• -Tabelle 2: Behandlung mit Refixia bei Operationen
• +Tabelle 2: Behandlung mit Refixia bei Operationen
• -Routinemässige Überwachung der Faktor IX-Aktivitätslevel mit dem Ziel der Dosisanpassung ist im Allgemeinen nicht erforderlich. Im klinischen Studienprogramm wurde keine Dosisanpassung vorgenommen. Mittlere Talspiegel des Faktor IX Steady-State ≥15% wurden in allen Altersgruppen beobachtet. Für weitere Details siehe «Pharmakokinetik».
• +Routinemässige Überwachung der Faktor IX-Aktivitätslevel mit dem Ziel der Dosisanpassung ist im Allgemeinen nicht erforderlich. Im klinischen Studienprogramm wurde keine Dosisanpassung vorgenommen. Mittlere Talspiegel des Faktor IX Steady-State ≥15 % wurden in allen Altersgruppen beobachtet. Für weitere Details siehe «Pharmakokinetik».
• -In den klinischen Studien traten trotz FIX Talspiegel von ~15% vereinzelt spontane Blutungen auf (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Für Anweisungen zur Behandlung im Falle einer Blutung, die während der Behandlung mit Refixia auftritt, siehe Tabelle 1 (unter «Dosierung/Anwendung»).
• +In den klinischen Studien traten trotz FIX Talspiegel von ~15 % vereinzelt spontane Blutungen auf (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Für Anweisungen zur Behandlung im Falle einer Blutung, die während der Behandlung mit Refixia auftritt, siehe Tabelle 1 (unter «Dosierung/Anwendung»).
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d. h. es ist nahezu «natriumfrei».
• -Das durchgeführte klinische Studienprogramm umfasste eine Phase-1-Studie und fünf multizentrische, nicht kontrollierte Phase-3-Studien. Alle Patienten hatten eine schwere (Faktor-IX-Spiegel <1%) oder mittelschwere (Faktor-IX-Spiegel ≤2%) Hämophilie B.
• +Das durchgeführte klinische Studienprogramm umfasste eine Phase-1-Studie und fünf multizentrische, nicht kontrollierte Phase-3-Studien. Alle Patienten hatten eine schwere (Faktor-IX-Spiegel <1 %) oder mittelschwere (Faktor-IX-Spiegel ≤2 %) Hämophilie B.
• -Die Gesamtzahl der zuvor behandelten männlichen Patienten mit Hämophilie B (Faktor IX-Aktivität ≤2%), die in das klinische Studienprogramm eingeschlossen waren, betrug 115; 72 erwachsene Patienten (im Alter von 18 Jahren und älter), 18 Jugendliche (zwischen 13 und 17 Jahren) und 25 Kinder (zwischen 0 und 12 Jahren). Zehn Patienten haben nur an der Einzeldosis-PK-Studie teilgenommen. Die Gesamtexposition im klinischen Studienprogramm betrug 8'801 Expositionstage mit Refixia und 40 (35%) der 115 Patienten wurden länger als 2 Jahre lang behandelt. Von diesen Patienten haben 21 Kinder die Behandlung in der Erweiterungsphase der laufenden pädiatrischen Studie mit mindestens 2 Behandlungsjahren fortgesetzt.
• -Die Pivot-Studie schloss 74 zuvor behandelte Jugendliche (13 bis 17 Jahre) und Erwachsene (18 bis 65 Jahre) ein. Die Studie umfasse einen Open-Label-Arm, in dem die Patienten nach Bedarf behandelt wurden und die Behandlung rund 28 Wochen dauerte, sowie zwei Prophylaxe-Arme mit einfach-verblindeter Randomisierung zu 10 IE/kg oder 40 IE/kg einmal wöchentlich für rund 52 Wochen. Nur die prophylaktische Dosis von 40 IE/kg führte zur vorab definierten Verminderung der annualisierten Blutungsrate im Vergleich zur der klinisch relevanten annualisierten Blutungsrate aus der Vorgeschichte. Beim Vergleich der Behandlungen mit 10 IE/kg und 40 IE/kg war die annualisierte Blutungsrate von Patienten im 40 IE/kg-Arm 49% geringer als die Blutungsrate der Patienten im 10 IE/kg-Arm (p <0.05).
• -Eine Gesamtbeurteilung der Wirksamkeit wurde durch den Patienten (bei der häuslichen Behandlung) oder den Prüfarzt am Prüfzentrum (bei der Behandlung unter der Überwachung durch medizinische Fachpersonen) mittels einer 4-Punkte-Skala (herausragend, gut, moderat oder schlecht) vorgenommen. Die Gesamterfolgsrate (definiert als herausragend oder gut) für die Behandlung von Blutungen bei zuvor behandelten Patienten lag bei 92% (626 von 683). Von 677 behandelten Blutungen, die bei 84 (80%) der 105 Patienten auftraten, wurden 590 (86%) mit einer Injektion und weitere 70 (10%) mit 2 Injektionen von Refixia gestillt.
• +Die Gesamtzahl der zuvor behandelten männlichen Patienten mit Hämophilie B (Faktor IX-Aktivität ≤2 %), die in das klinische Studienprogramm eingeschlossen waren, betrug 115; 72 erwachsene Patienten (im Alter von 18 Jahren und älter), 18 Jugendliche (zwischen 13 und 17 Jahren) und 25 Kinder (zwischen 0 und 12 Jahren). Zehn Patienten haben nur an der Einzeldosis-PK-Studie teilgenommen. Die Gesamtexposition im klinischen Studienprogramm betrug 8'801 Expositionstage mit Refixia und 40 (35 %) der 115 Patienten wurden länger als 2 Jahre lang behandelt. Von diesen Patienten haben 21 Kinder die Behandlung in der Erweiterungsphase der laufenden pädiatrischen Studie mit mindestens 2 Behandlungsjahren fortgesetzt.
• +Die Pivot-Studie schloss 74 zuvor behandelte Jugendliche (13 bis 17 Jahre) und Erwachsene (18 bis 65 Jahre) ein. Die Studie umfasse einen Open-Label-Arm, in dem die Patienten nach Bedarf behandelt wurden und die Behandlung rund 28 Wochen dauerte, sowie zwei Prophylaxe-Arme mit einfach-verblindeter Randomisierung zu 10 IE/kg oder 40 IE/kg einmal wöchentlich für rund 52 Wochen. Nur die prophylaktische Dosis von 40 IE/kg führte zur vorab definierten Verminderung der annualisierten Blutungsrate im Vergleich zur der klinisch relevanten annualisierten Blutungsrate aus der Vorgeschichte. Beim Vergleich der Behandlungen mit 10 IE/kg und 40 IE/kg war die annualisierte Blutungsrate von Patienten im 40 IE/kg-Arm 49 % geringer als die Blutungsrate der Patienten im 10 IE/kg-Arm (p <0.05).
• +Eine Gesamtbeurteilung der Wirksamkeit wurde durch den Patienten (bei der häuslichen Behandlung) oder den Prüfarzt am Prüfzentrum (bei der Behandlung unter der Überwachung durch medizinische Fachpersonen) mittels einer 4-Punkte-Skala (herausragend, gut, moderat oder schlecht) vorgenommen. Die Gesamterfolgsrate (definiert als herausragend oder gut) für die Behandlung von Blutungen bei zuvor behandelten Patienten lag bei 92 % (626 von 683). Von 677 behandelten Blutungen, die bei 84 (80 %) der 105 Patienten auftraten, wurden 590 (86 %) mit einer Injektion und weitere 70 (10 %) mit 2 Injektionen von Refixia gestillt.
• -101 der zuvor behandelten und zuvor unbehandelten Patienten aus allen Altersgruppen wurden mit einer wöchentlichen prophylaktischen Dosis von 40 IE/kg behandelt. Bei 40 (40%) dieser Patienten traten keine Blutungsepisoden auf. Für Details siehe «Pädiatrie» weiter unten.
• +101 der zuvor behandelten und zuvor unbehandelten Patienten aus allen Altersgruppen wurden mit einer wöchentlichen prophylaktischen Dosis von 40 IE/kg behandelt. Bei 40 (40 %) dieser Patienten traten keine Blutungsepisoden auf. Für Details siehe «Pädiatrie» weiter unten.
• -Von 29 behandelten Erwachsenen und Jugendlichen erhielten 13 Patienten mit 20 Zielgelenken ein Jahr lang eine wöchentliche prophylaktische Dosis von 40 IE/kg. 18 von diesen 20 Gelenken (90%) wurden am Ende der Studie nicht mehr als Zielgelenke angesehen.
• +Von 29 behandelten Erwachsenen und Jugendlichen erhielten 13 Patienten mit 20 Zielgelenken ein Jahr lang eine wöchentliche prophylaktische Dosis von 40 IE/kg. 18 von diesen 20 Gelenken (90 %) wurden am Ende der Studie nicht mehr als Zielgelenke angesehen.
• -Die Pivot-Studie umfasste einen nicht randomisierten Arm, in dem 15 Patienten eine Bedarfsbehandlung mit 40 IE/kg bei leichten und moderaten Blutungen und 80 IE/kg bei schweren Blutungen erhielten. Die Gesamterfolgsrate (definiert als herausragend oder gut) hinsichtlich der Behandlung von Blutungen lag bei 95%, wobei 98% der Blutungen mit einer Injektion oder mit zwei Injektionen behandelt wurden.
• +Die Pivot-Studie umfasste einen nicht randomisierten Arm, in dem 15 Patienten eine Bedarfsbehandlung mit 40 IE/kg bei leichten und moderaten Blutungen und 80 IE/kg bei schweren Blutungen erhielten. Die Gesamterfolgsrate (definiert als herausragend oder gut) hinsichtlich der Behandlung von Blutungen lag bei 95 %, wobei 98 % der Blutungen mit einer Injektion oder mit zwei Injektionen behandelt wurden.
• -Drei Studien, von denen es sich um eine dedizierte Operationsstudie handelte, umfassten insgesamt 15 grössere und 26 kleinere chirurgische Eingriffe (Patienten im Alter 13 bis 56 Jahren). Die hämostatische Wirkung von Refixia während Operationen wurde mit einer Erfolgsrate von 100% in den 15 grösseren Operation in den Studien bestätigt. Alle beurteilten kleineren Operationen wurden erfolgreich durchgeführt.
• +Drei Studien, von denen es sich um eine dedizierte Operationsstudie handelte, umfassten insgesamt 15 grössere und 26 kleinere chirurgische Eingriffe (Patienten im Alter 13 bis 56 Jahren). Die hämostatische Wirkung von Refixia während Operationen wurde mit einer Erfolgsrate von 100 % in den 15 grösseren Operation in den Studien bestätigt. Alle beurteilten kleineren Operationen wurden erfolgreich durchgeführt.
• -Tabelle 4: Annualisierte Blutungsraten (ABR)in der pädiatrischen PTP-Studie – Haupt- und Verlängerungsphase
• +Tabelle 4: Annualisierte Blutungsraten (ABR) in der pädiatrischen PTP-Studie – Haupt- und Verlängerungsphase
• -Totale ABR
• -Poisson-geschätzter Mittelwert (95%-KI) 0.97 (0.50; 1.89) 2.10 (1.34; 3.30) 1.05 (0.65; 1.69 0.58 (0.21; 1.64)
• +Totale ABR
• +Poisson-geschätzter Mittelwert (95 %-KI) 0.97 (0.50; 1.89) 2.10 (1.34; 3.30) 1.05 (0.65; 1.69 0.58 (0.21; 1.64)
• -Die mediane/Poisson-geschätzte ABR betrug insgesamt 0.55/1.02 (95%CI: 0.68; 1.54) bei Patienten ≤6 Jahre und 0.52/0.84 (95%-KI: 0.41; 1.75) bei Patienten von 7-12 Jahren. Die mediane/Poisson-geschätzte ABR betrug 0/0.2 (95%-KI: 0.09; 0.47) und 0/0.23 (95%-KI: 0.05; 0.96) für spontane Blutungen sowie 0.53/0.82 (95%-KI: 0.55; 1.23) und 0.33/0.56 (95%-KI: 0.25; 1.27) für traumatische Blutungen bei Patienten ≤6 Jahren bzw. Patienten von 7-12 Jahren. Ein Behandlungserfolg (definiert als ausgezeichnetes oder gutes Ansprechen) wurde bei 88.6% bzw. 93.7% der Blutungsepisoden festgestellt, die während der Prophylaxe bei Patienten ≤6 Jahre bzw. bei Patienten von 7-12 Jahren auftraten. Bei 5 von 25 Patienten (20%) traten während der gesamten Studie keine Blutungen auf. 2208.6 (SD: 78.8) IE/kg und 2324.8 (SD: 83.3) IE/kg betrug der mittlere Jahresverbrauch für die Prophylaxe bei Patienten ≤6 Jahre bzw. bei Patienten von 7-12 Jahren. Zwei Patienten hatten zu Beginn der Behandlung Zielgelenke, die während der Hauptphase als geheilt betrachtet wurden. Keiner der Patienten entwickelte im Verlauf der Studie neue Zielgelenke.
• +Die mediane/Poisson-geschätzte ABR betrug insgesamt 0.55/1.02 (95 %CI: 0.68; 1.54) bei Patienten ≤6 Jahre und 0.52/0.84 (95 %-KI: 0.41; 1.75) bei Patienten von 7-12 Jahren. Die mediane/Poisson-geschätzte ABR betrug 0/0.2 (95 %-KI: 0.09; 0.47) und 0/0.23 (95 %-KI: 0.05; 0.96) für spontane Blutungen sowie 0.53/0.82 (95 %-KI: 0.55; 1.23) und 0.33/0.56 (95 %-KI: 0.25; 1.27) für traumatische Blutungen bei Patienten ≤6 Jahren bzw. Patienten von 7-12 Jahren. Ein Behandlungserfolg (definiert als ausgezeichnetes oder gutes Ansprechen) wurde bei 88.6 % bzw. 93.7 % der Blutungsepisoden festgestellt, die während der Prophylaxe bei Patienten ≤6 Jahre bzw. bei Patienten von 7-12 Jahren auftraten. Bei 5 von 25 Patienten (20 %) traten während der gesamten Studie keine Blutungen auf. 2208.6 (SD: 78.8) IE/kg und 2324.8 (SD: 83.3) IE/kg betrug der mittlere Jahresverbrauch für die Prophylaxe bei Patienten ≤6 Jahre bzw. bei Patienten von 7-12 Jahren. Zwei Patienten hatten zu Beginn der Behandlung Zielgelenke, die während der Hauptphase als geheilt betrachtet wurden. Keiner der Patienten entwickelte im Verlauf der Studie neue Zielgelenke.
• -Totale ABR
• -Poisson-geschätzter Mittelwert (95%-KI) 0.82 (0.34; 1.98) 0.58 (0.35; 0.96)
• +Totale ABR
• +Poisson-geschätzter Mittelwert (95 %-KI) 0.82 (0.34; 1.98) 0.58 (0.35; 0.96)
• -Der Gesamtmedian der ABR betrug 0 für spontane, traumatische und Gelenkblutungen. In der Haupt- und Erweiterungsphase der Studie betrug die mediane/Poisson-geschätzte ABR 0.25/0.65 (95%-KI: 0.34; 1.25) für PUPs unter Prophylaxe. Die Poisson-geschätzte ABR für spontane und traumatische Blutungen lag während des gesamten Studienzeitraums bei 0.14 (95%-KI: 0.05; 0.43) bzw. 0.2 (95%-KI: 0.05; 0.81) (der Median der ABR lag für beide bei 0). 46.8% der PUPs erlitten keine Blutungen. Bei keinem der pädiatrischen Patienten traten während der Studie Zielgelenke auf. Die Gesamterfolgsrate (definiert als ausgezeichnet oder gut) für die Behandlung von Blutungen bei zuvor unbehandelten Patienten betrug 96 % (135 von 140). Von den 140 behandelten Blutungen, die bei 34 (68%) von 50 Patienten beobachtet wurden, konnten 124 (89%) der Blutungen mit einer Injektion und 13 (9%) der Blutungen mit zwei Injektionen von Refixia behoben werden.
• +Der Gesamtmedian der ABR betrug 0 für spontane, traumatische und Gelenkblutungen. In der Haupt- und Erweiterungsphase der Studie betrug die mediane/Poisson-geschätzte ABR 0.25/0.65 (95 %-KI: 0.34; 1.25) für PUPs unter Prophylaxe. Die Poisson-geschätzte ABR für spontane und traumatische Blutungen lag während des gesamten Studienzeitraums bei 0.14 (95 %-KI: 0.05; 0.43) bzw. 0.2 (95 %-KI: 0.05; 0.81) (der Median der ABR lag für beide bei 0). 46.8 % der PUPs erlitten keine Blutungen. Bei keinem der pädiatrischen Patienten traten während der Studie Zielgelenke auf. Die Gesamterfolgsrate (definiert als ausgezeichnet oder gut) für die Behandlung von Blutungen bei zuvor unbehandelten Patienten betrug 96 % (135 von 140). Von den 140 behandelten Blutungen, die bei 34 (68 %) von 50 Patienten beobachtet wurden, konnten 124 (89 %) der Blutungen mit einer Injektion und 13 (9 %) der Blutungen mit zwei Injektionen von Refixia behoben werden.
• -Refixia hat eine im Vergleich zum nicht modifizierten Faktor IX verlängerte Halbwertszeit. Alle pharmakokinetischen Untersuchungen zu Refixia wurden bei zuvor behandelten Patienten mit Hämophilie B (Faktor IX ≤2%) durchgeführt. Die Analyse der Plasmaproben erfolgte mittels des Einstufen-Gerinnungstests.
• +Refixia hat eine im Vergleich zum nicht modifizierten Faktor IX verlängerte Halbwertszeit. Alle pharmakokinetischen Untersuchungen zu Refixia wurden bei zuvor behandelten Patienten mit Hämophilie B (Faktor IX ≤2 %) durchgeführt. Die Analyse der Plasmaproben erfolgte mittels des Einstufen-Gerinnungstests.
• -Geschätzte mittlere Faktor IX-Talspiegel IE/ml (95%-KI) 0.15 (0.13;0.18) 0.19 (0.16;0.22) 0.24 (0.20;0.28) 0.29 (0.26;0.33)
• +Geschätzte mittlere Faktor IX-Talspiegel IE/ml (95 %-KI) 0.15 (0.13;0.18) 0.19 (0.16;0.22) 0.24 (0.20;0.28) 0.29 (0.26;0.33)
• -Steady-State-Faktor IX-Aktivitätsprofile wurden mittels eines Ein-Kompartiment-Verteilungsmodells mit Eliminationskinetik erster Ordnung mit PK-Parametern für Clearance (CL) und Verteilungsvolumen (Vss) in Steady-State simuliert. Patienten mit Hämophilie B (älter als 13 Jahre), die einmal wöchentlich mit 40 IE/kg Refixia behandelt werden, haben eine vorausgesagte Faktor IX-Aktivität über 0.40 IE/ml für 130 von 168 Stunden, was 80% der Woche entspricht.
• +Steady-State-Faktor IX-Aktivitätsprofile wurden mittels eines Ein-Kompartiment-Verteilungsmodells mit Eliminationskinetik erster Ordnung mit PK-Parametern für Clearance (CL) und Verteilungsvolumen (Vss) in Steady-State simuliert. Patienten mit Hämophilie B (älter als 13 Jahre), die einmal wöchentlich mit 40 IE/kg Refixia behandelt werden, haben eine vorausgesagte Faktor IX-Aktivität über 0.40 IE/ml für 130 von 168 Stunden, was 80 % der Woche entspricht.
• -In der pädiatrischen PTP-Studie lagen die mittleren Faktor IX-Talspiegel im Steady-State unabhängig vom Alter im Bereich der milden (leichten) Hämophilie (d.h. 0.05-0.4 IE/ml).
• -In der pädiatrischen PUP-Studie lag der geschätzte mittlere Faktor IX-Talspiegel im Steady-State bei Patienten unter 6 Jahren bei 0.15 IE/ml, d.h. im Bereich der milden (leichten) Hämophilie.
• +In der pädiatrischen PTP-Studie lagen die mittleren Faktor IX-Talspiegel im Steady-State unabhängig vom Alter im Bereich der milden (leichten) Hämophilie (d. h. 0.05-0.4 IE/ml).
• +In der pädiatrischen PUP-Studie lag der geschätzte mittlere Faktor IX-Talspiegel im Steady-State bei Patienten unter 6 Jahren bei 0.15 IE/ml, d. h. im Bereich der milden (leichten) Hämophilie.
• -24 Monate bei 2-8°C, während deren Refixia für einen Zeitraum von nicht mehr als 6 Monaten bei Raumtemperatur (nicht über 30°C) aufbewahrt werden kann. Sobald das Präparat aus dem Kühlschrank genommen wird, darf es nicht wieder in diesen zurückgelegt werden. Vermerken Sie bitte den Beginn der Aufbewahrung bei Raumtemperatur auf der Packung.
• +30 Monate bei 2-8°C, während deren Refixia für einen Zeitraum von nicht mehr als 12 Monaten bei Raumtemperatur (nicht über 30°C) aufbewahrt werden kann. Sobald das Präparat aus dem Kühlschrank genommen wird, darf es nicht wieder in diesen zurückgelegt werden. Vermerken Sie bitte den Beginn der Aufbewahrung bei Raumtemperatur auf der Packung.
• -Januar 2024
• +Oktober 2024