• -Wirkstoffe: Emtricitabinum et Tenofovirdisoproxilum (ut Tenofovirdisoproxilphosphas).
• -Hilfsstoffe: Color.: Indigocarmin (E132), Excip. pro compresso obducto.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Lactab zu 200 mg Emtricitabin und 245 mg Tenofovirdisoproxil (entsprechend 291.22 mg Tenofovirdisoproxilphosphat).
• +Wirkstoffe
• +Emtricitabinum et Tenofovirdisoproxilum (ut Tenofovirdisoproxilphosphas).
• +Hilfsstoffe
• +Color.: Indigocarmin (E132), Excip. pro compresso obducto.
• +
• +Behandlung einer HIV-1-Infektion:
• +Prä-Expositionsprophylaxe (PrEP):
• +Emtricitabin-Tenofovir-Mepha wird in Kombination mit Safer-Sex-Praktiken für die Prä-Expositionsprophylaxe zur Reduktion des Risikos einer sexuell erworbenen HIV-1-Infektion bei Erwachsenen mit hohem HIV-Risiko angewendet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Interaktionen» und «Klinische Wirksamkeit» für geschlechtsspezifische Ergebnisse zur Wirksamkeit).
• -Bei Patienten mit Schluckbeschwerden kann Emtricitabin-Tenofovir-Mepha in ca. 100 ml Wasser, Orangensaft oder Traubensaft aufgelöst werden.
• -Die empfohlene Dosis von Emtricitabin-Tenofovir-Mepha beträgt eine Lactab einmal täglich.
• -Emtricitabin-Tenofovir-Mepha muss mit einer Mahlzeit eingenommen werden, weil Tenofovirdisoproxil bei Einnahme mit einer leichten oder stark fetthaltigen Mahlzeit eine bis zu 35% höhere Bioverfügbarkeit im Vergleich zur Nüchterneinnahme hat (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Falls die Therapie mit einem der Wirkstoffe von Emtricitabin-Tenofovir-Mepha abgesetzt werden soll oder falls eine Dosisanpassung notwendig ist, stehen Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil auch als Monopräparate zur Verfügung. Beachten Sie in diesem Fall die Fachinformationen dieser Arzneimittel.
• -Kinder und Jugendliche
• -Emtricitabin-Tenofovir-Mepha wird für die Anwendung bei Patienten unter 18 Jahren nicht empfohlen, da Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit fehlen.
• -Ältere Patienten
• -Es liegen keine Daten vor, die eine Dosisempfehlung für Patienten über 65 Jahren erlauben. Da bei Patienten über 65 Jahren häufig Nierenfunktionsstörungen vorliegen, sollte Emtricitabin-Tenofovir-Mepha bei dieser Patientengruppe nur mit besonderer Vorsicht eingesetzt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Nierenfunktionsstörung
• -Emtricitabin und Tenofovir werden über die Nieren eliminiert, und die Exposition gegenüber Emtricitabin und Tenofovir steigt bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen.
• +Die empfohlene Dosis von Emtricitabin-Tenofovir-Mepha für die Behandlung einer HIV-1-Infektion oder für die Prä-Expositionsprophylaxe beträgt eine Lactab einmal täglich.
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit eines nicht-täglichen (bei Bedarf) Dosierungsschemas für die Prä-Expositionsprophylaxe wurde nicht belegt und wird nicht empfohlen.
• +Falls bei einer Behandlung einer HIV-1-Infektion die Therapie mit einem der Wirkstoffe von Emtricitabin-Tenofovir-Mepha abgesetzt werden soll oder falls eine Dosisanpassung notwendig ist, stehen Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil auch als Monopräparate zur Verfügung. Beachten Sie in diesem Fall die Fachinformationen dieser Arzneimittel.
• +Spezielle Dosierungsanweisungen
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• +Die Sicherheit von Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil bei Personen mit Leberinsuffizienz wurde nicht belegt. Die Anwendung von Emtricitabin-Tenofovir-Mepha bei Personen mit Leberinsuffizienz wird deshalb nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Wenn Emtricitabin-Tenofovir-Mepha bei Patienten, die mit HBV infiziert sind, abgesetzt wird, sollten diese Patienten engmaschig auf Anzeichen einer Exazerbation der Hepatitis hin überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen bei Behandlung einer HIV-1-Infektion
• +Emtricitabin und Tenofovir werden über die Nieren eliminiert, und die Exposition gegenüber Emtricitabin und Tenofovir steigt bei Personen mit Nierenfunktionsstörungen.
• -Leberfunktionsstörung
• -Die Sicherheit von Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil bei Patienten mit Leberinsuffizienz wurde nicht belegt. Die Anwendung von Emtricitabin-Tenofovir-Mepha bei Patienten mit Leberinsuffizienz wird deshalb nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Wenn Emtricitabin-Tenofovir-Mepha bei Patienten, die mit HIV und HBV koinfiziert sind, abgesetzt wird, sollten diese Patienten engmaschig auf Anzeichen einer Exazerbation der Hepatitis hin überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Nierenfunktionsstörung bei Anwendung als Prä-Expositionsprophylaxe (PrEP)
• +Bei Personen mit einer Kreatinin-Clearance < 60 ml/min sollte Emtricitabin-Tenofovir-Mepha aufgrund der limitierten Datenlage nicht eingesetzt werden.
• +Ältere Patienten
• +Es liegen keine Daten vor, die eine Dosisempfehlung für Personen über 65 Jahren erlauben. Da bei Personen über 65 Jahren häufig Nierenfunktionsstörungen vorliegen, sollte Emtricitabin-Tenofovir-Mepha bei dieser Patientengruppe nur mit besonderer Vorsicht eingesetzt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Kinder und Jugendliche
• +Emtricitabin-Tenofovir-Mepha wird für die Anwendung bei Personen unter 18 Jahren nicht empfohlen, da Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit fehlen.
• +Art der Anwendung
• +Bei Personen mit Schluckbeschwerden kann Emtricitabin-Tenofovir-Mepha in ca. 100 ml Wasser, Orangensaft oder Traubensaft aufgelöst werden.
• +Emtricitabin-Tenofovir-Mepha muss mit einer Mahlzeit eingenommen werden, weil Tenofovirdisoproxil bei Einnahme mit einer leichten oder stark fetthaltigen Mahlzeit eine bis zu 35% höhere Bioverfügbarkeit im Vergleich zur Nüchterneinnahme hat (siehe «Pharmakokinetik»).
• +·Anwendung von Emtricitabin-Tenofovir-Mepha zur Prä-Expositionsprophylaxe bei Personen mit unbekanntem oder positivem HIV-1-Status.
• -Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil wurde bei Patienten über 65 Jahren nicht untersucht. Da ältere Patienten mit einer grösseren Wahrscheinlichkeit eine eingeschränkte Nierenfunktion haben, ist bei der Behandlung dieser Patientengruppe besondere Vorsicht geboten.
• +Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil wurde bei Personen über 65 Jahren nicht untersucht. Da Personen im Alter von über 65 Jahren häufiger eine eingeschränkte Nierenfunktion aufweisen, ist bei der Anwendung von Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil bei älteren Personen Vorsicht geboten.
• +HIV-Übertragung
• +Obwohl es sich gezeigt hat, dass die erfolgreiche Virussuppression durch eine antiretrovirale Therapie das Risiko einer sexuellen Übertragung erheblich reduziert, kann ein Restrisiko nicht ausgeschlossen werden. Vorsichtsmassnahmen zur Vermeidung der Übertragung sollten gemäss nationalen Richtlinien getroffen werden.
• +Gesamtstrategie zur Prävention einer HIV-1-Infektion
• +Die Kombination aus Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil ist bei der Prävention einer HIV-1-Infektion nicht immer wirksam. Der Zeitraum bis zum Eintreten des Schutzes nach Beginn der Anwendung der Kombination aus Emtricitabin und Tenofovir ist unbekannt.
• +Emtricitabin-Tenofovir-Mepha sollte zur Prä-Expositionsprophylaxe nur als Teil einer Gesamtstrategie zur Prävention einer HIV-1-Infektion im Rahmen weiterer HIV-1-Präventionsmassnahmen angewendet werden (z.B. die regelmässige und korrekte Verwendung eines Kondoms, Kenntnis des HIV-1-Status, alle 3 Monate Untersuchung auf andere sexuell übertragbare Infektionen).
• +Risiko einer Resistenz bei unerkannter HIV-1-Infektion:
• +Emtricitabin-Tenofovir-Mepha sollte zur Reduktion des Risikos einer HIV-1-Ansteckung nur bei nachweislich HIV-negativen Personen angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»). Während der Anwendung von Emtricitabin-Tenofovir-Mepha zur Prä-Expositionsprophylaxe sollte der HIV-negative Befund mindestens alle 3 Monate mit Hilfe eines Antigen-/Antikörper-Tests bestätigt werden. Es wird empfohlen, nach der Diagnose einer sexuell übertragbaren Infektion einen HIV-Test durchzuführen. Einige Personen können von häufigeren Untersuchungen und Beratungen profitieren.
• +Emtricitabin-Tenofovir-Mepha allein stellt kein vollständiges HIV-1-Behandlungsschema dar. Bei Personen mit unentdeckter HIV-1-Infektion, die nur Emtricitabin-Tenofovir-Mepha einnahmen, ist es zu HIV-1-Resistenzmutationen gekommen.
• +Falls klinische Symptome im Sinne einer akuten Virusinfektion auftreten und eine kürzliche (< 1 Monat) Exposition gegenüber HIV-1 vermutet wird, sollte die Anwendung von Emtricitabin-Tenofovir-Mepha um mindestens einen Monat verschoben und der negative HIV-1-Status erneut bestätigt werden, bevor eine Prä-Expositionsprophylaxe mit Emtricitabin-Tenofovir-Mepha begonnen wird.
• +Bedeutung der Adhärenz:
• +Personen ohne HIV-1-Infektion sollten in regelmässigen Abständen dahingehend beraten werden, dass das empfohlene Emtricitabin-Tenofovir-Mepha-Dosierungsschema strikt einzuhalten ist. Die Wirksamkeit der Kombination Emtricitabin und Tenofovir für die Reduktion des Risikos einer Ansteckung mit HIV-1 ist stark von der Adhärenz abhängig, wie anhand der messbaren Wirkstoffkonzentrationen im Blut gezeigt wurde.
• +Studien deuten darauf hin, dass dies bei Frauen noch relevanter ist und die Wirksamkeit noch mehr mit einer guten Adhärenz verbunden ist.
• +Patienten mit Hepatitis-B-(HBV)- oder Hepatitis-C-(HCV)-Infektion
• +HIV-1 infizierte Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die eine ART erhalten, weisen ein erhöhtes Risiko für das Auftreten schwerwiegender, möglicherweise letaler hepatischer Nebenwirkungen auf.
• +Für eine optimale Behandlung der HIV-Infektion bei Patienten mit HBV- oder HCV-Koinfektion sollten die aktuellen HIV-Therapierichtlinien beachtet werden.
• +Beachten Sie bei einer gleichzeitigen antiviralen Therapie einer Hepatitis B oder C auch die jeweilige Fachinformation dieser Arzneimittel.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil bei der Therapie der chronischen HBV-Infektion wurde nicht untersucht. In pharmakodynamischen Studien zeigten Emtricitabin und Tenofovir einzeln und in Kombination eine Aktivität gegen HBV (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Limitierte klinische Erfahrungen deuten darauf hin, dass Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil eine Aktivität gegen HBV aufweisen, wenn sie im Rahmen einer ART zur Kontrolle der HIV-Infektion angewendet werden.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit der Kombination aus Emtricitabin und Tenofovir zur Prä-Expositionsprophylaxe bei Patienten mit HBV- oder HCV-Infektion sind nicht erwiesen.
• +Exazerbationen nach der Behandlung bei HBV-infizierten Patienten
• +Emtricitabin-Tenofovir-Mepha bei Patienten mit einer HBV-Infektion kann mit schweren akuten Exazerbationen der Hepatitis assoziiert sein. Patienten mit einer HBV-Infektion, die Emtricitabin-Tenofovir-Mepha absetzen, müssen auch noch mehrere Monate nach Beendigung der Behandlung engmaschig klinisch und durch Labortests überwacht werden. Eine erneute Hepatitis-B-Therapie kann erforderlich sein. Bei Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung oder Zirrhose wird ein Absetzen der Behandlung nicht empfohlen, da eine Exazerbation der Hepatitis nach Behandlungsende zu einer Leberdekompensation führen kann.
• +Die Anwendung von Emtricitabin und Tenofovir zur PrEP bei Patienten mit einer HBV-Infektion sollte aufgrund des Risikos einer akuten Exazerbationen der Hepatitis nach Behandlungsende erst nach einer sorgfältigen Nutzen-Risiko Abschätzung durch einen Infektiologen erfolgen, wobei insbesondere die Gefahr eines Wiederaufflammens der Hepatitis nach Absetzen von PrEP in die Nutzen-Risiko Abwägung einzubeziehen ist.
• +Verabreichung mit bestimmten Hepatitis-C-Virostatika
• +Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Tenofovirdisoproxilfumarat mit Ledipasvir/Sofosbuvir, Sofosbuvir/Velpatasvir oder Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir erhöhten sich nachweislich die Plasmakonzentrationen von Tenofovir, vor allem bei einer gleichzeitigen HIV-Therapie, die Tenofovirdisoproxilfumarat und einen pharmakokinetischen Booster (Ritonavir oder Cobicistat) enthielt. Die Sicherheit von Tenofovirdisoproxilfumarat bei Verabreichung von Ledipasvir/Sofosbuvir, Sofosbuvir/Velpatasvir oder Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir und einem pharmakokinetischen Booster wurde nicht belegt. Die potenziellen Risiken und Vorteile einer gleichzeitigen Verabreichung von Ledipasvir/Sofosbuvir, Sofosbuvir/Velpatasvir oder Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir und Tenofovirdisoproxilfumarat in Verbindung mit einem geboosterten HIV-Proteaseinhibitor (z.B. Atazanavir oder Darunavir) sollten abgewogen werden, vor allem bei Patienten mit erhöhtem Risiko für Nierenfunktionsstörungen. Patienten, die Ledipasvir/Sofosbuvir, Sofosbuvir/Velpatasvir oder Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir zusammen mit Tenofovirdisoproxilfumarat und einem geboosterten HIV-Proteaseinhibitor erhalten, sollten auf mit Tenofovirdisoproxilfumarat assoziierte unerwünschte Wirkungen überwacht werden.
• +Lebererkrankung
• +Die Sicherheit von Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil bei Patienten mit Leberinsuffizienz wurde nicht belegt. Die Anwendung von Emtricitabin-Tenofovir-Mepha bei Patienten mit Leberinsuffizienz wird deshalb nicht empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
• +HIV-1 infizierte Patienten mit vorbestehenden Leberfunktionsstörungen, einschliesslich chronisch aktiver Hepatitis, weisen während einer ART häufiger Anomalien der Leberfunktion auf und müssen entsprechend überwacht werden. Bei Anzeichen einer Verschlechterung der Lebererkrankung muss eine Unterbrechung oder ein Absetzen der Therapie erwogen werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Nierenfunktion
• +Emtricitabin und Tenofovir werden primär über die Nieren eliminiert. Bei der Anwendung von Tenofovirdisoproxil im klinischen Alltag wurden akutes Nierenversagen, Tubulusnekrose, Niereninsuffizienz, erhöhtes Kreatinin, Hypophosphatämie, Proteinurie sowie proximale renale Tubulopathie (einschliesslich Fanconi-Syndrom) beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Es wird empfohlen, vor Beginn der Therapie einer HIV-1-Infektion oder einer Prä-Expositions-Prophylaxe mit Emtricitabin-Tenofovir-Mepha bei allen Personen die Kreatinin-Clearance zu berechnen. Bei Personen ohne Risikofaktoren für eine Nierenfunktionsstörung wird empfohlen, die Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance und Serumphosphat) nach 2 bis 4 Behandlungswochen, nach 3 Behandlungsmonaten und danach alle 3 bis 6 Monate zu überwachen.
• +Bei Patienten mit einem Risiko für eine Nierenfunktionsstörung ist eine häufigere Überwachung der Nierenfunktion erforderlich.
• +Kontrolle der Nierenfunktion bei HIV-1-infizierten Patienten
• +Bei allen Patienten mit einem Serumphosphatspiegel < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) oder einer auf < 50 ml/min erniedrigten Kreatinin-Clearance, welche die Kombination aus Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil erhalten, muss die Nierenfunktion innerhalb einer Woche erneut kontrolliert werden. Dabei sollten auch der Blutzucker, die Kaliumkonzentration im Blut sowie die Glukosekonzentration im Urin bestimmt werden (siehe «Proximale renale Tubulopathie» unter «Unerwünschte Wirkungen»). Das Dosisintervall der Kombination aus Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil sollte entsprechend angepasst werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei Patienten, bei denen die Kreatinin-Clearance auf < 50 ml/min oder der Serumphosphatspiegel auf < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l) gesunken ist, sollte ausserdem eine Unterbrechung der Therapie mit der Kombination aus Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil erwogen werden. Für den Fall, dass die Nierenfunktion kontinuierlich abnimmt, ohne dass ein anderer erkennbarer Grund vorliegt, sollte ebenfalls eine Unterbrechung der Therapie mit Emtricitabin-Tenofovir-Mepha erwogen werden.
• +Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <80 ml/min), einschliesslich dialysepflichtiger Patienten: Das renale Sicherheitsprofil von Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil wurde nur in sehr limitiertem Umfang bei HIV-1 infizierten Patienten mit Nierenfunktionsstörung untersucht (Kreatinin-Clearance <80 ml/min). Es wird empfohlen, das Dosisintervall bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 49 ml/min anzupassen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Limitierte Daten aus klinischen Studien zeigen, dass die verlängerten Dosisintervalle möglicherweise nicht optimal sind und zu einer erhöhten Toxizität und ungenügender Wirksamkeit führen könnten. Darüber hinaus zeigte sich in einer kleinen klinischen Studie bei einer Untergruppe von Patienten mit Kreatinin-Clearance-Werten zwischen 50 und 60 ml/min, welche alle 24 Stunden Tenofovirdisoproxil in Kombination mit Emtricitabin erhielten, dass die Exposition gegenüber Tenofovir 2-4 mal höher war und dass sich die Nierenfunktion verschlechterte (siehe «Pharmakokinetik»). Deshalb ist es nötig, eine sorgfältige Nutzen-Risikobewertung durchzuführen und die Nierenfunktion engmaschig zu überwachen, wenn Emtricitabin-Tenofovir-Mepha bei Patienten mit Kreatinin-Clearance-Werten <60 ml/min angewendet wird. Ausserdem sollte bei Patienten, die Emtricitabin-Tenofovir-Mepha in verlängerten Dosisintervallen erhalten, das klinische Ansprechen auf die Behandlung engmaschig überwacht werden. Die Einnahme von Emtricitabin-Tenofovir-Mepha ist bei Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) und bei dialysepflichtigen Patienten kontraindiziert, weil die erforderliche Dosisreduktion mit der Kombinationstablette nicht möglich ist (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
• +Kontrolle der Nierenfunktion bei der PrEP:
• +Die Kombination aus Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil wurde bei Personen ohne HIV-1-Infektion mit einer Kreatinin-Clearance < 60 ml/min nicht untersucht und wird daher in dieser Population nicht empfohlen. Bei allen Personen mit einem Serumphosphatspiegel < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) oder mit einer auf < 60 ml/min erniedrigten Kreatinin-Clearance, die die Kombination aus Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil zur Prä-Expositionsprophylaxe erhalten, sollte die Nierenfunktion innerhalb einer Woche erneut kontrolliert werden. Dabei sollte auch eine Bestimmung des Blutzuckers, der Kaliumkonzentration im Blut sowie der Glukosekonzentration im Urin erfolgen (siehe «Proximale renale Tubulopathie» unter «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Personen, bei denen die Kreatinin-Clearance auf < 60 ml/min oder der Serumphosphatspiegel auf < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l) gesunken ist, sollte eine Unterbrechung der Anwendung mit der Kombination aus Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil erwogen werden. Für den Fall, dass die Verschlechterung der Nierenfunktion fortschreitet, ohne dass ein anderer erkennbarer Grund vorliegt, sollte ebenfalls eine Unterbrechung der Therapie mit der Kombination aus Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil erwogen werden.
• +Bei gleichzeitiger oder vor kurzem erfolgter Behandlung mit nephrotoxischen Arzneimitteln (z.B. Aminoglykoside, Amphotericin B, Foscarnet, Ganciclovir, Pentamidin, Vancomycin, Cidofovir oder Interleukin-2) ist die Anwendung von Emtricitabin-Tenofovir-Mepha zu vermeiden (siehe «Interaktionen»). Wenn die gleichzeitige Anwendung von Emtricitabin-Tenofovir-Mepha und anderen nephrotoxischen Arzneimitteln unvermeidbar ist, muss die Nierenfunktion wöchentlich kontrolliert werden.
• +Bei HIV-1 infizierten Patienten mit Risikofaktoren für eine Nierenfunktionsstörung wurden unter der Behandlung mit Tenofovirdisoproxil Fälle von akutem Nierenversagen nach Beginn der Anwendung von hochdosierten oder mehreren nicht steroidalen antiinflammatorischen Arzneimitteln (NSAIDs) berichtet. Falls Emtricitabin-Tenofovir-Mepha gleichzeitig mit einem NSAID verabreicht wird, sollte die Nierenfunktion angemessen kontrolliert werden.
• +Bei HIV-1 infizierten Patienten, die Tenofovirdisoproxil in Kombination mit einem mit Ritonavir oder Cobicistat geboosterten Proteaseinhibitor erhielten, wurde ein höheres Risiko für eine Nierenfunktionsstörung berichtet. Bei diesen Patienten ist eine engmaschige Überwachung der Nierenfunktion erforderlich (siehe «Interaktionen»). Bei HIV-1 infizierten Patienten mit Risikofaktoren für eine Nierenfunktionsstörung sollte die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxil mit einem geboosterten Proteaseinhibitor sorgfältig geprüft werden.
• +Tenofovirdisoproxil wurde klinisch nicht untersucht bei Patienten, die Arzneimittel erhielten, die über denselben renalen Stoffwechselweg, einschliesslich der Transportproteine human organic anion transporter (hOAT 1, 3 oder MRP 4), ausgeschieden werden (z.B. Cidofovir, ein bekanntes nephrotoxisches Arzneimittel). Diese renalen Transportproteine könnten für die tubuläre Sekretion und teilweise für die renale Elimination von Tenofovir und Cidofovir verantwortlich sein. Daher könnte sich die Pharmakokinetik dieser über denselben renalen Stoffwechselweg, einschliesslich der Transportproteine hOAT 1, 3 oder MRP 4 ausgeschiedenen Arzneimittel bei gleichzeitiger Verabreichung ändern. Die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel wird nicht empfohlen, es sei denn, sie ist unbedingt notwendig. In diesem Fall muss die Nierenfunktion wöchentlich kontrolliert werden.
• -·Emtricitabin-Tenofovir-Mepha darf nicht gleichzeitig mit Adefovirdipivoxil angewendet werden.
• +·Emtricitabin-Tenofovir-Mepha darf nicht gleichzeitig mit Adefovirdipivoxil oder mit Arzneimitteln, die Tenofoviralafenamid enthalten, angewendet werden (siehe «Interaktionen»).
• -Bei Kombinationen von Tenofovirdisoproxil mit Lamivudin und Abacavir, mit Lamivudin und Didanosin, mit Didanosin und Efavirenz sowie mit Lamivudin und Nevirapin in einer einmal täglichen Dosierung wurde bei HIV-Patienten über eine hohe Rate an frühem virologischem Versagen und früher Resistenzentwicklung berichtet. Es gibt eine enge strukturelle Ähnlichkeit zwischen Lamivudin und Emtricitabin und Ähnlichkeiten in der Pharmakokinetik und Pharmakodynamik der beiden Wirkstoffe. Diese Kombinationen, sowie Dreifach-NRTI-Kombinationen allgemein, welche Emtricitabin und/oder Tenofovirdisoproxil enthalten, werden deshalb nicht empfohlen.
• -Laktatazidose
• -In Zusammenhang mit der Anwendung von Nukleosid-Analoga wurde über Laktatazidosen berichtet, die gewöhnlich mit einer Hepatosteatose einhergehen. Zu den Frühsymptomen (symptomatische Hyperlaktatämie) gehören unter anderem leichte gastrointestinale Symptome (Übelkeit, Erbrechen und Bauchschmerzen), unspezifisches Unwohlsein, Appetitlosigkeit, Gewichtsabnahme, respiratorische Symptome (schnelles bzw. tiefes Atmen) und neurologische Symptome (einschliesslich motorischer Schwäche). Die Laktatazidose hat eine hohe Mortalität und kann mit einer Pankreatitis oder mit Leber- oder Nierenversagen einhergehen. Im Allgemeinen trat die Laktatazidose nach einigen bis mehreren Behandlungsmonaten auf.
• -Die Behandlung mit Nukleosid-Analoga muss bei Auftreten einer symptomatischen Hyperlaktatämie und metabolischer Azidose/Laktatazidose, bei progredienter Hepatomegalie oder bei rasch ansteigenden Transaminasewerten abgesetzt werden.
• -Besondere Vorsicht ist angezeigt bei der Anwendung von Nukleosid-Analoga bei Patienten (vor allem adipösen Frauen) mit Hepatomegalie, Hepatitis oder anderen bekannten Risikofaktoren für Lebererkrankungen oder Hepatosteatose (einschliesslich der Einnahme bestimmter Arzneimittel und von Alkohol). Mit Hepatitis C koinfizierte Patienten, die mit alpha-Interferon und Ribavirin behandelt werden, sind möglicherweise besonders gefährdet.
• -Patienten mit einem erhöhten Risiko müssen engmaschig überwacht werden.
• -Patienten, bei denen Symptome wie Pankreatitis, symptomatische Laktatazidose, Neuropathien in Verbindung mit Muskelschwäche auftreten, müssen auch nach Absetzen von Emtricitabin-Tenofovir-Mepha für mindestens einen Monat engmaschig auf das Wiederauftreten dieser Symptome überwacht werden.
• -
• +Bei Kombinationen von Tenofovirdisoproxil mit Lamivudin und Abacavir, mit Lamivudin und Didanosin, mit Didanosin und Efavirenz sowie mit Lamivudin und Nevirapin in einer einmal täglichen Dosierung wurde bei HIV-1 infizierten Patienten über eine hohe Rate an frühem virologischem Versagen und früher Resistenzentwicklung berichtet. Es gibt eine enge strukturelle Ähnlichkeit zwischen Lamivudin und Emtricitabin und Ähnlichkeiten in der Pharmakokinetik und Pharmakodynamik der beiden Wirkstoffe. Diese Kombinationen, sowie Dreifach-NRTI-Kombinationen allgemein, welche Emtricitabin und/oder Tenofovirdisoproxil enthalten, werden deshalb nicht empfohlen.
• -Eine generalisierte motorische Schwäche wurde sehr selten bei Patienten beobachtet, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie (ART) mit Nukleosid-Analoga erhielten. Viele der Fälle, aber nicht alle, traten im Rahmen einer Laktatazidose auf. Diese motorische Schwäche kann klinisch ein Guillain-Barré-Syndrom inklusive Atemlähmung imitieren. Die Symptome können nach Beendigung der Therapie gegebenenfalls weiter bestehen bzw. sich weiter verschlechtern (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Mitochondriale Dysfunktion
• -Für Nukleosid- und Nukleotid-Analoga wurde in vitro und in vivo nachgewiesen, dass sie mitochondriale Schädigungen unterschiedlichen Ausmasses verursachen. Es liegen Berichte über mitochondriale Funktionsstörungen bei HIV-negativen Kleinkindern vor, die in utero und/oder postnatal gegenüber Nukleosid-Analoga exponiert waren. Die hauptsächlich berichteten unerwünschten Ereignisse waren hämatologische Störungen (Anämie, Neutropenie) und Stoffwechselstörungen (Hyperlaktatämie, erhöhte Serum-Lipase-Werte). Diese Ereignisse sind meistens vorübergehend. Über einige spät auftretende neurologische Störungen (Hypertonus, Konvulsionen, Verhaltensänderungen) wurde berichtet. Ob diese neurologischen Störungen vorübergehend oder bleibend sind, ist derzeit nicht bekannt. Jedes Kind, das in utero gegenüber Nukleosid- bzw. Nukleotid-Analoga exponiert war, auch HIVnegative Kinder, soll klinisch und anhand von Laborparametern nachuntersucht werden und soll im Falle von relevanten Anzeichen oder Symptomen vollständig auf mögliche mitochondriale Funktionsstörungen hin untersucht werden. Diese Erkenntnisse haben keinen Einfluss auf die derzeitigen nationalen Empfehlungen zur Anwendung der antiretroviralen Therapie bei schwangeren Frauen zur Prävention einer vertikalen HIV-Transmission.
• -Lipodystrophie und Stoffwechselstörungen
• -Die ART wurde mit einer Körperfett-Umverteilung (Lipodystrophie) bei HIV-Patienten in Zusammenhang gebracht. Die Langzeitwirkungen dieser Ereignisse sind noch nicht bekannt und der Mechanismus ist unvollständig aufgeklärt. Ein Zusammenhang zwischen der viszeralen Lipomatose und Proteaseinhibitoren (PIs) sowie der Lipoatrophie und nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTIs) wird vermutet. Patientenspezifische Faktoren wie höheres Alter und arzneimittelspezifische Faktoren, wie die längere Dauer der antiretroviralen Therapie und damit einhergehende Stoffwechselstörungen, wurden mit einem erhöhten Lipodystrophie-Risiko in Verbindung gebracht. Im Rahmen der klinischen Untersuchung muss der Patient auch auf körperliche Anzeichen einer Fettumverteilung untersucht werden. Eine Bestimmung der Serumlipide und des Blutzuckers beim nüchternen Patienten sollte erwogen werden. Störungen des Fetthaushalts sollten je nach klinischer Notwendigkeit behandelt werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Tenofovir ist strukturell eng mit Nukleosid-Analoga verwandt. Daher kann das Risiko einer Lipodystrophie nicht ausgeschlossen werden. Klinische Daten über 144 Wochen bei antiretroviral naiven Patienten weisen jedoch darauf hin, dass das Risiko einer Lipodystrophie unter Tenofovirdisoproxil niedriger war als unter Stavudin, wenn es zusammen mit Lamivudin und Efavirenz angewendet wurde.
• -Nierenfunktion
• -Emtricitabin und Tenofovir werden primär über die Nieren eliminiert. Bei der Anwendung von Tenofovirdisoproxil im klinischen Alltag wurden akutes Nierenversagen, Tubulusnekrose, Niereninsuffizienz, erhöhtes Kreatinin, Hypophosphatämie, Proteinurie sowie proximale renale Tubulopathie (einschliesslich Fanconi-Syndrom) beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Es wird empfohlen, die Kreatinin-Clearance bei allen Patienten vor Beginn der Therapie mit Emtricitabin-Tenofovir-Mepha zu berechnen sowie die Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance und Serumphosphat) bei Patienten ohne Risikofaktoren für eine Nierenfunktionsstörung nach 2 bis 4 Behandlungswochen, nach 3 Behandlungsmonaten und danach alle 3 bis 6 Monate zu überwachen.
• -Bei Patienten mit einem Risiko für eine Nierenfunktionsstörung ist eine häufigere Überwachung der Nierenfunktion erforderlich.
• -Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <80 ml/min), einschliesslich dialysepflichtiger Patienten: Das renale Sicherheitsprofil von Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil wurde nur in sehr limitiertem Umfang bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung untersucht (Kreatinin-Clearance <80 ml/min). Es wird empfohlen, das Dosisintervall bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 49 ml/min anzupassen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Limitierte Daten aus klinischen Studien zeigen, dass die verlängerten Dosisintervalle möglicherweise nicht optimal sind und zu einer erhöhten Toxizität und ungenügender Wirksamkeit führen könnten. Darüber hinaus zeigte sich in einer kleinen klinischen Studie bei einer Untergruppe von Patienten mit Kreatinin-Clearance-Werten zwischen 50 und 60 ml/min, welche alle 24 Stunden Tenofovirdisoproxil in Kombination mit Emtricitabin erhielten, dass die Exposition gegenüber Tenofovir 2-4 mal höher war und dass sich die Nierenfunktion verschlechterte (siehe «Pharmakokinetik»). Deshalb ist es nötig, eine sorgfältige Nutzen-Risikobewertung durchzuführen und die Nierenfunktion engmaschig zu überwachen, wenn Emtricitabin-Tenofovir-Mepha bei Patienten mit Kreatinin-Clearance-Werten <60 ml/min angewendet wird. Ausserdem sollte bei Patienten, die Emtricitabin-Tenofovir-Mepha in verlängerten Dosisintervallen erhalten, das klinische Ansprechen auf die Behandlung engmaschig überwacht werden. Die Einnahme von Emtricitabin-Tenofovir-Mepha ist bei Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) und bei dialysepflichtigen Patienten kontraindiziert, weil die erforderliche Dosisreduktion mit der Kombinationstablette nicht möglich ist (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
• -Bei allen Patienten mit einem Serumphosphatspiegel <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) oder einer auf <50 ml/min erniedrigten Kreatinin-Clearance, die Emtricitabin-Tenofovir-Mepha erhalten, muss die Nierenfunktion innerhalb einer Woche erneut kontrolliert werden. Dabei sollten auch der Blutzucker, die Kaliumkonzentration im Blut sowie die Glukosekonzentration im Urin bestimmt werden (siehe «Proximale renale Tubulopathie» in «Unerwünschte Wirkungen»). Das Dosisintervall von Emtricitabin-Tenofovir-Mepha sollte entsprechend angepasst werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei Patienten, bei denen die Kreatinin-Clearance auf <50 ml/min oder der Serumphosphatspiegel auf <1,0 mg/dl (0,32 mmol/l) gesunken ist, sollte ausserdem eine Unterbrechung der Therapie mit Emtricitabin-Tenofovir-Mepha erwogen werden. Für den Fall, dass die Nierenfunktion kontinuierlich abnimmt, ohne dass ein anderer erkennbarer Grund vorliegt, sollte ebenfalls eine Unterbrechung der Therapie mit Emtricitabin-Tenofovir-Mepha erwogen werden.
• -Bei gleichzeitiger oder vor kurzem erfolgter Behandlung mit nephrotoxischen Arzneimitteln (z.B. Aminoglykoside, Amphotericin B, Foscarnet, Ganciclovir, Pentamidin, Vancomycin, Cidofovir oder Interleukin-2) ist die Anwendung von Emtricitabin-Tenofovir-Mepha zu vermeiden (siehe «Interaktionen»). Wenn die gleichzeitige Anwendung von Emtricitabin-Tenofovir-Mepha und anderen nephrotoxischen Arzneimitteln unvermeidbar ist, muss die Nierenfunktion wöchentlich kontrolliert werden.
• -Bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Nierenfunktionsstörung wurden unter der Behandlung mit Tenofovirdisoproxil Fälle von akutem Nierenversagen nach Beginn der Anwendung von hochdosierten oder mehreren nicht steroidalen antiinflammatorischen Arzneimitteln (NSAIDs) berichtet. Falls Emtricitabin-Tenofovir-Mepha gleichzeitig mit einem NSAID verabreicht wird, sollte die Nierenfunktion angemessen kontrolliert werden.
• -Bei Patienten, die Tenofovirdisoproxil in Kombination mit einem mit Ritonavir oder Cobicistat geboosterten Proteaseinhibitor erhielten, wurde ein höheres Risiko für eine Nierenfunktionsstörung berichtet. Bei diesen Patienten ist eine engmaschige Überwachung der Nierenfunktion erforderlich (siehe «Interaktionen»). Bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Nierenfunktionsstörung sollte die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxil mit einem geboosterten Proteaseinhibitor sorgfältig geprüft werden.
• -Tenofovirdisoproxil wurde klinisch nicht untersucht bei Patienten, die Arzneimittel erhielten, die über denselben renalen Stoffwechselweg, einschliesslich der Transportproteine human organic anion transporter (hOAT 1, 3 oder MRP 4), ausgeschieden werden (z.B. Cidofovir, ein bekanntes nephrotoxisches Arzneimittel). Diese renalen Transportproteine könnten für die tubuläre Sekretion und teilweise für die renale Elimination von Tenofovir und Cidofovir verantwortlich sein. Daher könnte sich die Pharmakokinetik dieser über denselben renalen Stoffwechselweg, einschliesslich der Transportproteine hOAT 1, 3 oder MRP 4 ausgeschiedenen Arzneimittel bei gleichzeitiger Verabreichung ändern. Die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel wird nicht empfohlen, es sei denn, sie ist unbedingt notwendig. In diesem Fall muss die Nierenfunktion wöchentlich kontrolliert werden.
• -Lebererkrankung
• -Die Sicherheit von Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil bei Patienten mit Leberinsuffizienz wurde nicht belegt. Die Anwendung von Emtricitabin-Tenofovir-Mepha bei Patienten mit Leberinsuffizienz wird deshalb nicht empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
• -Patienten mit vorbestehenden Leberfunktionsstörungen, einschliesslich chronisch aktiver Hepatitis, weisen während einer ART häufiger Anomalien der Leberfunktion auf und müssen entsprechend überwacht werden. Bei Anzeichen einer Verschlechterung der Lebererkrankung muss eine Unterbrechung oder ein Absetzen der Therapie erwogen werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -HIVinfizierte Patienten mit Hepatitis-B-(HBV)- oder Hepatitis-C-(HCV)-Koinfektion
• -Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die eine ART erhalten, weisen ein erhöhtes Risiko für das Auftreten schwerwiegender, möglicherweise letaler hepatischer Nebenwirkungen auf.
• -Für eine optimale Behandlung der HIV-Infektion bei Patienten mit HBV-Koinfektion sollten die aktuellen HIV-Therapierichtlinien beachtet werden.
• -Beachten Sie bei einer gleichzeitigen antiviralen Therapie einer Hepatitis B oder C auch die jeweilige Fachinformation dieser Arzneimittel.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil bei der Therapie der chronischen HBV-Infektion wurde nicht untersucht. In pharmakodynamischen Studien zeigten Emtricitabin und Tenofovir einzeln und in Kombination eine Aktivität gegen HBV (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Limitierte klinische Erfahrungen deuten darauf hin, dass Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil eine Aktivität gegen HBV aufweisen, wenn sie im Rahmen einer ART zur Kontrolle der HIV-Infektion angewendet werden. Das Absetzen der Therapie mit Emtricitabin-Tenofovir-Mepha bei Patienten mit einer HIV-Infektion und einer HBV-Koinfektion kann mit schweren akuten Exazerbationen der Hepatitis assoziiert sein. Patienten mit einer HIV-Infektion und einer HBV-Koinfektion, die Emtricitabin-Tenofovir-Mepha absetzen, müssen auch noch mehrere Monate nach Beendigung der Behandlung engmaschig klinisch und durch Labortests überwacht werden. Eine erneute Hepatitis-B-Therapie kann erforderlich sein. Bei Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung oder Zirrhose wird ein Absetzen der Behandlung nicht empfohlen, da eine Exazerbation der Hepatitis nach Behandlungsende zu einer Leberdekompensation führen kann.
• -Verabreichung mit bestimmten Hepatitis-C-Virostatika
• -Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Tenofovirdisoproxil mit Ledipasvir/Sofosbuvir erhöhten sich nachweislich die Plasmakonzentrationen von Tenofovir, vor allem bei einer gleichzeitigen HIV-Therapie, die Tenofovirdisoproxil und einen pharmakokinetischen Booster (Ritonavir oder Cobiscistat) enthielt. Die Sicherheit von Tenofovirdisoproxil bei Verabreichung von Ledipasvir/Sofosbuvir und einem pharmakokinetischen Booster wurde nicht belegt. Die potenziellen Risiken und Vorteile einer gleichzeitigen Verabreichung von Ledipasvir/Sofosbuvir und Tenofovirdisoproxil in Verbindung mit einem geboosterten HIV-Proteaseinhibitor (z.B. Atazanavir oder Darunavir) sollten abgewogen werden, vor allem bei Patienten mit erhöhtem Risiko für Nierenfunktionsstörungen. Patienten, die Ledipasvir/Sofosbuvir zusammen mit Tenofovirdisoproxil und einem geboosterten HIV-Proteaseinhibitor erhalten, sollten auf mit Tenofovirdisoproxil assoziierte unerwünschte Wirkungen überwacht werden.
• +Eine generalisierte motorische Schwäche wurde sehr selten bei HIV-1 infizierten Patienten beobachtet, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie (ART) mit Nukleosid-Analoga erhielten. Viele der Fälle, aber nicht alle, traten im Rahmen einer Laktatazidose auf. Diese motorische Schwäche kann klinisch ein Guillain-Barré-Syndrom inklusive Atemlähmung imitieren. Die Symptome können nach Beendigung der Therapie gegebenenfalls weiter bestehen bzw. sich weiter verschlechtern (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Exposition in utero: mitochondriale Dysfunktion
• +Nukleos(t)id-Analoga können die mitochondriale Funktion in unterschiedlichem Ausmass beeinträchtigen. Dies ist unter Stavudin, Didanosin und Zidovudin am stärksten ausgeprägt. Es liegen Berichte über mitochondriale Funktionsstörungen bei HIV-negativen Kleinkindern vor, die in utero und/oder postnatal gegenüber Nukleosid-Analoga exponiert waren. Diese Berichte betrafen überwiegend Behandlungen mit Zidovudin-haltigen Therapien. Die hauptsächlich berichteten Nebenwirkungen waren hämatologische Störungen (Anämie, Neutropenie) und Stoffwechselstörungen (Hyperlaktatämie, erhöhte Serum-Lipase-Werte). Diese Ereignisse waren meistens vorübergehend. Selten wurde über spät auftretende neurologische Störungen (Hypertonus, Konvulsionen, Verhaltensänderungen) berichtet. Ob solche neurologischen Störungen vorübergehend oder bleibend sind, ist derzeit nicht bekannt. Diese Erkenntnisse sollten bei jedem Kind, das in utero gegenüber Nukleos(t)id-Analoga exponiert war und schwere klinische, insbesondere neurologische Befunde unbekannter Ätiologie aufweist, berücksichtigt werden. Jedes Kind, das in utero gegenüber Nukleos(t)id-Analoga exponiert war, auch HIVnegative Kinder, soll klinisch und anhand von Laborparametern nachuntersucht werden und soll im Falle von relevanten Anzeichen oder Symptomen vollständig auf mögliche mitochondriale Funktionsstörungen hin untersucht werden. Diese Erkenntnisse haben keinen Einfluss auf die derzeitigen nationalen Empfehlungen zur Anwendung der antiretroviralen Therapie bei schwangeren Frauen zur Prävention einer vertikalen HIV-Transmission.
• +Gewicht und metabolische Parameter
• +Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglucosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teilweise mit dem verbesserten Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der Behandlung auf die Blutlipidwerte erwiesen, während es für die Gewichtszunahme keinen klaren Nachweis eines Zusammenhangs mit einer bestimmten Behandlung gibt. Für die Überwachung der Blutlipid- und Blutglucosewerte wird auf die anerkannten HIV-Therapierichtlinien verwiesen. Die Behandlung von Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen.
• -HIV-Übertragung
• -Obwohl es sich gezeigt hat, dass die erfolgreiche Virussuppression durch eine antiretrovirale Therapie das Risiko einer sexuellen Übertragung erheblich reduziert, kann ein Restrisiko nicht ausgeschlossen werden. Vorsichtsmassnahmen zur Vermeidung der Übertragung sollten gemäss nationaler Richtlinien getroffen werden.
• -Patienten, die Emtricitabin-Tenofovir-Mepha oder eine andere antiretrovirale Therapie erhalten, können weiterhin opportunistische Infektionen und sonstige Komplikationen einer HIV-Infektion entwickeln. Deshalb ist weiterhin eine kontinuierliche engmaschige klinische Überwachung durch Ärzte, die in der Behandlung von Patienten mit HIV-assoziierten Erkrankungen erfahren sind, erforderlich.
• +HIV-1 infizierte Patienten, die Emtricitabin-Tenofovir-Mepha oder eine andere antiretrovirale Therapie erhalten, können weiterhin opportunistische Infektionen und sonstige Komplikationen einer HIV-Infektion entwickeln. Deshalb ist weiterhin eine kontinuierliche engmaschige klinische Überwachung durch Ärzte, die in der Behandlung von Patienten mit HIV-assoziierten Erkrankungen erfahren sind, erforderlich.
• -In einer kontrollierten klinischen Studie über 144 Wochen, die Tenofovirdisoproxil mit Stavudin jeweils in Kombination mit Lamivudin und Efavirenz bei antiretroviral naiven Patienten verglich, wurde in beiden Behandlungsgruppen eine leichte Abnahme der Knochenmineraldichte der Hüfte und Wirbelsäule beobachtet. Die Reduktion der Knochenmineraldichte in der Wirbelsäule und die Veränderungen der Knochen-Biomarker gegenüber dem Ausgangswert waren nach 144 Wochen in der mit Tenofovirdisoproxil behandelten Patientengruppe signifikant grösser. Die Abnahme der Knochenmineraldichte der Hüfte war in dieser Gruppe bis zur Woche 96 signifikant grösser. Es bestand allerdings kein erhöhtes Fraktur-Risiko und kein Anzeichen auf klinisch relevante Knochenanomalien in Woche 144.
• +Behandlung der HIV-1 Infektion
• +In einer kontrollierten klinischen Studie über 144 Wochen, die Tenofovirdisoproxil mit Stavudin jeweils in Kombination mit Lamivudin und Efavirenz bei antiretroviral naiven Patienten verglich, wurde in beiden Behandlungsgruppen eine leichte Abnahme der Knochenmineraldichte der Hüfte und Wirbelsäule beobachtet. Die Reduktion der Knochenmineraldichte in der Wirbelsäule und die Veränderungen der Knochen-Biomarker gegenüber dem Ausgangswert waren nach 144 Wochen in der mit Tenofovirdisoproxil behandelten Patientengruppe signifikant grösser. Die Abnahme der Knochenmineraldichte der Hüfte war in dieser Gruppe bis zur Woche 96 signifikant grösser. Es bestand allerdings kein erhöhtes Fraktur-Risiko und kein Anzeichen auf klinisch relevante Knochenanomalien in Woche 144.
• +EPrä-Expositionsprophylaxe
• +In klinischen Studien mit Personen ohne HIV-1-Infektion wurde eine leichte Verringerung der BMD beobachtet. In einer Studie mit 498 Männern zeigte sich bei Männern, die eine tägliche Prophylaxe mit der Kombination aus Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil erhielten (n = 247), im Zeitraum zwischen Studienbeginn und Woche 24 eine mittlere Veränderung der BMD von – 0,4 % bis – 1,0 % in Hüfte, Wirbelsäule, Oberschenkelhals und Trochanter im Vergleich zum Placebo (n = 251).
• +
• -Emtricitabin-Tenofovir-Mepha darf nicht gleichzeitig mit Adefovirdipivoxil angewendet werden.
• +Emtricitabin-Tenofovir-Mepha darf nicht gleichzeitig mit Adefovirdipivoxil oder mit Arzneimitteln, die Tenofoviralafenamid enthalten, angewendet werden.
• -Arzneimittel nach therapeutischem Gebiet Auswirkungen auf die Wirkstoffkonzentration Mittlere prozentuale Veränderung der AUC, Cmax, Cmin mit 90%-Konfidenzintervall, sofern verfügbar (Mechanismus) Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung mit Emtricitabin-Tenofovir-Mepha (Emtricitabin 200 mg, Tenofovirdisoproxil 300 mg)
• +Arzneimittel nach therapeutischem Gebiet Auswirkungen auf die Wirkstoffkonzentration Mittlere prozentuale Veränderung der AUC, Cmax, Cmin mit 90%-Konfidenzintervall, sofern verfügbar (Mechanismus) Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung mit Emtricitabin-Tenofovir-Mepha (Emtricitabin 200 mg, Tenofovirdisoproxil 245 mg)
• -Atazanavir/Ritonavir/ Tenofovirdisoproxil (300 mg q.d./100 mg q.d./245 mg q.d.) Atazanavir: AUC: ↓ 25% (↓ 42 bis ↓ 3) Cmax: ↓ 28% (↓ 50 bis ↑ 5) Cmin: ↓ 26% (↓ 46 bis ↑ 10) Tenofovir: AUC: ↑ 37% Cmax: ↑ 34% Cmin: ↑ 29% Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen. Höhere Tenofovir-Konzentrationen könnten Tenofovir-assoziierte unerwünschte Ereignisse, darunter Nierenfunktionsstörungen, verstärken. Die Nierenfunktion sollte engmaschig überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Atazanavir/Ritonavir/Tenofovirdisoproxil (300 mg q.d./100 mg q.d./245 mg q.d.) Atazanavir: AUC: ↓ 25% (↓ 42 bis ↓ 3) Cmax: ↓ 28% (↓ 50 bis ↑ 5) Cmin: ↓ 26% (↓ 46 bis ↑ 10) Tenofovir: AUC: ↑ 37% Cmax: ↑ 34% Cmin: ↑ 29% Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen. Höhere Tenofovir-Konzentrationen könnten Tenofovir-assoziierte unerwünschte Ereignisse, darunter Nierenfunktionsstörungen, verstärken. Die Nierenfunktion sollte engmaschig überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Darunavir/Ritonavir/ Tenofovirdisoproxil (300 mg q.d./100 mg q.d./245 mg q.d.) Darunavir: AUC: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 22% Cmin: ↑ 37% Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen. Höhere Tenofovir-Konzentrationen könnten Tenofovir-assoziierte unerwünschte Ereignisse, darunter Nierenfunktionsstörungen, verstärken. Die Nierenfunktion sollte engmaschig überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Darunavir/Ritonavir/Tenofovirdisoproxil (300 mg q.d./100 mg q.d./245 mg q.d.) Darunavir: AUC: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 22% Cmin: ↑ 37% Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen. Höhere Tenofovir-Konzentrationen könnten Tenofovir-assoziierte unerwünschte Ereignisse, darunter Nierenfunktionsstörungen, verstärken. Die Nierenfunktion sollte engmaschig überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Lopinavir/Ritonavir/ Tenofovirdisoproxil (400 mg b.i.d./100 mg b.i.d./245 mg q.d.) Lopinavir/Ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 32% (↑ 25 bis ↑ 38) Cmax: ↔ Cmin: ↑ 51% (↑ 37 bis ↑ 66) Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen. Höhere Tenofovir-Konzentrationen könnten Tenofovir-assoziierte unerwünschte Ereignisse, darunter Nierenfunktionsstörungen, verstärken. Die Nierenfunktion sollte engmaschig überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Lopinavir/Ritonavir/Tenofovirdisoproxil (400 mg b.i.d./100 mg b.i.d./245 mg q.d.) Lopinavir/Ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 32% (↑ 25 bis ↑ 38) Cmax: ↔ Cmin: ↑ 51% (↑ 37 bis ↑ 66) Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen. Höhere Tenofovir-Konzentrationen könnten Tenofovir-assoziierte unerwünschte Ereignisse, darunter Nierenfunktionsstörungen, verstärken. Die Nierenfunktion sollte engmaschig überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Didanosin/ Tenofovirdisoproxil Die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxil und Didanosin führt zu einem Anstieg der systemischen Exposition gegenüber Didanosin um 40-60%, wodurch das Risiko für Didanosin-bedingte unerwünschte Wirkungen erhöht sein könnte. Selten wurde über Pankreatitis und Laktatazidose, mitunter tödlich, berichtet. Die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxil und Didanosin 400 mg täglich war mit einer signifikanten Abnahme der CD4-Zellzahl assoziiert, möglicherweise durch eine intrazelluläre Interaktion verursacht, die zu einem Anstieg an phosphoryliertem (d.h. aktivem) Didanosin führte. Bei einer auf 250 mg verringerten Dosis von Didanosin, gleichzeitig mit Tenofovirdisoproxil angewendet, wurde bei verschiedenen untersuchten Kombinationen zur Behandlung der HIV-1-Infektion eine hohe Rate an virologischem Versagen berichtet. Die gleichzeitige Anwendung von Emtricitabin-Tenofovir-Mepha und Didanosin wird nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Didanosin/Tenofovirdisoproxil Die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxil und Didanosin führt zu einem Anstieg der systemischen Exposition gegenüber Didanosin um 40-60%, wodurch das Risiko für Didanosin-bedingte unerwünschte Wirkungen erhöht sein könnte. Selten wurde über Pankreatitis und Laktatazidose, mitunter tödlich, berichtet. Die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxil und Didanosin 400 mg täglich war mit einer signifikanten Abnahme der CD4-Zellzahl assoziiert, möglicherweise durch eine intrazelluläre Interaktion verursacht, die zu einem Anstieg an phosphoryliertem (d.h. aktivem) Didanosin führte. Bei einer auf 250 mg verringerten Dosis von Didanosin, gleichzeitig mit Tenofovirdisoproxil angewendet, wurde bei verschiedenen untersuchten Kombinationen zur Behandlung der HIV-1-Infektion eine hohe Rate an virologischem Versagen berichtet. Die gleichzeitige Anwendung von Emtricitabin-Tenofovir-Mepha und Didanosin wird nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Dolutegravir (50 mg q.d.) + Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil (200 mg/245 mg q.d.) Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072 AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ledipasvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Dolutegravir AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 65% (↑ 59 bis ↑ 71) Cmax: ↑ 61% (↑ 51 bis ↑ 72) Cmin: ↑ 115% (↑ 105 bis ↑ 126) Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen. Höhere Tenofovir-Konzentrationen könnten Tenofovirdisoproxil-assoziierte unerwünschte Wirkungen, darunter Nierenfunktionsstörungen, verstärken. Die Nierenfunktion sollte engmaschig überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Atazanavir/Ritonavir (300 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil (200 mg/245 mg q.d.) Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 42% (↑ 37 bis ↑ 49) Velpatasvir: AUC: ↑ 142% (↑ 123 bis ↑ 164) Cmax: ↑ 55% (↑ 41 bis ↑ 71) Cmin: ↑ 301% (↑ 257 bis ↑ 350) Atazanavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 39% (↑ 20 bis ↑ 61) Ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 29% (↑ 15 bis ↑ 44) Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 55% (↑ 43 bis ↑ 68) Cmin: ↑ 39% (↑ 31 bis ↑ 48) Erhöhte Plasmakonzentrationen von Tenofovir, bedingt durch eine gleichzeitige Verabreichung von Tenofovirdisoproxil, Sofosbuvir/Velpatasvir und Atazanavir/Ritonavir können verstärkt zu mit Tenofovirdisoproxil assoziierten unerwünschten Wirkungen führen, einschliesslich Nierenfunktionsstörungen. Die Sicherheit von Tenofovirdisoproxil bei Verabreichung mit Sofosbuvir/Velpatasvir und einem pharmakokinetischen Booster (z.B. Ritonavir oder Cobicistat) wurde nicht bestätigt. Die Kombination sollte mit Vorsicht und unter häufiger Überwachung der Nierenfunktion angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Darunavir/Ritonavir (800 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil (200 mg/245 mg q.d.) Sofosbuvir: AUC: ↓ 28% (↓ 34 bis ↓ 20) Cmax: ↓ 38% (↓ 46 bis ↓ 29) GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Velpatasvir: AUC: ↔ Cmax: ↓ 24% (↓ 35 bis ↓ 11) Cmin: ↔ Darunavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 39% (↑ 33 bis ↑ 44) Cmax: ↑ 55% (↑ 45 bis ↑ 66) Cmin: ↑ 52% (↑ 45 bis ↑ 59) Erhöhte Plasmakonzentrationen von Tenofovir, bedingt durch eine gleichzeitige Verabreichung von Tenofovirdisoproxil, Sofosbuvir/Velpatasvir und Darunavir/Ritonavir können verstärkt zu mit Tenofovirdisoproxil assoziierten unerwünschten Wirkungen führen, einschliesslich Nierenfunktionsstörungen. Die Sicherheit von Tenofovirdisoproxil bei Verabreichung mit Sofosbuvir/Velpatasvir und einem pharmakokinetischen Booster (z.B. Ritonavir oder Cobicistat) wurde nicht bestätigt. Die Kombination sollte mit Vorsicht und unter häufiger Überwachung der Nierenfunktion angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Lopinavir/Ritonavir (800 mg/200 mg q.d.) + Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil (200 mg/245 mg q.d.) Sofosbuvir: AUC: ↓ 29% (↓ 36 bis ↓ 22) Cmax: ↓ 41% (↓ 51 bis ↓ 29) GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Velpatasvir: AUC: ↔ Cmax: ↓ 30% (↓ 41 bis ↓ 17) Cmin: ↑ 63% (↑ 43 bis ↑ 85) Lopinavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 42% (↑ 27 bis ↑ 57) Cmin: ↔ Erhöhte Plasmakonzentrationen von Tenofovir, bedingt durch eine gleichzeitige Verabreichung von Tenofovirdisoproxil, Sofosbuvir/Velpatasvir und Lopinavir/Ritonavir können verstärkt zu mit Tenofovirdisoproxil assoziierten unerwünschten Wirkungen führen, einschliesslich Nierenfunktionsstörungen. Die Sicherheit von Tenofovirdisoproxil bei Verabreichung mit Sofosbuvir/Velpatasvir und einem pharmakokinetischen Booster (z.B. Ritonavir oder Cobicistat) wurde nicht bestätigt. Die Kombination sollte mit Vorsicht und unter häufiger Überwachung der Nierenfunktion angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Raltegravir (400 mg b.i.d) + Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil (200 mg/245 mg q.d.) Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Velpatasvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Raltegravir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↓ 21% (↓ 58 bis ↑ 48) Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 40% (↑ 34 bis ↑ 45) Cmax: ↑ 46% (↑ 39 bis ↑ 54) Cmin: ↑ 70% (↑ 61 bis ↑ 79) Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen. Höhere Tenofovir-Konzentrationen könnten Tenofovirdisoproxil-assoziierte unerwünschte Wirkungen, darunter Nierenfunktionsstörungen, verstärken. Die Nierenfunktion sollte engmaschig überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil (600 mg/200 mg/245 mg q.d.) Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 38% (↑ 14 bis ↑ 67) GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Velpatasvir: AUC: ↓ 53% (↓ 61 bis ↓ 43) Cmax: ↓ 47% (↓ 57 bis ↓ 36) Cmin: ↓ 57% (↓ 64 bis ↓ 48) Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 81% (↑ 68 to ↑ 94) Cmax: ↑ 77% (↑ 53 to ↑ 104) Cmin: ↑ 121% (↑ 100 to ↑ 143) Durch die gleichzeitige Anwendung von Sofosbuvir/Velpatasvir und Efavirenz wird erwartet, dass die Plasmakonzentrationen von Velpatasvir erniedrigt werden. Eine gleichzeitige Anwendung von Sofosbuvir/Velpatasvir mit Efavirenz-haltigen Regimen wird nicht empfohlen.
• +Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovirdisoproxil (200 mg/25 mg/245 mg q.d.) Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Velpatasvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Rilpivirin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 40% (↑ 34 bis ↑ 46) Cmax: ↑ 44% (↑ 33 bis ↑ 55) Cmin: ↑ 84% (↑ 76 bis ↑ 92) Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen. Höhere Tenofovir-Konzentrationen könnten Tenofovirdisoproxil-assoziierte unerwünschte Wirkungen, darunter Nierenfunktionsstörungen, verstärken. Die Nierenfunktion sollte engmaschig überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir (400 mg/100 mg/100 mg+100 mg q.d.)3 + Darunavir (800 mg q.d.) + Ritonavir (100 mg q.d.) + Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil (200 mg/245 mg q.d.) Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↓ 30% (↓ 38 bis ↓ 22) Cmin: N/A GS-3310072: AUC: ↔ Cmax:↔ Cmin: N/A Velpatasvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Voxilaprevir: AUC: ↑ 143% (↑ 115 bis ↑ 175) Cmax:↑ 72% (↑ 51 bis ↑ 97) Cmin: ↑ 300% (↑ 244 bis ↑ 365) Darunavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↓ 34% (↓ 42 bis ↓ 26) Ritonavir: AUC: ↑ 45% (↑ 34 bis ↑ 57) Cmax: ↑ 60% (↑ 47 bis ↑ 75) Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 39% (↑ 32 bis ↑ 46) Cmax: ↑ 48% (↑ 36 bis ↑ 61) Cmin: ↑ 47% (↑ 38 bis ↑ 56) Erhöhte Plasmakonzentrationen von Tenofovir, bedingt durch eine gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxil, Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir und Darunavir/Ritonavir, können verstärkt zu mit Tenofovirdisoproxil assoziierten Nebenwirkungen, einschliesslich Nierenfunktionsstörungen, führen. Die Unbedenklichkeit von Tenofovirdisoproxil bei Anwendung mit Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir und einem pharmakokinetischen Wirkungsverstärker (z.B. Ritonavir oder Cobicistat) wurde nicht bestätigt. Diese Kombination sollte mit Vorsicht und unter engmaschiger Überwachung der Nierenfunktion angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +3 Studie, die mit zusätzlich 100 mg Voxilaprevir durchgeführt wurde, um eine bei HCV-infizierten Patienten erwartete Voxilaprevir-Exposition zu erreichen.
• +
• -Tenofovirdisoproxil: Die gleichzeitige Anwendung von Tipranavir, Lamivudin, Indinavir, Efavirenz, Nelfinavir oder Saquinavir (Ritonavir-geboostert), Methadon, Ribavirin, Rifampicin, Adefovirdipivoxil oder dem hormonellen Verhütungsmittel Norgestimat/Ethinylestradiol mit Tenofovirdisoproxil führte zu keinen klinisch signifikanten pharmakokinetischen Interaktionen.
• +Tenofovirdisoproxil: Die gleichzeitige Anwendung von Tipranavir, Lamivudin, Indinavir, Efavirenz, Nelfinavir oder Saquinavir (Ritonavir-geboostet), Methadon, Ribavirin, Rifampicin, Adefovirdipivoxil oder dem hormonellen Verhütungsmittel Norgestimat/Ethinylestradiol mit Tenofovirdisoproxil führte zu keinen klinisch signifikanten pharmakokinetischen Interaktionen.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -Es wurden keine Studien zu den Wirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Die Patienten sollten jedoch informiert werden, dass sowohl im Zusammenhang mit Emtricitabin als auch mit Tenofovirdisoproxil über Schwindelgefühle berichtet wurde.
• +Es wurden keine Studien zu den Wirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Die Personen sollten jedoch informiert werden, dass sowohl im Zusammenhang mit Emtricitabin als auch mit Tenofovirdisoproxil über Schwindelgefühle berichtet wurde.
• -In einer offenen, randomisierten klinischen Studie (GS-01-934; siehe «Eigenschaften/Wirkungen») erhielten antiretroviral naive Patienten Emtricitabin, Tenofovirdisoproxil und Efavirenz über 144 Wochen (ab Woche 96 Anwendung der Fixkombination Emtricitabin-Tenofovir-Mepha plus Efavirenz).
• -Das Sicherheitsprofil von Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil stimmte mit früheren Erfahrungen mit den beiden Wirkstoffen überein, wenn diese jeweils mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen angewendet wurden. Die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen, die möglicherweise oder wahrscheinlich mit Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil in Zusammenhang stehen, waren Übelkeit (12%) und Diarrhö (7%).
• -Die Nebenwirkungen, die zumindest möglicherweise mit der Behandlung mit den Wirkstoffen von Emtricitabin-Tenofovir-Mepha in Zusammenhang stehen, sind nach Organklassen und absoluter Häufigkeit gegliedert. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (kann aufgrund der verfügbaren Daten nicht geschätzt werden).
• -Blut und Lymphsystem
• +HIV-1-Infektion
• +In einer offenen, randomisierten klinischen Studie (GS-01-934; siehe «Eigenschaften/Wirkungen») erhielten antiretroviral naive Patienten Emtricitabin, Tenofovirdisoproxil und Efavirenz über 144 Wochen (ab Woche 96 Anwendung der Fixkombination Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil plus Efavirenz). Das Sicherheitsprofil von Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil stimmte mit früheren Erfahrungen mit den beiden Wirkstoffen überein, wenn diese jeweils mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen angewendet wurden. Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen, die möglicherweise oder wahrscheinlich mit Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil in Zusammenhang stehen, waren Übelkeit (12%) und Diarrhö (7%).
• +Prä-Expositionsprophylaxe
• +In zwei randomisierten, placebokontrollierten Studien (iPrEx, Partners PrEP), in denen 2'830 nicht HIV-1-infizierte Erwachsene die Kombination aus Emtricitabin und Tenofovir einmal täglich zur Prä-Expositionsprophylaxe erhielten, wurden keine neuen Nebenwirkungen bei der Kombination aus Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil festgestellt. Der Medianwert des Nachbeobachtungszeitraums der Studienteilnehmer lag bei 71 Wochen bzw. 87 Wochen. Die in der iPrEx-Studie am häufigsten beobachtete Nebenwirkung in der Gruppe, die die Kombination aus Emtricitabin und Tenofovir erhielt, war Kopfschmerz (1 %).
• +Die unerwünschten Wirkungen, die zumindest möglicherweise mit der Behandlung mit den Wirkstoffen von Emtricitabin-Tenofovir-Mepha in HIV-1 infizierten Patienten in Zusammenhang stehen, sind nach Organklassen und absoluter Häufigkeit gegliedert. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (kann aufgrund der verfügbaren Daten nicht geschätzt werden).
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Immunsystem
• +Erkrankungen des Immunsystems
• -Laktatazidose
• -In Zusammenhang mit der Anwendung von Nukleosid-Analoga wurde über Laktatazidosen berichtet, die gewöhnlich mit einer Hepatosteatose einhergehen (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Psychiatrische Störungen
• +Psychiatrische Erkrankungen
• -Nervensystem
• +Erkrankungen des Nervensystems
• -Atmungsorgane
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Gastrointestinale Störungen
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Leber und Galle
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• -Haut
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Muskelskelettsystem
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Nieren und Harnwege
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Allgemeine Störungen
• +Allgemeine Erkrankungen
• +Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• -Lipide, Lipodystrophie und Stoffwechselstörungen: Die ART wurde mit Stoffwechselanomalien wie Hypertriglyzeridämie, Hypercholesterinämie, Insulinresistenz, Hyperglykämie und Hyperlaktatämie in Zusammenhang gebracht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Im Zusammenhang mit der ART kam es bei HIV-Patienten zu einer Umverteilung des Körperfetts (Lipodystrophie) einschliesslich des Verlustes von peripherem und fazialem subkutanem Fettgewebe, einer erhöhten Fetteinlagerung im intraabdominalen und viszeralen Bereich, einer Hypertrophie des Brustgewebes und einer dorsozervikalen Fettansammlung (Stiernacken) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Metabolische Parameter: Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglucosewerte auftreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Exazerbation der Hepatitis nach Absetzen der Behandlung: Bei HIV-infizierten Patienten mit HBV-Koinfektion können nach Absetzen der Behandlung klinische und laborchemische Hinweise von Exazerbationen der Hepatitis auftreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Proximale renale Tubulopathie: Folgende Nebenwirkungen, die in den oben erwähnten Organklassen aufgeführt sind, können als Folge einer proximalen renalen Tubulopathie auftreten: Rhabdomyolyse, Osteomalazie (manifestiert als Knochenschmerzen und selten Mitursache bei Frakturen), Hypokaliämie, Muskelschwäche, Myopathie und Hypophosphatämie. Liegt keine proximale renale Tubulopathie vor, wird kein kausaler Zusammenhang dieser Ereignisse mit der Therapie mit Tenofovirdisoproxil angenommen. In der Regel klang eine proximale renale Tubulopathie nach dem Absetzen von Tenofovirdisoproxil ab oder verbesserte sich. Allerdings verbesserte sich bei einigen Patienten trotz des Absetzens von Tenofovirdisoproxil die verringerte Kreatinin-Clearance nicht wieder vollständig. Bei Patienten mit einem Risiko für eine Nierenfunktionsstörung (beispielsweise Patienten mit schon bestehenden Risikofaktoren für eine Nierenfunktionsstörung, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Patienten, die gleichzeitig nephrotoxische Arzneimittel erhalten) besteht ein erhöhtes Risiko, dass es bei ihnen trotz des Absetzens von Tenofovirdisoproxil zu einer unvollständigen Erholung der Nierenfunktion kommt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Exazerbation der Hepatitis nach Absetzen der Behandlung: Bei HBV-infizierten Patienten mit HBV-Koinfektion können nach Absetzen der Behandlung klinische und laborchemische Hinweise von Exazerbationen der Hepatitis auftreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Proximale renale Tubulopathie: Folgende unerwünschte Wirkungen, die in den oben erwähnten Organklassen aufgeführt sind, können als Folge einer proximalen renalen Tubulopathie auftreten: Rhabdomyolyse, Osteomalazie (manifestiert als Knochenschmerzen und selten Mitursache bei Frakturen), Hypokaliämie, Muskelschwäche, Myopathie und Hypophosphatämie. Liegt keine proximale renale Tubulopathie vor, wird kein kausaler Zusammenhang dieser Ereignisse mit der Therapie mit Tenofovirdisoproxil angenommen. In der Regel klang eine proximale renale Tubulopathie nach dem Absetzen von Tenofovirdisoproxil ab oder verbesserte sich. Allerdings verbesserte sich bei einigen HIV-1 infizierten Patienten trotz des Absetzens von Tenofovirdisoproxil die verringerte Kreatinin-Clearance nicht wieder vollständig. Bei Patienten mit einem Risiko für eine Nierenfunktionsstörung (beispielsweise Patienten mit schon bestehenden Risikofaktoren für eine Nierenfunktionsstörung, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Patienten, die gleichzeitig nephrotoxische Arzneimittel erhalten) besteht ein erhöhtes Risiko, dass es bei ihnen trotz des Absetzens von Tenofovirdisoproxil zu einer unvollständigen Erholung der Nierenfunktion kommt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• +
• -Bei einer Überdosierung ist der Patient auf Anzeichen einer Toxizität (siehe «Unerwünschte Wirkungen») zu beobachten und falls erforderlich, müssen entsprechende unterstützende Standardtherapiemassnahmen eingeleitet werden.
• +Bei einer Überdosierung ist die Person auf Anzeichen einer Toxizität (siehe «Unerwünschte Wirkungen») zu beobachten und falls erforderlich, müssen entsprechende unterstützende Standardtherapiemassnahmen eingeleitet werden.
• -ATC-Code: J05AR03
• -Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• +ATC-Code
• +J05AR03
• +Wirkungsmechanismus
• +Pharmakodynamik
• -Resistenz: Resistenz gegenüber Emtricitabin oder Tenofovir ist in vitro und bei einigen HIV-1-infizierten Patienten beschrieben worden – bei Emtricitabin aufgrund der Entwicklung einer M184V-Mutation oder M184I-Mutation an der Reversen Transkriptase und bei Tenofovir aufgrund der Entwicklung einer K65R-Mutation an der Reversen Transkriptase. Emtricitabin-resistente Viren mit der M184V/I-Mutation waren kreuzresistent gegenüber Lamivudin, blieben aber empfindlich gegenüber Didanosin, Stavudin, Tenofovir und Zidovudin. Die K65R-Mutation kann auch durch Abacavir oder Didanosin selektiert werden und vermindert die Empfindlichkeit gegenüber diesen Wirkstoffen sowie gegenüber Lamivudin, Emtricitabin und Tenofovir. Die Anwendung von Emtricitabin-Tenofovir-Mepha bei Patienten, deren HIV-1 eine K65R-Mutation zeigt, ist zu vermeiden. Darüber hinaus wurde durch Tenofovir eine K70E-Substitution in der Reversen Transkiptase von HIV-1 selektiert. Diese führt zu einer geringfügig verminderten Empfindlichkeit gegenüber Abacavir, Emtricitabin, Lamivudin und Tenofovir.
• +Resistenz
• +In vitro: Resistenz gegenüber Emtricitabin oder Tenofovir ist in vitro und bei einigen HIV-1-infizierten Patienten beschrieben worden – bei Emtricitabin aufgrund der Entwicklung einer M184V-Mutation oder M184I-Mutation an der Reversen Transkriptase und bei Tenofovir aufgrund der Entwicklung einer K65R-Mutation an der Reversen Transkriptase. Emtricitabin-resistente Viren mit der M184V/I-Mutation waren kreuzresistent gegenüber Lamivudin, blieben aber empfindlich gegenüber Didanosin, Stavudin, Tenofovir und Zidovudin. Die K65R-Mutation kann auch durch Abacavir oder Didanosin selektiert werden und vermindert die Empfindlichkeit gegenüber diesen Wirkstoffen sowie gegenüber Lamivudin, Emtricitabin und Tenofovir. Die Anwendung von Emtricitabin-Tenofovir-Mepha bei Patienten, deren HIV-1 eine K65R-Mutation zeigt, ist zu vermeiden. Darüber hinaus wurde durch Tenofovir eine K70E-Substitution in der Reversen Transkiptase von HIV-1 selektiert. Diese führt zu einer geringfügig verminderten Empfindlichkeit gegenüber Abacavir, Emtricitabin, Lamivudin und Tenofovir.
• -Resistenzentwicklung in vivo (antiretroviral naive Patienten): In einer offenen, randomisierten klinischen Studie (GS-01-934) bei antiretroviral naiven Patienten wurde bei allen Patienten mit einem bestätigten HIV-RNA-Wert >400 Kopien/ml in Woche 48, 96 oder 144 oder bei vorzeitigem Studienabbruch eine Genotypisierung der Plasma-HIV-1-Isolate durchgeführt. Die Ergebnisse in Woche 144:
• +In vivo Behandlung von HIV-1: In einer offenen, randomisierten klinischen Studie (GS-01-934) bei antiretroviral naiven Patienten wurde bei allen Patienten mit einem bestätigten HIV-RNA-Wert >400 Kopien/ml in Woche 48, 96 oder 144 oder bei vorzeitigem Studienabbruch eine Genotypisierung der Plasma-HIV-1-Isolate durchgeführt. Die Ergebnisse in Woche 144:
• -·Keines der untersuchten Viren zeigte die K65R - oder K70E -Mutation.
• +·Keines der untersuchten Viren zeigte die K65R- oder K70E-Mutation.
• -Klinische Erfahrungen
• +In vivo – Prä-Expositionsprophylaxe
• +Plasmaproben aus 2 klinischen Studien (iPrEx und Partners PrEP) mit Studienteilnehmern ohne HIV-1-Infektion wurden auf 4 HIV-1-Varianten untersucht, die Aminosäuresubstitutionen exprimieren (d.h. K65R, K70E, M184V und M184I), welche potenziell zu einer Resistenz gegen Tenofovir oder Emtricitabin führen können. In der klinischen iPrEx-Studie wurden zum Zeitpunkt der Serokonversion bei Studienteilnehmern, die sich nach der Aufnahme in die Studie mit HIV-1 infizierten, keine HIV-1-Varianten nachgewiesen, die K65R, K70E, M184V oder M184I exprimierten. Bei 3 von 10 Studienteilnehmern, die zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie eine akute HIV-Infektion hatten, wurden M184I- und M184V-Mutationen des HI-Virus nachgewiesen. Davon betroffen waren 2 der 2 Studienteilnehmer in der Gruppe, die die Kombination aus Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil erhielt, und 1 von 8 Studienteilnehmern in der Placebogruppe.
• +In der klinischen Partners-PrEP-Studie wurden zum Zeitpunkt der Serokonversion bei Studienteilnehmern, die sich während der Studie mit HIV-1 infizierten, keine HIV-1-Varianten nachgewiesen, die K65R, K70E, M184V oder M184I exprimierten. Vierzehn Personen hatten zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie eine akute HIV-Infektion. Bei 2 von diesen wurden
• +Resistenzmutationen des HI-Virus nachgewiesen: bei 1 der 5 Teilnehmer in der Gruppe mit 245 mg Tenofovirdisoproxil die K65R-Mutation und bei 1 der 3 Teilnehmer in der Gruppe, die die Kombination aus Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil erhielt, die M184V-Mutation (verbunden mit einer Resistenz gegen Emtricitabin).
• +Klinische Wirksamkeit
• +Behandlung einer HIV-1-Infektion
• - GS-01-934 Behandlungsdauer 48 Wochen GS-01-934 Behandlungsdauer 144 Wochen
• -Emtricitabin/ Tenofovirdisoproxil/ Efavirenz Lamivudin/ Zidovudin/ Efavirenz Emtricitabin/ Tenofovirdisoproxil/ Efavirenz* Lamivudin/ Zidovudin/ Efavirenz
• + GS-01-934 Behandlungsdauer 48 Wochen GS-01-934 Behandlungsdauer 144 Wochen
• +Emtricitabin/ Tenofovir-disoproxil/ Efavirenz Lamivudin/ Zidovudin/ Efavirenz Emtricitabin/ Tenofovir-disoproxil/ Efavirenz* Lamivudin/ Zidovudin/ Efavirenz
• -% Unterschiede (95%-KI) 9% (2% bis 17%) 8% (-1% bis 17%)
• +% Unterschied (95%-KI) 9% (2% bis 17%) 8% (-1% bis 17%)
• +Prä-Expositionsprophylaxe
• +Die iPrEx-Studie (CO-US-104-0288) untersuchte die Kombination aus Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil oder Placebo bei 2'499 nicht HIV-1-infizierten Männern (oder Transgender-Frauen), die Geschlechtsverkehr mit Männern haben und als Personen mit einem hohen Risiko für eine HIV-Infektion angesehen wurden. Die Studienteilnehmer wurden über einen Zeitraum von 4'237 Personenjahren nachverfolgt. Die Ausgangsmerkmale sind in der folgenden Tabelle 3 zusammengefasst.
• +Tabelle 3: Studienpopulation der Studie CO-US-104-0288 (iPrEx)
• + Placebo (n = 1'248) Emtricitabin-Tenofovir (n = 1'251)
• +Alter (J), Mittelwert (SD) 27 (8,5) 27 (8,6)
• +Ethnizität, N (%)
• +Schwarz/afroamerikanisch 97 (8) 117 (9)
• +Weiss 208 (17) 223 (18)
• +Gemischt/Sonstige 878 (70) 849 (68)
• +Asiatisch 65 (5) 62 (5)
• +Hispanisch/lateinamerikanisch, N (%) 906 (73) 900 (72)
• +Sexuelle Risikofaktoren zum Zeitpunkt des Screenings
• +Anzahl der Partner in den vorangegangenen 12 Wochen, Mittelwert (SD) 18 (43) 18 (35)
• +URAI in den vorangegangenen 12 Wochen, N (%) 753 (60) 732 (59)
• +URAI mit HIV-positivem Partner (oder mit unbekanntem Status) in den vorangegangenen 6 Monaten, N (%) 1'009 (81) 992 (79)
• +Beteiligung an «Transactional sex» in den letzten 6 Monaten, N (%) 510 (41) 517 (41)
• +Bekannte HIV-positive Partner in den letzten 6 Monaten, N (%) 32 (3) 23 (2)
• +Syphilis-Seroreaktivität, N (%) 162/1239 (13) 164/1240 (13)
• +Seruminfektion mit Herpes-simplex-Virus Typ 2, N (%) 430/1243 (35) 458/1241 (37)
• +Nachweis von Leukozytenesterase im Urin, N (%) 22 (2) 23 (2)
• +
• +URAI = unprotected receptive anal intercourse (Ungeschützter rezeptiver Analverkehr)
• +Die Inzidenzen einer HIV-Serokonversion insgesamt und in der Untergruppe mit berichtetem ungeschützten rezeptiven Analverkehr sind in der folgenden Tabelle 4 dargestellt. Die Wirksamkeit korrelierte eng mit der Adhärenz; dies wurde in einer Fallkontrollstudie anhand des Nachweises der plasmatischen oder intrazellulären Wirkstoffspiegel bestimmt (Tabelle 5).
• +Tabelle 4: Wirksamkeit in der Studie CO-US-104-0288 (iPrEx)
• + Placebo Emtricitabin-Tenofovir p-Wert a, b
• +Modifizierte Intention-to-Treat (mITT)-Analyse
• +Serokonversionen/N 83/1217 48/1224 0,002
• +Relative Risikoreduktion (95 %-KI) b 42 % (18 %; 60 %)
• +URAI in den 12 Wochen vor dem Screening, mITT-Analyse
• +Serokonversionen/N 72/753 34/732 0,0349
• +Relative Risikoreduktion (95 %-KI)b 52 % (28 %; 68 %)
• +
• +a p-Werte laut Log-Rang-Test. Die p-Werte für URAI beziehen sich auf die Nullhypothese von Unterschieden bei der Wirksamkeit zwischen den Subgruppen (URAI vs. kein URAI).
• +b Die relative Risikoreduktion wurde für die mITT-Population berechnet, basierend auf der Serokonversion-Inzidenz, d.h. nach der Baseline auftretend und im Rahmen der ersten Visite nach Behandlung (etwa 1 Monat nach der letzten Ausgabe der Studienmedikation) erfasst.
• +Tabelle 5: Wirksamkeit und Adhärenz in der Studie CO-US-104-0288 (iPrEx, gematchte Fallkontrollanalyse)
• +Kohorte Wirkstoff nachgewiesen Wirkstoff nicht nachgewiesen Relative Risikoreduktion (2-seitiges 95 %-KI) a
• +HIV-positive Studienteilnehmer 4 (8 %) 44 (92 %) 94 % (78 %; 99 %)
• +HIV-negative gematchte Studienteilnehmer 63 (44 %) 81 (56 %) —
• +
• +a Die relative Risikoreduktion wurde anhand der Serokonversion-Inzidenz (nach Baseline) im Rahmen der doppelblinden Behandlungsphase und während der 8-wöchigen Verlaufsbeobachtung berechnet. Es wurden nur Proben von Studienteilnehmern ausgewertet, die randomisiert die Kombination aus Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil erhalten hatten, um die TDF-DP-Wirkstoffspiegel im Plasma oder intrazellulär nachzuweisen.
• +In der klinischen Partners-PrEP-Studie (CO-US-104-0380) wurden die Kombination aus Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil, 245 mg Tenofovirdisoproxil und Placebo bei 4'758 nicht HIV-1-infizierten Studienteilnehmern aus Kenia oder Uganda in serodiskordanten heterosexuellen Partnerschaften untersucht. Die Studienteilnehmer wurden über einen Zeitraum von 7'830 Personenjahren nachverfolgt. Die Ausgangsmerkmale sind in der folgenden Tabelle 6 zusammengefasst.
• +Tabelle 6: Studienpopulation der Studie CO-US-104-0380 (Partners PrEP)
• + Placebo (n = 1'584) 245 mg Tenofovir- disoproxil (n = 1'584) Kombination aus Emtricitabin und Tenofovir-disoproxil (n = 1'579)
• +Alter (J), Medianwert (Q1, Q3) 34 (28; 40) 33 (28; 39) 33 (28; 40)
• +Geschlecht, N (%)
• +Männlich 963 (61) 986 (62) 1013 (64)
• +Weiblich 621 (39) 598 (38) 566 (36)
• +Wichtige Paarmerkmale, N (%) oder Medianwert (Q1, Q3)
• +Verheiratet mit Studienpartner 1'552 (98) 1'543 (97) 1'540 (98)
• +Jahre des Zusammenlebens mit Studienpartner 7,1 (3,0; 14,0) 7,0 (3,0; 13,5) 7,1 (3,0; 14,0)
• +Jahre der Kenntnis des diskordanten Status 0,4 (0,1; 2,0) 0,5 (0,1; 2,0) 0,4 (0,1; 2,0)
• +
• +Die Inzidenz der HIV-Serokonversion ist in der folgenden Tabelle 7 dargestellt. Die Rate der HIV-1-Serokonversion bei Männern betrug 0,24/100 Personenjahren der Exposition gegenüber der Kombination aus Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil und bei Frauen 0,95/100 Personenjahre der Exposition gegenüber der Kombination aus Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil. Im Vergleich zur Placebogruppe betrug die relative Risikoreduktion 84 % bei Männern und 66 % bei Frauen. Die Wirksamkeit korrelierte eng mit der Adhärenz; dies wurde anhand des Nachweises der plasmatischen oder intrazellulären Wirkstoffspiegel bestimmt. Die Wirksamkeit war besser bei Teilnehmern einer Teilstudie, die eine aktive Beratung zur Adhärenz erhielten (Tabelle 8).
• +Tabelle 7: Wirksamkeit in der Studie CO-US-104-0380 (Partners PrEP)
• + Placebo 245 mg Tenofovir- disoproxil Kombination aus Emtricitabin und Tenofovirdiso-proxil
• +Serokonversionen/N a 52/1'578 17/1'579 13/1'576
• +Inzidenz pro 100 Personenjahren (95 %-KI) 1,99 (1,49; 2,62) 0,65 (0,38; 1,05) 0,50 (0,27; 0,85)
• +Relative Risikoreduktion (95 %-KI) — 67 % (44 %; 81 %) 75 % (55 %; 87 %)
• +
• +a Die relative Risikoreduktion wurde für die mITT-Kohorte anhand der Serokonversion-Inzidenz (nach Baseline) berechnet. Die Vergleiche für die aktiven Studiengruppen wurden vs. Placebo durchgeführt.
• +Tabelle 8: Wirksamkeit und Adhärenz in der Studie CO-US-104-0380 (Partners PrEP)
• +Quantifizierung der Studienmedikation Anzahl mit Nachweis von Tenofovir/Proben insgesamt (%) Risikoeinschätzung für HIV-1-Schutz: Nachweis vs. Kein Nachweis von Tenofovir
• + Fall Kohorte Relative Risiko-reduktion (95 %-KI) p-Wert
• +FTC/TDF-Gruppe a 3/12 (25 %) 375/465 (81 %) 90 % (56 %; 98 %) 0,002
• +TDF-Gruppe a 6/17 (35 %) 363/437 (83 %) 86 % (67 %; 95 %) < 0,001
• +Adhärenz-Teilstudie Teilnehmer der Adhärenz-Teilstudieb
• + Placebo 245 mg Tenofovirdisoproxil (als Fumarat)+Truvada Relative Risikoreduktion (95 %-KI) p-Wert
• +Serokonversionen/N b 14/404 (3,5 %) 0/745 (0 %) 100 % (87 %; 100 %) < 0,001
• +
• +a «Fall» = HIV-Serokonverter; «Kohorte» = 100 randomisierte Studienteilnehmer aus den Gruppen mit 245 mg Tenofovirdisoproxil und Emtricitabin-Tenofovir. Nur Fall- oder Kohorte-Proben von Studienteilnehmern, die randomisiert 245 mg Tenofovirdisoproxil oder die Kombination aus Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil erhielten, wurden auf Tenofovir-Plasmaspiegel untersucht.
• +b Teilstudienteilnehmer wurden aktiv überwacht, z.B. durch unangekündigte Besuche zuhause und Überprüfung der Tablettenzahlen, und im Hinblick auf eine Verbesserung der Adhärenz beraten.
• -Die Bioäquivalenz einer Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil-Filmtablette mit einer 200 mg-Emtricitabin-Hartkapsel in Kombination mit einer 245 mg-Tenofovirdisoproxil-Filmtablette wurde nach Verabreichung der Einzeldosierungen bei nüchternen Probanden untersucht. Nach oraler Anwendung von Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil an Probanden werden Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil rasch absorbiert, und Tenofovirdisoproxil wird in Tenofovir umgewandelt. Die maximalen Serumkonzentrationen von Emtricitabin und Tenofovir werden bei der Einnahme auf nüchternen Magen innerhalb von 0,5 bis 3,0 Stunden erreicht. Im Vergleich zur Einnahme im Nüchtern zustand führte die Einnahme von Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil zusammen mit einer fettreichen oder einer leichten Mahlzeit zu einer Verzögerung von circa einer Dreiviertelstunde bis zum Erreichen der maximalen Tenofovir-Konzentration und zu einem Anstieg der AUC von Tenofovir um ca. 35% und der Cmax von Tenofovir um ca. 15%. Emtricitabin-Tenofovir-Mepha sollte mit einer Mahlzeit eingenommen werden, um die Bioverfügbarkeit von Tenofovir zu erhöhen.
• +Nach oraler Anwendung von Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil an Probanden werden Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil rasch absorbiert, und Tenofovirdisoproxil wird in Tenofovir umgewandelt. Die maximalen Serumkonzentrationen von Emtricitabin und Tenofovir werden bei der Einnahme auf nüchternen Magen innerhalb von 0,5 bis 3,0 Stunden erreicht. Im Vergleich zur Einnahme im Nüchtern zustand führte die Einnahme von Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil zusammen mit einer fettreichen oder einer leichten Mahlzeit zu einer Verzögerung von circa einer Dreiviertelstunde bis zum Erreichen der maximalen Tenofovir-Konzentration und zu einem Anstieg der AUC von Tenofovir um ca. 35% und der Cmax von Tenofovir um ca. 15%. Emtricitabin-Tenofovir-Mepha sollte mit einer Mahlzeit eingenommen werden, um die Bioverfügbarkeit von Tenofovir zu erhöhen.
• +Kinetik spezieller Patientengruppen
• +
• -Nierenfunktionsstörung
• -Es liegen nur limitierte pharmakokinetische Daten zur gleichzeitigen Anwendung von Emtricitabin und Tenofovir als Monopräparate oder als Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung vor. Die pharmakokinetischen Parameter von Emtricitabin 200 mg oder Tenofovirdisoproxil 245 mg wurden hauptsächlich nach einmaliger Gabe der Monopräparate bei nicht HIV-infizierten Patienten mit unterschiedlich schweren Nierenfunktionsstörungen bestimmt. Der Schweregrad der Nierenfunktionsstörung wurde anhand des Ausgangswerts der Kreatinin-Clearance (ClCr) bestimmt (normale Nierenfunktion bei ClCr >80 ml/min, leichte Nierenfunktionsstörung bei ClCr = 50-79 ml/min, mittelschwere Nierenfunktionsstörung bei ClCr = 30-49 ml/min und schwere Nierenfunktionsstörung bei ClCr = 10-29 ml/min).
• -Die mittlere Exposition (% Variationskoeffizient (% CV)) gegenüber Emtricitabin stieg von 12 µg·h/ml (25%) bei Patienten mit normaler Nierenfunktion auf 20 µg·h/ml (6%) bei Patienten mit einer leichten Nierenfunktionsstörung, auf 25 µg·h/ml (23%) bei Patienten mit einer mittelschweren Nierenfunktionsstörung und auf 34 µg·h/ml (6%) bei Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung.
• -Die mittlere Exposition (% CV) gegenüber Tenofovir stieg von 2'185 ng·h/ml (12%) bei Patienten mit normaler Nierenfunktion auf 3'064 ng·h/ml (30%) bei Patienten mit einer leichten Nierenfunktionsstörung, auf 6'009 ng·h/ml (42%) bei Patienten mit einer mittelschweren Nierenfunktionsstörung und auf 15'985 ng·h/ml (45%) bei Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung.
• -Es ist zu erwarten, dass das verlängerte Dosisintervall für Emtricitabin-Tenofovir-Mepha bei Patienten mit einer mittelschweren Nierenfunktionsstörung zu höheren maximalen Plasmakonzentrationen und niedrigeren Cmin-Werten als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion führt. Welche klinischen Folgen dies hat, ist nicht bekannt.
• -Bei dialysepflichtigen Patienten mit einer terminalen Niereninsuffizienz (ESRD [end stage renal disease] (ClCr <10 ml/min)) kam es zwischen zwei Hämodialysebehandlungen zu einem ausgeprägten Anstieg der Emtricitabin-Exposition über 72 Stunden auf 53 µg·h/ml (19%) und der Tenofovir-Exposition über 48 Stunden auf 42'857 ng·h/ml (29%).
• -Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 49 ml/min wird eine Anpassung des Dosisintervalls für Emtricitabin-Tenofovir-Mepha empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die Anwendung von Emtricitabin-Tenofovir-Mepha ist bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (ClCr <30 ml/min) oder bei dialysepflichtigen Patienten kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• -Zur Untersuchung der Sicherheit, antiviralen Wirksamkeit und Pharmakokinetik von Tenofovirdisoproxil in Kombination mit Emtricitabin bei HIV-infizierten Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung wurde eine kleine klinische Studie durchgeführt. Eine Untergruppe von Patienten mit einem Kreatinin-Clearance-Ausgangswert zwischen 50 und 60 ml/min, die eine einmal tägliche Dosierung erhielten, zeigte einen 2-4fachen Anstieg der Tenofovir-Exposition und eine Verschlechterung der Nierenfunktion.
• - Normal (n = 8) Eingeschränkte Leberfunktion
• + Normal (n = 8) Eingeschränkte Leberfunktion
• +Nierenfunktionsstörung
• +Es liegen nur limitierte pharmakokinetische Daten zur gleichzeitigen Anwendung von Emtricitabin und Tenofovir als Monopräparate oder als Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung vor. Die pharmakokinetischen Parameter von Emtricitabin 200 mg oder Tenofovirdisoproxil 245 mg wurden hauptsächlich nach einmaliger Gabe der Monopräparate bei nicht HIV-infizierten Patienten mit unterschiedlich schweren Nierenfunktionsstörungen bestimmt. Der Schweregrad der Nierenfunktionsstörung wurde anhand des Ausgangswerts der Kreatinin-Clearance (ClCr) bestimmt (normale Nierenfunktion bei ClCr >80 ml/min, leichte Nierenfunktionsstörung bei ClCr = 50-79 ml/min, mittelschwere Nierenfunktionsstörung bei ClCr = 30-49 ml/min und schwere Nierenfunktionsstörung bei ClCr = 10-29 ml/min).
• +Die mittlere Exposition (% Variationskoeffizient (% CV)) gegenüber Emtricitabin stieg von 12 µg·h/ml (25%) bei Personen mit normaler Nierenfunktion auf 20 µg·h/ml (6%) bei Patienten mit einer leichten Nierenfunktionsstörung, auf 25 µg·h/ml (23%) bei Personen mit einer mittelschweren Nierenfunktionsstörung und auf 34 µg·h/ml (6%) bei Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung.
• +Die mittlere Exposition (% CV) gegenüber Tenofovir stieg von 2'185 ng·h/ml (12%) bei Patienten mit normaler Nierenfunktion auf 3'064 ng·h/ml (30%) bei Patienten mit einer leichten Nierenfunktionsstörung, auf 6'009 ng·h/ml (42%) bei Patienten mit einer mittelschweren Nierenfunktionsstörung und auf 15'985 ng·h/ml (45%) bei Personen mit einer schweren Nierenfunktionsstörung.
• +Es ist zu erwarten, dass das verlängerte Dosisintervall für Emtricitabin-Tenofovir-Mepha bei HIV-infizierten Patienten mit einer mittelschweren Nierenfunktionsstörung zu höheren maximalen Plasmakonzentrationen und niedrigeren Cmin-Werten als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion führt. Welche klinischen Folgen dies hat, ist nicht bekannt.
• +Bei dialysepflichtigen Personen mit einer terminalen Niereninsuffizienz (ESRD [end stage renal disease] (ClCr <10 ml/min)) kam es zwischen zwei Hämodialysebehandlungen zu einem ausgeprägten Anstieg der Emtricitabin-Exposition über 72 Stunden auf 53 µg·h/ml (19%) und der Tenofovir-Exposition über 48 Stunden auf 42'857 ng·h/ml (29%).
• +Bei HIV-1 infizierten Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 49 ml/min wird eine Anpassung des Dosisintervalls für Emtricitabin-Tenofovir-Mepha empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die Anwendung von Emtricitabin-Tenofovir-Mepha ist bei HIV-1 infizierten Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (ClCr <30 ml/min) oder bei dialysepflichtigen Patienten kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• +Zur Untersuchung der Sicherheit, antiviralen Wirksamkeit und Pharmakokinetik von Tenofovirdisoproxil in Kombination mit Emtricitabin bei HIV-infizierten Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung wurde eine kleine klinische Studie durchgeführt. Eine Untergruppe von Patienten mit einem Kreatinin-Clearance-Ausgangswert zwischen 50 und 60 ml/min, die eine einmal tägliche Dosierung erhielten, zeigte einen 2-4fachen Anstieg der Tenofovir-Exposition und eine Verschlechterung der Nierenfunktion.
• +Die Kombination aus Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil wurde bei Personen ohne HIV-1-Infektion mit einer Kreatinin-Clearance <60 ml/min nicht untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Emtricitabin
• +Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, Karzinogenität und Reproduktionstoxizität/entwicklungsspezifischen Toxizität lassen die nichtklinischen Daten zu Emtricitabin keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• +Tenofovirdisoproxilfumarat
• +Allgemeine Toxizität
• -In einer einmonatigen Studie der Kombination Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat an Hunden wurden keine vermehrten toxischen Effekte im Vergleich zu den einzelnen Wirkstoffen festgestellt.
• -Mutagenität und Kanzerogenität
• -Zwei von drei In-vitro-Studien zur Genotoxizität von Tenofovirdisoproxilfumarat waren positiv. Der In-vivo-Mikronukleus-Test war jedoch negativ. Die Kombination von Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat zeigte positive Ergebnisse im In-vitro-Maus-Lymphom-Test, mit vergleichbaren Resultaten wie unter Tenofovirdisoproxilfumarat allein.
• -Im bakteriellen Rückmutationstest (Ames-Test) waren Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat in Kombination negativ.
• +Mutagenität
• +Zwei von drei In-vitro-Studien zur Genotoxizität von Tenofovirdisoproxilfumarat waren positiv. Der In-vivo-Mikronukleus-Test war jedoch negativ.
• +Karzinogenität
• +Kombination von Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat
• +In einer einmonatigen Studie der Kombination Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat an Hunden wurden keine vermehrten toxischen Effekte im Vergleich zu den einzelnen Wirkstoffen festgestellt.
• +Die Kombination von Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat zeigte positive Ergebnisse im In-vitro-Maus-Lymphom-Test, mit vergleichbaren Resultaten wie unter Tenofovirdisoproxilfumarat allein. Im bakteriellen Rückmutationstest (Ames-Test) waren Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat in Kombination negativ.
• -Emtricitabin-Tenofovir-Mepha, Lactab: 30 [A]
• +Emtricitabin-Tenofovir-Mepha, Lactab, Kunststoffflaschen: 30 [A]
• +Emtricitabin-Tenofovir-Mepha, Lactab, Blisterpackungen: 30 [A]
• -Februar 2016.
• -Interne Versionsnummer: 1.5
• +Januar 2020.
• +Interne Versionsnummer: 6.1