCAE)
• -# In der Studie BO28984 berichteter Prozentsatz; Patienten mit fehlenden Baseline- und/oder keinen Post-Baseline-Laboruntersuchungen wurden von der Analyse ausgeschlossen; N = 147 für Serumkreatinin, ALT und Hämoglobin; N = 145 für AST; N = 146 für Bilirubin im Serum
• -° Es wurden keine laborchemischen Abnormalitäten Grad 5 berichtet
• +7 beinhaltet Fälle mit Anstieg des Bilirubins im Serum, Hyperbilirubinämie, Anstieg des konjugierten Bilirubins und erhöhtem Spiegel des unkonjugierten Bilirubins im Serum
• +8 umfasst zwei Patienten mit gemeldetem MedDRA-Begriff arzneimittelinduzierte Leberschädigung und einen Patienten mit gemeldeter Erhöhung der AST und ALT Grad 4 bei durch eine Leberbiopsie dokumentierte arzneimittelinduzierte Leberschädigung
• +9 beinhaltet Fälle mit Ausschlag, makulopapulärem Ausschlag, Dermatitis acneiformis, Erythem, generalisiertem Ausschlag, papulärem Ausschlag, pruritischem Ausschlag, makulärem Ausschlag, exfoliativem Ausschlag und erythematösem Ausschlag
• +10 beinhaltet Fälle mit Myalgie, muskuloskelettalen Schmerzen und Arthralgie
• +11 beinhaltet Fälle mit peripheren Ödemen, Ödemen, generalisierten Ödemen, Ödemen der Augenlider, periorbitalen Ödemen, Gesichtsödem, lokalisiertem Ödem, peripherer Schwellung, Gesichtsschwellung, Lippenschwellung, Schwellung, Gelenkschwellung und Augenlidschwellung
• +Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen
• +Interstitielle Lungenerkrankung (ILD)/Pneumonitis
• +ILD/Pneumonitis trat in klinischen Studien bei 1,3 % der mit Alecensa behandelten Patienten auf.
• +Bei 0,4 % der Patienten war das Ereignis vom Grad 3, und bei 0,9 % der Patienten führte das Ereignis zum Abbruch der Behandlung. In keiner der klinischen Studien traten Fälle von ILD/Pneumonitis mit tödlichem Verlauf auf.
• +Hepatotoxizität
• +In klinischen Studien hatten 0,6 % der Patienten eine dokumentierte arzneimittelinduzierte Leberschädigung (darunter 2 Patienten mit einer gemeldeten arzneimittelinduzierten Leberschädigung und 1 Patient mit gemeldeten erhöhten AST- und ALT-Werten vom Grad 4, bei dem eine per Biopsie festgestellte arzneimittelinduzierte Leberschädigung dokumentiert war). Bei Patienten, die in den klinischen Studien mit Alecensa behandelt wurden, wurde über unerwünschte Wirkungen von erhöhten AST- und ALT-Werten (22,7 % bzw. 20,1 %) berichtet. Die meisten dieser Ereignisse hatten eine Intensität vom Grad 1 und 2, und Ereignisse von Grad ≥3 wurden bei 3,0 % bzw. 3,2 % der Patienten berichtet. Die Ereignisse traten im Allgemeinen während der ersten drei Behandlungsmonate auf, waren in der Regel vorübergehend und verschwanden nach zeitweiliger Unterbrechung der Alecensa-Behandlung (bei 2,3 % bzw. 3,6 % der Patienten berichtet) oder nach einer Dosisreduktion der Alecensa-Behandlung (1,7 % bzw. 1,5 %). Bei 1,1 % bzw. 1,3 % der Patienten führten AST- bzw. ALT-Erhöhungen zum Abbruch der Alecensa-Behandlung.
• +Bei 25,1 % der Patienten, die in klinischen Studien mit Alecensa behandelt wurden, wurde ein Anstieg des Bilirubin-Spiegels als unerwünschte Wirkung berichtet. Die Intensität der meisten Ereignisse war vom Grad 1 und 2; Ereignisse vom Grad ≥3 wurden bei 3,4 % der Patienten berichtet. Die Ereignisse traten im Allgemeinen während der ersten drei Behandlungsmonate auf, waren in der Regel vorübergehend und verschwanden meist nach Dosisanpassung. Bei 7,7 % der Patienten führte der Anstieg des Bilirubin-Spiegels zu einer Dosisanpassung und bei 1,5 % der Patienten zum Abbruch der Alecensa -Behandlung.
• +Bei einem Patienten, der in einer klinischen Studie mit Alecensa behandelt wurde, traten gleichzeitige Erhöhungen der ALT- oder AST-Werte auf das ≥3-fache des ONW und des Gesamtbilirubins auf das ≥2-fache des ONW bei normaler alkalischer Phosphatase auf.
• +Bradykardie
• +Bei Patienten, die im Rahmen klinischer Studien mit Alecensa behandelt wurden, wurden Fälle von Bradykardie (11,1 %) berichtet; alle Fälle wiesen eine Intensität vom Grad 1 oder 2 auf. Bei 102 von 521 mit Alecensa behandelten Patienten (19,6 %), für die serielle EKGs verfügbar waren, lagen die Herzfrequenzwerte nach Dosisgabe bei unter 50 Schlägen pro Minute [bpm].
• +Schwere Myalgie und CPK-Erhöhung
• +Bei Patienten, die im Rahmen klinischer Studien mit Alecensa behandelt wurden, wurden Fälle von Myalgie (34,9 %), einschliesslich Myalgie-Ereignissen (24,0 %), Arthralgie (16,1 %) und muskuloskelettalen Schmerzen (0,9 %) berichtet. Die meisten Ereignisse waren vom Grad 1 oder 2, und 0,9 % der Patienten hatten ein Ereignis vom Grad 3. Bei 1,7 % der Patienten waren aufgrund dieser Ereignisse Dosisanpassungen erforderlich.
• +CPK-Erhöhungen traten bei 55,6 % von 491 Patienten in klinischen Studien mit Alecensa auf, bei denen CPK-Labordaten verfügbar waren. Die Inzidenz von CPK-Erhöhungen ≥ Grad 3 betrug in den klinischen Studien 5,5 %. Die mediane Zeit bis zu einer CPK-Erhöhung ≥ Grad 3 betrug 15 Tage. Bei 5,3 % der Patienten wurden aufgrund einer Erhöhung der CPK Dosisanpassungen vorgenommen.
• +Hämolytische Anämie
• +Hämolytische Anämie wurde bei 3,1 % der im Rahmen klinischer Studien mit Alecensa behandelten Patienten festgestellt. Diese Fälle waren vom Grad 1 oder 2 (nicht schwerwiegend) und führten nicht zum Abbruch der Behandlung.
• -In der Zeit nach der Markteinführung wurde über einen Anstieg der alkalischen Phosphatase als unerwünschte Arzneimittelreaktion im Zusammenhang mit der Anwendung von Alecensa berichtet.
• +In der Zeit nach der Markteinführung sowie in den klinischen Studien wurde über einen Anstieg der alkalischen Phosphatase und über hämolytische Anämie als unerwünschte Arzneimittelreaktionen im Zusammenhang mit der Anwendung von Alecensa berichtet.
• -Es liegen keine Erfahrungen zu Überdosierung aus den klinischen Studien NP28761, NP28673 und BO28984 vor.
• +Aus keiner der klinischen Studien liegen Erfahrungen zu Überdosierung vor.
• -ALK-positives nicht kleinzelliges Bronchialkarzinom
• +Adjuvante Behandlung von reseziertem ALK-positivem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom
• +Die Wirksamkeit von Alecensa zur adjuvanten Behandlung von Patienten mit ALK-positivem NSCLC nach vollständiger Tumorresektion wurde in einer globalen, randomisierten, offenen klinischen Phase-III-Studie (BO40336; ALINA) festgestellt. Für den Einschluss zur Studie mussten die Patienten ein NSCLC im Stadium IB (Tumore ≥4 cm) IIIA aufweisen gemäss dem Staging System der Union for International Cancer Control/American Joint Committee on Cancer (UICC/AJCC), 7. Ausgabe, wobei die ALK-Positivität der Erkrankung mit einem vor Ort durchgeführten, von der FDA zugelassenen oder CE-gekennzeichneten ALK-Test oder zentral mit dem Ventana ALK (D5F3) Immunhistochemie (IHC)-Assay identifiziert wurde. Patienten, die adjuvante Radiotherapie, eine Anti-tumorale Systemtherapie in den letzten 5 Jahren, oder zuvor einen ALK-Inhibitor erhalten haben, wurden von der Studie ausgeschlossen. Patienten im Stadium IIIA mit N2, die PORT (post-operative Radiotherapie) erhalten sollten, wurden von der Studie ausgeschlossen.
• +Die Patienten wurden randomisiert (1:1), um nach der vollständigen Tumorresektion Alecensa als Monotherapie oder eine platinbasierte Chemotherapie zu erhalten. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Ethnie (Asiaten und Nicht-Asiaten) und Krankheitsstadium (IB, II und IIIA). Alecensa wurde in der empfohlenen oralen Dosis von 600 mg zweimal täglich über einen Zeitraum von insgesamt 2 Jahren oder bis zum erneuten Auftreten der Krankheit oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität angewendet. Die Gabe der platinbasierten Chemotherapie erfolgte über 4 Zyklen intravenös (jeder Zyklus mit 21 Tagen) nach einem der folgenden Regimes:
• +·Cisplatin 75 mg/m2 an Tag 1 plus Vinorelbin 25 mg/m2 an den Tagen 1 und 8
• +·Cisplatin 75 mg/m2 an Tag 1 plus Gemcitabin 1250 mg/m2 an den Tagen 1 und 8
• +·Cisplatin 75 mg/m2 an Tag 1 plus Pemetrexed 500 mg/m2 an Tag 1
• +Im Falle einer Unverträglichkeit gegenüber einem Cisplatin-basierten Regime wurde Carboplatin anstelle von Cisplatin in den oben genannten Kombinationen in einer Dosis von 5 mg/ml/min oder 6 mg/ml/min (AUC-Wert bzw. Fläche unter der Kurve der Plasmakonzentration von freiem Carboplatin vs. Zeit) angewendet.
• +Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das prüfärztlich beurteilte krankheitsfreie Überleben (disease-free survival, DFS). Das DFS war definiert als die Zeit vom Tag der Randomisierung bis zum Tag des Auftretens eines der folgenden Ereignisse: erstes dokumentiertes Krankheitsrezidiv, neues primäres NSCLC oder Tod jeglicher Ursache, je nachdem, was zuerst eintrat. Wichtiger sekundärer Wirksamkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben (overall survival, OS).
• +Insgesamt wurden 257 Patienten untersucht; 130 Patienten waren nach Randomisierung im Alecensa-Arm und 127 Patienten im Chemotherapie-Arm. Das mediane Alter betrug insgesamt 56 Jahre (Bereich: 26 bis 87), 24 % waren ≥65 Jahre alt, 52 % waren weiblich, 56 % waren asiatisch, 60 % waren nie Raucher, 53 % hatten einen Leistungsstatus gemäss Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) von 0, bei 10 % der Patienten war die Erkrankung im Stadium IB, bei 36 % im Stadium II und bei 54 % im Stadium IIIA.
• +In der Studie ALINA ergab sich bei den Patientengruppen im Stadium II–IIIA und IB–IIIA (ITT) eine statistisch signifikante Verbesserung des DFS bei Patienten, die mit Alecensa behandelt wurden im Vergleich zu Patienten, die eine Chemotherapie erhielten. Die OS-Daten waren zum Zeitpunkt der DFS-Analyse noch unreif; insgesamt wurden 2,3 % Todesfälle gemeldet. Die mediane Dauer der Nachbeobachtung des Überlebens betrug 27,8 Monate im Alecensa-Arm und 28,4 Monate im Chemotherapie-Arm.
• +Die DFS-Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 4 zusammengefasst.
• +Tabelle 4: Prüfärztlich beurteilte DFS-Ergebnisse in der Studie ALINA
• +Wirksamkeitsparameter ITT-Kollektiv
• +Alecensa N = 130 Chemotherapie N = 127
• +Anzahl der DFS-Ereignisse (%) 15 (11,5) 50 (39,4)
• +Medianes DFS, Monate (95 %-KI) NE (NE, NE) 41,3 (28,5; NE)
• +Stratifizierte HR (95 %-KI)* 0,24 (0,13; 0,43)
• +p-Wert (Log-Rank)* < 0,0001
• +Ereignisfreie Rate über 2 Jahre, % (95 %-KI) 93,6 (89,4; 97,9) 63,7 (54,6; 72,9)
• +Ereignisfreie Rate über 3 Jahre, % (95 %-KI) 88,7 (81,8; 95,6) 54,0 (43,7; 64,2)
• +
• +DFS = Disease-Free Survival (krankheitsfreies Überleben); ITT = Intent-to-Treat; KI = Konfidenzintervall; NE = Nicht abschätzbar; HR = Hazard Ratio; *Stratifiziert nach Ethnie und Stadium.
• -Als Stratifizierungsfaktoren für die Randomisierung dienten der ECOG-PS (0/1 vs. 2), die ethnische Zugehörigkeit (asiatisch vs. nicht-asiatisch) und ZNS-Metastasen zum Baseline-Zeitpunkt (ja vs. nein). Primärer Endpunkt der Studie war der Nachweis der Überlegenheit von Alecensa gegenüber Crizotinib basierend auf dem progressionsfreien Überleben (Progression-free Survival, PFS) nach der Beurteilung des Prüfarztes unter Anwendung von RECIST 1.1. Demographische und Krankheitsmerkmale zu Studienbeginn (Baseline) für Alecensa waren: medianes Alter 58 Jahre (54 Jahre bei Crizotinib), 55% weiblich (58% bei Crizotinib), 55% nicht-asiatisch (54% bei Crizotinib), 61% stets Nichtraucher (65% bei Crizotinib), 93% ECOG-PS 0 oder 1 (93% bei Crizotinib), 97% im Stadium IV (96% bei Crizotinib), 90% Adenokarzinom-Histologie (94% bei Crizotinib), 40% ZNS-Metastasen zum Baseline-Zeitpunkt (38% bei Crizotinib) und 17% mit vorherige vorheriger ZNS-Bestrahlung (14% bei Crizotinib).
• -Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt in der Primäranalyse. Die Wirksamkeitsdaten sind in Tabelle 4 zusammengefasst.
• -Tabelle 4: Zusammenfassung der Wirksamkeit aus der Studie BO28984
• +Als Stratifizierungsfaktoren für die Randomisierung dienten der ECOG-PS (0/1 vs. 2), die ethnische Zugehörigkeit (asiatisch vs. nicht-asiatisch) und ZNS-Metastasen zum Baseline-Zeitpunkt (ja vs. nein). Primärer Endpunkt der Studie war der Nachweis der Überlegenheit von Alecensa gegenüber Crizotinib basierend auf dem progressionsfreien Überleben (Progression-free Survival, PFS) nach der Beurteilung des Prüfarztes unter Anwendung von RECIST 1.1. Demographische und Krankheitsmerkmale zu Studienbeginn (Baseline) für Alecensa waren: medianes Alter 58 Jahre (54 Jahre bei Crizotinib), 55 % weiblich (58 % bei Crizotinib), 55 % nicht-asiatisch (54 % bei Crizotinib), 61 % stets Nichtraucher (65 % bei Crizotinib), 93 % ECOG-PS 0 oder 1 (93 % bei Crizotinib), 97 % im Stadium IV (96 % bei Crizotinib), 90 % Adenokarzinom-Histologie (94 % bei Crizotinib), 40 % ZNS-Metastasen zum Baseline-Zeitpunkt (38 % bei Crizotinib) und 17 % mit vorherige vorheriger ZNS-Bestrahlung (14 % bei Crizotinib).
• +Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt in der Primäranalyse. Die Wirksamkeitsdaten sind in Tabelle 5 zusammengefasst.
• +Tabelle 5: Zusammenfassung der Wirksamkeit aus der Studie BO28984
• -Anzahl der Patienten mit Ereignis n (%) 102 (68%) 62 (41%)
• -Median (Monate) [95% KI] 11,1 [9,1; 13,1] NE [17,7; NE]
• -HR [95% KI] 0,47 [0,34; 0,65]
• +Anzahl der Patienten mit Ereignis n (%) 102 (68 %) 62 (41 %)
• +Median (Monate) [95 % KI] 11,1 [9,1; 13,1] NE [17,7; NE]
• +HR [95 % KI] 0,47 [0,34; 0,65]
• -Anzahl der Patienten mit Ereignis n (%) 92 (61%) 63 (41%)
• -Median (Monate) [95% KI] 10,4 [7,7; 14,6] 25,7 [19,9; NE]
• -HR [95% KI] 0,50 [0,36; 0,70]
• +Anzahl der Patienten mit Ereignis n (%) 92 (61 %) 63 (41 %)
• +Median (Monate) [95 % KI] 10,4 [7,7; 14,6] 25,7 [19,9; NE]
• +HR [95 % KI] 0,50 [0,36; 0,70]
• -Anzahl der Patienten mit Ereignis n (%) 68 (45%) 18 (12%)
• -Ursachenspezifische HR [95% KI] 0,16 [0,10; 0,28]
• +Anzahl der Patienten mit Ereignis n (%) 68 (45 %) 18 (12 %)
• +Ursachenspezifische HR [95 % KI] 0,16 [0,10; 0,28]
• -Kumulative Inzidenz ZNS-Progression nach 12 Monaten (IRC) % (95% KI) 41,4% [33,2; 49,4] 9,4% [5,4; 14,7]
• +Kumulative Inzidenz ZNS-Progression nach 12 Monaten (IRC) % (95 % KI) 41,4 % [33,2; 49,4] 9,4 % [5,4; 14,7]
• -Responder n (%) [95% KI] 114 (75,5%) [67,8; 82,1] 126 (82,9%) [76,0; 88,5]
• +Responder n (%) [95 % KI] 114 (75,5 %) [67,8; 82,1] 126 (82,9 %) [76,0; 88,5]
• -Anzahl der Patienten mit Ereignis n (%)* 40 (27%) 35 (23%)
• -Median (Monate) [95% KI] NE [NE; NE] NE [NE; NE]
• -HR [95% KI] 0,76 [0,48; 1,20]
• +Anzahl der Patienten mit Ereignis n (%)* 40 (27 %) 35 (23 %)
• +Median (Monate) [95 % KI] NE [NE; NE] NE [NE; NE]
• +HR [95 % KI] 0,76 [0,48; 1,20]
• -ZNS Responder n (%) [95% KI] 11 (50,0%) [28,2; 71,8] 17 (81,0%) [58,1; 94,6]
• -ZNS-CR n (%) 1 (5%) 8 (38%)
• -ZNS-DOR, median (Monate) [95% KI] 5,5 [2,1; 17,3] 17,3 [14,8; NE]
• +ZNS Responder n (%) [95 % KI] 11 (50,0 %) [28,2; 71,8] 17 (81,0 %) [58,1; 94,6]
• +ZNS-CR n (%) 1 (5 %) 8 (38 %)
• +ZNS-DOR, median (Monate) [95 % KI] 5,5 [2,1; 17,3] 17,3 [14,8; NE]
• -Der Umfang des PFS-Benefits war sowohl bei Patienten mit ZNS-Metastasen zum Studien-Beginn (Baseline) (HR = 0,40, 95% KI: 0,25-0,64, medianes PFS unter Alecensa = NE, 95% KI: 9,2-NE, medianes PFS unter Crizotinib = 7,4 Monate, 95% KI: 6,6-9,6) als auch bei Patienten ohne ZNS-Metastasen zum Studienbeginn (HR = 0,51, 95% KI: 0,33-0,80, medianes PFS unter Alecensa = NE, 95% KI: NE, NE, medianes PFS unter Crizotinib = 14,8 Monate, 95% KI: 10,8-20,3) konsistent, was auf einen überlegenen Nutzen von Alecensa gegenüber Crizotinib in beiden Untergruppen hindeutet.
• +Der Umfang des PFS-Benefits war sowohl bei Patienten mit ZNS-Metastasen zum Studien-Beginn (Baseline) (HR = 0,40, 95 % KI: 0,25-0,64, medianes PFS unter Alecensa = NE, 95 % KI: 9,2-NE, medianes PFS unter Crizotinib = 7,4 Monate, 95 % KI: 6,6-9,6) als auch bei Patienten ohne ZNS-Metastasen zum Studienbeginn (HR = 0,51, 95 % KI: 0,33-0,80, medianes PFS unter Alecensa = NE, 95 % KI: NE, NE, medianes PFS unter Crizotinib = 14,8 Monate, 95 % KI: 10,8-20,3) konsistent, was auf einen überlegenen Nutzen von Alecensa gegenüber Crizotinib in beiden Untergruppen hindeutet.
• -Zum Zeitpunkt des Studieneintritts waren 99% der Patienten im Krankheitsstadium 4, bei 60% lagen Hirnmetastasen vor und 94% der Patienten hatten als Adenokarzinom klassifizierte Tumore. Von den in die Studie eingeschlossenen Patienten war es bei 26% unter einer Monotherapie mit Crizotinib zu einer Progression gekommen, bei 74% war die Progression unter der Kombination von Crizotinib mit Chemotherapie aufgetreten.
• -Tabelle 5: Zusammenfassung der Wirksamkeit aus Studie NP28761
• +Zum Zeitpunkt des Studieneintritts waren 99 % der Patienten im Krankheitsstadium 4, bei 60 % lagen Hirnmetastasen vor und 94 % der Patienten hatten als Adenokarzinom klassifizierte Tumore. Von den in die Studie eingeschlossenen Patienten war es bei 26 % unter einer Monotherapie mit Crizotinib zu einer Progression gekommen, bei 74 % war die Progression unter der Kombination von Crizotinib mit Chemotherapie aufgetreten.
• +Tabelle 6: Zusammenfassung der Wirksamkeit aus Studie NP28761
• -Mediane Dauer der Nachbeobachtung (Monate) 17 (Spanne 1–29)
• +Mediane Dauer der Nachbeobachtung (Monate) 17 (Spanne 1 – 29)
• -ORR (IRC) in der RE Population N = 67a
• -Ansprechen (%) 35 (52,2%)
• -[95% KI]b [39,7%, 64,6%]
• +ORR (IRC) in der RE Population Ansprechen (%) [95 % KI]b N = 67a 35 (52,2 %) [39,7 %, 64,6 %]
• -DOR (IRC) N = 35
• -Anzahl der Patienten mit Ereignissen (%) 20 (57,1%)
• -Median (Monate) 14,9
• -[95% KI] [6,9%, NE]
• -PFS (IRC) N = 87
• -Anzahl der Patienten mit Ereignissen (%) 58 (66,7%)
• -Mediane Dauer (Monate) 8,2
• -[95% KI] [6,3%, 12,6%]
• +DOR (IRC) Anzahl der Patienten mit Ereignissen (%) Median (Monate) [95 % KI] PFS (IRC) Anzahl der Patienten mit Ereignissen (%) Mediane Dauer (Monate) [95 % KI] N = 35 20 (57,1 %) 14,9 [6,9 %, NE] N = 87 58 (66,7 %) 8,2 [6,3 %, 12,6%]
• -b Testet die Nullhypothese, dass die ORR gleich 35% ist gegenüber der alternativen Hypothese, dass die ORR ungleich 35% ist (untere Grenze des Konfidenzintervalls >35%)
• +b Testet die Nullhypothese, dass die ORR gleich 35 % ist gegenüber der alternativen Hypothese, dass die ORR ungleich 35 % ist (untere Grenze des Konfidenzintervalls >35 %)
• -Zum Zeitpunkt des Studieneintritts waren 99% der Patienten im Krankheitsstadium 4, bei 61% lagen Hirnmetastasen vor und 96% der Patienten hatten als Adenokarzinom klassifizierte Tumore. Von den in die Studie eingeschlossenen Patienten war es bei 20% unter einer Monotherapie mit Crizotinib zu einer Progression gekommen, bei 80% war die Progression unter der Kombination von Crizotinib mit Chemotherapie aufgetreten.
• -Tabelle 6: Zusammenfassung der Wirksamkeit aus Studie NP28673
• +Zum Zeitpunkt des Studieneintritts waren 99 % der Patienten im Krankheitsstadium 4, bei 61 % lagen Hirnmetastasen vor und 96 % der Patienten hatten als Adenokarzinom klassifizierte Tumore. Von den in die Studie eingeschlossenen Patienten war es bei 20 % unter einer Monotherapie mit Crizotinib zu einer Progression gekommen, bei 80 % war die Progression unter der Kombination von Crizotinib mit Chemotherapie aufgetreten.
• +Tabelle 7: Zusammenfassung der Wirksamkeit aus Studie NP28673
• -ORR (IRC) in der RE Population N = 122a
• -Ansprechen (%) 62 (50,8%)
• -[95% KI] b [41,6%, 60,0%]
• -ORR (IRC) bei vorgängig mit Chemotherapie behandelten Patienten N = 96
• -Ansprechen (%) 43 (44,8%)
• -[95% KI] b [34,6%, 55,3%]
• +ORR (IRC) in der RE Population Ansprechen (%) [95 % KI] b ORR (IRC) bei vorgängig mit Chemotherapie behandelten Patienten Ansprechen (%) [95 % KI] b N = 122a 62 (50,8 %) [41,6 %, 60,0 %] N = 96 43 (44,8 %) [34,6 %, 55,3 %]
• -DOR (IRC) N = 62
• -Anzahl von Patienten mit Ereignissen (%) 36 (58,1%)
• -Median (Monate) 15,2
• -[95% KI] [11,2%, 24,9%]
• -PFS (IRC) N = 138
• -Anzahl von Patienten mit Ereignissen (%) 98 (71,0%)
• -Mediane Dauer (Monate) 8,9
• -[95% KI] [5,6%, 12,8%]
• +DOR (IRC) Anzahl von Patienten mit Ereignissen (%) Median (Monate) [95 % KI] PFS (IRC) Anzahl von Patienten mit Ereignissen (%) Mediane Dauer (Monate) [95 % KI] N = 62 36 (58,1 %) 15,2 [11,2 %, 24,9 %] N = 138 98 (71,0 %) 8,9 [5,6 %, 12,8 %]
• -b Testet die Nullhypothese, dass die ORR gleich 35% ist, gegenüber der alternativen Hypothese, dass die ORR ungleich 35% ist (untere Grenze des Konfidenzintervalls >35%)
• +b Testet die Nullhypothese, dass die ORR gleich 35 % ist, gegenüber der alternativen Hypothese, dass die ORR ungleich 35 % ist (untere Grenze des Konfidenzintervalls > 35 %)
• -In Tabelle 7 ist eine Zusammenfassung der gepoolten Analyse der objektiven Ansprechrate (objective response rate, ORR) und des progressionsfreien Überlebens (progression-free survival, PFS) bei Patienten mit bzw. ohne Hirnmetastasen bei Behandlungsbeginn (Beurteilung durch das IRC) in den klinischen Phase-II-Studien NP28761 und NP28673 angegeben.
• -Tabelle 7: Zusammenfassung der gepoolten Analysen der ORR und des PFS bei Patienten mit bzw. ohne Hirnmetastasen bei Behandlungsbeginn in den Studien NP28761 und NP28673
• +In Tabelle 8 ist eine Zusammenfassung der gepoolten Analyse der objektiven Ansprechrate (objective response rate, ORR) und des progressionsfreien Überlebens (progression-free survival, PFS) bei Patienten mit bzw. ohne Hirnmetastasen bei Behandlungsbeginn (Beurteilung durch das IRC) in den klinischen Phase-II-Studien NP28761 und NP28673 angegeben.
• +Tabelle 8: Zusammenfassung der gepoolten Analysen der ORR und des PFS bei Patienten mit bzw. ohne Hirnmetastasen bei Behandlungsbeginn in den Studien NP28761 und NP28673
• -Die pharmakokinetischen Parameter für Alectinib und seinen aktiven Hauptmetaboliten (M4) wurden sowohl an Patienten mit ALK-positiven NSCLC als auch an gesunden Probanden charakterisiert. Die geometrischen mittleren (Variationskoeffizient %) Cmax, Cmin und AUC0-12 Std im Fliessgleichgewicht für Alectinib betrugen ungefähr 665 ng/mL (44,3%), 572 ng/mL (47,8%) bzw. 7430 ng*h/mL (45,7%). Die geometrischen mittleren Cmax, Cmin und AUC0-12Std im Fliessgleichgewicht für M4 betrugen ungefähr 246 ng/mL (45,4%), 222 ng/mL (46,6%) bzw. 2810 ng*h/mL (45,9%).
• +Die pharmakokinetischen Parameter für Alectinib und seinen aktiven Hauptmetaboliten (M4) wurden sowohl an Patienten mit ALK-positiven NSCLC als auch an gesunden Probanden charakterisiert. Die geometrischen mittleren (Variationskoeffizient %) Cmax, Cmin und AUC0-12 Std im Fliessgleichgewicht für Alectinib betrugen ungefähr 665 ng/mL (44,3 %), 572 ng/mL (47,8 %) bzw. 7430 ng*h/mL (45,7 %). Die geometrischen mittleren Cmax, Cmin und AUC0-12Std im Fliessgleichgewicht für M4 betrugen ungefähr 246 ng/mL (45,4 %), 222 ng/mL (46,6 %) bzw. 2810 ng*h/mL (45,9 %).
• -Die absolute Bioverfügbarkeit von Alectinib betrug 36,9% (90% KI: 33,9%, 40,3%) unter nicht-nüchternen Bedingungen bei gesunden Probanden.
• -Im Anschluss an die einmalige perorale Verabreichung von 600 mg zusammen mit einer fettreichen, hochkalorischen Mahlzeit, war die Exposition um das Dreifache erhöht, verglichen mit der Verabreichung auf nüchternen Magen (geometrisches mittleres Verhältnis [90% KI] kombiniert für Alectinib und M4: Cmax: 3,31 [2,79 – 3,93], AUCinf: 3,11 [2,73 – 3,55].
• +Die absolute Bioverfügbarkeit von Alectinib betrug 36,9 % (90 % KI: 33,9 %, 40,3 %) unter nicht-nüchternen Bedingungen bei gesunden Probanden.
• +Im Anschluss an die einmalige perorale Verabreichung von 600 mg zusammen mit einer fettreichen, hochkalorischen Mahlzeit, war die Exposition um das Dreifache erhöht, verglichen mit der Verabreichung auf nüchternen Magen (geometrisches mittleres Verhältnis [90 % KI] kombiniert für Alectinib und M4: Cmax: 3,31 [2,79 – 3,93], AUCinf: 3,11 [2,73 – 3,55].
• -Alectinib und sein Hauptmetabolit M4 sind unabhängig von der Arzneimittelkonzentration hochgradig an menschliche Plasmaproteine gebunden (>99%). Die mittleren Blut-zu-Plasma-Konzentrationsverhältnisse von Alectinib und M4 betragen bei klinisch relevanten Konzentrationen in vitro 2,64 bzw. 2,50.
• +Alectinib und sein Hauptmetabolit M4 sind unabhängig von der Arzneimittelkonzentration hochgradig an menschliche Plasmaproteine gebunden (> 99 %). Die mittleren Blut-zu-Plasma-Konzentrationsverhältnisse von Alectinib und M4 betragen bei klinisch relevanten Konzentrationen in vitro 2,64 bzw. 2,50.
• -In vitro Studien zum Metabolismus zeigten auf, dass CYP3A4 das für die Verstoffwechselung von Alectinib und seinem Hauptmetaboliten M4 hauptverantwortliche CYP-Isozym ist, welches geschätzt zu 40-50% des Metabolismus von Alectinib in menschlichen Hepatozyten beiträgt. Die Ergebnisse der menschlichen Massenbilanzstudie zeigten, dass Alectinib und M4 die wesentlichen im Plasma zirkulierenden Stoffe waren, wobei Alectinib und M4 zusammen ungefähr 76% der gesamten Radioaktivität im Plasma ausmachten. Das mittlere geometrische Verhältnis von Metabolit zu Muttersubstanz ist im Fliessgleichgewicht 0,399.
• +In vitro Studien zum Metabolismus zeigten auf, dass CYP3A4 das für die Verstoffwechselung von Alectinib und seinem Hauptmetaboliten M4 hauptverantwortliche CYP-Isozym ist, welches geschätzt zu 40-50 % des Metabolismus von Alectinib in menschlichen Hepatozyten beiträgt. Die Ergebnisse der menschlichen Massenbilanzstudie zeigten, dass Alectinib und M4 die wesentlichen im Plasma zirkulierenden Stoffe waren, wobei Alectinib und M4 zusammen ungefähr 76 % der gesamten Radioaktivität im Plasma ausmachten. Das mittlere geometrische Verhältnis von Metabolit zu Muttersubstanz ist im Fliessgleichgewicht 0,399.
• -Im Anschluss an die perorale Verabreichung einer einzelnen Dosis von 14C-markiertem Alectinib an gesunde Probanden wurde der überwiegende Anteil der Radioaktivität mit den Fäzes ausgeschieden (mittlere Rückgewinnung 97,8%, Bereich von 95,6% bis 100%); die Ausscheidung im Urin war minimal (mittlere Rückgewinnung 0,46%, Bereich von 0,30% bis 0,60%). In den Fäzes wurden 84% bzw. 5,8% der Dosis als unverändertes Alectinib bzw. M4 ausgeschieden.
• +Im Anschluss an die perorale Verabreichung einer einzelnen Dosis von 14C-markiertem Alectinib an gesunde Probanden wurde der überwiegende Anteil der Radioaktivität mit den Fäzes ausgeschieden (mittlere Rückgewinnung 97,8 %, Bereich von 95,6 % bis 100 %); die Ausscheidung im Urin war minimal (mittlere Rückgewinnung 0,46 %, Bereich von 0,30 % bis 0,60 %). In den Fäzes wurden 84 % bzw. 5,8 % der Dosis als unverändertes Alectinib bzw. M4 ausgeschieden.
• -Im Urin werden nur vernachlässigbare Quantitäten von unverändertem Alectinib und dem aktiven Metaboliten M4 ausgeschieden (<0,2% der verabreichten Dosis). Die Daten bei Patienten mit leichter und mittelgradiger Nierenfunktionsstörung belegen, dass die Pharmakokinetik von Alectinib bei einer Einschränkung der Nierenfunktion nicht wesentlich beeinträchtigt wird. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung wurden keine formalen pharmakokinetischen Studien durchgeführt und keine populationspharmakokinetischen Daten erhoben. Da die Elimination von Alectinib auf renalem Wege jedoch vernachlässigbar ist, ist im Falle einer eingeschränkten Nierenfunktion keine Dosisanpassung notwendig.
• +Im Urin werden nur vernachlässigbare Quantitäten von unverändertem Alectinib und dem aktiven Metaboliten M4 ausgeschieden (< 0,2 % der verabreichten Dosis). Die Daten bei Patienten mit leichter und mittelgradiger Nierenfunktionsstörung belegen, dass die Pharmakokinetik von Alectinib bei einer Einschränkung der Nierenfunktion nicht wesentlich beeinträchtigt wird. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung wurden keine formalen pharmakokinetischen Studien durchgeführt und keine populationspharmakokinetischen Daten erhoben. Da die Elimination von Alectinib auf renalem Wege jedoch vernachlässigbar ist, ist im Falle einer eingeschränkten Nierenfunktion keine Dosisanpassung notwendig.
• -Bei systemischer Exposition von gleich oder mehr als 10% (AUC) der beim Menschen unter der empfohlenen Dosierung zu erwartenden Exposition wurden abnormale Erythrozytenmorphologien beobachtet. Bei beiden Spezies traten Erweiterungen der Proliferationszone in der gastrointestinalen Schleimhaut auf, sobald Expositionen von gleich oder mehr als 20% der beim Menschen unter der empfohlenen Dosierung zu erwartenden AUC-Exposition erreicht wurden. Bei Erreichen von Expositionen von grösser/gleich 20% der beim Menschen unter der empfohlenen Dosierung zu erwartenden AUC-Exposition zeigten sich sowohl Anstiege der hepatischen alkalischen Phosphatase (ALP) sowie des direkten Bilirubins als auch Vakuolisierungen/Degeneration und Nekrosen im Gallengangsepithel bzw. Grössenzunahme und fokale Nekrosen von Hepatozyten.
• -Aufgrund im Organ beobachteter hoher Gewebespiegel und verzögerter Elimination können die in der Nebenniere von Ratte und Affe beobachteten Effekte (kortikale Hypertrophie, Lipidablagerungen) direkt durch Alectinib hervorgerufen worden sein. Hypertrophien der Nebennierenrinde, die mit einer adaptiven Stressantwort und einer starken Akkumulation arzneimittelbezogener Substanzen in den Nebennieren von Ratten vereinbar waren, wurden bei Ratten und Affen unter Plasmaexpositionen beobachtet, die 20-60% der humanen Plasmaexposition gemäss AUC unter der für den Menschen empfohlenen Dosis von 600 mg zweimal täglich entsprachen.
• +Bei systemischer Exposition von gleich oder mehr als 10 % (AUC) der beim Menschen unter der empfohlenen Dosierung zu erwartenden Exposition wurden abnormale Erythrozytenmorphologien beobachtet. Bei beiden Spezies traten Erweiterungen der Proliferationszone in der gastrointestinalen Schleimhaut auf, sobald Expositionen von gleich oder mehr als 20 % der beim Menschen unter der empfohlenen Dosierung zu erwartenden AUC-Exposition erreicht wurden. Bei Erreichen von Expositionen von grösser/gleich 20 % der beim Menschen unter der empfohlenen Dosierung zu erwartenden AUC-Exposition zeigten sich sowohl Anstiege der hepatischen alkalischen Phosphatase (ALP) sowie des direkten Bilirubins als auch Vakuolisierungen/Degeneration und Nekrosen im Gallengangsepithel bzw. Grössenzunahme und fokale Nekrosen von Hepatozyten.
• +Aufgrund im Organ beobachteter hoher Gewebespiegel und verzögerter Elimination können die in der Nebenniere von Ratte und Affe beobachteten Effekte (kortikale Hypertrophie, Lipidablagerungen) direkt durch Alectinib hervorgerufen worden sein. Hypertrophien der Nebennierenrinde, die mit einer adaptiven Stressantwort und einer starken Akkumulation arzneimittelbezogener Substanzen in den Nebennieren von Ratten vereinbar waren, wurden bei Ratten und Affen unter Plasmaexpositionen beobachtet, die 20-60 % der humanen Plasmaexposition gemäss AUC unter der für den Menschen empfohlenen Dosis von 600 mg zweimal täglich entsprachen.
• -Karzinogenität
• -Es wurden keine Karzinogenitäts-Studien zur Erforschung des karzinogenen Potentials von Alecensa durchgeführt.
• +Kanzerogenität
• +Es wurden keine Kanzerogenitäts-Studien zur Erforschung des kanzerogenen Potentials von Alecensa durchgeführt.
• -Alecensa 150 mg: 224 Hartkapseln (4 x 56) [A]
• +Alecensa 150 mg: 224 Hartkapseln (4 x 56) [A]
• -Dezember 2021.
• +April 2024.