• -Wirkstoffe
• +Wirkstoff
• +Übliche Dosierung
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• +Spezielle Dosierungsempfehlungen
• -Antazida:
• +Antazida
• -Colestyramin:
• +Colestyramin
• -Ciclosporin:
• +Ciclosporin
• -Fibrate:
• +Fibrate
• -Fenofibrat:
• +Fenofibrat
• -Gemfibrozil:
• +Gemfibrozil
• -Statine:
• +Statine
• -Warfarin:
• +Warfarin
• -In klinischen Studien von bis zu 112 Wochen Dauer, in denen 10 mg Ezetimib alleine (N=2396) oder in Kombination mit einem Statin (N=11'308) oder mit Fenofibrat (N=185) verabreicht wurde, konnte gezeigt werden: Ezetimib wurde im Allgemeinen gut vertragen; bei 1691 Patienten, die in den Monotherapiestudien behandelt wurden, war die Gesamtinzidenz von unerwünschten Effekten von Ezetimib vs. Plazebo 13,9% bzw. 15,5% und die Therapieabbruchrate aufgrund von medikamentenbedingten unerwünschten Wirkungen war 2,3% für Ezetimib bzw. 2,1% für Plazebo.
• -Folgende Nebenwirkungen wurden häufig (≥1/100; <1/10) oder gelegentlich (≥1/1000; <1/100) bei Patienten unter Monotherapie mit Ezetimib (n = 2396) und mit grösserer Inzidenz als Placebo (N=1159), oder unter Kombinationstherapie mit einem Statin (n=11'308) und mit grösserer Inzidenz als Statin alleine (N=9361) berichtet:
• -Monotherapie mit Ezetimib:
• -Erkrankungen des Immunsystems:
• +Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• +In klinischen Studien von bis zu 112 Wochen Dauer, in denen 10 mg Ezetimib alleine (N=2396) oder in Kombination mit einem Statin (N=11'308) oder mit Fenofibrat (N=185) verabreicht wurde, konnte gezeigt werden: Ezetimib wurde im Allgemeinen gut vertragen; bei 1691 Patienten, die in den Monotherapiestudien behandelt wurden, war die Gesamtinzidenz von unerwünschten Effekten von Ezetimib vs. Placebo 13,9% bzw. 15,5% und die Therapieabbruchrate aufgrund von medikamentenbedingten unerwünschten Wirkungen war 2,3% für Ezetimib bzw. 2,1% für Placebo.
• +Liste der unerwünschten Wirkungen
• +Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet:
• +«sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000), «nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• +Folgende Nebenwirkungen wurden bei Patienten unter Monotherapie mit Ezetimib (n = 2396) und mit grösserer Inzidenz als Placebo (N=1159), oder unter Kombinationstherapie mit einem Statin (n=11'308) und mit grösserer Inzidenz als Statin alleine (N=9361) berichtet.
• +Monotherapie mit Ezetimib
• +Erkrankungen des Immunsystems
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Gefässerkrankungen:
• +Gefässerkrankungen
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:
• +Muskelskelettsystem (Funktionstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen)
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Untersuchungen:
• +Untersuchungen
• -Zusätzlich bei Kombinationstherapie von Ezetimib mit einem Statin:
• -Erkrankungen des Nervensystems:
• +Zusätzlich bei Kombinationstherapie von Ezetimib mit einem Statin
• +Erkrankungen des Nervensystems
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes:
• -Gelegentlich: Pruritus, Hautausschlag, Urticaria
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• +Gelegentlich: Pruritus, Hautausschlag, Urtikaria
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Untersuchungen:
• +Untersuchungen
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:
• -Häufig: Bauchschmerzen.
• -In einer multizentrischen, doppelblinden, plazebo-kontrollierten, klinischen Studie bei Patienten mit gemischter Hyperlipidämie wurden 625 Patienten bis zu 12 Wochen und 576 Patienten bis zu einem Jahr behandelt. Die Häufigkeit (95% Konfidenzintervall) von klinisch wichtigen Erhöhungen (>3x ULN, aufeinanderfolgend) der Serum-Transaminasen war 4,5% (1,9, 8,8) für Fenofibrat Monotherapie und 2,7% (1,2, 5,4) für Ezetimib in Kombination mit Fenofibrat, angepasst an die Behandlungsdauer. Entsprechende Häufigkeiten für Cholezystektomie waren 0,6% (0,0, 3,1) für Fenofibrat Monotherapie und 1,7% (0,6, 4,0) für Ezetimib in Kombination mit Fenofibrat (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• +Häufig: Bauchschmerzen
• +In einer multizentrischen, doppelblinden, Placebo-kontrollierten, klinischen Studie bei Patienten mit gemischter Hyperlipidämie wurden 625 Patienten bis zu 12 Wochen und 576 Patienten bis zu einem Jahr behandelt. Die Häufigkeit (95% Konfidenzintervall) von klinisch wichtigen Erhöhungen (>3x ULN, aufeinanderfolgend) der Serum-Transaminasen war 4,5% (1,9, 8,8) für Fenofibrat Monotherapie und 2,7% (1,2, 5,4) für Ezetimib in Kombination mit Fenofibrat, angepasst an die Behandlungsdauer. Entsprechende Häufigkeiten für Cholezystektomie waren 0,6% (0,0, 3,1) für Fenofibrat Monotherapie und 1,7% (0,6, 4,0) für Ezetimib in Kombination mit Fenofibrat (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -In kontrollierten klinischen Monotherapie-Studien war die Inzidenz klinisch bedeutender Erhöhungen der Serum-Transaminasen (ALT und/oder AST ≥ dem Dreifachen des oberen Normwertes in Folge) unter Ezetimib (0,5%) und Plazebo (0,3%) ähnlich. In kontrollierten klinischen Kombinations-Studien betrug diese Inzidenz 1,3% bei Patienten, die Ezetimib gleichzeitig mit einem Statin erhielten, und 0,4% bei Patienten, die nur mit einem Statin behandelt wurden. Diese Erhöhungen waren im Allgemeinen asymptomatisch, standen nicht im Zusammenhang mit einer Cholestase und kehrten nach Absetzen der Therapie oder im Laufe der Behandlung auf den Ausgangswert zurück (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Klinisch bedeutende Erhöhungen der CPK (≥ dem Zehnfachen des oberen Normwertes) waren bei Patienten unter Monotherapie mit Ezetimib oder unter Kombinationstherapie mit Ezetimib und einem Statin ähnlich den Erhöhungen, die unter Plazebo oder unter Monotherapie mit einem Statin beobachtet wurden.
• +In kontrollierten klinischen Monotherapie-Studien war die Inzidenz klinisch bedeutender Erhöhungen der Serum-Transaminasen (ALT und/oder AST ≥ dem Dreifachen des oberen Normwertes in Folge) unter Ezetimib (0,5%) und Placebo (0,3%) ähnlich. In kontrollierten klinischen Kombinations-Studien betrug diese Inzidenz 1,3% bei Patienten, die Ezetimib gleichzeitig mit einem Statin erhielten, und 0,4% bei Patienten, die nur mit einem Statin behandelt wurden. Diese Erhöhungen waren im Allgemeinen asymptomatisch, standen nicht im Zusammenhang mit einer Cholestase und kehrten nach Absetzen der Therapie oder im Laufe der Behandlung auf den Ausgangswert zurück (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Klinisch bedeutende Erhöhungen der CPK (≥ dem Zehnfachen des oberen Normwertes) waren bei Patienten unter Monotherapie mit Ezetimib oder unter Kombinationstherapie mit Ezetimib und einem Statin ähnlich den Erhöhungen, die unter Placebo oder unter Monotherapie mit einem Statin beobachtet wurden.
• -Thrombozytopenie
• +Nicht bekannt: Thrombozytopenie
• -Überempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich Anaphylaxie, Angioödem, Hautausschlag und Urtikaria
• +Nicht bekannt: Überempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich Anaphylaxie, Angioödem, Hautausschlag und Urtikaria
• -Depression
• +Nicht bekannt: Depression
• -Schwindel, vor allem in Kombination mit einem Statin, Parästhesie
• +Nicht bekannt: Schwindel, vor allem in Kombination mit einem Statin, Parästhesie
• -Dyspnoe
• +Nicht bekannt: Dyspnoe
• -Pankreatitis, Konstipation
• +Nicht bekannt: Pankreatitis, Konstipation
• -Hepatitis, Ikterus, Cholelithiasis, Cholezystitis, Arzneimittel-induzierte Leberschäden
• +Nicht bekannt: Hepatitis, Ikterus, Cholelithiasis, Cholezystitis, Arzneimittel-induzierte Leberschäden
• -Schwere kutane Nebenwirkungen (Severe Cutaneous Adverse Reactions, SCARs), einschliesslich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxische epidermale Nekrolyse (TEN), Arzneimittelreaktion mit eosinophilen und systemischen Symptomen (DRESS) und Erythema multiforme
• +Nicht bekannt: Schwere kutane Nebenwirkungen (Severe Cutaneous Adverse Reactions, SCARs), einschliesslich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxische epidermale Nekrolyse (TEN), Arzneimittelreaktion mit eosinophilen und systemischen Symptomen (DRESS) und Erythema multiforme
• -Myalgie, Myositis, Myopathie/Rhabdomyolyse (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• +Nicht bekannt: Myalgie, Myositis, Myopathie/Rhabdomyolyse (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Asthenie
• +Nicht bekannt: Asthenie
• -Transaminasenerhöhung, erhöhte CPK-Werte
• +Nicht bekannt: Transaminasenerhöhung, erhöhte CPK-Werte
• -In einer zweiwöchigen klinischen Studie an 18 Patienten mit Hypercholesterinämie hemmte Ezetimib im Vergleich zu Plazebo die intestinale Cholesterinresorption um ca. 54%. Durch Hemmung der Absorption von intestinalem Cholesterin reduziert Ezetimib die Passage von Cholesterin in die Leber. Statine reduzieren die Cholesterinsynthese in der Leber. Gemeinsam ergänzen sich diese Mechanismen zu einer komplementären Senkung des Cholesterins. In Kombination mit einem Statin senkte Ezetimib nicht nur die Werte von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Apo-Lipoprotein B, nicht-HDL-Cholesterin und Triglyzeriden, sondern erhöhte auch den Wert von HDL-Cholesterin über die jeweilige Monotherapie hinaus. In Kombination mit Fenofibrat verbessert Ezetimib die Werte von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Apo-Lipoprotein B, Triglyzeride, HDL-Cholesterin und nicht-HDL-Cholesterin bei Patienten mit gemischter Hyperlipidämie.
• +In einer zweiwöchigen klinischen Studie an 18 Patienten mit Hypercholesterinämie hemmte Ezetimib im Vergleich zu Placebo die intestinale Cholesterinresorption um ca. 54%. Durch Hemmung der Absorption von intestinalem Cholesterin reduziert Ezetimib die Passage von Cholesterin in die Leber. Statine reduzieren die Cholesterinsynthese in der Leber. Gemeinsam ergänzen sich diese Mechanismen zu einer komplementären Senkung des Cholesterins. In Kombination mit einem Statin senkte Ezetimib nicht nur die Werte von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Apo-Lipoprotein B, nicht-HDL-Cholesterin und Triglyzeriden, sondern erhöhte auch den Wert von HDL-Cholesterin über die jeweilige Monotherapie hinaus. In Kombination mit Fenofibrat verbessert Ezetimib die Werte von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Apo-Lipoprotein B, Triglyzeride, HDL-Cholesterin und nicht-HDL-Cholesterin bei Patienten mit gemischter Hyperlipidämie.
• -In zwei multizentrischen, doppelblinden, plazebokontrollierten, zwölfwöchigen Studien wurde Ezetimib an 1719 Patienten mit primärer Hypercholesterinämie untersucht. Im Vergleich zu Plazebo senkte Ezetimib 10 mg dabei signifikant die Werte von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Apo-Lipoprotein B, nicht-HDL-Cholesterin und Triglyzeriden und erhöhte den Wert von HDL-Cholesterin (siehe Tabelle 1). Die Senkung von LDL-Cholesterin war unabhängig von Alter, Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit und Ausgangswert für LDL-Cholesterin. Ausserdem hatte Ezetimib weder Einfluss auf die Plasmakonzentrationen der fettlöslichen Vitamine A, D und E, noch auf die Prothrombin-Zeit, und hemmte die Synthese von Kortikosteroiden in der Nebennierenrinde nicht.
• +In zwei multizentrischen, doppelblinden, Placebo-kontrollierten, zwölfwöchigen Studien wurde Ezetimib an 1719 Patienten mit primärer Hypercholesterinämie untersucht. Im Vergleich zu Placebo senkte Ezetimib 10 mg dabei signifikant die Werte von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Apo-Lipoprotein B, nicht-HDL-Cholesterin und Triglyzeriden und erhöhte den Wert von HDL-Cholesterin (siehe Tabelle 1). Die Senkung von LDL-Cholesterin war unabhängig von Alter, Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit und Ausgangswert für LDL-Cholesterin. Ausserdem hatte Ezetimib weder Einfluss auf die Plasmakonzentrationen der fettlöslichen Vitamine A, D und E, noch auf die Prothrombin-Zeit, und hemmte die Synthese von Kortikosteroiden in der Nebennierenrinde nicht.
• -In 4 multizentrischen, doppelblinden, plazebokontrollierten zwölfwöchigen Studien wurden 1187 Patienten mit Hypercholesterinämie untersucht. Ezetimib 10 mg wurde entweder als Monotherapie oder in Kombination mit Atorvastatin, Simvastatin, Pravastatin oder Lovastatin in verschiedenen Dosierungen angewendet. Die Senkung des LDL-Cholesterins durch Kombination von Ezetimib mit der jeweilig niedrigsten Dosis (10 mg) aller Statine war ähnlich oder grösser als die Senkung des LDL-Cholesterins durch die jeweilig höchste getestete Dosis des Statins in Monotherapie (siehe Tabelle 2).
• +In 4 multizentrischen, doppelblinden, Placebo-kontrollierten zwölfwöchigen Studien wurden 1187 Patienten mit Hypercholesterinämie untersucht. Ezetimib 10 mg wurde entweder als Monotherapie oder in Kombination mit Atorvastatin, Simvastatin, Pravastatin oder Lovastatin in verschiedenen Dosierungen angewendet. Die Senkung des LDL-Cholesterins durch Kombination von Ezetimib mit der jeweilig niedrigsten Dosis (10 mg) aller Statine war ähnlich oder grösser als die Senkung des LDL-Cholesterins durch die jeweilig höchste getestete Dosis des Statins in Monotherapie (siehe Tabelle 2).
• -In einer multizentrischen, doppelblinden, plazebokontrollierten achtwöchigen Studie wurden 769 Patienten mit Hypercholesterinämie untersucht. Diese Patienten wurden bereits mit einem Statin behandelt, ohne das Ziel des National Cholesterol Education Program (NCEP) hinsichtlich des LDL-Cholesterinwerts zu erreichen (100-160 mg/dl je nach Ausgangssituation). Sie wurden randomisiert und erhielten entweder 10 mg Ezetimib oder Plazebo zusätzlich zu ihrer laufenden Statin-Therapie.
• -Von den Patienten, deren Ausgangswert für LDL-Cholesterin bei Studienbeginn den Zielwert unter Statin-Therapie nicht erreicht hatte (etwa 82%), erreichte bei Studienende ein Anteil von 72% den LDL-Cholesterin-Zielwert unter Ezetimib und ein Anteil von 19% unter Plazebo.
• -Ezetimib senkte als Zugabe zu einer laufenden Statin-Therapie im Vergleich zu Plazebo signifikant die Werte von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Apo-Lipoprotein B, nicht-HDL-Cholesterin und Triglyzeriden und erhöhte die HDL-Cholesterinwerte (siehe Tabelle 4). Die Senkung der LDL-Cholesterinwerte war bei allen Statinen vergleichbar.
• +In einer multizentrischen, doppelblinden, Placebo-kontrollierten achtwöchigen Studie wurden 769 Patienten mit Hypercholesterinämie untersucht. Diese Patienten wurden bereits mit einem Statin behandelt, ohne das Ziel des National Cholesterol Education Program (NCEP) hinsichtlich des LDL-Cholesterinwerts zu erreichen (100-160 mg/dl je nach Ausgangssituation). Sie wurden randomisiert und erhielten entweder 10 mg Ezetimib oder Placebo zusätzlich zu ihrer laufenden Statin-Therapie.
• +Von den Patienten, deren Ausgangswert für LDL-Cholesterin bei Studienbeginn den Zielwert unter Statin-Therapie nicht erreicht hatte (etwa 82%), erreichte bei Studienende ein Anteil von 72% den LDL-Cholesterin-Zielwert unter Ezetimib und ein Anteil von 19% unter Placebo.
• +Ezetimib senkte als Zugabe zu einer laufenden Statin-Therapie im Vergleich zu Placebo signifikant die Werte von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Apo-Lipoprotein B, nicht-HDL-Cholesterin und Triglyzeriden und erhöhte die HDL-Cholesterinwerte (siehe Tabelle 4). Die Senkung der LDL-Cholesterinwerte war bei allen Statinen vergleichbar.
• -Ezetimib als Zugabe zu einer Statintherapie senkte im Vergleich zum Ausgangswert den Medianwert von C-reaktiven Proteinen um 10%, Plazebo um 0%.
• +Ezetimib als Zugabe zu einer Statintherapie senkte im Vergleich zum Ausgangswert den Medianwert von C-reaktiven Proteinen um 10%, Placebo um 0%.
• -In einer multizentrischen, doppelblinden, plazebo-kontrollierten, klinischen Studie wurden 625 Patienten mit gemischter Hyperlipidämie bis zu 12 Wochen und 576 Patienten bis zu einem Jahr behandelt. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder Plazebo, Ezetimib allein, 160 mg Fenofibrat allein, oder Ezetimib in Kombination mit 160 mg Fenofibrat.
• +In einer multizentrischen, doppelblinden, Placebo-kontrollierten, klinischen Studie wurden 625 Patienten mit gemischter Hyperlipidämie bis zu 12 Wochen und 576 Patienten bis zu einem Jahr behandelt. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder Placebo, Ezetimib allein, 160 mg Fenofibrat allein, oder Ezetimib in Kombination mit 160 mg Fenofibrat.
• -Plazebo 63 0 0 -1 -9 +3 0
• +Placebo 63 0 0 -1 -9 +3 0
• -Um die Wirksamkeit von Ezetimib bei der Behandlung der homozygoten Sitosterinämie zu untersuchen, wurde eine multizentrische, doppelblinde, randomisierte, achtwöchige Studie durchgeführt. Es wurden 37 Patienten mit homozygoter Sitosterinämie randomisiert und erhielten 10 mg Ezetimib (n = 30) oder Plazebo (n = 7). Ezetimib senkte im Vergleich zum Ausgangswert signifikant die Werte der beiden wichtigsten Phytosterine, Sitosterin um 21% und Campesterin um 24%. Bei den Patienten unter Plazebo dagegen stiegen die Werte im Vergleich zum Ausgangswert an, Sitosterin um 4% und Campesterin um 3%. Die Senkung der Werte der Phytosterine hielt bei den Patienten unter Ezetimib über den ganzen Studienverlauf an.
• +Um die Wirksamkeit von Ezetimib bei der Behandlung der homozygoten Sitosterinämie zu untersuchen, wurde eine multizentrische, doppelblinde, randomisierte, achtwöchige Studie durchgeführt. Es wurden 37 Patienten mit homozygoter Sitosterinämie randomisiert und erhielten 10 mg Ezetimib (n = 30) oder Placebo (n = 7). Ezetimib senkte im Vergleich zum Ausgangswert signifikant die Werte der beiden wichtigsten Phytosterine, Sitosterin um 21% und Campesterin um 24%. Bei den Patienten unter Placebo dagegen stiegen die Werte im Vergleich zum Ausgangswert an, Sitosterin um 4% und Campesterin um 3%. Die Senkung der Werte der Phytosterine hielt bei den Patienten unter Ezetimib über den ganzen Studienverlauf an.
• -Nach einer Einzeldosis von 10 mg Ezetimib bei Patienten (n=8) mit schwerer Niereninsuffizienz (mittlere Kreatinin-Clearance ≤30 ml/min) war die durchschnittliche AUC für Gesamt-Ezetimib im Vergleich zu der bei gesunden Probanden (n=9) um das ca. 1,5-fache vergrössert.
• +Nach einer Einzeldosis von 10 mg Ezetimib bei Patienten (n=8) mit schwerer Niereninsuffizienz (mittlere Kreatinin-Clearance <30 ml/min) war die durchschnittliche AUC für Gesamt-Ezetimib im Vergleich zu der bei gesunden Probanden (n=9) um das ca. 1,5-fache vergrössert.
• -Die gleichzeitige Gabe von Ezetimib (1000 mg/kg) und Fenofibrate (150 mg/kg in Ratten oder 100 mg/kg in Kaninchen) war nicht teratogen. Die Gesamtexposition von Ezetimib entsprach der 5-fachen (Ratten) bzw. 91-fachen (Kaninchen) Exposition beim Menschen entsprechend der Tagesdosis von 10mg gemessen an der AUC0-24 h. Die Exposition von Fenofibrat entsprach der 38-fachen (Ratten) bzw. 32-fachen (Kaninchen) Exposition beim Menschen gemessen an der AUC0-24 h.
• +Die gleichzeitige Gabe von Ezetimib (1000 mg/kg) und Fenofibrate (150 mg/kg in Ratten oder 100 mg/kg in Kaninchen) war nicht teratogen. Die Gesamtexposition von Ezetimib entsprach der 5-fachen (Ratten) bzw. 91-fachen (Kaninchen) Exposition beim Menschen entsprechend der Tagesdosis von 10 mg gemessen an der AUC0-24 h. Die Exposition von Fenofibrat entsprach der 38-fachen (Ratten) bzw. 32-fachen (Kaninchen) Exposition beim Menschen gemessen an der AUC0-24 h.
• -Februar 2024.
• +März 2024.