• -Wirkstoff: Irinotecan (als Irinotecansucrosofat).
• -Hilfsstoffe: Vesikelbildende Lipide: 1,2-Distearoyl-sn-glycero-3-phosphatidylcholin (DSPC), Cholesterol, N-(Carbonyl-methoxymacrogol 2000)-1,2-distearoylsn-glycero-3-phosphoethanolamin (MPEG-2000-DSPE).
• +Wirkstoffe
• +Irinotecan (als Irinotecansucrosofat).
• +Hilfsstoffe
• +Vesikelbildende Lipide: 1,2-Distearoyl-sn-glycero-3-phosphatidylcholin (DSPC), Cholesterol, N-(Carbonyl-methoxymacrogol 2000)-1,2-distearoylsn-glycero-3-phosphoethanolamin (MPEG-2000-DSPE).
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.
• -Ein ml Konzentrat enthält 4.3 mg Irinotecan (freie Base, wasserfrei) als Irinotecansucrosofat in pegylierter liposomaler Formulierung (entsprechend 5 mg Irinotecanhydrochlorid-Trihydrat).
• -Eine Durchstechflasche mit 10 ml Konzentrat enthält 43 mg Irinotecan (freie Base, wasserfrei) als Irinotecansucrosofat in pegylierter liposomaler Formulierung (entsprechend 50 mg Irinotecanhydrochlorid-Trihydrat).
• -ONIVYDE (liposomales Irinotecan) darf nur von medizinischem Fachpersonal, das Erfahrung in der Anwendung von Krebstherapien hat, an Patienten verschrieben und verabreicht werden.
• -ONIVYDE (liposomales Irinotecan) entspricht nicht den nicht-liposomalen Irinotecan-Formulierungen. Die unterschiedlichen Formulierungen sollten nicht gegeneinander ausgetauscht werden.
• -Dosierung
• -Die empfohlene Dosis von ONIVYDE ist 70 mg/m2 intravenös über 90 Minuten, gefolgt von Leucovorin (LV) 400 mg/m2 intravenös über 30 Minuten und danach 5-Fluroruracil (5-FU) 2400 mg/m2 intravenös über 46 Stunden in Abständen von 2 Wochen. ONIVYDE darf nicht als Monotherapie verabreicht werden.
• +ONIVYDE pegyliert liposomal (Irinotecan) darf nur von medizinischem Fachpersonal, das Erfahrung in der Anwendung von Krebstherapien hat, an Patienten verschrieben und verabreicht werden.
• +ONIVYDE pegyliert liposomal (Irinotecan) entspricht nicht den nicht-liposomalen Irinotecan-Formulierungen. Die unterschiedlichen Formulierungen sollten nicht gegeneinander ausgetauscht werden.
• +Die empfohlene Dosis von ONIVYDE pegyliert liposomal ist 70 mg/m2 intravenös über 90 Minuten, gefolgt von Leucovorin (LV) 400 mg/m2 intravenös über 30 Minuten und danach 5-Fluroruracil (5-FU) 2400 mg/m2 intravenös über 46 Stunden in Abständen von 2 Wochen. ONIVYDE pegyliert liposomal darf nicht als Monotherapie verabreicht werden.
• -Bei Patienten, die homozygote Träger von UGT1A1*28 sind, ist die empfohlene Anfangsdosis von ONIVYDE (liposomales Irinotecan) 50 mg/m2 (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Eine Dosissteigerung von ONIVYDE auf 70 mg/m2 kann bei Verträglichkeit für nachfolgende Zyklen in Erwägung gezogen werden.
• +Bei Patienten, die homozygote Träger von UGT1A1*28 sind, ist die empfohlene Anfangsdosis von ONIVYDE pegyliert liposomal (Irinotecan) 50 mg/m2 (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Eine Dosissteigerung von ONIVYDE pegyliert liposomal auf 70 mg/m2 kann bei Verträglichkeit für nachfolgende Zyklen in Erwägung gezogen werden.
• -Es wird empfohlen, Patienten eine Prämedikation mit Standarddosen von Dexamethason (oder einem gleichwertigen Kortikosteroid) in Kombination mit einem 5-HT3-Antagonisten (oder einem anderen Antiemetikum) mindestens 30 Minuten vor der ONIVYDE-Infusion zu verabreichen.
• -Dosisanpassungen
• +Es wird empfohlen, Patienten eine Prämedikation mit Standarddosen von Dexamethason (oder einem gleichwertigen Kortikosteroid) in Kombination mit einem 5-HT3-Antagonisten (oder einem anderen Antiemetikum) mindestens 30 Minuten vor der ONIVYDE pegyliert liposomal-Infusion zu verabreichen.
• +Dosisanpassung/Titration
• -Für Patienten, die die Behandlung mit 50 mg/m2 ONIVYDE beginnen und die Dosis nicht auf 70 mg/m2 steigern, wird eine erste Reduktion der Dosis auf 43 mg/m2 und eine zweite Reduktion der Dosis auf 35 mg/m2 empfohlen. Patienten, die eine weitere Dosisreduktion benötigen, sollten die Behandlung abbrechen.
• -Bei Patienten, die Träger der UGT1A1*28-Variante sind und bei denen im ersten Therapiezyklus (reduzierte Dosis von 50 mg/m2) keine Toxizitäten durch das Arzneimittel aufgetreten sind, kann die ONIVYDE-Dosis in nachfolgenden Zyklen je nach individueller Patientenverträglichkeit auf eine Dosis von insgesamt 70 mg/m2 gesteigert werden.
• -Tabelle 1: Empfohlene Dosisänderungen für ONIVYDE+5-FU/LV bei Grad 3–4 Toxizitäten für Patienten, die für UGT1A1*28 nicht homozygot sind
• -Toxizitätsgrad (Wert) gemäss NCI CTCAE v 4.01 Anpassung von ONIVYDE/5-FU (für Patienten, die für UGT1A1*28 nicht homozygot sind)
• -Neutropenisches Fieber oder Toxizitäten Grad 3 oder 4: ·Neutropenie (<1000 Zellen/mm3) ·Leukopenie ·Thrombozytopenie ·Diarrhoe ·Leber-, Nieren-, Atemwegs- oder sonstige2 Toxizitäten Erstes Auftreten Reduzieren der ONIVYDE-Dosis auf 50 mg/m2 Reduzieren der 5-FU-Dosis um 25% (1.800 mg/m2).
• -Zweites Auftreten Reduzieren der ONIVYDE-Dosis auf 43 mg/m2 Reduzieren der 5-FU-Dosis um zusätzliche 25% (1.350 mg/m2).
• -Drittes Auftreten Behandlungsabbruch
• +Für Patienten, die die Behandlung mit 50 mg/m2 ONIVYDE pegyliert liposomal beginnen und die Dosis nicht auf 70 mg/m2 steigern, wird eine erste Reduktion der Dosis auf 43 mg/m2 und eine zweite Reduktion der Dosis auf 35 mg/m2 empfohlen. Patienten, die eine weitere Dosisreduktion benötigen, sollten die Behandlung abbrechen.
• +Bei Patienten, die Träger der UGT1A1*28-Variante sind und bei denen im ersten Therapiezyklus (reduzierte Dosis von 50 mg/m2) keine Toxizitäten durch das Arzneimittel aufgetreten sind, kann die ONIVYDE pegyliert liposomal-Dosis in nachfolgenden Zyklen je nach individueller Patientenverträglichkeit auf eine Dosis von insgesamt 70 mg/m2 gesteigert werden.
• +Tabelle 1: Empfohlene Dosisänderungen für ONIVYDE pegyliert liposomal+5-FU/LV bei Grad 3–4 Toxizitäten für Patienten, die für UGT1A1*28 nicht homozygot sind
• +Toxizitätsgrad (Wert) gemäss NCI CTCAE v 4.01 Anpassung von ONIVYDE pegyliert liposomal/5-FU (für Patienten, die für UGT1A1*28 nicht homozygot sind)
• +Neutropenisches Fieber oder Toxizitäten Grad 3 oder 4: ·Neutropenie (<1000 Zellen/mm3) ·Leukopenie ·Thrombozytopenie ·Diarrhoe ·Leber-, Nieren-, Atemwegs- oder sonstige2 Toxizitäten Erstes Auftreten Reduzieren der ONIVYDE pegyliert liposomal-Dosis auf 50 mg/m2 Reduzieren der 5-FU-Dosis um 25% (1.800 mg/m2).
• + Zweites Auftreten Reduzieren der ONIVYDE pegyliert liposomal-Dosis auf 43 mg/m2 Reduzieren der 5-FU-Dosis um zusätzliche 25% (1.350 mg/m2).
• + Drittes Auftreten Behandlungsabbruch
• -Übelkeit/Erbrechen Grad 3 oder 4 (trotz antiemetischer Therapie) Erstes Auftreten Optimieren der antiemetischen Therapie Reduzieren der ONIVYDE-Dosis auf 50 mg/m2
• -Zweites Auftreten Optimieren der antiemetischen Therapie Reduzieren der ONIVYDE-Dosis auf 43 mg/m2
• -Drittes Auftreten Behandlungsabbruch
• +Übelkeit/Erbrechen Grad 3 oder 4 (trotz antiemetischer Therapie) Erstes Auftreten Optimieren der antiemetischen Therapie Reduzieren der ONIVYDE pegyliert liposomal-Dosis auf 50 mg/m2
• + Zweites Auftreten Optimieren der antiemetischen Therapie Reduzieren der ONIVYDE pegyliert liposomal-Dosis auf 43 mg/m2
• + Drittes Auftreten Behandlungsabbruch
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Leberfunktionsstörung
• -Die Anwendung von ONIVYDE wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörung nicht untersucht. Die Anwendung von ONIVYDE sollte bei Patienten mit einem Bilirubinspiegel von >2,0 mg/dl oder einem Anstieg der Aspartataminotransferase- (AST) und Alaninaminotransferasespiegel (ALT) um ein >2,5-Faches des oberen Limits des Normalwertes (ULN) bzw. ein >5-Faches des oberen Limits des Normalwertes (ULN) bei Vorliegen von Lebermetastasen vermieden werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Nierenfunktionsbeeinträchtigung
• -Die Anwendung von ONIVYDE wurde bei Patienten mit Nierenfunktionsbeeinträchtigung nicht untersucht. Eine Dosisanpassung von ONIVYDE wird bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsbeeinträchtigung nicht empfohlen. ONIVYDE wird nicht zur Anwendung bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsbeeinträchtigung (CLcr <30 ml/min) empfohlen.
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• +Die Anwendung von ONIVYDE pegyliert liposomal wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörung nicht untersucht. Die Anwendung von ONIVYDE pegyliert liposomal sollte bei Patienten mit einem Bilirubinspiegel von > 2,0 mg/dl oder einem Anstieg der Aspartataminotransferase- (AST) und Alaninaminotransferasespiegel (ALT) um ein > 2,5-Faches des oberen Limits des Normalwertes (ULN) bzw. ein > 5-Faches des oberen Limits des Normalwertes (ULN) bei Vorliegen von Lebermetastasen vermieden werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen - Nierenfunktionsbeeinträchtigung
• +Die Anwendung von ONIVYDE pegyliert liposomal wurde bei Patienten mit Nierenfunktionsbeeinträchtigung nicht untersucht. Eine Dosisanpassung von ONIVYDE pegyliert liposomal wird bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsbeeinträchtigung nicht empfohlen. ONIVYDE pegyliert liposomal wird nicht zur Anwendung bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsbeeinträchtigung (CLcr < 30 ml/min) empfohlen.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von ONIVYDE bei Kindern und Jugendlichen (im Alter von ≤18 Jahren) ist nicht untersucht.
• -Anwendung
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von ONIVYDE pegyliert liposomal bei Kindern und Jugendlichen (im Alter von ≤18 Jahren) ist nicht untersucht.
• +Art der Anwendung
• -Es wurde schwere lebensbedrohende Neutropenie (Grad 3 oder höher) bei 27.4% der Patienten unter Behandlung mit ONIVYDE/5-FU/LV vs. 1.5% bei 5-FU/LV beobachtet, weiter traten Grad 3/4 neutropenisches Fieber und Sepsis mit letalem Ausgang auf (3.4% vs. 0.7%). Während der Behandlung mit ONIVYDE sollte das grosse Blutbild überwacht werden. Patienten sollten über das Risiko einer Neutropenie, neutropenischem Fieber oder Sepsis informiert werden. Die mediane Zeit bis zum Nadir für Neutropenie ab Grad 3 beträgt 23 (Bereich: 8-104) Tage nach der ersten Dosis der Behandlung mit ONIVYDE. Bei febriler Neutropenie (Körpertemperatur >38 °C und Neutrophilenzahl ≤1000 Zellen/mm³) sollte im Spital eine intravenöse Behandlung mit Breitbandantibiotika eingeleitet werden.
• +Es wurde schwere lebensbedrohende Neutropenie (Grad 3 oder höher) bei 27.4% der Patienten unter Behandlung mit ONIVYDE pegyliert liposomal/5-FU/LV vs. 1.5% bei 5-FU/LV beobachtet, weiter traten Grad 3/4 neutropenisches Fieber und Sepsis mit letalem Ausgang auf (3.4% vs. 0.7%). Während der Behandlung mit ONIVYDE pegyliert liposomal sollte das grosse Blutbild überwacht werden. Patienten sollten über das Risiko einer Neutropenie, neutropenischem Fieber oder Sepsis informiert werden. Die mediane Zeit bis zum Nadir für Neutropenie ab Grad 3 beträgt 23 (Bereich: 8-104) Tage nach der ersten Dosis der Behandlung mit ONIVYDE pegyliert liposomal. Bei febriler Neutropenie (Körpertemperatur > 38°C und Neutrophilenzahl ≤1000 Zellen/mm³) sollte im Spital eine intravenöse Behandlung mit Breitbandantibiotika eingeleitet werden.
• -Eine Strahlentherapie im Bauchbereich in der Anamnese erhöht das Risiko einer schweren Neutropenie und febrilen Neutropenie. Bei Patienten, die während der Anwendung von ONIVYDE gleichzeitig eine Strahlentherapie erhalten, ist Vorsicht geboten.
• +Eine Strahlentherapie im Bauchbereich in der Anamnese erhöht das Risiko einer schweren Neutropenie und febrilen Neutropenie. Bei Patienten, die während der Anwendung von ONIVYDE pegyliert liposomal gleichzeitig eine Strahlentherapie erhalten, ist Vorsicht geboten.
• -Im Vergleich zu kaukasischen Patienten unterliegen asiatische Patienten einem höheren Risiko für schwere und febrile Neutropenie unter Behandlung mit ONIVYDE+5-FU/LV.
• +Im Vergleich zu kaukasischen Patienten unterliegen asiatische Patienten einem höheren Risiko für schwere und febrile Neutropenie unter Behandlung mit ONIVYDE pegyliert liposomal+5-FU/LV.
• -Patienten mit eingeschränkter Glucoronidierung von Bilirubin, zum Beispiel bei Gilbert Syndrom, haben bei einer Behandlung mit ONIVYDE möglicherweise ein grösseres Risiko für eine Myelosuppression.
• +Patienten mit eingeschränkter Glucoronidierung von Bilirubin, zum Beispiel bei Gilbert Syndrom, haben bei einer Behandlung mit ONIVYDE pegyliert liposomal möglicherweise ein grösseres Risiko für eine Myelosuppression.
• -In seltenen Fällen kann ONIVYDE schwere und lebensbedrohliche Diarrhoe verursachen. ONIVYDE darf nicht an Patienten mit Darmobstruktion und chronisch entzündlicher Darmerkrankung verabreicht werden, solange die Probleme nicht abgeklungen sind. Diarrhoe kann früh oder spät (mehr als 24 Stunden nach Anwendung von ONIVYDE) einsetzen. Bei Patienten mit früh einsetzender Diarrhoe sollte eine prophylaktische oder therapeutische Atropin-Behandlung in Erwägung gezogen werden, wenn diese nicht kontraindiziert ist. Patienten sollten auf das Risiko einer spät einsetzenden Diarrhoe hingewiesen werden.
• +In seltenen Fällen kann ONIVYDE pegyliert liposomal schwere und lebensbedrohliche Diarrhoe verursachen. ONIVYDE pegyliert liposomal darf nicht an Patienten mit Darmobstruktion und chronisch entzündlicher Darmerkrankung verabreicht werden, solange die Probleme nicht abgeklungen sind. Diarrhoe kann früh oder spät (mehr als 24 Stunden nach Anwendung von ONIVYDE pegyliert liposomal) einsetzen. Bei Patienten mit früh einsetzender Diarrhoe sollte eine prophylaktische oder therapeutische Atropin-Behandlung in Erwägung gezogen werden, wenn diese nicht kontraindiziert ist. Patienten sollten auf das Risiko einer spät einsetzenden Diarrhoe hingewiesen werden.
• -Die Verabreichung von Lebendimpfstoffen bzw. attenuierten Lebendimpfstoffen bei Patienten, die aufgrund chemotherapeutischer Mittel wie ONIVYDE abwehrgeschwächt sind, kann zu schwerwiegenden oder tödlichen Infektionen führen. Von einer Impfung mit Lebendimpfstoffen sollte daher abgesehen werden. Totimpfstoffe oder inaktive Impfstoffe dürfen verabreicht werden. Die Reaktion auf solche Impfstoffe kann jedoch vermindert sein.
• +Die Verabreichung von Lebendimpfstoffen bzw. attenuierten Lebendimpfstoffen bei Patienten, die aufgrund chemotherapeutischer Mittel wie ONIVYDE pegyliert liposomal abwehrgeschwächt sind, kann zu schwerwiegenden oder tödlichen Infektionen führen. Von einer Impfung mit Lebendimpfstoffen sollte daher abgesehen werden. Totimpfstoffe oder inaktive Impfstoffe dürfen verabreicht werden. Die Reaktion auf solche Impfstoffe kann jedoch vermindert sein.
• -Bei Patienten, die mit ONIVYDE behandelt wurden, wurde über akute Infusionsreaktionen, vor allem Ausschlag, Urtikaria, Periorbitalödem oder Pruritus, berichtet. Neue Ereignisse (alle Grad 1 oder 2) traten im Allgemeinen früh während der Behandlung mit ONIVYDE auf. Nur 2 von 10 Patienten wiesen unerwünschte Ereignisse nach der fünften Dosis auf. Es können Übersensibilitätsreaktionen, einschliesslich akuter Infusionsreaktionen, auftreten. ONIVYDE sollte im Falle schwerer Übersensibilitätsreaktionen abgesetzt werden.
• +Bei Patienten, die mit ONIVYDE pegyliert liposomal behandelt wurden, wurde über akute Infusionsreaktionen, vor allem Ausschlag, Urtikaria, Periorbitalödem oder Pruritus, berichtet. Neue Ereignisse (alle Grad 1 oder 2) traten im Allgemeinen früh während der Behandlung mit ONIVYDE pegyliert liposomal auf. Nur 2 von 10 Patienten wiesen unerwünschte Ereignisse nach der fünften Dosis auf. Es können Übersensibilitätsreaktionen, einschliesslich akuter Infusionsreaktionen, auftreten. ONIVYDE pegyliert liposomal sollte im Falle schwerer Übersensibilitätsreaktionen abgesetzt werden.
• -Patienten mit einer Whipple-Operation in der Anamnese unterliegen einem erhöhten Risiko für schwere Infektionen nach Anwendung von ONIVYDE in Kombination mit 5-FU und Leucovorin (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten auf Zeichen einer Infektion überwacht werden.
• +Patienten mit einer Whipple-Operation in der Anamnese unterliegen einem erhöhten Risiko für schwere Infektionen nach Anwendung von ONIVYDE pegyliert liposomal in Kombination mit 5-FU und Leucovorin (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten auf Zeichen einer Infektion überwacht werden.
• -Bei Patienten, die eine Behandlung mit nicht-liposomalem Irinotecan erhielten, wurden tödlich verlaufende Ereignisse ähnlich einer interstitiellen Lungenerkrankung beobachtet. Risikofaktoren sind unter anderem eine vorhandene Lungenkrankheit, die Einnahme pneumotoxischer Arzneimittel, Behandlung mit Kolonie-stimulierenden Faktoren oder eine vorangegangene Strahlentherapie. Patienten mit Risikofaktoren sollten vor und während der Behandlung mit ONIVYDE engmaschig auf respiratorische Symptome überwacht werden. Bei Dyspnoe, Husten und Fieber, sowohl neu als auch progressiv, sollte die Behandlung mit ONIVYDE sofort unterbrochen und die diagnostische Beurteilung abgewartet werden.
• +Bei Patienten, die eine Behandlung mit nicht-liposomalem Irinotecan erhielten, wurden tödlich verlaufende Ereignisse ähnlich einer interstitiellen Lungenerkrankung beobachtet. Risikofaktoren sind unter anderem eine vorhandene Lungenkrankheit, die Einnahme pneumotoxischer Arzneimittel, Behandlung mit Kolonie-stimulierenden Faktoren oder eine vorangegangene Strahlentherapie. Patienten mit Risikofaktoren sollten vor und während der Behandlung mit ONIVYDE pegyliert liposomal engmaschig auf respiratorische Symptome überwacht werden. Bei Dyspnoe, Husten und Fieber, sowohl neu als auch progressiv, sollte die Behandlung mit ONIVYDE pegyliert liposomal sofort unterbrochen und die diagnostische Beurteilung abgewartet werden.
• -Patienten mit Bilirubin >2-Fache des oberen Limits des Normalwertes [ULN] wurden nicht untersucht.
• -Untergewichtige Patienten (Körpermassenindex <18,5 kg/m2)
• -Bei der Anwendung von ONIVYDE bei Patienten mit einem BMI <18,5 kg/m2 ist Vorsicht geboten.
• +Patienten mit Bilirubin > 2-Fache des oberen Limits des Normalwertes [ULN] wurden nicht untersucht.
• +Untergewichtige Patienten (Körpermassenindex < 18,5 kg/m2)
• +Bei der Anwendung von ONIVYDE pegyliert liposomal bei Patienten mit einem BMI < 18,5 kg/m2 ist Vorsicht geboten.
• -Jeder ml ONIVYDE enthält 0.144 mmol (3.31 mg) Natrium. Dies ist zu berücksichtigen bei Patienten unter Natrium-kontrollierter (natriumarmer/kochsalzarmer) Diät.
• +Jeder ml ONIVYDE pegyliert liposomal enthält 0.144 mmol (3.31 mg) Natrium. Dies ist zu berücksichtigen bei Patienten unter Natrium-kontrollierter (natriumarmer/kochsalzarmer) Diät.
• -Die Informationen zu den Arzneimittelwechselwirkungen mit ONIVYDE beruhen auf der veröffentlichten wissenschaftlichen Literatur zu nicht-liposomalem Irinotecan.
• -Die Anwendung von ONIVYDE beeinflussende Wechselwirkungen:
• +Die Informationen zu den Arzneimittelwechselwirkungen mit ONIVYDE pegyliert liposomal beruhen auf der veröffentlichten wissenschaftlichen Literatur zu nicht-liposomalem Irinotecan.
• +Die Anwendung von ONIVYDE pegyliert liposomal beeinflussende Wechselwirkungen:
• -Patienten, die gleichzeitig nicht-liposomales Irinotecan und CYP3A4 Induktoren wie Phenytoin, Phenobarbital, Johanniskraut oder Carbamazepin erhalten, weisen eine geringere AUC von Irinotecan (Senkung der AUC um 12% bei Johanniskraut, 57% bis 79% bei Phenytoin, Phenobarbital oder Carbamazepin) und von SN-38 (Senkung der AUC um 42% bei Johanniskraut, 36% bis 92% bei Phenytoin, Phenobarbital oder Carbamazepin) auf.
• +Patienten, die gleichzeitig nicht-liposomales Irinotecan und CYP3A4 Induktoren wie Phenytoin, Phenobarbital, Johanniskraut oder Carbamazepin erhalten, weisen eine geringere AUC von Irinotecan (Senkung der AUC um 12 % bei Johanniskraut, 57 % bis 79 % bei Phenytoin, Phenobarbital oder Carbamazepin) und von SN-38 (Senkung der AUC um 42 % bei Johanniskraut, 36 % bis 92 % bei Phenytoin, Phenobarbital oder Carbamazepin) auf.
• -Patienten, die nicht-liposomales Irinotecan und Ketoconazol (CYP3A4- und UGT1A1-Inhibitor) erhalten, haben eine um 109% erhöhte Exposition gegenüber SN-38. Daher kann die gleichzeitige Gabe von ONIVYDE mit anderen Inhibitoren von CYP3A4 (z.B. Grapefruit(saft), Clarithromycin, Indinavir, Itraconazol, Lopinavir, Nefazodon, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Voriconazol) oder anderen Inhibitoren von UGT1A1 (z.B. Atazanavir, Gemfibrozil, Indinavir) die systemische Exposition gegenüber ONIVYDE erhöhen.
• +Patienten, die nicht-liposomales Irinotecan und Ketoconazol (CYP3A4- und UGT1A1-Inhibitor) erhalten, haben eine um 109% erhöhte Exposition gegenüber SN-38. Daher kann die gleichzeitige Gabe von ONIVYDE pegyliert liposomal mit anderen Inhibitoren von CYP3A4 (z.B. Grapefruit(saft), Clarithromycin, Indinavir, Itraconazol, Lopinavir, Nefazodon, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Voriconazol) oder anderen Inhibitoren von UGT1A1 (z.B. Atazanavir, Gemfibrozil, Indinavir, Regorafenib) die systemische Exposition gegenüber ONIVYDE pegyliert liposomal erhöhen.
• -Frauen im gebärfähigen Alter müssen während und 1 Monat nach der Behandlung mit ONIVYDE eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Männer sollten während und 4 Monate nach der Behandlung mit ONIVYDE Kondome benutzen.
• +Frauen im gebärfähigen Alter müssen während und 1 Monat nach der Behandlung mit ONIVYDE pegyliert liposomal eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Männer sollten während und 4 Monate nach der Behandlung mit ONIVYDE pegyliert liposomal Kondome benutzen.
• -Es liegen keine ausreichenden Daten für die Verwendung von ONIVYDE bei Schwangeren vor. ONIVYDE kann den Fetus schädigen, wenn es schwangeren Frauen verabreicht wird. Der Hauptwirkstoff Irinotecan wirkt bei Tieren nachweislich embryotoxisch und teratogen (siehe «Präklinische Daten»). Aufgrund der Daten aus diesen Tierstudien sowie aufgrund des Wirkmechanismus von Irinotecan sollte ONIVYDE nicht während der Schwangerschaft angewandt werden, es sei denn, dies ist unerlässlich. Wenn ONIVYDE während der Schwangerschaft angewandt wird oder wenn die Patientin während der Behandlung schwanger wird, sollte die Patientin über die potentielle Gefährdung des Fetus informiert werden.
• +Es liegen keine ausreichenden Daten für die Verwendung von ONIVYDE pegyliert liposomal bei Schwangeren vor. ONIVYDE pegyliert liposomal kann den Fetus schädigen, wenn es schwangeren Frauen verabreicht wird. Der Hauptwirkstoff Irinotecan wirkt bei Tieren nachweislich embryotoxisch und teratogen (siehe «Präklinische Daten»). Aufgrund der Daten aus diesen Tierstudien sowie aufgrund des Wirkmechanismus von Irinotecan sollte ONIVYDE pegyliert liposomal nicht während der Schwangerschaft angewandt werden, es sei denn, dies ist unerlässlich. Wenn ONIVYDE pegyliert liposomal während der Schwangerschaft angewandt wird oder wenn die Patientin während der Behandlung schwanger wird, sollte die Patientin über die potentielle Gefährdung des Fetus informiert werden.
• -Es ist nicht bekannt, ob ONIVYDE oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Aufgrund der potentiellen schweren Nebenwirkungen von ONIVYDE bei gestillten Kindern ist ONIVYDE während der Stillzeit kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Patientinnen sollten bis einen Monat nach der letzten Dosis nicht stillen.
• +Es ist nicht bekannt, ob ONIVYDE pegyliert liposomal oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Aufgrund der potentiellen schweren Nebenwirkungen von ONIVYDE pegyliert liposomal bei gestillten Kindern ist ONIVYDE pegyliert liposomal während der Stillzeit kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Patientinnen sollten bis einen Monat nach der letzten Dosis nicht stillen.
• -Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von ONIVYDE auf die menschliche Fertilität vor. Nicht-liposomales Irinotecan führte nach mehrfachen täglichen Dosen bei Tieren nachweislich zu einer Atrophie der männlichen und weiblichen Fortpflanzungsorgane (siehe «Präklinische Daten»).
• +Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von ONIVYDE pegyliert liposomal auf die menschliche Fertilität vor. Nicht-liposomales Irinotecan führte nach mehrfachen täglichen Dosen bei Tieren nachweislich zu einer Atrophie der männlichen und weiblichen Fortpflanzungsorgane (siehe «Präklinische Daten»).
• -Die folgenden Nebenwirkungen, die möglicherweise oder wahrscheinlich im Zusammenhang mit der Anwendung von ONIVYDE stehen, wurden bei 264 Patienten mit metastasiertem Adenokarzinom des Pankreas berichtet, von denen 147 eine ONIVYDE-Monotherapie (100 mg/m2) und 117 ONIVYDE (70 mg/m2) in Kombination mit 5-FU/LV erhalten hatten.
• -Die häufigsten Nebenwirkungen (Inzidenz ≥20%) von ONIVYDE+5-FU/LV waren: Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen, Appetitmangel, Neutropenie, Ermüdung, Asthenie, Anämie, Stomatitis und Fieber. Die häufigsten schweren Nebenwirkungen (≥2%) der Behandlung mit ONIVYDE waren Diarrhoe, Erbrechen, febrile Neutropenie, Übelkeit, Fieber, Sepsis, Dehydratation, septischer Schock, Pneumonie, akutes Nierenversagen und Thrombozytopenie.
• -Die Rate der Nebenwirkungen, die zu einem permanenten Abbruch führten, lag für den Studienarm ONIVYDE+5-FU/LV bei 11% und für den Monotherapiestudienarm bei 12%. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen, die zu einem permanenten Abbruch führten, waren für den ONIVYDE+5-FU/LV-Studienarm Infektion und Diarrhoe und für den Monotherapiestudienarm Erbrechen und Diarrhoe.
• +Die folgenden Nebenwirkungen, die möglicherweise oder wahrscheinlich im Zusammenhang mit der Anwendung von ONIVYDE pegyliert liposomal stehen, wurden bei 264 Patienten mit metastasiertem Adenokarzinom des Pankreas berichtet, von denen 147 eine ONIVYDE pegyliert liposomal-Monotherapie (100 mg/m2) und 117 ONIVYDE pegyliert liposomal (70 mg/m2) in Kombination mit 5-FU/LV erhalten hatten.
• +Die häufigsten Nebenwirkungen (Inzidenz ≥20 %) von ONIVYDE pegyliert liposomal+5-FU/LV waren: Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen, Appetitmangel, Neutropenie, Ermüdung, Asthenie, Anämie, Stomatitis und Fieber. Die häufigsten schweren Nebenwirkungen (≥2 %) der Behandlung mit ONIVYDE pegyliert liposomal waren Diarrhoe, Erbrechen, febrile Neutropenie, Übelkeit, Fieber, Sepsis, Dehydratation, septischer Schock, Pneumonie, akutes Nierenversagen und Thrombozytopenie.
• +Die Rate der Nebenwirkungen, die zu einem permanenten Abbruch führten, lag für den Studienarm ONIVYDE pegyliert liposomal+5-FU/LV bei 11 % und für den Monotherapiestudienarm bei 12%. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen, die zu einem permanenten Abbruch führten, waren für den ONIVYDE pegyliert liposomal+5-FU/LV-Studienarm Infektion und Diarrhoe und für den Monotherapiestudienarm Erbrechen und Diarrhoe.
• -Im Folgenden sind die Nebenwirkungen beschrieben, die bei einer Behandlung mit ONIVYDE auftreten können, geordnet nach Systemorganklasse und Häufigkeitskategorie. Innerhalb jeder Systemorganklasse und Häufigkeitskategorie werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Die Häufigkeit der Nebenwirkungen wurde in folgende Kategorien eingeteilt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis<1/100), selten (≥1/10000 bis <1/1000).
• -Unerwünschte Wirkungen aus der pivotalen klinischen Studie im Zusammenhang mit der Behandlung von ONIVYDE:
• +Im Folgenden sind die Nebenwirkungen beschrieben, die bei einer Behandlung mit ONIVYDE pegyliert liposomal auftreten können, geordnet nach Systemorganklasse und Häufigkeitskategorie. Innerhalb jeder Systemorganklasse und Häufigkeitskategorie werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Die Häufigkeit der Nebenwirkungen wurde in folgende Kategorien eingeteilt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis<1/100), selten (≥1/10000 bis <1/1000).
• +Unerwünschte Wirkungen aus der pivotalen klinischen Studie im Zusammenhang mit der Behandlung von ONIVYDE pegyliert liposomal:
• -Sehr häufig: Neutropenie (23.1%), Leukopenie (10.3%), Anämie (37.6%), Thrombozytopenie (10.3%).
• +Sehr häufig: Neutropenie (23.1 %), Leukopenie (10.3 %), Anämie (37.6 %), Thrombozytopenie (10.3 %).
• -Sehr häufig: Hypokaliämie (12%), Appetitmangel (44.4%).
• +Sehr häufig: Hypokaliämie (12 %), Appetitmangel (44.4 %).
• -Sehr häufig: Schwindelgefühl (12.8%).
• +Sehr häufig: Schwindelgefühl (12.8 %).
• -Sehr häufig: Diarrhoe (59%), Erbrechen (52.1%), Übelkeit (51.3%), Abdominalschmerz (23.1%), Stomatitis (13.7%).
• +Sehr häufig: Diarrhoe (59 %), Erbrechen (52.1 %), Übelkeit (51.3 %), Abdominalschmerz (23.1 %), Stomatitis (13.7 %).
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Sehr häufig: Alopezie (13.7%).
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• +Sehr häufig: Alopezie (13.7 %).
• -Sehr häufig: Fieber (23.1%), Peripheres Ödem (11.1%), Schleimhautentzündung (10.3%), Ermüdung (40.2%), Asthenie (20.5%).
• +Sehr häufig: Fieber (23.1 %), Peripheres Ödem (11.1 %), Schleimhautentzündung (10.3 %), Ermüdung (40.2 %), Asthenie (20.5 %).
• -Sehr häufig: Gewichtsverminderung (17.1%).
• +Sehr häufig: Gewichtsverminderung (17.1 %).
• -Myelosuppression (Neutropenie/Leukopenie, Thrombozytopenie und Anämie) trat bei ONIVYDE + 5-FU/LV häufiger als bei 5-FU/LV- auf. Neutropenie Grad 3 oder höher 27.4%vs. 1.5% und neutropenisches Fieber 3.4% vs. 0.7%.
• -Thrombozytopenie Grad 3 und höher trat bei 2,6% der Patienten, die mit ONIVYDE+5-FU/LV behandelt wurden, und bei 0% der mit 5-FU/LV behandelten Patienten auf; Anämie Grad 3 und höher trat bei 10.3% der mit ONIVYDE+5-FU/LV behandelten Patienten und bei 6.7% der mit 5-FU/LV behandelten Patienten auf.
• +Myelosuppression (Neutropenie/Leukopenie, Thrombozytopenie und Anämie) trat bei ONIVYDE pegyliert liposomal+5-FU/LV häufiger als bei 5-FU/LV- auf. Neutropenie Grad 3 oder höher 27.4%vs. 1.5% und neutropenisches Fieber 3.4% vs. 0.7%.
• +Thrombozytopenie Grad 3 und höher trat bei 2,6 % der Patienten, die mit ONIVYDE pegyliert liposomal+5-FU/LV behandelt wurden, und bei 0 % der mit 5-FU/LV behandelten Patienten auf; Anämie Grad 3 und höher trat bei 10.3 % der mit ONIVYDE pegyliert liposomal+5-FU/LV behandelten Patienten und bei 6.7 % der mit 5-FU/LV behandelten Patienten auf.
• -In der klinischen Studie traten Diarrhoe Grad 3 oder 4 bei 15/117 Patienten (12.8%), die ONIVYDE+5-FU/LV erhalten hatten, auf. Bei Patienten mit einer spät einsetzenden Diarrhoe betrug die Durchschnittszeit bis zum Einsetzen der späten Diarrhoe 8 Tage nach erster Dosis.
• -Eine früh einsetzende Diarrhoe wurde bei 35 Patienten (29.9%) und cholinerge Ereignisse (Rhinitis, erhöhte Speichelbildung, Hitzegefühl, Diaphorese, Bradykardie, Miosis, und Hyperperistaltik, abdominale Krämpfe) bei 4 Patienten (3.4%), die ONIVYDE+5-FU/LV erhalten hatten, beobachtet.
• +In der klinischen Studie traten Diarrhoe Grad 3 oder 4 bei 15/117 Patienten (12.8 %), die ONIVYDE pegyliert liposomal+5-FU/LV erhalten hatten, auf. Bei Patienten mit einer spät einsetzenden Diarrhoe betrug die Durchschnittszeit bis zum Einsetzen der späten Diarrhoe 8 Tage nach erster Dosis.
• +Eine früh einsetzende Diarrhoe wurde bei 35 Patienten (29.9 %) und cholinerge Ereignisse (Rhinitis, erhöhte Speichelbildung, Hitzegefühl, Diaphorese, Bradykardie, Miosis, und Hyperperistaltik, abdominale Krämpfe) bei 4 Patienten (3.4 %), die ONIVYDE pegyliert liposomal+5-FU/LV erhalten hatten, beobachtet.
• -Es wurden Nierenfunktionsbeeinträchtigungen und akutes Nierenversagen beobachtet, gewöhnlich bei Patienten, bei denen aufgrund schwerer Übelkeit/schweren Erbrechens und/oder schwerer Diarrhoe ein Volumenmangel entstand. Akutes Nierenversagen wurde bei 6 von 117 Patienten (5.1%) im ONIVYDE+5-FU/LV-Studienarm, 10 von 147 Patienten (6.8%) im ONIVYDE-Monotherapiearm und 6 von 134 Patienten (4.-,5%) im 5-FU/LV-Studienarm beobachtet.
• +Es wurden Nierenfunktionsbeeinträchtigungen und akutes Nierenversagen beobachtet, gewöhnlich bei Patienten, bei denen aufgrund schwerer Übelkeit/schweren Erbrechens und/oder schwerer Diarrhoe ein Volumenmangel entstand. Akutes Nierenversagen wurde bei 6 von 117 Patienten (5.1 %) im ONIVYDE pegyliert liposomal +5-FU/LV-Studienarm, 10 von 147 Patienten (6.8 %) im ONIVYDE pegyliert liposomal-Monotherapiearm und 6 von 134 Patienten (4.-,5 %) im 5-FU/LV-Studienarm beobachtet.
• -Akute Infusionsreaktionen wurden bei 8 von 117 Patienten (6.8%) im ONIVYDE+5-FU/LV-Studienarm, 3 von 147 Patienten (2.0%) im ONIVYDE-Monotherapiearm und 8 von 134 Patienten (6.0%) im 5-FU/LV-Studienarm beobachtet.
• +Akute Infusionsreaktionen wurden bei 8 von 117 Patienten (6.8 %) im ONIVYDE pegyliert liposomal+5-FU/LV-Studienarm, 3 von 147 Patienten (2.0 %) im ONIVYDE pegyliert liposomal-Monotherapiearm und 8 von 134 Patienten (6.0 %) im 5-FU/LV-Studienarm beobachtet.
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• +
• -Ein Gegenmittel bei einer Überdosierung mit ONIVYDE ist nicht bekannt. Es sollten maximal mögliche unterstützende Therapiemassnahmen ergriffen werden, um eine Dehydration aufgrund von Diarrhoe zu verhindern und um infektiöse Komplikationen zu behandeln.
• +Ein Gegenmittel bei einer Überdosierung mit ONIVYDE pegyliert liposomal ist nicht bekannt. Es sollten maximal mögliche unterstützende Therapiemassnahmen ergriffen werden, um eine Dehydration aufgrund von Diarrhoe zu verhindern und um infektiöse Komplikationen zu behandeln.
• -ATC-Code: L01XX19
• -Wirkmechanismus
• -Der Wirkstoff von ONIVYDE ist Irinotecan (Topoisomerase-I-Inhibitor), das in einem pegylierten Lipidbilayer (Liposom) verkapselt ist.
• +ATC-Code
• +L01XX19
• +Wirkungsmechanismus
• +Der Wirkstoff von ONIVYDE pegyliert liposomal ist Irinotecan (Topoisomerase-I-Inhibitor), das in einem pegylierten Lipidbilayer (Liposom) verkapselt ist.
• -Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge
• +Pharmakodynamik
• -Höhere Plasmakonzentrationen von Irinotecan gesamt und SN-38 waren bei Patienten im ONIVYDE+5-FU/LV-Behandlungsarm mit längerem OS und PFS sowie einer höheren ORR (objektive Ansprechrate) assoziiert.
• +Höhere Plasmakonzentrationen von Irinotecan gesamt und SN-38 waren bei Patienten im ONIVYDE pegyliert liposomal+5-FU/LV-Behandlungsarm mit längerem OS und PFS sowie einer höheren ORR (objektive Ansprechrate) assoziiert.
• -Die klinische Wirksamkeit wurde in einer multinationalen, randomisierten, offenen, kontrollierten klinischen Studie untersucht, bei der erwachsene Patienten mit metastasiertem Adenokarzinom des Pankreas und einer dokumentierten Progression der Erkrankung nach Behandlung mit einer Gemcitabin-basierten Therapie in drei Studienarme randomisiert wurden. Die ONIVYDE Dosis von 70 mg/m2 basiert auf der wasserfreien, freien Base von Irinotecan (äquivalent zu 80 mg/m2 Irinotecanhydrochlorid-Trihydrat) (siehe «Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit»).
• -Im ONIVYDE+5-FU/LV-Arm erhielten die Patienten alle zwei Wochen ONIVYDE 70 mg/m2 über 90 Minuten, gefolgt von LV 400 mg/m2 über 30 Minuten, gefolgt von 5-FU 2.400 mg/m2 über 46 Stunden. Patienten mit homozygotem UGT1A1*28-Genotyp erhielten eine geringere Anfangsdosis ONIVYDE. Im 5-FU/LV-Arm erhielten die Patienten an den Tagen 1, 8, 15 und 22 eines sechswöchigen Zyklus Leucovorin 200 mg/m2 über 30 Minuten, gefolgt von 5-FU 2.000 mg/m2 über 24 Stunden, und im ONIVYDE-Monotherapie-Arm alle 3 Wochen 100 mg/m2 über 90 Minuten.
• +Die klinische Wirksamkeit wurde in einer multinationalen, randomisierten, offenen, kontrollierten klinischen Studie untersucht, bei der erwachsene Patienten mit metastasiertem Adenokarzinom des Pankreas und einer dokumentierten Progression der Erkrankung nach Behandlung mit einer Gemcitabin-basierten Therapie in drei Studienarme randomisiert wurden. Die ONIVYDE pegyliert liposomal Dosis von 70 mg/m2 basiert auf der wasserfreien, freien Base von Irinotecan (äquivalent zu 80 mg/m2 Irinotecanhydrochlorid-Trihydrat) (siehe «Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit»).
• +Im ONIVYDE pegyliert liposomal+5-FU/LV-Arm erhielten die Patienten alle zwei Wochen ONIVYDE pegyliert liposomal 70 mg/m2 über 90 Minuten, gefolgt von LV 400 mg/m2 über 30 Minuten, gefolgt von 5-FU 2.400 mg/m2 über 46 Stunden. Patienten mit homozygotem UGT1A1*28-Genotyp erhielten eine geringere Anfangsdosis ONIVYDE pegyliert liposomal. Im 5-FU/LV-Arm erhielten die Patienten an den Tagen 1, 8, 15 und 22 eines sechswöchigen Zyklus Leucovorin 200 mg/m2 über 30 Minuten, gefolgt von 5-FU 2.000 mg/m2 über 24 Stunden, und im ONIVYDE pegyliert liposomal-Monotherapie-Arm alle 3 Wochen 100 mg/m2 über 90 Minuten.
• -Insgesamt wurden 417 Patienten in die Studienarme ONIVYDE+5-FU/LV (N=117), ONIVYDE-Monotherapie (N=151) und 5-FU/LV (N=149) randomisiert.
• -In der Intent-to-treat-Population (randomisiert) betrug das mediane Alter 63 Jahre (Altersbereich 31–87 Jahre), 57% waren Männer, 61% waren kaukasischer Abstammung und 33% Asiaten. Zur Baseline betrug der durchschnittliche Albuminwert 3,6 g/dl und der Karnofsky-Index war 90-100 bei 55% der Patienten. 68% der Patienten wiesen Lebermetastasen und 31% Lungenmetastasen auf.
• +Insgesamt wurden 417 Patienten in die Studienarme ONIVYDE pegyliert liposomal+5-FU/LV (N=117), ONIVYDE pegyliert liposomal-Monotherapie (N=151) und 5-FU/LV (N=149) randomisiert.
• +In der Intent-to-treat-Population (randomisiert) betrug das mediane Alter 63 Jahre (Altersbereich 31–87 Jahre), 57 % waren Männer, 61 % waren kaukasischer Abstammung und 33 % Asiaten. Zur Baseline betrug der durchschnittliche Albuminwert 3,6 g/dl und der Karnofsky-Index war 90-100 bei 55 % der Patienten. 68 % der Patienten wiesen Lebermetastasen und 31 % Lungenmetastasen auf.
• -In der 3-armigen klinischen Studie wurde gezeigt, dass nur für die mit der Kombination ONIVYDE/5-FU/LV behandelten Patienten ein signifikanter Vorteil für die OS gegenüber der 5-FU/LV- Behandlung erzielt wurde. Für die Patienten unter ONIVYDE Monotherapie wurde keinen Vorteil im Gesamtüberleben beobachtet.
• +In der 3-armigen klinischen Studie wurde gezeigt, dass nur für die mit der Kombination ONIVYDE pegyliert liposomal/5-FU/LV behandelten Patienten ein signifikanter Vorteil für die OS gegenüber der 5-FU/LV- Behandlung erzielt wurde. Für die Patienten unter ONIVYDE pegyliert liposomal Monotherapie wurde keinen Vorteil im Gesamtüberleben beobachtet.
• -Die Wirksamkeitsergebnisse im Vergleich von der ONIVYDE/5-FU/LV gegenüber der 5-FU/LV-Behandlung sind in Tabelle 2 dargestellt:
• -Tabelle 2 Wirksamkeitsergebnisse aus der klinischen Studie
• - ONIVYDE + 5-FU/LV (N= 117) 5-FU/ LV (N= 119)
• +Die Wirksamkeitsergebnisse im Vergleich von der ONIVYDE pegyliert liposomal/5-FU/LV gegenüber der 5-FU/LV-Behandlung sind in Tabelle 2 dargestellt:
• +Tabelle 2: Wirksamkeitsergebnisse aus der klinischen Studie
• + ONIVYDE pegyliert liposomal + 5-FU/LV (N= 117) 5-FU/ LV (N= 119)
• -In der klinischen Phase III Studie mit ONIVYDE wurde gezeigt, dass für die mit der Kombination ONIVYDE/5-FU/LV behandelten Patienten ein signifikanter Vorteil des Gesamtüberlebens (OS) erzielt wurde.
• -Das mediane Gesamtüberleben betrug 6,1 Monate in der Patientengruppe behandelt mit ONIVDE+5-FU/LV gegenüber 4,2 Monate in der 5-FU/LV-Patientengruppe (p=0,012). Das mediane Gesamtüberleben betrug 4,9 Monate für die Patienten unter ONIVYDE Monotherapie gegenüber 4,2 Monate in der 5-FU/LV- Patientengruppe (p=0,94).
• -Bei der begrenzten Anzahl an Patienten mit vorheriger Exposition gegenüber nicht-liposomalem Irinotecan wurde der Nutzen von ONIVYDE nicht nachgewiesen.
• +In der klinischen Phase III Studie mit ONIVYDE pegyliert liposomal wurde gezeigt, dass für die mit der Kombination ONIVYDE pegyliert liposomal/5-FU/LV behandelten Patienten ein signifikanter Vorteil des Gesamtüberlebens (OS) erzielt wurde.
• +Das mediane Gesamtüberleben betrug 6,1 Monate in der Patientengruppe behandelt mit ONIVYDE pegyliert liposomal+5-FU/LV gegenüber 4,2 Monate in der 5-FU/LV-Patientengruppe (p=0,012). Das mediane Gesamtüberleben betrug 4,9 Monate für die Patienten unter ONIVYDE pegyliert liposomal Monotherapie gegenüber 4,2 Monate in der 5-FU/LV- Patientengruppe (p=0,94).
• +Bei der begrenzten Anzahl an Patienten mit vorheriger Exposition gegenüber nicht-liposomalem Irinotecan wurde der Nutzen von ONIVYDE pegyliert liposomal nicht nachgewiesen.
• -Resorption
• +Absorption
• -Das Verteilungsvolumen von ONIVYDE 70 mg/m2 beträgt 2,6 L.
• -An Plasmaproteine gebunden ist <0.44% von Irinotecan in ONIVYDE. Die Plasmaproteinbindung des freien Irinotecans beträgt 30%-68%, die von SN-38>95%.
• +Das Verteilungsvolumen von ONIVYDE pegyliert liposomal 70 mg/m2 beträgt 2,6 L.
• +An Plasmaproteine gebunden ist <0.44% von Irinotecan in ONIVYDE pegyliert liposomal. Die Plasmaproteinbindung des freien Irinotecans beträgt 30%-68%, die von SN-38>95%.
• -Nicht-liposomales Irinotecan wird zu 11% bis 20% über den Urin ausgeschieden, SN-38 zu <1% und SN-38-Glukuronid zu 3%.
• -Nierenfunktionsbeeinträchtigung
• -Es wurde keine pharmakokinetische Studie bei Patienten mit Nierenfunktionsbeeinträchtigung durchgeführt. In einer populationspharmakokinetischen Analyse hatte eine leichte bis mittelschwere Nierenfunktionsbeeinträchtigung keine Auswirkungen auf die auf die Körperoberfläche (KOF) korrigierte Exposition gegenüber SN-38. Patienten mit schwerer Nierenfunktionsbeeinträchtigung (CLcr <30 ml/min) wurden nicht untersucht.
• -Beeinträchtigung der Leber
• -Es wurde keine pharmakokinetische Studie bei Patienten mit Beeinträchtigung der Leber durchgeführt. Patienten mit Gesamtbilirubinspiegeln von 1-2 mg/dl hatten um 37% erhöhte Steady-State-Konzentrationen für SN-38 vs 1.3% bei Gesamtbilirubinspiegeln von <1 mg/dl; erhöhte ALT/AST-Spiegel wirkten sich nicht auf die Spiegel des Gesamt-SN-38 aus. Zu Patienten mit einem Gesamtbilirubin von >2mg/dl stehen keine Daten zur Verfügung.
• +Nicht-liposomales Irinotecan wird zu 11 % bis 20 % über den Urin ausgeschieden, SN-38 zu <1 % und SN-38-Glukuronid zu 3 %.
• +Leberfunktionsstörungen
• +Es wurde keine pharmakokinetische Studie bei Patienten mit Beeinträchtigung der Leber durchgeführt. Patienten mit Gesamtbilirubinspiegeln von 1-2 mg/dl hatten um 37% erhöhte Steady-State-Konzentrationen für SN-38 vs 1.3% bei Gesamtbilirubinspiegeln von < 1 mg/dl; erhöhte ALT/AST-Spiegel wirkten sich nicht auf die Spiegel des Gesamt-SN-38 aus. Zu Patienten mit einem Gesamtbilirubin von >2mg/dl stehen keine Daten zur Verfügung.
• +Nierenfunktionsstörungen
• +Es wurde keine pharmakokinetische Studie bei Patienten mit Nierenfunktionsbeeinträchtigung durchgeführt. In einer populationspharmakokinetischen Analyse hatte eine leichte bis mittelschwere Nierenfunktionsbeeinträchtigung keine Auswirkungen auf die auf die Körperoberfläche (KOF) korrigierte Exposition gegenüber SN-38. Patienten mit schwerer Nierenfunktionsbeeinträchtigung (CLcr < 30 ml/min) wurden nicht untersucht.
• -Die populationspharmakokinetische Analyse weist darauf hin, dass Asiaten eine um 56% niedrigere durchschnittliche Steady-State-Konzentration von Irinotecan gesamt und eine um 8% höhere durchschnittliche Steady-State-Konzentration von SN-38 im Vergleich mit kaukasischen Patienten aufweisen.
• +Die populationspharmakokinetische Analyse weist darauf hin, dass Asiaten eine um 56 % niedrigere durchschnittliche Steady-State-Konzentration von Irinotecan gesamt und eine um 8 % höhere durchschnittliche Steady-State-Konzentration von SN-38 im Vergleich mit kaukasischen Patienten aufweisen.
• -In Einfach- und Mehrfachdosis-Toxizitätsstudien an Mäusen, Ratten und Hunden waren die Zielorgane der Toxizität der Gastrointestinaltrakt und das hämatologische System. Die Intensität dieser Wirkungen war dosisabhängig und reversibel. Der NOAEL-Wert bei Ratten und Hunden nach intravenöser Infusion von ONIVYDE über 90 Minuten einmal alle 3 Wochen über einen Zeitraum von 18 Wochen betrug mindestens 155 mg/m2.
• -In Studien zur Sicherheitspharmakologie bei Hunden hatte ONIVYDE in Dosen von bis zu 18 mg/kg oder 360 mg/m2 keine Auswirkungen auf die kardiovaskulären, hämodynamischen, elektrokardiographischen oder respiratorischen Parameter. In den Mehrfachdosis-Toxizitätsstudien an Ratten gab es keine Befunde, die auf eine Toxizität im Zusammenhang mit dem ZNS hinweisen.
• +In Einfach- und Mehrfachdosis-Toxizitätsstudien an Mäusen, Ratten und Hunden waren die Zielorgane der Toxizität der Gastrointestinaltrakt und das hämatologische System. Die Intensität dieser Wirkungen war dosisabhängig und reversibel. Der NOAEL-Wert bei Ratten und Hunden nach intravenöser Infusion von ONIVYDE pegyliert liposomal über 90 Minuten einmal alle 3 Wochen über einen Zeitraum von 18 Wochen betrug mindestens 155 mg/m2.
• +In Studien zur Sicherheitspharmakologie bei Hunden hatte ONIVYDE pegyliert liposomal in Dosen von bis zu 18 mg/kg oder 360 mg/m2 keine Auswirkungen auf die kardiovaskulären, hämodynamischen, elektrokardiographischen oder respiratorischen Parameter. In den Mehrfachdosis-Toxizitätsstudien an Ratten gab es keine Befunde, die auf eine Toxizität im Zusammenhang mit dem ZNS hinweisen.
• -Mit ONIVYDE wurden keine Studien zur Genotoxizität durchgeführt. Nicht-liposomales Irinotecan und SN-38 erwiesen sich im in-vitro-Chromosomenaberrationstest bei CHO-Zellen sowie im in-vivo-Mikronukleustest bei Mäusen als genotoxisch. Im Ames-Test zeigte sich kein mutagenes Potential.
• -Mit ONIVYDE wurden keine Karzinogenitätsstudien durchgeführt. Bei Ratten, die über einen Zeitraum von 13 Wochen einmal pro Woche die maximale Dosis von nicht-liposomalem Irinotecan von 150 mg/m² erhielten, wurden 91 Wochen nach Ende der Behandlung keine behandlungsbedingten Tumore berichtet. Unter diesen Bedingungen bestand eine signifikante lineare Tendenz bei der Dosis für die kombinierte Inzidenz von Polypen des Uterushornes des Endometriumstroma und Sarkomen des Endometriumstroma. Aufgrund des Wirkmechanismus gilt Irinotecan als potenziell karzinogen.
• +Mit ONIVYDE pegyliert liposomal wurden keine Studien zur Genotoxizität durchgeführt. Nicht-liposomales Irinotecan und SN-38 erwiesen sich im in-vitro-Chromosomenaberrationstest bei CHO-Zellen sowie im in-vivo-Mikronukleustest bei Mäusen als genotoxisch. Im Ames-Test zeigte sich kein mutagenes Potential.
• +Mit ONIVYDE pegyliert liposomal wurden keine Karzinogenitätsstudien durchgeführt. Bei Ratten, die über einen Zeitraum von 13 Wochen einmal pro Woche die maximale Dosis von nicht-liposomalem Irinotecan von 150 mg/m² erhielten, wurden 91 Wochen nach Ende der Behandlung keine behandlungsbedingten Tumore berichtet. Unter diesen Bedingungen bestand eine signifikante lineare Tendenz bei der Dosis für die kombinierte Inzidenz von Polypen des Uterushornes des Endometriumstroma und Sarkomen des Endometriumstroma. Aufgrund des Wirkmechanismus gilt Irinotecan als potenziell karzinogen.
• -Mit ONIVYDE wurden keine Studien zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität durchgeführt.
• +Mit ONIVYDE pegyliert liposomal wurden keine Studien zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität durchgeführt.
• -ONIVYDE darf, ausser mit den unter Abschnitt «Hinweise zur Handhabung» aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• +ONIVYDE pegyliert liposomal darf nur mit den unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Im Kühlschrank (2–8 °C) lagern. Nicht einfrieren. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• -Für Kinder unerreichbar aufbewahren.
• +Im Kühlschrank (2-8°C) lagern.
• +Nicht einfrieren.
• +In der Originalverpackung aufbewahren.
• +Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• +Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -ONIVYDE ist ein zytotoxisches Arzneimittel und sollte mit Vorsicht gehandhabt werden. Das Tragen von Handschuhen, Schutzbrille und Schutzkleidung wird bei der Handhabung und Anwendung von ONIVYDE empfohlen. Wenn die Lösung mit der Haut in Berührung kommt, die Haut sofort gründlich mit Wasser und Seife waschen. Wenn die Lösung mit Schleimhäuten in Berührung kommt, diese sofort gründlich mit Wasser spülen. Schwangere Mitarbeiter sollten ONIVYDE aufgrund der zytotoxischen Eigenschaften des Arzneimittels nicht handhaben.
• -Vorbereitung der Lösung und Verabreichung
• -ONIVYDE wird als sterile liposomale Dispersion mit einer Konzentration von 4.3 mg/ml geliefert und muss vor Anwendung verdünnt werden. Mit einer 5%igen Glucoselösung oder 0.9%igen Natriumchloridlösung für Injektionszwecke soweit verdünnen, dass die entsprechende Dosis ONIVYDE in einem endgültigen Volumen von 500 ml gelöst ist. Die verdünnte Lösung vorsichtig durch Umdrehen mischen. Die verdünnte Lösung ist klar bis leicht weiss bis leicht opaleszent und frei von sichtbaren Partikeln.
• -ONIVYDE sollte vor LV verabreicht werden, gefolgt von 5-FU. ONIVYDE darf nicht als Bolusinjektion oder unverdünnte Lösung verabreicht werden.
• -Die Vorbereitung der Infusion muss unter sterilen Bedingungen erfolgen. ONIVYDE ist nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt.
• -Die chemische und physikalische Stabilität der verdünnten Infusionslösung wurde bei 15 - 25 °C für bis zu 6 Stunden oder im Kühlschrank (2 °C - 8 °C) für bis zu 24 Stunden nachgewiesen.
• +ONIVYDE pegyliert liposomal ist ein zytotoxisches Arzneimittel und sollte mit Vorsicht gehandhabt werden. Das Tragen von Handschuhen, Schutzbrille und Schutzkleidung wird bei der Handhabung und Anwendung von ONIVYDE pegyliert liposomal empfohlen. Wenn die Dispersion mit der Haut in Berührung kommt, die Haut sofort gründlich mit Wasser und Seife waschen. Wenn die Dispersion mit Schleimhäuten in Berührung kommt, diese sofort gründlich mit Wasser spülen. Schwangere Mitarbeiter sollten ONIVYDE pegyliert liposomal aufgrund der zytotoxischen Eigenschaften des Arzneimittels nicht handhaben.
• +Vorbereitung der Dispersion und Verabreichung
• +ONIVYDE pegyliert liposomal wird als sterile liposomale Dispersion mit einer Konzentration von 4.3 mg/ml geliefert und muss vor Anwendung verdünnt werden. Mit einer 5%igen Glucoselösung oder 0.9%igen Natriumchloridlösung für Injektionszwecke soweit verdünnen, dass die entsprechende Dosis ONIVYDE pegyliert liposomal in einem endgültigen Volumen von 500 ml gelöst ist. Die verdünnte Dispersion vorsichtig durch Umdrehen mischen. Die verdünnte Dispersion ist klar bis leicht weiss bis leicht opaleszent und frei von sichtbaren Partikeln.
• +ONIVYDE pegyliert liposomal sollte vor LV verabreicht werden, gefolgt von 5-FU. ONIVYDE pegyliert liposomal darf nicht als Bolusinjektion oder unverdünnte Dispersion verabreicht werden.
• +Die Vorbereitung der Infusiondispersion muss unter sterilen Bedingungen erfolgen. ONIVYDE pegyliert liposomal ist nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt.
• +Die chemische und physikalische Stabilität der verdünnten Infusionsdispersion wurde bei 15 - 25 °C für bis zu 6 Stunden oder im Kühlschrank (2°C - 8°C) für bis zu 24 Stunden nachgewiesen.
• -ONIVYDE 43 mg/10 ml: 1 Durchstechflasche [A].
• +ONIVYDE pegyliert liposomal 43 mg/10 ml: 1 Durchstechflasche [A].
• -Servier (Suisse) S.A., 1202 Genève.
• +Servier (Suisse) S.A. 1202 Genève.
• -Februar 2019.
• +Februar 2021.