• -Composition
• -Principe actif: Hydroxycarbamide (rec. INN), [ou hydroxyurée (USAN, BAN)].
• -Excipients: Lactosum, color.: E 127, E 131. Excipiens pro capsula.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Gélules de 500 mg.
• -Indications/Possibilités d’emploi
• -Leucémies myéloïdes chroniques et autres syndromes myéloprolifératifs, comme la thrombocytémie essentielle, la myélofibrose et la polycythémie vraie avec une thrombocytose importante.
• -Posologie/Mode d’emploi
• -Le traitement doit être administré sous le contrôle d'un hématologue ou d'un cancérologue expérimenté.
• -La dose optimale doit être définie en fonction du poids actuel ou du poids idéal du patient, en se basant sur la plus faible de ces deux valeurs.
• -Dose initiale: 40 à 50 mg/kg de poids corporel par jour. Dose d'entretien: 10 à 20 mg/kg de poids corporel par jour. La dose est administrée en prise unique.
• -Le traitement par Hydroxycarbamid Labatec exige une surveillance rigoureuse du patient. Un bilan sanguin complet, englobant aussi un examen de la moelle osseuse, ainsi qu'un test des fonctions rénales et hépatiques devront être faits avant et pendant le traitement. Le taux d'hémoglobine, le nombre total de leucocytes et le nombre de thrombocytes doivent être déterminés au moins une fois par semaine au début, puis toutes les 2 à 4 semaines pendant le traitement de régénération.
• -Si le nombre de leucocytes tombe en dessous de 2,5× 109/l ou le nombre de thrombocytes en dessous de 100× 109/l, le traitement devra être interrompu.
• -Posologies spéciales
• -Patients âgés: Les patients âgés peuvent réagir avec une plus grande sensibilité à Hydroxycarbamid Labatec. Il faudra donc éventuellement réduire la dose.
• -Enfants et les adolescents: On ne dispose d'aucune étude contrôlée chez l'enfant ou l'adolescent.
• -Insuffisance rénale: Étant donné que 30 à 60% d'hydroxycarbamide sont éliminés par les reins sous forme inchangée, une réduction de la dose de Hydroxycarbamid Labatec doit être envisagée chez les patients insuffisants rénaux. Le dosage doit avoir lieu avec beaucoup de prudence et s'accompagner de contrôles fréquents de l'hémogramme.
• -Insuffisance hépatique: On ne dispose pas de données sur la pharmacocinétique de l'hydroxycarbamide en cas de troubles de la fonction hépatique. Chez ces patients, le dosage doit donc avoir lieu avec beaucoup de prudence et s'accompagner de contrôles fréquents de l'hémogramme. Le traitement ne doit être engagé qu'après une estimation du rapport bénéfices/risques.
• -Durée du traitement
• -La durée appropriée pour juger de l'efficacité de Hydroxycarbamid Labatec est de 6 semaines. Chez des patients souffrant d'un syndrome myéloprolifératif qui ne répondent pas à un traitement à l'interféron et chez lesquels une greffe de moelle osseuse est impossible, le traitement, s'il est efficace, devra être poursuivi de manière continue avec des contrôles réguliers.
• -Administration correcte des gélules
• -Hydroxycarbamid Labatec peut être pris avant, pendant ou après un repas. Il faut veiller à un apport suffisant de liquides pendant le traitement.
• -Les gélules doivent être avalées en entier avec de l'eau, sans être mâchées ni sucées. Elles ne doivent pas être ouvertes. Pour la manipulation des gélules, il est vivement recommandé de porter des gants jetables et de se laver tout de suite les mains en cas de contact direct avec les gélules. Il faut veiller à ne pas aspirer la poudre contenue dans les gélules (par exemple si une gélule est endommagée) et d'éviter tout contact de la poudre avec la peau et les muqueuses. Si un contact avec la peau s'est néanmoins produit, la zone en question devra être lavée à l'eau et au savon. En cas de contact avec les yeux, rincer à l'eau claire. Les gélules endommagées ne doivent pas être administrées, mais détruites correctement selon les directives applicables. Si de la poudre s'est échappée de la capsule, il faudra la recueillir en l'essuyant avec un chiffon jetable humide que l'on évacuera correctement dans un contenant fermé.
• -Contre-indications
• -Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.
• -Grossesse/allaitement.
• -Hydroxycarbamid Labatec ne doit pas être utilisé en cas de dépression médullaire sévère, de leucopénie (<2,5× 109 leucocytes/l), de thrombocytopénie (<100× 109 thrombocytes/l) ou d'anémie sévère.
• -Les patients traités avec Hydroxycarbamid Labatec et en état d'immunodépression ne doivent pas être vaccinés avec des vaccins vivants (voir «Interactions»).
• -Mises en garde et précautions
• -L'hydroxycarbamide peut entraîner une dépression de la moelle osseuse; la leucopénie est en général la première et la plus fréquente des manifestations de cette dépression. La thrombocytopénie et l'anémie sont moins fréquentes et apparaissent rarement sans leucopénie préalable. Une dépression de la moelle osseuse est plus probable pour les patients ayant subi une radiothérapie ou une chimiothérapie cytostatique préalable. Pour ces patients, Hydroxycarbamid Labatec doit être employé avec précaution. La myélosuppression réapparaît lorsque le traitement est interrompu.
• -Une anémie sévère préexistante doit être corrigée avant le début du traitement par Hydroxycarbamid Labatec (voir «Contre-indications»).
• -Anomalies des érythrocytes: une érythropoïèse mégaloblastique, auto-limitée, est souvent observée au début du traitement par Hydroxycarbamid Labatec. La modification morphologique ressemble à l'anémie pernicieuse, mais n'est pas causée par une carence en vitamine B12 ou en acide folique. La macrocytose peut masquer le développement occasionnel d'une carence en acide folique; il est donc recommandé de procéder régulièrement à la détermination du niveau d'acide folique dans le sérum.
• -L'hydroxycarbamide peut réduire la clairance plasmatique ainsi que l'assimilation du fer par les érythrocytes. Cependant, elle ne semble pas modifier la durée de survie des globules rouges.
• -Les patients ayant suivi une radiothérapie dans le passé peuvent subir une exacerbation d'un érythème post-radiothérapie si Hydroxycarbamid Labatec est administré.
• -Des cas de pancréatites (fatales ou non-fatales) ont été signalés chez des patients infectés par le VIH lors d'un traitement par hydroxycarbamide et didanosine, associé ou non à de la stavudine. Lors de la phase suivant la mise sur le marché, des cas d'hépatotoxicité et d'insuffisance hépatique fatales ont été signalés chez des patients atteints par le VIH ayant reçu de l'hydroxyurée ainsi qu'un traitement antirétroviral; la plupart des décès ont été observés chez des patients ayant reçu le traitement associant l'hydroxyurée/la didanosine/la stavudine. C'est pourquoi cette association doit être évitée. Des neuropathies périphériques (graves dans certains cas) ont été signalées chez des patients infectés par le VIH simultanément traités par hydroxycarbamide ainsi que par des médicaments antirétroviraux tels que la didanosine, associée ou non à de la stavudine (voir «Effets indésirables»).
• -Des cas de leucémie secondaire ont été signalés chez des patients ayant suivi un traitement prolongé par Hydroxycarbamid Labatec en raison de maladies myéloprolifératives telles que la polycythémie vraie ou la thrombocytémie essentielle. On ne sait pas si cet effet leucémogène doit être attribué secondairement à Hydroxycarbamid Labatec ou à la maladie principale des patients.
• -Des cas de cancers de la peau ont été signalés chez des patients sous traitement de longue durée. Les patients doivent donc être informés qu'ils ne doivent pas exposer leur peau au soleil et qu'ils doivent rechercher activement toute altération. Les consultations médicales de routine doivent être l'occasion d'un dépistage des tumeurs malignes secondaires.
• -Le taux d'acide urique peut augmenter lors d'un traitement par Hydroxycarbamid Labatec. Dans ce cas, on instaurera un traitement uricosurique.
• -De très rares cas de gangrène et d'ulcérations vasculaires ont été observés pendant le traitement par hydroxycarbamide de patients souffrant d'une maladie myéloproliférative. Ces pathologies touchaient surtout des patients subissant ou ayant subi un traitement à l'interféron. En raison de l'issue clinique parfois grave des ulcérations vasculaires, le traitement par l'hydroxycarbamide doit être interrompu lorsque des effets indésirables de ce type se manifestent.
• -Hydroxycarbamid Labatec doit être employé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir «Posologie/Mode d'emploi, Posologies spéciales, Insuffisance rénale»).
• -Interactions
• -On ne dispose pas de données cliniques sur des interactions pharmacocinétiques/pharmacodynamiques.
• -Lors de l'utilisation simultanée d'Hydroxycarbamid Labatec et de vaccins vivants, il existe un risque élevé de maladie vaccinale systémique mortelle. La réaction par anticorps au vaccin du patient peut être diminuée grâce à Hydroxycarbamid Labatec. Les vaccins vivants ne sont pas recommandés pour les patients immunodéprimés. L'utilisation de vaccins vivants est à éviter et conseil doit être pris auprès d'un spécialiste.
• -Lors de l'utilisation simultanée d'hydroxycarbamide et d'autres médicaments myélosupresseurs ou une radiothérapie, il existe un risque élevé de dépression de la moelle osseuse ou d'autre effet indésirable.
• -Grossesse/Allaitement
• -Grossesse: Des études animales ont montré des effets indésirables sur le fÅ“tus (tératogénicité) et il n'existe pas d'études humaines contrôlées. Les études animales permettent de fournir des indications claires sur les risques encourus par le fÅ“tus humain. L'administration du produit est contre-indiquée chez la femme enceinte.
• -Les femmes chez lesquelles une grossesse pourrait survenir au cours du traitement par Hydroxycarbamid Labatec doivent appliquer une méthode contraceptive fiable pendant le traitement par Hydroxycarbamid Labatec. Étant donné que l'hydroxycarbamide pourrait être potentiellement mutagène, dans le cadre d'un traitement par cette substance, les hommes en âge de procréer doivent également appliquer des méthodes contraceptives sûres, et ce, pendant et au moins un an après la thérapie.
• -Allaitement: L'hydroxycarbamide passe dans le lait maternel. L'allaitement est donc exclu pendant un traitement par Hydroxycarbamid Labatec.
• -Fertilité: Des cas d'azoospermie ou d'oligospermie partiellement réversibles ont été observés chez les hommes. Les patients masculins doivent être informés des possibilités de conservation des gamètes avant le début du traitement.
• -Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• -Aucune étude correspondante n'a été effectuée. Étant donné que Hydroxycarbamid Labatec peut provoquer une somnolence et d'autres effets neurologiques, une réduction de la capacité de réaction ne peut pas être exclue.
• -Effets indésirables
• -La toxicité limitant la dose est l'hématotoxicité.
• -On appliquera les définitions de fréquence suivantes:
• -Très fréquent >1/10; fréquent >1/100, <1/10; occasionnel >1/1000, <1/100; rare >1/10'000, <1/1000; très rare <1/10'000.
• -Infections et maladies parasitaires
• -Rare: Gangrène.
• -Néoplasmes bénins, malins et non-spécifiques (incluant kystes et polypes)
• -Fréquent: Cancer de la peau lors d'un traitement de longue durée.
• -Fréquence non estimable à partir des données disponibles: Leucémie secondaire.
• -Affections hématologiques et du système lymphatique
• -Très fréquent: Leucopénie (36%), thrombocytopénie (17%), anémie (22%).
• -Fréquent: Insuffisance médullaire.
• -Rare: Réduction du nombre de lymphocytes CD4.
• -Troubles du métabolisme et de la nutrition
• -Très fréquent: Anorexie (33%).
• -Rare: Syndrome de lyse tumorale.
• -Affections psychiatriques
• -Fréquent: Hallucinations, confusion.
• -Affections du système nerveux
• -Fréquent: Convulsions, vertiges, neuropathies périphériques, somnolences, céphalées.
• -Affection des voies respiratoires, de la cage thoracique et du médiastin
• -Fréquent: Fibrose pulmonaire, infiltration pulmonaire, dyspnée.
• -Affections gastro-intestinales
• -Très fréquent: Stomatites (23%), nausées (32%), vomissements (36%), diarrhées (22%), constipations (16%), maux d'estomac (24%), mucosites (49%), dyspepsies (25%).
• -Fréquent: Pancréatite1.
• -Affections hépatiques et de la vésicule biliaire
• -Fréquent: Hépatotoxicité1, concentrations accrues des enzymes hépatiques, cholestase, hépatite.
• -Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• -Très fréquent: Alopécie (23%) et hyperpigmentation (12%).
• -Fréquent: éruption maculo-papuleuse, ulcères cutanés, érythème et affection des ongles.
• -Rare: Inflammation des vaisseaux cutanés, dermatomyosite, éruption papuleuse, décollement de la peau, atrophie de la peau et des ongles.
• -Affections rénales et des voies urinaires
• -Très fréquent: Augmentation des taux sanguins de créatinine (13%) et d'acide urique (34%).
• -Fréquent: Augmentation des taux sanguins d'urée.
• -Rare: Dysurie.
• -Affections courantes
• -Très fréquent: Fièvre (19%), frissons (10%), malaises (30%), asthénies (37%).
• -Affections des organes sexuels et des glandes mammaires
• -Très fréquent: Oligospermie (12%).
• -Fréquent: Azoospermie.
• -1 Signalements de pancréatite et d'hépatotoxicité chez des patients infectés par le VIH ayant reçu de l'hydroxycarbamide associée à des médicaments antirétroviraux, notamment didanosine et stavudine.
• -Surdosage
• -Des effets toxiques aigus sur les muqueuses ont été rapportés chez les patients ayant absorbé sept fois la dose recommandée. Des lésions tissulaires, un érythème violacé, un Å“dème de la paume des mains et de la plante des pieds avec desquamation consécutive, une importante hyperpigmentation généralisée de la peau ainsi qu'une stomatite aiguë sévère ont été observés.
• -Mesures à prendre: traitements symptomatiques.
• -Propriétés/Effets
• -Code ATC: L01XX05
• -L'hydroxycarbamide est un inhibiteur spécifique de la sous-unité R2 de la ribonucléotide réductase et inhibe en phase S du cycle cellulaire la synthèse d'ADN et les mécanismes de réparation.
• -L'hydroxycarbamide montre une prise d'effet rapide.
• -L'hydroxycarbamide peut retarder la clairance plasmatique du fer et réduire l'utilisation du fer dans les érythrocytes sans modifier leur durée de survie.
• -Pharmacocinétique
• +Zusammensetzung
• +Wirkstoff: Hydroxycarbamidum (rec. INN), [auch Hydroxyurea (USAN, BAN)].
• +Hilfsstoffe: Lactosum, color.: E 127, E 131, Excipiens pro capsula.
• +Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Kapseln zu 500 mg.
• +Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• +Chronisch-myeloische Leukämie und andere myeloproliferative Syndrome wie essentielle Thrombozythämie, Myelofibrose und Polycythaemia vera mit starker Thrombozytose.
• +Dosierung/Anwendung
• +Die Therapie sollte nur durch erfahrene Hämatologen und Onkologen durchgeführt werden.
• +Als Basis für die optimale Dosierung soll das aktuelle bzw. das ideale Gewicht des Patienten (je nachdem welcher Wert tiefer liegt) herangezogen werden.
• +Initialdosis: 40-50 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Erhaltungsdosis: 10-20 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Die Verabreichung erfolgt als Einzeldosis.
• +Die Therapie mit Hydroxycarbamid Labatec erfordert eine strenge Ãœberwachung. Der komplette Blutstatus, inklusive einer Knochenmarkuntersuchung, sowie die Nieren- und Leberfunktion sollten vor und während der Behandlung kontrolliert werden. Der Hämoglobinspiegel, die Gesamtleukozytenzahl sowie die Thrombozytenzahl sollten initial mindestens einmal wöchentlich und während der Erholungstherapie alle 2-4 Wochen bestimmt werden.
• +Bei Leukozytenzahlen <2,5× 109/l und Thrombozytenzahlen <100× 109/l soll die Medikation unterbrochen werden.
• +Spezielle Dosierungsanweisungen
• +Ältere Patienten: Ältere Patienten können empfindlicher auf Hydroxycarbamid Labatec reagieren. Die Dosierung sollte deshalb eventuell reduziert werden.
• +Kinder und Jugendliche: Es liegen keine kontrollierten Studien bei Kindern und Jugendlichen vor.
• +Niereninsuffizienz: Da Hydroxycarbamid zu 30-60% als unveränderte Substanz renal eliminiert wird, soll eine Dosisreduktion von Hydroxycarbamid Labatec bei Patienten mit Niereninsuffizienz in Betracht gezogen werden. Die Dosierung muss unter grösster Vorsicht mit häufiger Kontrolle des Blutbildes erfolgen.
• +Leberinsuffizienz: Es gibt keine Daten zur Pharmakokinetik von Hydroxycarbamid bei Leberfunktionsstörung. Die Dosierung muss deshalb unter grösster Vorsicht mit häufiger Kontrolle des Blutbildes erfolgen. Eine Therapie sollte nur nach Abschätzung des Nutzen/Risiko-Verhältnisses vorgenommen werden.
• +Therapiedauer
• +Als angemessener Zeitraum, um sich ein Bild von der Wirksamkeit von Hydroxycarbamid Labatec zu machen, gelten 6 Wochen. Bei Patienten mit myeloproliferativem Syndrom, die nicht auf Interferontherapie ansprechen und für die keine Knochenmarktransplantation möglich ist, muss die Therapie, falls wirksam, unbeschränkt unter regelmässigen Kontrollen weitergeführt werden.
• +Anwendung der Kapseln
• +Hydroxycarbamid Labatec kann vor, während oder nach einer Mahlzeit eingenommen werden. Während der Therapie soll auf eine genügende Flüssigkeitszufuhr geachtet werden.
• +Die Kapseln sind mit Wasser ganz zu schlucken ohne zu kauen oder zu lutschen. Sie sollen nicht geöffnet werden. Bei der Handhabung sollten möglichst Einmalhandschuhe verwendet werden respektive unmittelbar nach dem Kontakt mit den Kapseln sollten die Hände gewaschen werden. Es ist darauf zu achten, dass das in den Kapseln enthaltene Pulver (z.B. bei einer Beschädigung der Kapsel) nicht eingeatmet wird und nicht mit der Haut oder Schleimhaut in Kontakt kommt. Falls es zu einem Hautkontakt kommt, ist die Stelle mit Wasser und Seife zu waschen, bei Augenkontakt ist mit Wasser zu spülen. Beschädigte Kapseln dürfen nicht eingenommen werden, sondern sollten fachgerecht entsorgt werden. Wird Pulver aus der Kapsel verschüttet, soll dieses mit einem feuchten Wegwerf-Tuch aufgenommen und in einem verschlossenen Behältnis fachgerecht entsorgt werden.
• +Kontraindikationen
• +Ãœberempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.
• +Schwangerschaft und Stillzeit.
• +Hydroxycarbamid Labatec soll nicht angewendet werden bei schwerer Knochenmarkdepression, Leukopenie (<2,5× 109 Leukozyten/l), Thrombozytopenie (<100× 109 Thrombozyten/l) oder schwerer Anämie.
• +Patienten, die mit Hydroxycarbamid Labatec behandelt werden und immunsupprimiert sind, dürfen nicht mit Lebendimpfstoffen geimpft werden (siehe «Interaktionen»).
• +Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• +Hydroxycarbamid kann eine Knochenmarkdepression bewirken; Leukopenie ist im Allgemeinen die erste und am häufigsten vorkommende Erscheinungsform dieser Depression. Thrombozytopenie und Anämie treten weniger häufig und selten ohne vorangehende Leukopenie auf. Eine Knochenmarkdepression ist wahrscheinlicher bei Patienten mit einer vorhergehenden Radiotherapie oder zytostatischen Chemotherapie. Hydroxycarbamid Labatec ist bei diesen Patienten mit Vorsicht anzuwenden. Die Myelosuppression bildet sich zurück, wenn die Therapie unterbrochen wird.
• +Eine vorliegende schwere Anämie muss vor Beginn der Therapie mit Hydroxycarbamid Labatec korrigiert werden (siehe «Kontraindikationen»).
• +Veränderungen der Erythrozyten: eine megaloblastische Erythropoese, die selbst-limitierend ist, wird häufig am Anfang der Behandlung mit Hydroxycarbamid Labatec beobachtet. Die morphologische Veränderung gleicht der perniziösen Anämie, ist aber nicht auf einen Vitamin B12- oder Folsäure-Mangel zurückzuführen. Makrozytose kann die gelegentliche Entwicklung von Folsäuremangel verschleiern; eine regelmässige Bestimmung des Folsäurewerts im Serum wird daher empfohlen.
• +Hydroxycarbamid kann die Plasma Eisen-Clearance und die Eisenverwertung durch die Erythrozyten reduzieren. Es scheint jedoch die Ãœberlebenszeit der roten Blutkörperchen nicht zu verändern.
• +Patienten, die in der Vergangenheit eine Strahlentherapie erhalten haben, können eine Verschlimmerung eines Erythems nach Bestrahlung haben, wenn Hydroxycarbamid Labatec verabreicht wird.
• +Bei HIV-infizierten Patienten sind während einer Therapie mit Hydroxycarbamid und Didanosin, mit oder ohne Kombination mit Stavudin, Fälle von Pankreatitis (fatal und nicht fatal) aufgetreten. In der Postmarketing-Phase wurde bei HIV-Patienten, die Hydroxyurea und sowie eine antiretroviralen Therapie erhielten, über Hepatotoxizität und Leberversagen mit tödlichem Ausgang berichtet, wobei die Todesfälle meist bei Patienten beobachtet wurden, welche die Kombination Hydroxyurea/Didanosin/Stavudin erhielten. Daher sollte diese Kombination vermieden werden. Periphere Neuropathien (in einigen Fällen schwerwiegend) wurden bei HIV-infizierten Patienten berichtet, die gleichzeitig mit Hydroxycarbamid sowie antiretroviralen Arzneimitteln wie Didanosin, mit oder ohne Kombination mit Stavudin behandelt wurden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Es wurde über Sekundärleukämie bei Patienten berichtet, welche aufgrund ihrer myeloproliferativen Erkrankungen wie Polycythaemia vera und essentieller Thrombozythämie länger mit Hydroxycarbamid Labatec behandelt wurden. Es ist nicht bekannt, ob dieser leukämogene Effekt sekundär auf Hydroxycarbamid Labatec oder auf die Grunderkrankung des Patienten zurückzuführen ist.
• +Ãœber Hautkrebs bei Patienten unter Langzeittherapie wurde berichtet. Patienten sollen darauf hingewiesen werden, Ihre Haut vor der Sonne zu schützen sowie auf Veränderung selbst zu untersuchen. Bei Routine-Arztbesuchen soll auf Sekundärmalignitäten untersucht werden.
• +Die Harnsäurespiegel können unter Behandlung mit Hydroxycarbamid Labatec ansteigen. Eine urikosurische Behandlung soll in diesen Fällen erfolgen.
• +Bei Patienten mit myeloproliferativen Erkrankungen sind während der Behandlung mit Hydroxycarbamid sehr selten Gefässulzerationen und Gangrän beobachtet worden. Die Veränderungen wurden vor allem bei Patienten festgestellt, die in der Vergangenheit mit Interferon behandelt wurden oder behandelt werden. Aufgrund des teilweise schwerwiegenden klinischen Ausganges der Gefässulzerationen sollte die Behandlung mit Hydroxycarbamid unterbrochen werden, wenn solche Nebenwirkungen beobachtet werden.
• +Hydroxycarbamid Labatec soll bei Patienten mit einer Störung der Nierenfunktion mit Vorsicht angewendet werden (siehe «Dosierung/Anwendung, Spezielle Dosierungsanweisungen, Niereninsuffizienz»).
• +Interaktionen
• +Es liegen keine PK-/PD-Interaktionsstudien vor.
• +Bei gleichzeitiger Anwendung von Hydroxycarbamid Labatec mit Lebendvakzinen besteht ein erhöhtes Risiko einer tödlichen systemischen Impferkrankung. Die Antikörperreaktion des Patienten auf Vakzine kann durch Hydroxycarbamid Labatec verringert sein. Lebendvakzine werden bei immunsupprimierten Patienten nicht empfohlen. Die Anwendung von Lebendvakzinen ist zu vermeiden und der Rat eines entsprechenden Spezialisten ist einzuholen.
• +Bei gleichzeitiger Anwendung von Hydroxycarbamid und anderen myelosuppressiven Arzneimitteln oder einer Strahlentherapie besteht ein erhöhtes Risiko einer Knochenmarkdepression oder anderer unerwünschter Wirkungen.
• +Schwangerschaft/Stillzeit
• +Schwangerschaft: Tierstudien haben unerwünschte Effekte auf den Fötus gezeigt (Teratogenität), und es existieren keine kontrollierten Humanstudien. Die Tierstudien ergeben jedoch klare Hinweise für Risiken des menschlichen Fötus. Die Anwendung in der Schwangerschaft ist kontraindiziert.
• +Frauen, die schwanger werden könnten, sollen während einer Behandlung mit Hydroxycarbamid Labatec eine zuverlässige antikonzeptionelle Methode anwenden. Da Hydroxycarbamid potentiell mutagen sein könnte, sollen im Rahmen von Therapien mit dieser Substanz auch Männer im zeugungsfähigen Alter sichere Verhütungsmethoden anwenden, und zwar während und für mindestens ein Jahr nach der Therapie.
• +Stillzeit: Hydroxycarbamid geht in die Muttermilch über. Während einer Behandlung mit Hydroxycarbamid Labatec darf nicht gestillt werden.
• +Fertilität: Bei Männern wurden, zum Teil reversibel, Azoospermie oder Oligospermie beobachtet. Männliche Patienten sollten vor Therapiebeginn über die Möglichkeit einer Spermienkonservierung informiert werden.
• +Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• +Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Da Hydroxycarbamid Labatec Schläfrigkeit und andere neurologische Wirkungen verursachen kann, ist eine Beeinträchtigung der Reaktionsfähigkeit nicht auszuschliessen.
• +Unerwünschte Wirkungen
• +Die dosislimitierende Toxizität ist die Hämatotoxizität.
• +Die folgenden Häufigkeitsdefinitionen werden verwendet:
• +Sehr häufig >1/10; Häufig >1/100, <1/10; Gelegentlich >1/1000, <1/100; Selten >1/10000, <1/10'00; Sehr selten <1/10'000.
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• +Selten: Gangrän.
• +Gutartige, bösartige und unspezifische Neoplasmen (einschliesslich Zysten und Polypen)
• +Häufig: Hautkrebs unter Langzeittherapie.
• +Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar: Sekundärleukämie.
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphysystems
• +Sehr häufig: Leukopenie (36%), Thrombozytopenie (17%), Anämie (22%).
• +Häufig: Knochenmarkversagen.
• +Selten: Verminderte Zahl an CD4-Lymphozyten.
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• +Sehr häufig: Anorexie (33%).
• +Selten: Tumorlysesyndrom.
• +Psychiatrische Erkrankungen
• +Häufig: Halluzination, Verwirrung.
• +Erkrankungen des Nervensystems
• +Häufig: Konvulsionen, Schwindel, periphere Neuropathie, Schläfrigkeit, Kopfschmerzen.
• +Erkrankung der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• +Häufig: Lungenfibrose, Lungeninfiltration, Kurzatmigkeit (Dyspnoe).
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• +Sehr häufig: Stomatitis (23%), Ãœbelkeit (32%), Erbrechen (36%), Diarrhoe (22%), Verstopfung (16%), Magenbeschwerden (24%), Mucositis (49%), Dyspepsie (25%).
• +Häufig: Pankreatitis1.
• +Affektionen der Leber und Gallenblase
• +Häufig: Hepatotoxizität1, Erhöhung der Leberenzyme, Cholestase, Hepatitis.
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Sehr häufig: Haarausfall (23%) und Hyperpigmentierung (12%).
• +Häufig: makulopapulöser Ausschlag, Hautulzerationen, Erythem und Erkrankungen der Nägel.
• +Selten: Gefässentzündung der Haut, Dermatomyositis, papulöser Ausschlag, Abschälung der Haut, Atrophie von Haut und Nägeln.
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• +Sehr häufig: Erhöhung des Kreatinins (13%) und der Harnsäure (34%) im Blut.
• +Häufig: Erhöhung des Harnstoffs im Blut.
• +Selten: Dysurie.
• +Allgemeine Erkrankungen
• +Sehr häufig: Fieber (19%), Schüttelfrost (10%), Malaise (30%), Asthenie (37%).
• +Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• +Sehr häufig: Oligospermie (12%).
• +Häufig: Azoospermie.
• +1 Meldungen von Pankreatitis und Hepatotoxizität bei HIV-infizierten Patienten, die Hydroxycarbamid in Kombination mit antiretroviralen Arzneimitteln, insbesondere Didanosin und Stavudin, erhalten haben.
• +Ãœberdosierung
• +Bei Patienten, die die 7-fache Menge der empfohlenen Dosis erhielten, wurde über akut toxische Effekte an der Schleimhaut berichtet. Wundsein, violette Erytheme, Ödeme an den Handflächen und Fusssohlen mit nachfolgendem Abschuppen, ausgeprägte generalisierte Hyperpigmentation der Haut und schwere akute Stomatitis wurden beobachtet.
• +Massnahmen: symptomatische Behandlungen.
• +Eigenschaften/Wirkungen
• +ATC-Code: L01XX05
• +Hydroxycarbamid ist ein spezifischer Hemmer der R2-Untereinheit der Ribonukleotidreduktase und inhibiert in der S-Phase des Zellzyklus die DNS-Synthese und Repairmechanismen.
• +Hydroxycarbamid hat einen schnellen Wirkungseintritt.
• +Hydroxycarbamid kann die Plasma-Eisenclearance verzögern und die Eisenverwertung der Erythrozyten reduzieren, ohne deren Ãœberlebenszeit zu verändern.
• +Pharmakokinetik
• -Après administration d'une dose orale, l'hydroxycarbamide est rapidement absorbée par la muqueuse digestive avec une tmax de 1 à 2 h. La biodisponibilité, bien qu'elle ne soit pas déterminée avec précision, semble élevée: les taux plasmatiques relevés dans des groupes de patients comparables sont identiques, que l'administration ait eu lieu par voie orale ou par voie intraveineuse.
• -Les concentrations sériques maximales Cmax mesurées après administration orale de 40 à 80 mg/kg sont de 0,5 à 2,0 mmol/l.
• -Aucune étude n'est disponible sur l'influence de repas sur l'absorption d'hydroxycarbamide.
• +Nach oraler Gabe wird Hydroxycarbamid schnell mit einer tmax von 1-2 Stunden aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert. Die Bioverfügbarkeit, obwohl nicht genau bestimmt, scheint hoch zu sein, da die nach oraler Gabe und i.v.-Verabreichung gemessenen Blutspiegel in vergleichbaren Patientengruppen ähnlich sind.
• +Die maximalen Serumwerte Cmax nach oralen Dosen von 40 bis 80 mg/kg betragen 0,5 bis 2,0 mmol/l.
• +Es sind keine Untersuchungen zum Einfluss von Nahrung auf die Absorption von Hydroxycarbamid vorhanden.
• -L'hydroxycarbamide se distribue dans les liquides biologiques, franchit la barrière hémato-encéphalique à des taux sériques élevés (on relève les concentrations maximales dans le liquide céphalo-rachidien 3 heures après l'administration orale) et est retrouvée dans l'ascite, les épanchements pleuraux et le lait maternel. On ne dispose d'aucune indication sur la liaison aux protéines plasmatiques. On ne sait pas si l'hydroxycarbamide franchit la barrière placentaire chez la femme, mais son passage dans le fÅ“tus a été observé chez l'animal (avec un effet tératogène correspondant).
• -Métabolisme
• -L'hydroxycarbamide est partiellement métabolisée dans le foie. Elle est décomposée en oxyde d'azote (à radical libre) dont on suppose qu'il représente le principe actif. On ne sait pas si elle est aussi décomposée chez l'homme en urée et en dioxyde de carbone ou en hydroxylamine.
• -Élimination
• -La demi-vie sérique de l'hydroxycarbamide est de 3,5 à 5 h. L'élimination s'effectue essentiellement par voie rénale, avec élimination de 30 à 60% d'hydroxycarbamide inchangée.
• -Aucune accumulation n'est observée lors d'une administration journalière répétée.
• -Cinétique chez des groupes de patients spécifiques
• -On ne dispose de données pharmacocinétiques ni chez les patients âgés, les insuffisants rénaux ou hépatiques ni en pédiatrie.
• -Données précliniques
• -Dans le cadre d'études animales, on a observé comme effets toxiques des lésions de la moelle osseuse, une atrophie lymphoïde de la rate et des modifications dégénératives de l'épithélium intestinal (intestin grêle et côlon). Il faut tenir compte d'effets similaires chez l'homme.
• -Tératogénicité
• -La tératogénicité de l'hydroxycarbamide a été démontrée chez de nombreuses espèces animales, dont le rat, la souris et le lapin. Parmi les multiples effets tératogènes, on a relevé la mort d'un grand nombre d'embryons, des malformations des extrémités, des lésions neurales et des troubles du comportement. En outre, l'administration répétée de doses d'hydroxycarbamide a influencé la spermatogenèse et la motilité des spermatozoïdes chez la souris.
• -Génotoxicité
• -Dans des systèmes de test usuels, l'hydroxycarbamide a présenté des propriétés génotoxiques.
• -Cancérogenèse
• -Les informations précliniques sur le potentiel cancérogène de l'hydroxycarbamide sont peu nombreuses. Une étude de 12 mois sur le développement de tumeurs pulmonaires chez la souris a montré que l'hydroxycarbamide ne présentait pas de potentiel cancérogène.
• -Remarques particulières
• -Influence sur les méthodes de diagnostic
• -Des études ont montré qu'il existe une interférence analytique entre l'hydroxycarbamide et des enzymes (uréase, uricase et lactate déshydrogénase) dans la détermination du taux d'urée, d'acide urique et d'acide lactique, entraînant des taux faussement élevés chez des patients sous traitement par hydroxycarbamide.
• -Conservation
• -Le médicament ne peut pas être utilisé au-delà de la date de péremption «EXP» imprimée sur l'emballage.
• -Remarques concernant le stockage
• -Hydroxycarbamid Labatec doit être conservé hors de la portée des enfants.
• -Hydroxycarbamid Labatec doit être conservé à température ambiante (15 à 30 °C), à l'abri de l'humidité et de la lumière.
• -Remarques concernant la manipulation
• -Comme pour tous les cytostatiques, la manipulation et l'élimination de Hydroxycarbamid Labatec doivent répondre aux prescriptions usuelles concernant les agents cytostatiques (voir également «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Numéro d’autorisation
• +Hydroxycarbamid verteilt sich im Körperwasser, passiert bei höheren Blutspiegeln die Blut-Hirnschranke (maximale Liquorkonzentrationen werden 3 h nach einer oralen Verabreichung gefunden) und wurde in Aszites, Pleuralergüssen und der Muttermilch gefunden. Es finden sich keine Angaben über die Bindung an Plasmaproteine. Die Plazentagängigkeit ist beim Menschen nicht bestimmt worden, doch tritt beim Tier Hydroxycarbamid in die Feten über (entsprechend wird eine teratogene Wirkung beobachtet).
• +Metabolismus
• +Hydroxycarbamid wird in der Leber teilweise metabolisiert. Es wird zu einem Stickoxid (freies Radikal) umgewandelt, von dem vermutet wird, dass es die Wirksubstanz darstelle. Es ist nicht klar, ob beim Menschen ein Abbau auch zu Harnstoff und Kohlendioxid oder zu Hydroxylamin stattfindet.
• +Elimination
• +Die Serum-Halbwertszeit von Hydroxycarbamid beträgt 3,5 h bis 5 h. Die Elimination erfolgt hauptsächlich über die Nieren, zu 30-60% als unverändertes Hydroxycarbamid.
• +Bei wiederholter täglicher Verabreichung besteht keine Kumulation.
• +Kinetik spezieller Patientengruppen
• +Daten zur Pharmakokinetik bei älteren Patienten, Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz sowie in der Pädiatrie liegen nicht vor.
• +Präklinische Daten
• +Knochenmarkschädigungen, lymphoide Atrophie in der Milz und degenerative Veränderungen im Epithel des Dünn- und Dickdarmes sind toxische Effekte, die in Tierstudien beobachtet wurden. Das mögliche Risiko von ähnlichen Effekten beim Menschen muss berücksichtigt werden.
• +Teratogenität
• +Die Teratogenität von Hydroxycarbamid wurde bei vielen Tierarten, darunter Ratte, Maus und Kaninchen, nachgewiesen. Die grosse Vielfalt teratogener Effekte beinhaltete den Tod einer grossen Anzahl Embryos, deformierte Extremitäten, neurale Defekte und Verhaltensstörungen. Ausserdem beeinflusste Hydroxycarbamid bei wiederholter Gabe die Spermatogenese und die Motilität der Spermien von Mäusen.
• +Genotoxizität
• +Hydroxycarbamid zeigte in herkömmlichen Testsystemen genotoxische Eigenschaften.
• +Karzinogenese
• +Die präklinischen Informationen über das karzinogene Potential von Hydroxycarbamid sind gering. Eine 12-Monats-Studie an Mäusen, bei der das Auftreten von Lungentumoren untersucht wurde, zeigte kein karzinogenes Potential von Hydroxycarbamid.
• +Sonstige Hinweise
• +Beeinflussung diagnostischer Methoden
• +Studien haben gezeigt, dass es zu einer analytischen Interferenz von Hydroxycarbamid mit Enzymen (Urease, Urikase und Laktatdehydrogenase) zur Bestimmung von Harnstoff, Harnsäure und Milchsäure kommt, welche zu fälschlicherweise erhöhten Werten bei Patienten unter Behandlung mit Hydroxycarbamid führt.
• +Haltbarkeit
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Besondere Lagerungshinweise
• +Hydroxycarbamid Labatec ist ausserhalb der Reichweite von Kindern aufzubewahren!
• +Hydroxycarbamid Labatec soll bei Raumtemperatur (15-30 °C) und vor Feuchtigkeit und Licht geschützt aufbewahrt werden.
• +Hinweise für die Handhabung
• +Wie bei allen Zytostatika müssen beim Umgang und der Entsorgung von Hydroxycarbamid Labatec die üblichen Vorschriften für Zytostatika befolgt werden (siehe auch «Dosierung/Anwendung»).
• +Zulassungsnummer
• -Présentation
• -Gélules de 500 mg: emballages de 30, 50 et 100 (A)
• -Titulaire de l’autorisation
• +Packungen
• +Kapseln zu 500 mg: Packungen zu 30, 50 und 100 (A)
• +Zulassungsinhaberin
• -Mise à jour de l’information
• -Octobre 2015.
• +Stand der Information
• +Oktober 2015.