• -Wirkstoff: Pembrolizumab (humanisierter monoklonaler anti-Programmed cell Death-1 (PD-1) Antikörper (IgG4/kappa Isotyp mit einer stabilisierenden Sequenzveränderung in der Fc-Region) hergestellt mittels rekombinanter DNA-Technologie unter Verwendung von CHO-Zellen (Chinese Hamster Ovary)).
• +Wirkstoff: Pembrolizumab.
• -Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung:
• -L-Histidin, L-Histidinhydrochlorid-Monohydrat, Saccharose, Polysorbat 80 (aus gentechnisch verändertem Mais hergestellt).
• -Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung:
• -Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung:
• -Weisses bis grauweisses lyophilisiertes Pulver.
• -Eine Durchstechflasche enthält 50 mg Pembrolizumab mit kalkuliertem 20%igem Füllmengenüberschuss (Gesamtinhalt je Durchstechflasche: 60 mg).
• -Nach der Rekonstitution enthält 1 ml Konzentrat 25 mg Pembrolizumab.
• +Melanom
• -Keytruda ist indiziert zur Behandlung des fortgeschrittenen, metastasierten nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) nach vorangegangener Chemotherapie bei Erwachsenen, deren Tumore PD-L1 exprimieren. Patienten mit genomischen Tumoraberrationen vom EGFR oder ALK Typ sollten zudem eine für diese Aberrationen zugelassene Therapie erhalten haben, bevor sie mit Keytruda behandelt werden.
• +Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom
• +Keytruda ist indiziert zur Erstlinienbehandlung des metastasierten nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) bei Erwachsenen, deren Tumore PD-L1 mit einem Tumour proportion score (TPS) ≥50% exprimieren und keine genomischen Tumoraberrationen vom EGFR oder ALK Typ haben.
• +Keytruda ist indiziert zur Behandlung des fortgeschrittenen, metastasierten NSCLC nach vorangegangener Chemotherapie bei Erwachsenen, deren Tumore PD-L1 mit einem TPS ≥1% exprimieren. Patienten mit genomischen Tumoraberrationen vom EGFR oder ALK Typ sollten zudem eine für diese Aberrationen zugelassene Therapie erhalten haben, bevor sie mit Keytruda behandelt werden.
• +Klassisches Hodgkin Lymphom
• +Keytruda ist indiziert zur Behandlung des refraktären oder rezidivierenden klassischen Hodgkin Lymphoms (rrcHL) bei Erwachsenen mit mindestens 3 Vorbehandlungen.
• +Urothelkarzinom
• +Keytruda ist indiziert zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Urothelkarzinoms bei Erwachsenen, die mit platin-basierter Chemotherapie vorbehandelt wurden.
• +
• -Die empfohlene Dosis Keytruda beträgt 2 mg/kg und wird alle drei Wochen als 30-minütige intravenöse Infusion verabreicht. Die Behandlung mit Keytruda ist bis zur Krankheitsprogression bzw. bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizitätserscheinungen fortzusetzen.
• +Die empfohlene Dosis Keytruda beträgt 200 mg alle 3 Wochen als 30 minütige intravenöse Infusion verabreicht.
• +Die Behandlung mit Keytruda ist bis zur Krankheitsprogression bzw. bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizitätserscheinungen fortzusetzen.
• -Keytruda wird als 30-minütige intravenöse Infusion verabreicht.
• -Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung des Pulvers oder der Verdünnung des Konzentrats vor der Anwendung siehe Rubrik «Sonstige Hinweise».
• +Hinweise zur Verdünnung des Konzentrats vor der Anwendung siehe Rubrik «Sonstige Hinweise».
• -Die Behandlung mit Keytruda ist auszusetzen beim Auftreten immunvermittelter unerwünschter Wirkungen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), einschliesslich:
• -·Pneumonitis – mässig (Grad 2; gemäss Common Terminology Criteria for Adverse Events (Version 4) des US National Cancer Institute [NCI-CTCAE])
• -·Kolitis – mässig oder schwer (Grad 2 oder 3)
• -·Nephritis – mässig (Grad 2)
• -·Endokrinopathien – schwer oder lebensbedrohlich (Grad 3 oder 4)
• -·Hepatitis, einhergehend mit:
• -·Werten der Aspartataminotransferase (AST) oder der Alaninaminotransferase (ALT) über dem Dreifachen bis zum Fünffachen der oberen Normbereichsgrenze (>3–5× ULN) oder Gesamtbilirubinwerten über dem Eineinhalb- bis zum Dreifachen der oberen Normbereichsgrenze (>1,5–3× ULN)
• -·Schwere Hautreaktionen (Grad 3) oder Verdacht auf Stevens-Johnson Syndrom (SJS) oder toxische epidermale Nekrolyse (TEN)
• -Die Behandlung mit Keytruda kann wiederaufgenommen werden, wenn die unerwünschten Wirkungen auf einen Schweregrad von 0–1 zurückgegangen sind.
• -In folgenden Fällen muss Keytruda endgültig abgesetzt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»):
• -·Wenn die Kortikosteroid-Dosierung nicht innerhalb von 12 Wochen auf ≤10 mg Prednison bzw. Prednisonäquivalent täglich reduziert werden kann
• -·Wenn eine behandlungsbedingte Toxizität sich nicht innerhalb von 12 Wochen nach der letzten Dosis Keytruda auf Grad 0–1 zurückbildet
• -·Wenn eine weitere Episode einer schwerwiegenden Toxizität auftritt
• -·Bei unerwünschten Wirkungen wie:
• -·Lebensbedrohliche Toxizität (Grad 4), davon ausgenommen sind Endokrinopathien, die mittels Substitution von Hormonen kontrolliert werden
• -·Immunvermittelte Pneumonitis – schwerwiegend oder lebensbedrohlich (Grad 3 oder 4) oder bei wiederkehrendem mässigem Schweregrad (Grad 2)
• -·Immunvermittelte Nephritis – schwerwiegend oder lebensbedrohlich (Grad 3 oder 4)
• -·Immunvermittelte Hepatitis, einhergehend mit:
• -·AST- oder ALT-Werten >5-fach über der oberen Normbereichsgrenze oder Gesamtbilirubinwerten >3-fach über der oberen Normbereichsgrenze
• -·Bei Patienten mit Lebermetastasen und zu Behandlungsbeginn mässig (Grad 2) erhöhten AST- oder ALT-Werten, wenn ein im Vergleich zum Ausgangswert mindestens 50%iger AST- oder ALT-Anstieg festgestellt wird, der ≥1 Woche anhält
• -·Schwere Hautreaktionen (Grad 4) oder bestätigtes SJS oder TEN
• -·Infusionsbedingte Reaktionen – schwerwiegend oder lebensbedrohlich (Grad 3 oder 4)
• +Tabelle 1: Empfohlene Dosierungsanpassungen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• +Unerwünschte Wirkungen Schweregrad Dosierungsanpassung
• +Immunvermittelte Pneumonitis Mässig (Grad 2) Aussetzen bis sich die unerwünschten Wirkungen auf Grad 0-1 gebessert haben*
• +Schwerwiegend oder lebensbedrohlich (Grad 3 oder 4) oder bei wiederkehrendem mässigem Schweregrad (Grad 2) Dauerhaft absetzen
• +Immunvermittelte Kolitis Mässig oder schwerwiegend (Grad 2 oder 3) Aussetzen bis sich die unerwünschten Wirkungen auf Grad 0-1 gebessert haben*
• +Lebensbedrohlich (Grad 4) oder bei wiederkehrendem schwerwiegendem Schweregrad (Grad 3) Dauerhaft absetzen
• +Immunvermittelte Nephritis Mässig (Grad 2) Aussetzen bis sich die unerwünschten Wirkungen auf Grad 0-1 gebessert haben*
• +Schwerwiegend oder lebensbedrohlich (Grad 3 oder 4) Dauerhaft absetzen
• +Immunvermittelte Endokrinopathien Schwerwiegend oder lebensbedrohlich (Grad 3 oder 4) Aussetzen bis sich die unerwünschten Wirkungen auf Grad 0-1 gebessert haben* Bei Patienten mit schwerwiegender (Grad 3) oder lebensbedrohlicher (Grad 4) Endokrinopathie, die sich auf Grad 2 oder niedriger zurückbildet und mittels Hormonsubstitution kontrolliert ist, kann die Fortsetzung der Behandlung mit Keytruda erwogen werden.
• +Immunvermittelte Hepatitis Werte der Aspartataminotransferase (AST) oder der Alaninaminotransferase (ALT) über dem 3- bis zum 5-fachen der oberen Normbereichsgrenze (ULN) oder Gesamtbilirubinwerte über dem 1,5- bis zum 3-fachen der ULN Aussetzen bis sich die unerwünschten Wirkungen auf Grad 0-1 gebessert haben*
• +AST- oder ALT-Werte über dem 5-fachen der ULN oder Gesamtbilirubinwerten über dem 3-fachen der ULN Dauerhaft absetzen
• +Bei Patienten mit Lebermetastasen und zu Behandlungsbeginn mässig (Grad 2) erhöhten AST- oder ALT-Werten, wenn ein im Vergleich zum Ausgangswert mindestens 50%iger AST- oder ALT-Anstieg festgestellt wird, der ≥1 Woche anhält Dauerhaft absetzen
• +Immunvermittelte Hautreaktionen Schwere Hautreaktionen (Grad 3) oder Verdacht auf Stevens-Johnson Syndrom (SJS) oder toxische epidermale Nekrolyse (TEN) Aussetzen bis sich die unerwünschten Wirkungen auf Grad 0-1 gebessert haben*
• +Schwere Hautreaktionen (Grad 4) oder bestätigtes SJS oder TEN Dauerhaft absetzen
• +Andere immunvermittelte unerwünschte Wirkungen Je nach Schweregrad und Art der unerwünschten Wirkung (Grad 2 oder Grad 3) Aussetzen bis sich die unerwünschten Wirkungen auf Grad 0-1 gebessert haben*
• +Schwerwiegende oder lebensbedrohliche (Grad 3 oder 4) Myokarditis, Enzephalitis oder Guillain-Barré Syndrom Dauerhaft absetzen
• +Lebensbedrohlich (Grad 4) oder bei wiederkehrendem schwerwiegendem Schweregrad (Grad 3) Dauerhaft absetzen
• +Infusionsbedingte Reaktionen Schwerwiegend oder lebensbedrohlich (Grad 3 oder 4) Dauerhaft absetzen
• +
• +Anmerkung: Schweregrade gemäss Common Terminology Criteria for Adverse Events (Version 4) des US National Cancer Institute (NCI-CTCAE).
• +* Die Behandlung mit Keytruda ist dauerhaft abzusetzen, wenn die Kortikosteroid-Dosierung nicht innerhalb von 12 Wochen auf ≤10 mg Prednison bzw. Prednisonäquivalent täglich reduziert werden kann oder wenn eine behandlungsbedingte Toxizität sich nicht innerhalb von 12 Wochen nach der letzten Dosis Keytruda auf Grad 0-1 zurückbildet.
• +Bei cHL-Patienten mit Grad 4 hämatologischer Toxizität ist die Behandlung mit Keytruda auszusetzen bis die unerwünschten Wirkungen sich auf Grad 0-1 gebessert haben.
• -Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der in der Rubrik «Zusammensetzung» genannten Hilfsstoffe.
• +Schwere Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der in der Rubrik «Zusammensetzung» genannten Hilfsstoffe.
• -Bei Patienten unter Pembrolizumab wurde das Auftreten von Schilddrüsenfunktionsstörungen gemeldet. Diese können jederzeit während der Behandlung auftreten, daher müssen die Patienten auf Veränderungen der Schilddrüsenfunktion (zu Behandlungsbeginn, regelmässig während der Behandlung sowie bei entsprechender klinischer Indikation) und klinische Symptome von Schilddrüsenfunktionsstörungen überwacht werden. Die Hypothyreose kann ohne Behandlungsunterbruch und ohne Kortikosteroide mittels einer Substitutionstherapie kontrolliert werden. Hyperthyreose kann symptomatisch behandelt werden. Aussetzen oder endgültiges Absetzen von Pembrolizumab bei schwerer (Grad 3) oder lebensbedrohlicher (Grad 4) Hyperthyreose (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung», «Unerwünschte Wirkungen» und «Immunvermittelte unerwünschte Wirkungen»).
• +Bei Patienten unter Pembrolizumab wurde das Auftreten von Schilddrüsenfunktionsstörungen, einschliesslich Hyperthyreose, Hypothyreose und Thyroiditis gemeldet. Diese können jederzeit während der Behandlung auftreten, daher müssen die Patienten auf Veränderungen der Schilddrüsenfunktion (zu Behandlungsbeginn, regelmässig während der Behandlung sowie bei entsprechender klinischer Indikation) und klinische Symptome von Schilddrüsenfunktionsstörungen überwacht werden. Die Hypothyreose kann ohne Behandlungsunterbruch und ohne Kortikosteroide mittels einer Substitutionstherapie kontrolliert werden. Hyperthyreose kann symptomatisch behandelt werden. Aussetzen oder endgültiges Absetzen von Pembrolizumab bei schwerer (Grad 3) oder lebensbedrohlicher (Grad 4) Hyperthyreose (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung», «Unerwünschte Wirkungen» und «Immunvermittelte unerwünschte Wirkungen»).
• -Die folgenden zusätzlichen klinisch relevanten, immunvermittelten unerwünschten Wirkungen wurden bei Patienten berichtet, die Pembrolizumab erhielten: Uveitis, Myositis, Guillain-Barré Syndrom und Pankreatitis (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Die folgenden zusätzlichen klinisch relevanten, immunvermittelten unerwünschten Wirkungen wurden bei Patienten berichtet, die Pembrolizumab erhielten: Uveitis, Myositis, Myokarditis, Guillain-Barré Syndrom, Pankreatitis, Enzephalitis, Sarkoidose und Myasthenie-Syndrom (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Unerwünschte Wirkungen bei Transplantationspatienten
• +Im Post-Marketing Setting wurde über Abstossung von Organtransplantaten bei Patienten unter Behandlung mit Keytruda berichtet. Die Behandlung mit Keytruda kann möglicherweise das Risiko einer Abstossung bei Empfängern von Organtransplantaten erhöhen. Der Nutzen der Behandlung mit Keytruda ist gegenüber dem Risiko einer möglichen Organabstossung bei diesen Patienten zu berücksichtigen.
• +Allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSZT) nach Behandlung mit Keytruda
• +Fälle von Graft-versus-Host-Disease (GvHD) und Lebervenenverschlusskrankheit (VOD) wurden bei Patienten mit klassischem Hodgkin Lymphom beobachtet, die sich nach einer vorangegangenen Therapie mit Keytruda einer allogenen HSZT unterzogen. Bis weitere Daten zur Verfügung stehen, sollten der potenzielle Nutzen einer HSZT und das möglicherweise erhöhte Risiko transplantationsbedingter Komplikationen von Fall zu Fall sorgfältig gegeneinander abgewogen werden.
• +Allogene HSZT vor Behandlung mit Keytruda
• +Bei Patienten mit einer Vorgeschichte einer allogenen HSZT wurde über eine akute GvHD, einschliesslich GvHD mit tödlichem Ausgang, nach Behandlung mit Keytruda berichtet. Patienten, die eine GvHD nach ihrer Transplantation hatten, weisen möglicherweise ein erhöhtes Risiko für eine weitere GvHD Episode nach der Behandlung mit Keytruda auf. Der Nutzen einer Behandlung mit Keytruda ist gegenüber dem Risiko einer möglichen GvHD bei Patienten mit einer Vorgeschichte einer allogenen HSZT abzuwägen.
• +Erhöhte Mortalität bei Patienten mit multiplem Myelom bei Gabe von Keytruda zusätzlich zu einem Thalidomid-Analogon und Dexamethason
• +In zwei randomisierten klinischen Studien bei Patienten mit multiplem Myelom führte die Gabe von Keytruda zusätzlich zu einem Thalidomid-Analogon plus Dexamethason, einer Anwendung für die kein PD-1 oder PD-L1 blockierender Antikörper indiziert ist, zu einer erhöhten Mortalität. Die Behandlung von Patienten mit multiplem Myelom mit einem PD-1 oder PD-L1 blockierenden Antikörper in Kombination mit einem Thalidomid-Analogon plus Dexamethason wird ausserhalb kontrollierter klinischer Studien nicht empfohlen.
• +
• -Bei Patienten unter Pembrolizumab wurde das Auftreten von schweren infusionsbedingten Reaktionen gemeldet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei schweren infusionsbedingten Reaktionen ist die Infusion zu stoppen und die Behandlung mit Pembrolizumab ist endgültig abzusetzen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Patienten mit schwachen oder mässigen Infusionsreaktionen können Pembrolizumab unter enger Überwachung weiterhin erhalten. Eine Prämedikation mit Antipyretika oder Antihistaminika kann in Betracht gezogen werden.
• +Bei Patienten unter Pembrolizumab wurde das Auftreten von schweren infusionsbedingten Reaktionen, einschliesslich Überempfindlichkeit und Anaphylaxie, gemeldet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei schweren infusionsbedingten Reaktionen ist die Infusion zu stoppen und die Behandlung mit Pembrolizumab ist endgültig abzusetzen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Patienten mit schwachen oder mässigen Infusionsreaktionen können Pembrolizumab unter enger Überwachung weiterhin erhalten. Eine Prämedikation mit Antipyretika oder Antihistaminika kann in Betracht gezogen werden.
• -Die Sicherheit von Pembrolizumab wurde bei 2799 Patienten mit fortgeschrittenem Melanom oder NSCLC in klinischen Studien über drei Dosierungen (2 mg/kg alle 3 Wochen oder 10 mg/kg alle 2 oder 3 Wochen) evaluiert. In dieser Patientenpopulation waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen (>10%) mit Pembrolizumab: Müdigkeit/Erschöpfung (24%), Hautausschlag (19%), Pruritus (18%), Diarrhö (12%), Übelkeit (11%) und Arthralgie (10%). Die Mehrheit der gemeldeten unerwünschten Wirkungen waren vom Schweregrad 1 oder 2. Die schwersten unerwünschten Wirkungen waren immunvermittelte unerwünschte Wirkungen und schwere infusionsbedingte Reaktionen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die Sicherheit von Pembrolizumab wurde bei 3830 Patienten mit fortgeschrittenem Melanom, NSCLC, cHL, oder Urothelkarzinom in klinischen Studien über vier Dosierungen (2 mg/kg alle 3 Wochen, 200 mg alle 3 Wochen, oder 10 mg/kg alle 2 oder 3 Wochen) evaluiert. In dieser Patientenpopulation waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen (>10%) mit Pembrolizumab: Müdigkeit/Erschöpfung (21%), Pruritus (16%), Hautausschlag (13%), Diarrhö (12%) und Übelkeit (10%). Die Mehrheit der gemeldeten unerwünschten Wirkungen waren vom Schweregrad 1 oder 2. Die schwersten unerwünschten Wirkungen waren immunvermittelte unerwünschte Wirkungen und schwere infusionsbedingte Reaktionen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -In Tabelle 1 sind die unerwünschten Wirkungen aufgeführt, die im Rahmen der klinischen Studien mit 2799 Patienten unter der Behandlung mit Pembrolizumab berichtet wurden. Diese Reaktionen sind nach Systemorganklasse und Häufigkeit geordnet aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); sehr selten (<1/10'000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen nach absteigendem Schweregrad aufgeführt.
• -Tabelle 1: Unerwünschte Wirkungen bei Patienten unter Behandlung mit Pembrolizumab in klinischen Studien
• +In Tabelle 2 sind die unerwünschten Wirkungen aufgeführt, die im Rahmen von klinischen Studien und weltweit nach Markteinführung von Pembrolizumab berichtet wurden. Diese Reaktionen sind nach Systemorganklasse und Häufigkeit geordnet aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); sehr selten (<1/10'000); unbekannt (kann anhand der verfügbaren Daten nicht geschätzt werden). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen nach absteigendem Schweregrad aufgeführt.
• +Tabelle 2: Unerwünschte Wirkungen bei Patienten unter Behandlung mit Pembrolizumab
• +Selten Sarkoidose
• +Unbekannt Abstossung eines soliden Organtransplantats*, Graft-versus-Host-Disease
• -Selten Guillain-Barré-Syndrom, Myasthenie-Syndrom
• +Selten Guillain-Barré-Syndrom, Myasthenie-Syndrom, Enzephalitis
• -Häufig Trockene Augen
• -Gelegentlich Uveitise
• +Gelegentlich Uveitise, trockene Augen
• +Herzerkrankungen
• +Gelegentlich Myokarditis
• -Sehr häufig Diarrhö (12%), Übelkeit (11%)
• +Sehr häufig Diarrhö (12%), Übelkeit (10%)
• -Sehr häufig Hautausschlagk (19%), Pruritusl (18%)
• -Häufig Schwere Hautreaktionenm, Vitiligon, akneiforme Dermatitis, trockene Haut, Erythem, Ekzem
• -Gelegentlich Lichenoide Keratoseo, Psoriasis, Alopezie, Erythema nodosum, Dermatitis, Änderungen der Haarfarbe, Papeln
• -Selten Stevens-Johnson Syndromp
• +Sehr häufig Hautausschlagk (13%), Pruritusl (16%)
• +Häufig Schwere Hautreaktionenm, Vitiligon, trockene Haut, Erythem
• +Gelegentlich Lichenoide Keratoseo, Psoriasis, Alopezie, Dermatitis, akneiforme Dermatitis, Ekzem, Änderungen der Haarfarbe, Papeln
• +Selten Erythema nodosum, Stevens-Johnson Syndromp
• -Sehr häufig Arthralgie (10%)
• -Häufig Myositisq, muskuloskelettale Schmerzenr, Schmerzen in den Extremitäten, Arthritiss
• +Häufig Arthralgie, Myositisq, muskuloskelettale Schmerzenr, Arthritiss, Schmerzen in den Extremitäten
• -Sehr häufig Müdigkeit/Erschöpfung (24%)
• +Sehr häufig Müdigkeit/Erschöpfung (21%)
• -Gelegentlich Erhöhte Werte von Amylase, erhöhte Werte von Bilirubin im Blut, Hyperkalzämie
• +Gelegentlich Erhöhte Werte von Bilirubin im Blut, erhöhte Werte von Amylase, Hyperkalzämie
• +* Fälle nach Markteinführung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +
• -a Infusionsbedingte Reaktionen (Überempfindlichkeit gegen das Arzneimittel, anaphylaktische Reaktion, Überempfindlichkeit und «Cytokine-Release-Syndrom» [Zytokinfreisetzung-Syndrom])
• -b Hypothyreose (Myxödem)
• -c Hypophysitis (Hypophysenunterfunktion)
• -d Typ-1-Diabetes mellitus (diabetische Ketoazidose)
• -e Uveitis (Iritis und Iridozyclitis)
• -f Pneumonitis (interstitielle Lungenkrankheit)
• -g Kolitis (mikroskopische Kolitis und Enterokolitis)
• -h Abdominalschmerzen (Abdominalbeschwerden, Oberbauch- und Unterbauchschmerzen)
• -i Pankreatitis (autoimmune Pankreatitis und akute Pankreatitis)
• -j Hepatitis (autoimmune Hepatitis und arzneimittelbedingter Leberschaden)
• -k Hautausschlag (erythematöser Hautausschlag, follikulärer Hautausschlag, generalisierter Hautausschlag, makulöser Hautausschlag, makulo-papulöser Hautausschlag, papulöser Hautausschlag, juckender Hautausschlag, vesikulärer Hautausschlag sowie genitaler Hautausschlag)
• -l Pruritus (Urtikaria, papulöse Urtikaria, generalisierter Pruritus sowie genitaler Pruritus)
• -m Schwere Hautreaktionen (exfoliative Dermatitis, Erythema multiforme, exfoliativer Hautausschlag, Pemphigoid, sowie folgende unerwünschte Wirkungen mit einem Schweregrad ≥3: Pruritus, Hautauschlag, generalisierter Hautausschlag und makulo-papulöser Hautausschlag)
• -n Vitiligo (Hautdepigmentierung, Hauthypopigmentierung sowie Hypopigmentierung des Augenlids)
• -o lichenoide Keratose (Lichen planus und Lichen sclerosus)
• -p im Rahmen klinischer Studien oder im Post-Marketing Setting wurde von Todesfällen berichtet
• -q Myositis (Myalgie, Myopathie, Polymyalgia rheumatica und Rhabdomyolyse)
• -r muskuloskelettale Schmerzen (muskuloskelettale Beschwerden, Rückenschmerzen, muskuloskelettale Steifheit, muskuloskelettale Brustschmerzen sowie Torticollis)
• -s Arthritis (Gelenkschwellung, Polyarthritis sowie Gelenkerguss)
• -t Tendosynovitis (Tendonitis, Synovitis sowie Sehnenschmerzen)
• -u Nephritis (autoimmune Nephritis, tubulointerstitielle Nephritis und Nierenversagen oder akutes Nierenversagen mit Anzeichen einer Nephritis)
• -v Ödeme (periphere Ödeme, generalisierte Ödeme, Überwässerung, Flüssigkeitsretention, Augenlidödeme und Lippenödeme, Gesichtsödeme, lokalisierte Ödeme sowie periorbitale Ödeme)
• +a.Infusionsbedingte Reaktionen (Überempfindlichkeit gegen das Arzneimittel, anaphylaktische Reaktion, Überempfindlichkeit und «Cytokine-Release-Syndrom» [Zytokinfreisetzung-Syndrom])
• +b.Hypothyreose (Myxödem)
• +c.Hypophysitis (Hypophysenunterfunktion)
• +d.Typ-1-Diabetes mellitus (diabetische Ketoazidose)
• +e.Uveitis (Iritis und Iridozyclitis)
• +f.Pneumonitis (interstitielle Lungenkrankheit)
• +g.Kolitis (mikroskopische Kolitis und Enterokolitis)
• +h.Abdominalschmerzen (Abdominalbeschwerden, Oberbauch- und Unterbauchschmerzen)
• +i.Pankreatitis (autoimmune Pankreatitis und akute Pankreatitis)
• +j.Hepatitis (autoimmune Hepatitis und arzneimittelbedingter Leberschaden)
• +k.Hautausschlag (erythematöser Hautausschlag, follikulärer Hautausschlag, generalisierter Hautausschlag, makulöser Hautausschlag, makulo-papulöser Hautausschlag, papulöser Hautausschlag, juckender Hautausschlag, vesikulärer Hautausschlag sowie genitaler Hautausschlag)
• +l.Pruritus (Urtikaria, papulöse Urtikaria, generalisierter Pruritus sowie genitaler Pruritus)
• +m.Schwere Hautreaktionen (exfoliative Dermatitis, Erythema multiforme, exfoliativer Hautausschlag, Pemphigoid, sowie folgende unerwünschte Wirkungen mit einem Schweregrad ≥3: Pruritus, Hautauschlag, generalisierter Hautausschlag, makulo-papulöser Hautausschlag, psoriasiforme Dermatitis und generalisierte Dermatitis)
• +n.Vitiligo (Hautdepigmentierung, Hauthypopigmentierung sowie Hypopigmentierung des Augenlids)
• +o.lichenoide Keratose (Lichen planus und Lichen sclerosus)
• +p.im Rahmen klinischer Studien oder im Post-Marketing Setting wurde von Todesfällen berichtet
• +q.Myositis (Myalgie, Myopathie, Polymyalgia rheumatica und Rhabdomyolyse)
• +r.muskuloskelettale Schmerzen (muskuloskelettale Beschwerden, Rückenschmerzen, muskuloskelettale Steifheit, muskuloskelettale Brustschmerzen sowie Torticollis)
• +s.Arthritis (Gelenkschwellung, Polyarthritis sowie Gelenkerguss)
• +t.Tendosynovitis (Tendonitis, Synovitis sowie Sehnenschmerzen)
• +u.Nephritis (autoimmune Nephritis, tubulointerstitielle Nephritis, Nierenversagen oder akutes Nierenversagen mit Anzeichen einer Nephritis und nephrotisches Syndrom)
• +v.Ödeme (periphere Ödeme, generalisierte Ödeme, Überwässerung, Flüssigkeitsretention, Augenlidödeme und Lippenödeme, Gesichtsödeme, lokalisierte Ödeme sowie periorbitale Ödeme)
• -Pneumonitis trat bei 94 (3,4%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2, 3, 4 oder 5 bei 36 (1,3%) respektive 25 (0,49%), 7 (0,3%) und 4 (0,1%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Beim Melanom trat Pneumonitis bei 40 (2,6%) von 1567 Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2 und 3 bei 17 (1,1%) respektive 11 (0,7%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Beim NSCLC trat Pneumonitis bei 54 (4,4%) von 1232 Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2, 3, 4 oder 5 bei 19 (1,5%), 14 (1,1%), 7 (0,6%) respektive 4 (0,3%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Pneumonitis betrug 3,3 Monate (Zeitspanne: 2 Tage bis 19,3 Monate). Die mediane Dauer betrug 1,5 Monate (Zeitspanne: 1 Tag bis 17,2+ Monate). Pneumonitis trat bei Patienten mit bereits vorangegangener thorakaler Bestrahlung (6,9%) häufiger auf als bei Patienten ohne vorangegangene thorakale Bestrahlung (2,9%). Pneumonitis führte bei 36 (1,3%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Pneumonitis bildete sich bei 55 Patienten zurück, bei 1 Patienten blieben Folgeschäden.
• +Pneumonitis trat bei 139 (3,6%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2, 3, 4 oder 5 bei 56 (1,5%) respektive 38 (1,0%), 9 (0,2%) und 5 (0,1%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Beim Melanom trat Pneumonitis bei 40 (2,6%) von 1567 Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2 und 3 bei 17 (1,1%) respektive 11 (0,7%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Beim NSCLC trat Pneumonitis bei 63 (4,5%) von 1386 Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2, 3, 4 oder 5 bei 23 (1,7%), 16 (1,2%), 9 (0,6%) respektive 4 (0,3%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Pneumonitis betrug 3,7 Monate (Zeitspanne: 2 Tage bis 21,3 Monate). Die mediane Dauer betrug 2,1 Monate (Zeitspanne: 1 Tag bis 17,2+ Monate). Pneumonitis trat bei Patienten mit bereits vorangegangener thorakaler Bestrahlung (7,1%) häufiger auf als bei Patienten ohne vorangegangene thorakale Bestrahlung (3,1%). Pneumonitis führte bei 60 (1,6%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Pneumonitis bildete sich bei 81 Patienten zurück, bei 1 Patienten blieben Folgeschäden.
• -Kolitis trat bei 48 (1,7%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2, 3 oder 4 bei 10 (0,4%), 31 (1,1%) respektive 2 (0,1%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Kolitis betrug 3,5 Monate (Zeitspanne: 10 Tage bis 16,2 Monate). Die mediane Dauer betrug 1,3 Monate (Zeitspanne: 1 Tag bis 8,7+ Monate). Kolitis führte bei 15 (0,5%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Kolitis bildete sich bei 41 Patienten zurück.
• +Kolitis trat bei 71 (1,9%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2, 3 oder 4 bei 15 (0,4%), 44 (1,1%) respektive 3 (<0,1%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Kolitis betrug 3,6 Monate (Zeitspanne: 7 Tage bis 16,2 Monate). Die mediane Dauer betrug 1,3 Monate (Zeitspanne: 1 Tag bis 8,7+ Monate). Kolitis führte bei 18 (0,5%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Kolitis bildete sich bei 61 Patienten zurück.
• -Hepatitis trat bei 19 (0,7%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2, 3 oder 4 bei 4 (0,1%), 12 (0,4%) respektive 2 (0,1%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Hepatitis betrug 1,3 Monate (Zeitspanne: 1,1 Wochen bis 21,4 Monate). Die mediane Dauer betrug 1,8 Monate (Zeitspanne: 1,1 Wochen bis 20,9+ Monate). Hepatitis führte bei 6 (0,2%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Hepatitis bildete sich bei 15 Patienten zurück.
• +Hepatitis trat bei 23 (0,6%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2, 3 oder 4 bei 4 (0,1%), 16 (0,4%) respektive 2 (<0,1%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Hepatitis betrug 1,3 Monate (Zeitspanne: 8 Tage bis 21,4 Monate). Die mediane Dauer betrug 1,5 Monate (Zeitspanne: 8 Tage bis 20,9+ Monate). Hepatitis führte bei 7 (0,2%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Hepatitis bildete sich bei 19 Patienten zurück.
• -Nephritis trat bei 9 (0,3%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2, 3 oder 4 bei 3 (0,1%), 4 (0,1%), respektive 1 (<0,1%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Nephritis betrug 5,1 Monate (Zeitspanne: 1,7 Wochen bis 12,8 Monate). Die mediane Dauer betrug 3,3 Monate (Zeitspanne: 12 Tage bis 8,9+ Monate). Nephritis führte bei 3 (0,1%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Nephritis bildete sich bei 5 Patienten zurück.
• +Nephritis trat bei 15 (0,4%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2, 3 oder 4 bei 3 (0,1%), 10 (0,3%), respektive 1 (<0,1%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Nephritis betrug 4,9 Monate (Zeitspanne: 12 Tage bis 12,8 Monate). Die mediane Dauer betrug 1,8 Monate (Zeitspanne: 10 Tage bis 10,5+ Monate). Nephritis führte bei 7 (0,2%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Nephritis bildete sich bei 9 Patienten zurück.
• -Hypophysitis trat bei 17 (0,6%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2, 3 oder 4 bei 6 (0,2%), 8 (0,3%), respektive 1 (<0,1%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Hypophysitis betrug 3,7 Monate (Zeitspanne: 1 Tag bis 11,9 Monate). Die mediane Dauer betrug 4,7 Monate (Zeitspanne: 1,7+ Wochen bis 12,7+ Monate). Hypophysitis führte bei 4 (0,1%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Hypophysitis bildete sich bei 7 Patienten zurück, bei 2 Patienten blieben Folgeschäden.
• -Hyperthyreose trat bei 96 (3,4%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2 oder 3 bei 22 (0,8%), respektive 4 (0,1%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Hyperthyreose betrug 1,4 Monate (Zeitspanne: 1 Tag bis 21,9 Monate). Die mediane Dauer betrug 2,1 Monate (Zeitspanne: 3 Tage bis 15,0+ Monate). Hyperthyreose führte bei 2 (0,1%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Hyperthyreose bildete sich bei 71 Patienten zurück.
• -Hypothyreose trat bei 237 (8,5%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2 oder Grad 3 bei 174 (6,2%) respektive 3 (0,1%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Hypothyreose betrug 3,5 Monate (Zeitspanne: 1 Tag bis 18,9 Monate). Die mediane Dauer wurde nicht erreicht (Zeitspanne: 2 Tage bis 27,7+ Monate). Hypothyreose führte bei einem Patienten (0,1%) zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Hypothyreose bildete sich bei 48 Patienten zurück, bei 2 Patienten blieben Folgeschäden.
• +Hypophysitis trat bei 21 (0,5%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2, 3 oder 4 bei 6 (0,2%), 12 (0,3%), respektive 1 (<0,1%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Hypophysitis betrug 3,7 Monate (Zeitspanne: 1 Tag bis 17,7 Monate). Die mediane Dauer betrug 3,3 Monate (Zeitspanne: 4 Tage bis 12,7+ Monate). Hypophysitis führte bei 6 (0,2%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Hypophysitis bildete sich bei 10 Patienten zurück, bei 2 Patienten blieben Folgeschäden.
• +Hyperthyreose trat bei 135 (3,5%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2 oder 3 bei 32 (0,8%), respektive 4 (0,1%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Hyperthyreose betrug 1,4 Monate (Zeitspanne: 1 Tag bis 21,9 Monate). Die mediane Dauer betrug 2,1 Monate (Zeitspanne: 10 Tage bis 15,5+ Monate). Hyperthyreose führte bei 2 (<0,1%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Hyperthyreose bildete sich bei 104 (77%) Patienten zurück, bei 1 Patienten blieben Folgeschäden.
• +Hypothyreose trat bei 345 (9,0%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2 oder Grad 3 bei 251 (6,6%) respektive 4 (0,1%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Hypothyreose betrug 3,5 Monate (Zeitspanne: 1 Tag bis 18,9 Monate). Die mediane Dauer wurde nicht erreicht (Zeitspanne: 2 Tage bis 29,9+ Monate). Hypothyreose führte bei einem Patienten (<0,1%) zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Hypothyreose bildete sich bei 81 (23%) Patienten zurück, bei 6 Patienten blieben Folgeschäden. Bei Patienten mit cHL (n=241) lag die Inzidenz von Hypothyreose bei 14,1% (alle Grade) mit 0,4% Grad 3.
• -In klinischen Studien mit Pembrolizumab 2 mg/kg alle 3 Wochen oder 10 mg/kg alle zwei oder drei Wochen, wurden 19 (1,7%) von 1087 auswertbaren Patienten positiv auf therapiebedingte Antikörper getestet. Es gab keine Hinweise auf Veränderungen des Pharmakokinetik- oder Sicherheitsprofils in Verbindung mit der Entwicklung von Anti-Pembrolizumab Antikörpern.
• +In klinischen Studien mit Pembrolizumab 2 mg/kg alle 3 Wochen, 200 mg alle 3 Wochen oder 10 mg/kg alle zwei oder drei Wochen, wurden 36 (1,8%) von 2034 auswertbaren Patienten positiv auf therapiebedingte Antikörper gegen Pembrolizumab getestet, von denen 9 Patienten (0,4%) neutralisierende Antikörper gegen Pembrolizumab aufwiesen. Es gab keine Hinweise auf Veränderungen des Pharmakokinetik- oder Sicherheitsprofils in Verbindung mit der Entwicklung von Anti-Pembrolizumab bindenden oder neutralisierenden Antikörpern.
• -ATC-Code: L01XC18
• +ATC-Code: L01XC18
• +Pembrolizumab ist ein humanisierter monoklonaler anti-Programmed cell Death-1 (PD-1) Antikörper (IgG4/kappa Isotyp mit einer stabilisierenden Sequenzveränderung in der Fc-Region) hergestellt mittels rekombinanter DNA-Technologie unter Verwendung von CHO-Zellen (Chinese Hamster Ovary).
• +
• -In den Studien wurden für die Pembrolizumab Dosierungen 2 mg/kg alle 3 Wochen, 10 mg/kg alle 3 Wochen oder 10 mg/kg alle 2 Wochen keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Wirksamkeit oder Sicherheit beobachtet. Die empfohlene Dosierung 2 mg/kg alle 3 Wochen wird ausserdem durch Exposure-Response Analysen unterstützt.
• +In den Studien wurden für die Pembrolizumab Dosierungen 2 mg/kg alle 3 Wochen, 10 mg/kg alle 3 Wochen oder 10 mg/kg alle 2 Wochen keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Wirksamkeit oder Sicherheit beobachtet. Die Dosis 200 mg alle 3 Wochen wird durch Exposure-Response Analysen unterstützt.
• -Von den 834 Patienten der KEYNOTE-006 Studie, waren 60% Männer, 44% waren ≥65 Jahre (das mediane Alter betrug 62 Jahre [Spanne: 18-89 Jahre]) und 98% waren weisser Hautfarbe. 66% der Patienten hatten keine vorhergehende systemische Therapie erhalten (für diese Patienten war die Studienbehandlung somit eine Erstlinienbehandlung), während 34% der Patienten bereits eine vorhergehende Therapie erhalten hatten (somit war die Studienbehandlung für diese Patienten eine Zweitlinienbehandlung). 31% der Patienten hatten einen ECOG Performance Status von 1 und 69% hatten einen ECOG Performance Status von 0. 80% der Patienten waren PD-L1 positiv (PD-L1 Expression auf der Membran in ≥1% der Zellen unter Verwendung des 22C3 Antikörpers) und 18% waren PD-L1 negativ. Bei 65% lagen Metastasen im M1c-Stadium vor, 32% hatten einen erhöhten LDH Wert, 9% hatten Hirnmetastasen. BRAF-mutierte Tumore wurden bei 302 Patienten (36%) berichtet. Von den Patienten mit BRAF mutierten Tumoren waren 139 Patienten (46%) vorher bereits mit einem BRAF-Inhibitor behandelt worden. Die Behandlungsarme waren in Bezug auf die bei Studieneintritt vorliegenden Merkmale ausgeglichen.
• -Primäre Wirksamkeitsendpunkte waren das Gesamtüberleben (OS) und das progressionsfreie Überleben (PFS), das mittels einer integrierten radiologischen und onkologischen Bewertung («Integrated Radiology and Oncology Assessment (IRO) Review») gemäss RECIST 1.1-Kriterien «Response Evaluation Criteria in Solid Tumors» (RECIST 1.1) bewertet wurde. Die OS Hazard Ratio bei Patienten, die mit 10 mg/kg Pembrolizumab alle 2 oder 3 Wochen behandelt wurden betrug im Vergleich zu Ipilimumab 0,65 (95% KI 0,52; 0,83; P=0,0002). Die OS Raten nach 12 Monaten betrugen 71% bei Patienten, die 10 mg/kg Pembrolizumab alle 2 oder 3 Wochen erhielten im Vergleich zu 58% unter Ipilimumab. Das mediane OS wurde zum Zeitpunkt der Analyse in keinem Behandlungsarm erreicht. Die PFS Hazard Ratio betrug 0,58 (95% KI 0,48; 0,7; P<0,0001). Das mediane PFS betrug 4,4 Monate (95% KI 3,7; 6,4) bei Patienten, die 10 mg/kg Pembrolizumab alle 2 oder 3 Wochen erhielten im Vergleich zu 2,8 Monate (95% KI 2,8; 2,9) unter Ipilimumab. Die PFS Raten nach 6 Monaten betrugen 47% vs. 27% und nach 9 Monaten 41% vs. 16% bei Patienten die 10 mg/kg Pembrolizumab alle 2 oder 3 Wochen erhielten vs. Ipilimumab.
• +Von den 834 Patienten der KEYNOTE-006 Studie, waren 60% Männer, 44% waren ≥65 Jahre (das mediane Alter betrug 62 Jahre [Spanne: 18-89 Jahre]) und 98% waren weisser Hautfarbe. 66% der Patienten hatten keine vorhergehende systemische Therapie erhalten (für diese Patienten war die Studienbehandlung somit eine Erstlinienbehandlung), während 34% der Patienten bereits eine vorhergehende Therapie erhalten hatten (somit war die Studienbehandlung für diese Patienten eine Zweitlinienbehandlung). 31% der Patienten hatten einen ECOG Performance Status von 1 und 69% hatten einen ECOG Performance Status von 0. 80% der Patienten waren PD-L1 positiv (PD-L1 Expression auf der Membran in ≥1% der Tumor- und assoziierten Immun-Zellen unter Verwendung des 22C3 Antikörpers) und 18% waren PD-L1 negativ. Bei 65% lagen Metastasen im M1c-Stadium vor, 32% hatten einen erhöhten LDH Wert, 9% hatten Hirnmetastasen. BRAF-mutierte Tumore wurden bei 302 Patienten (36%) berichtet. Von den Patienten mit BRAF mutierten Tumoren waren 139 Patienten (46%) vorher bereits mit einem BRAF-Inhibitor behandelt worden. Die Behandlungsarme waren in Bezug auf die bei Studieneintritt vorliegenden Merkmale ausgeglichen.
• +Primäre Wirksamkeitsendpunkte waren das Gesamtüberleben (OS) und das progressionsfreie Überleben (PFS), das mittels einer integrierten radiologischen und onkologischen Bewertung («Integrated Radiology and Oncology Assessment (IRO) Review») gemäss RECIST 1.1-Kriterien «Response Evaluation Criteria in Solid Tumors» (RECIST 1.1) bewertet wurde. In einer Interimsanalyse betrug die OS Hazard Ratio bei Patienten, die mit 10 mg/kg Pembrolizumab alle 2 oder 3 Wochen behandelt wurden im Vergleich zu Ipilimumab 0,65 (95% KI 0,52; 0,83; P=0,0002). Die OS Raten nach 12 Monaten betrugen 71% bei Patienten, die 10 mg/kg Pembrolizumab alle 2 oder 3 Wochen erhielten im Vergleich zu 58% unter Ipilimumab. Das mediane OS wurde zum Zeitpunkt der Analyse in keinem Behandlungsarm erreicht. Die PFS Hazard Ratio betrug 0,58 (95% KI 0,48; 0,7; P<0,0001). Das mediane PFS betrug 4,4 Monate (95% KI 3,7; 6,4) bei Patienten, die 10 mg/kg Pembrolizumab alle 2 oder 3 Wochen erhielten im Vergleich zu 2,8 Monate (95% KI 2,8; 2,9) unter Ipilimumab. Die PFS Raten nach 6 Monaten betrugen 47% vs. 27% und nach 9 Monaten 41% vs. 16% bei Patienten die 10 mg/kg Pembrolizumab alle 2 oder 3 Wochen erhielten vs. Ipilimumab.
• +Die finale Analyse wurde ausgeführt, nachdem alle Patienten einen Follow-up von mindestens 21 Monaten hatten. Die finale supportive OS Analyse wurde nach 383 Patientenereignissen durchgeführt (119 für Pembrolizumab 10 mg/kg alle 3 Wochen, 122 für Pembrolizumab 10 mg/kg alle 2 Wochen und 142 für Ipilimumab). Die OS Hazard Ratio (HR) versus Ipilimumab betrug 0,67 (95% KI: 0,55; 0,83) für Patienten unter Pembrolizumab 10 mg/kg alle 2 oder 3 Wochen. Die OS Raten nach 18 und nach 24 Monaten betrugen 61% bzw. 55% für Pembrolizumab 10 mg/kg alle 2 oder 3 Wochen und 47% bzw. 43% für Ipilimumab. Die PFS Raten nach 12 Monaten betrugen 38% bzw. 19% und nach 24 Monaten 30% bzw. 14% bei Patienten unter Pembrolizumab 10 mg/kg alle 2 oder 3 Wochen versus Ipilimumab. Die besten Ansprechresultate gemäss IRO Prüfung unter Anwendung der RECIST-1.1-Kriterien zeigten, dass 37% (95% KI: 32,5; 40,7) der Patienten unter Pembrolizumab 10 mg/kg alle 2 oder 3 Wochen ein objektives Ansprechen erreichten im Vergleich zu 13% (95% KI: 9,5; 17,9) der Patienten unter Ipilimumab.
• +
• -Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren PFS gemäss IRO Prüfung unter Anwendung der RECIST-1.1-Kriterien und OS. Das PFS Hazard Ratio bei Patienten, die mit 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen im Vergleich zu Chemotherapie behandelt wurden, betrug 0,57 (KI 0,45; 0,73; P<0,0001). Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) betrug 2,9 Monate (95% KI: 2,8; 3,8) bei Patienten, die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten, im Vergleich zu 2,7 Monaten (95% KI: 2,5; 2,8) bei Patienten, die Chemotherapie erhielten. Das mittlere progressionsfreie Überleben (PFS) betrug 5,4 Monate (95% KI: 4,7; 6,0) bei Patienten, die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten, im Vergleich zu 3,6 Monate (95% KI: 3,2; 4,1) bei Patienten, die Chemotherapie erhielten. Die PFS Rate nach 6 Monaten betrug 34% bei Patienten, die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten im Vergleich zu 16% unter Chemotherapie und nach 9 Monaten betrug die PFS Rate 24% bei Patienten, die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten, im Vergleich zu 8% unter Chemotherapie. Die Daten zum Gesamtüberleben waren zum Zeitpunkt der PFS Analyse noch nicht ausgereift.
• +Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren PFS gemäss IRO Prüfung unter Anwendung der RECIST-1.1-Kriterien und OS. In einer Interimsanalyse betrug die PFS Hazard Ratio bei Patienten, die mit 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen im Vergleich zu Chemotherapie behandelt wurden, 0,57 (KI 0,45; 0,73; P<0,0001). Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) betrug 2,9 Monate (95% KI: 2,8; 3,8) bei Patienten, die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten, im Vergleich zu 2,7 Monaten (95% KI: 2,5; 2,8) bei Patienten, die Chemotherapie erhielten. Das mittlere progressionsfreie Überleben (PFS) betrug 5,4 Monate (95% KI: 4,7; 6,0) bei Patienten, die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten, im Vergleich zu 3,6 Monate (95% KI: 3,2; 4,1) bei Patienten, die Chemotherapie erhielten. Die PFS Rate nach 6 Monaten betrug 34% bei Patienten, die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten im Vergleich zu 16% unter Chemotherapie und nach 9 Monaten betrug die PFS Rate 24% bei Patienten, die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten, im Vergleich zu 8% unter Chemotherapie.
• +In der finalen Analyse betrug die OS Hazard Ratio bei Patienten, die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten im Vergleich zu Chemotherapie 0,86 (95% KI 0,67; 1,10; P=0,117). Das mediane OS lag bei 13,4 Monaten (95% KI: 11,0; 16,4) bei Patienten, die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten, gegenüber 11,0 Monaten (95% KI: 8,9; 13,8) bei Patienten, die Chemotherapie erhielten. Die OS Raten nach 24 Monaten betrugen 36% bzw. 30% bei Patienten, die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten versus Chemotherapie. Die PFS Raten nach 24 Monaten betrugen 16% bzw. 0.6% bei Patienten, die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten versus Chemotherapie.
• +Keynote-024: Kontrollierte Studie bei unbehandelten Patienten mit NSCLC
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pembrolizumab wurde in der Keynote-024 Studie untersucht, einer multizentrischen, kontrollierten Studie zur Behandlung eines zuvor unbehandelten metastasierten NSCLC. Die Patienten hatten eine positive PD-L1 Expression (Tumour proportion score [TPS]≥50% basierend auf dem PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM Kit). Die Patienten wurden randomisiert (1:1) und erhielten Pembrolizumab in einer Dosierung von 200 mg alle 3 Wochen (n=154) oder platinbasierte Chemotherapie gemäss Wahl des Studienarztes (n=151; einschliesslich Pemetrexed+Carboplatin, Pemetrexed+Cisplatin, Gemcitabin+Cisplatin, Gemcitabin+Carboplatin oder Paclitaxel+Carboplatin. Nicht-plattenepitheliale Patienten konnten eine Pemetrexed Erhaltungstherapie erhalten). Patienten wurden mit Pembrolizumab bis zu unzumutbarer Toxizität oder Krankheitsprogression behandelt. Die Behandlung konnte über die Krankheitsprogression hinaus fortgesetzt werden, falls der Patient klinisch stabil war und gemäss Beurteilung des Studienarztes einen klinischen Nutzen daraus zog. Patienten ohne Krankheitsprogression konnten bis zu 24 Monate behandelt werden. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit genomischen Tumoraberrationen vom EGFR oder ALK Typ; Autoimmunerkrankungen, die innert 2 Jahren der Behandlung eine systemische Therapie erforderten; eine medizinische Situation, die eine Immunsuppression erforderlich machte; oder die eine thorakale Bestrahlung von mehr als 30 Gy innerhalb der letzten 26 Wochen erhalten hatten. Eine Beurteilung des Tumorstatus erfolgte alle 9 Wochen. Patienten unter Chemotherapie, die eine unabhängig bestätigte Krankheitsprogression hatten, konnten den Behandlungsarm wechseln und Pembrolizumab erhalten.
• +Die Baseline-Charakteristika waren bei den 305 Patienten in Keynote-024 wie folgt: Medianes Alter 65 Jahre, (54% waren 65 Jahre oder älter); 61% waren männlich, 82% von weisser Hautfarbe und 15% Asiaten; und 35% bzw. 65% hatten einen ECOG-Performance Status von 0, respektive 1. Krankheitscharakteristika waren plattenepithelial (18%) und nicht-plattenepithelial (82%); M1 (99%); und Hirnmetastasen (9%).
• +Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war PFS beurteilt durch einen verblindeten, unabhängigen, zentralen Review (BICR) unter Verwendung der RECIST 1.1 Kriterien. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte beinhalteten auch OS.
• +Die PFS Hazard Ratio bei Patienten, die mit 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen im Vergleich zu Chemotherapie behandelt wurden, betrug 0,50 (95% KI 0,37; 0,68; P<0,001, einseitig getestet gegen einen Schwellenwert von P<0,025). Das mediane PFS betrug 10,3 Monate (95% KI 6,7; nicht verfügbar) bei Patienten, die 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten, im Vergleich zu 6 Monaten (95% KI 4,2; 6,2) bei Patienten, die Chemotherapie erhielten. Die PFS-Raten bei 6 Monaten lagen bei 62% bei Patienten, die 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten, im Vergleich zu 50% bei Patienten, die Chemotherapie erhielten. Die PFS-Raten bei 12 Monaten lagen bei 48% bei Patienten, die 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten, im Vergleich zu 15% bei Patienten, die Chemotherapie erhielten. Die OS Hazard Ratio bei Patienten, die mit 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen behandelt wurden im Vergleich zu Chemotherapie, betrug 0,60 (95% KI 0,41; 0,89; P=0,005). Das mediane OS wurde in keinem der beiden Behandlungsarme erreicht. Die OS-Raten bei 6 Monaten lagen bei 80% bei Patienten, die 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten, im Vergleich zu 72% bei Patienten, die Chemotherapie erhielten. Die OS-Raten bei 12 Monaten lagen bei 70% bei Patienten, die 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten, im Vergleich zu 54% bei Patienten, die Chemotherapie erhielten.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pembrolizumab wurde in der Keynote-010 Studie untersucht, einer multizentrischen, offenen, kontrollierten Studie zur Behandlung des fortgeschrittenen oder metastasierten NSCLC bei Patienten, die zuvor mit einer platinbasierten Chemotherapie behandelt wurden und eine Krankheitsprogression aufwiesen. Die Patienten hatten eine positive PD-L1 Expression (Tumour proportion score [TPS]≥1% basierend auf dem PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM Kit). Patienten mit genomischen Tumoraberrationen vom EGFR oder ALK Typ hatten zudem eine Krankheitsprogression unter zugelassener Therapie für diese Aberrationen, bevor sie Pembrolizumab erhalten haben. Die Patienten wurden randomisiert (1:1:1) und erhielten Pembrolizumab in einer Dosierung von 2 (n=344) oder 10 mg/kg (n=346) alle 3 Wochen oder Docetaxel in einer Dosierung von 75 mg/m2 (n=343) alle 3 Wochen bis zur Krankheitsprogession oder unzumutbarer Toxizität. Von der Studie ausgeschlossen waren unter anderem Patienten mit Autoimmunerkrankungen; mit einer Erkrankung, die eine Immunsupression erforderlich machte; oder die eine thorakale Bestrahlung von mehr als 30 Gy innerhalb der letzten 26 Wochen erhalten hatten. Eine Beurteilung des Tumorstatus erfolgte alle 9 Wochen.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pembrolizumab wurde in der Keynote-010 Studie untersucht, einer multizentrischen, offenen, kontrollierten Studie zur Behandlung des fortgeschrittenen oder metastasierten NSCLC bei Patienten, die zuvor mit einer platinbasierten Chemotherapie behandelt wurden und eine Krankheitsprogression aufwiesen. Die Patienten hatten eine positive PD-L1 Expression (TPS≥1% basierend auf dem PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM Kit). Patienten mit genomischen Tumoraberrationen vom EGFR oder ALK Typ hatten zudem eine Krankheitsprogression unter zugelassener Therapie für diese Aberrationen, bevor sie Pembrolizumab erhalten haben. Die Patienten wurden randomisiert (1:1:1) und erhielten Pembrolizumab in einer Dosierung von 2 (n=344) oder 10 mg/kg (n=346) alle 3 Wochen oder Docetaxel in einer Dosierung von 75 mg/m2 (n=343) alle 3 Wochen bis zur Krankheitsprogession oder unzumutbarer Toxizität. Von der Studie ausgeschlossen waren unter anderem Patienten mit Autoimmunerkrankungen; mit einer medizinischen Situation, die eine Immunsupression erforderlich machte; oder die eine thorakale Bestrahlung von mehr als 30 Gy innerhalb der letzten 26 Wochen erhalten hatten. Eine Beurteilung des Tumorstatus erfolgte alle 9 Wochen.
• -Die OS Hazard Ratio bei Patienten mit einem TPS≥1%, die mit 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen behandelt wurden im Vergleich zu Docetaxel, betrug 0,71 (95% KI 0,58; 0,88; P<0,001). Das mediane OS in dieser Population betrug 10,4 Monate (95% KI 9,4; 11,9) bei Patienten, die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten im Vergleich zu 8,5 Monaten (95% KI 7,5; 9,8) unter Docetaxel. In der TPS≥1% Population betrugen die OS Raten nach 12 Monaten 43% bei Patienten, die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten im Vergleich zu 35% unter Docetaxel. Die PFS Hazard Ratio bei Patienten mit einem TPS≥1%, die mit 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen behandelt wurden im Vergleich zu Docetaxel, betrug 0,88 (95% KI 0,73; 1,04; P<0,068). Das mediane PFS in dieser Population betrug 3,9 Monate (95% KI 3,1; 4,1) bei Patienten die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten im Vergleich zu 4 Monaten (95% KI 2,6; 4,3) unter Docetaxel
• +Die OS Hazard Ratio bei Patienten mit einem TPS≥1%, die mit 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen behandelt wurden im Vergleich zu Docetaxel, betrug 0,71 (95% KI 0,58; 0,88; P<0,001). Das mediane OS in dieser Population betrug 10,4 Monate (95% KI 9,4; 11,9) bei Patienten, die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten im Vergleich zu 8,5 Monaten (95% KI 7,5; 9,8) unter Docetaxel. In der TPS≥1% Population betrugen die OS Raten nach 12 Monaten 43% bei Patienten, die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten im Vergleich zu 35% unter Docetaxel. Die PFS Hazard Ratio bei Patienten mit einem TPS≥1%, die mit 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen behandelt wurden im Vergleich zu Docetaxel, betrug 0,88 (95% KI 0,73; 1,04; P<0,068). Das mediane PFS in dieser Population betrug 3,9 Monate (95% KI 3,1; 4,1) bei Patienten die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten im Vergleich zu 4 Monaten (95% KI 2,6; 4,3) unter Docetaxel.
• +Klassisches Hodgkin Lymphom
• +Keynote-087 und Keynote-013: Offene Studien bei Patienten mit refraktärem oder rezidivierendem klassischem Hodgkin Lymphom (cHL)
• +In zwei multizentrischen, nicht-kontrollierten, offenen Studien (Keynote-087 und Keynote-013) wurde die Wirksamkeit von Pembrolizumab bei 241 Patienten mit refraktärem oder rezidivierendem klassischem Hodgkin Lymphom, letzteres mit mindestens 3 Vorbehandlungen, untersucht. Beide Studien umfassten Patienten unabhängig von der PD-L1 Expression. Patienten mit aktiver, nicht-infektiöser Pneumonitis, einer allogenen Transplantation innerhalb der letzten 5 Jahre (oder >5 Jahre aber mit GVHD), aktiver Autoimmunerkrankung, oder mit einem medizinischen Befund, der eine Immunsuppression erforderte, kamen für beide Studien nicht in Frage. Die Patienten erhielten Pembrolizumab 200 mg alle 3 Wochen (n=210; Keynote-087) oder 10 mg/kg alle 2 Wochen (n=31; Keynote-013) bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität oder nachgewiesener Krankheitsprogression.
• +Bei den Patienten in Keynote-087, waren die Baseline-Charakteristika wie folgt: Medianes Alter 35 Jahre (9% waren 65 Jahren oder älter); 54% waren männlich; 88% weisser Hautfarbe; und 49% bzw. 51% hatten einen ECOG Performance Status von 0, respektive 1. Die mediane Anzahl an Vorbehandlungen zur Behandlung von cHL lag bei 4 (Bereich: 1 bis 12). 81% waren refraktär gegenüber mindestens einer Vorbehandlung, einschliesslich 35%, die refraktär gegenüber der Erstlinienbehandlung waren. 61% der Patienten hatten eine autologe Stammzelltransplantation erhalten, 38% kamen für eine Transplantation nicht in Frage; 17% hatte keine vorangegangene Behandlung mit Brentuximab Vedotin; und 36% der Patienten hatten eine vorangegangene Bestrahlungstherapie.
• +Bei den Patienten in Keynote-013, waren die Baseline-Charakteristika wie folgt: Medianes Alter 32 Jahre (7% waren 65 Jahren oder älter), 58% waren männlich, 94% weisser Hautfarbe; und 45% bzw. 55% hatten einen ECOG Performance Status 0, respektive 1. Die mediane Anzahl an Vorbehandlungen zur Behandlung von cHL lag bei 5 (Bereich 2 bis 15). 87% waren refraktär gegenüber mindestens einer Vorbehandlung, einschliesslich 39%, die refraktär gegenüber der Erstlinienbehandlung waren. 74% der Patienten hatten eine autologe Stammzelltransplantation erhalten, 26% kamen für eine Transplantation nicht in Frage; und 42% der Patienten hatten eine vorangegangene Bestrahlungstherapie.
• +Der primäre Wirksamkeitsendpunkt in Keynote-087 war ORR (Objektive Ansprechrate) und wurde durch einen verblindeten, unabhängigen, zentralen Review gemäss den revidierten International Working Group (IWG) Kriterien beurteilt. Die sekundären Wirksamkeitsendpunkte in Keynote-087 waren CRR (komplette Remissionsrate), Ansprechdauer, PFS und OS. Das Ansprechen wurde anhand von PET CT Scans unter Verwendung der revidierten Lymphoma Kriterien beurteilt, wobei das erste post-Baseline Assessment nach 12 Wochen eingeplant wurde.
• +In Keynote-087 erreichten 69% (95% KI: 62,3; 75,2) der 210 Patienten ein objektives Ansprechen, von denen 22% (95% KI: 16,9; 28,6) eine komplette Remission und 47% (95% KI: 39,8; 53,7) eine partielle Remission hatten. Die mediane Ansprechdauer betrug 11,1 Monate (95% KI: 8,7; 11,1; Bereich: 0,0+; 11,1). Die mediane Dauer bis zum Ansprechen lag bei 2,8 Monaten (Bereich: 2,1; 8,8) mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 10,1 Monaten (Bereich: 1,0; 15,0).
• +Die PFS-Rate bei 6 Monaten betrug 72% und bei 9 Monaten 62%. Die OS-Rate bei 6 Monaten betrug 99,5% und bei 12 Monaten 97,6%.
• +In Keynote-013 erreichten 58% (95% KI: 39,1; 75,5) der 31 Patienten ein objektives Ansprechen, von denen 19% (95% KI: 7,5; 37,5) eine komplette Remission und 39% (95% KI: 21,8; 57,8) eine partielle Remission hatten. Die mediane Ansprechdauer wurde nicht erreicht (95% KI: 3,7; nicht erreicht; Bereich: 0,0+; 26,1+). Die mediane Dauer bis zum Ansprechen lag bei 2.8 Monaten (Bereich: 2,4; 8,6) mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 28,7 Monaten (Bereich: 7,0; 33,5).
• +Die PFS-Rate bei 6 Monaten betrug 66% und bei 12 Monaten 48%. Die OS-Rate betrug 100% bei 6 Monaten und 87,1% bei 12 Monaten.
• +Urothelkarzinom
• +Keynote-045: Kontrollierte Studie bei Patienten mit Urothelkarzinom, die zuvor mit platinbasierter Chemotherapie behandelt wurden
• +Die Wirksamkeit von Pembrolizumab wurde in Keynote-045, einer multizentrischen, randomisierten (1:1), aktiv-kontrollierten Studie bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom und Krankheitsprogression während oder nach platinbasierter Chemotherapie untersucht. Die Studie schloss Patienten mit Autoimmunerkrankungen oder mit einem medizinischen Befund, der eine Immunsuppression erforderte, aus.
• +Die Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder Pembrolizumab 200 mg alle 3 Wochen (n=270) oder eine der folgenden Chemotherapie-Regime gemäss Wahl des Studienarztes, die intravenös alle 3 Wochen verabreicht wurden (n=272; Paclitaxel 175 mg/m2 (n=84), Docetaxel 75 mg/m2 (n=84), or Vinflunin 320 mg/m2 (n=87)). Die Patienten erhielten Pembrolizumab bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität oder Krankheitsprogression. Klinisch stabile Patienten mit initialen Anzeichen einer Krankheitsprogression durften bis zur Bestätigung der Krankheitsprogression weiterbehandelt werden. Patienten ohne Krankheitsprogression konnten bis zu 24 Monate behandelt werden. Die Behandlung mit Pembrolizumab konnte bei nachfolgender Krankheitsprogression erneut begonnen werden und für bis zu einem zusätzlichen Jahr verabreicht werden. Die Beurteilung des Tumorstatus erfolgte 9 Wochen nach der Randomisierung, dann alle 6 Wochen im ersten Jahr und danach alle 12 Wochen. Die co-primären Wirksamkeitsendpunkte waren OS und PFS beurteilt durch BICR gemäss RECIST v1.1. Die sekundären Wirksamkeitsendpunkte enthielten ORR beurteilt durch BICR gemäss RECIST v1.1 und Ansprechdauer.
• +Bei den 542 randomisierten Patienten waren die Studienpopulationscharakteristika wie folgt: Medianes Alter 66 Jahre (Bereich: 26 bis 88), 58% waren 65 Jahre oder älter; 74% waren männlich; 72% von weisser Hautfarbe und 23% Asiaten; 57% hatten einen ECOG-Performance Status von 1 oder mehr; und 96% M1 und 4% M0. 87% der Patienten hatten viszerale Metastasen, einschliesslich 34% mit Lebermetastasen. 86% hatten einen Primärtumor im unteren Harntrakt und 14% hatten einen Primärtumor im oberen Harntrakt. 15% der Patienten hatten eine Krankheitsprogression nach vorangegangener platinbasierter, neoadjuvanter oder adjuvanter Chemotherapie als zuletzt angewendete Therapielinie. 21% hatten im metastatischen Setting 2 oder mehr vorangegangene systemische Regime. 76% der Patienten erhielten vorgängig Cisplatin, 23% Carboplatin und 1% wurden mit anderen platinbasierten Regimen behandelt. Die mediane Nachbeobachtungszeit für die 270 Patienten unter Behandlung mit Pembrolizumab lag bei 10,3 Monaten.
• +Die OS Hazard Ratio bei Patienten, die mit 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen behandelt wurden im Vergleich zu Chemotherapie, betrug 0,73 (95% KI 0,59; 0,91; P=0,002, einseitig getestet unter Berücksichtigung des Wirksamkeitsgrenzwerts bei P=0,0123 nach multiplizitäts-kontrolliertem Alpha zum Zeitpunkt der zweiten Interimsanalyse). Das mediane OS lag bei 10,3 Monaten (95% KI: 8,0; 11,8) in der Gruppe unter Pembrolizumab gegenüber 7,4 Monaten (95% KI: 6,1; 8,3) in der Gruppe unter Chemotherapie. Die OS-Rate bei 12 Monaten lag bei 43,9% in der Gruppe unter Pembrolizumab gegenüber 30,7% in der Gruppe unter Chemotherapie. Die PFS Hazard Ratio bei Patienten, die mit Pembrolizumab im Vergleich zu Chemotherapie behandelt wurden, betrug 0,98 (95% KI: 0,81; 1,19). Das mediane PFS betrug 2,1 Monate (95% KI: 2,0; 2,2) in der Gruppe unter Pembrolizumab gegenüber 3,3 (95% KI: 2,3; 3,5) in der Gruppe unter Chemotherapie. Die PFS-Rate bei 12 Monaten lag bei 16,8% in der Gruppe unter Pembrolizumab gegenüber 6,2% in der Gruppe unter Chemotherapie.
• +Die objektive Ansprechrate bei Patienten unter Pembrolizumab betrug 21,1% (95% KI: 16,4; 26,5; P=0,001 einseitig getestet unter Berücksichtigung des Wirksamkeitsgrenzwerts bei P=0,0170 nach multiplizitäts-kontrolliertem Alpha zum Zeitpunkt der zweiten Interimsanalyse) gegenüber 11,4% (95% KI: 7,9; 15,8) bei Patienten unter Chemotherapie. Von diesen hatten 7% unter Pembrolizumab und 3,3% unter Chemotherapie ein komplettes Ansprechen. Bei den ansprechenden Patienten wurde die mediane Ansprechdauer in der Gruppe unter Pembrolizumab nicht erreicht (Bereich: 1,6+; 15,6+) und betrug 4,3 Monate (1,4+; 15,4+) in der Gruppe unter Chemotherapie. Zum Zeitpunkt der Analyse hatten 41 bzw. 14 Patienten in der Gruppe unter Pembrolizumab gegenüber 7 bzw. 3 Patienten in der Gruppe unter Chemotherapie bei 6 bzw. 12 Monaten ein andauerndes Ansprechen.
• +Anwendung von Keytruda bei Urothelkarzinompatienten mit ungünstigen Prognosefaktoren, die mit platin-basierter Chemotherapie vorbehandelt wurden
• +Ärzte sollten den verzögerten Effekt der Behandlung mit Pembrolizumab berücksichtigen bevor eine Behandlung mit Pembrolizumab bei Patienten mit ungünstigen Prognosefaktoren oder aggressiver Krankheit begonnen wird. In der Studie Keynote-045 wurde bei Urothelkarzinompatienten eine höhere Anzahl Todesfälle in den ersten 2,1 Monaten bei Behandlung mit Keytruda gegenüber einer Behandlung mit Chemotherapie beobachtet. Faktoren, die mit frühen Todesfällen assoziiert waren sind rasch progrediente Erkrankung unter oder nach vorangegangener Chemotherapie (d.h. Progression <3 Monate nach Therapieabschluss) und Lebermetastasen.
• -Die Pharmakokinetik von Pembrolizumab wurde an 2195 Patienten mit metastasiertem oder nicht resezierbarem Melanom, NSCLC oder Karzinom untersucht, die Dosen im Bereich zwischen 1 und 10 mg/kg alle 2 oder 3 Wochen erhielten.
• +Die Pharmakokinetik von Pembrolizumab wurde an 2188 Patienten mit metastasiertem oder nicht resezierbarem Melanom, NSCLC oder Karzinom untersucht, die Dosen im Bereich zwischen 1 und 10 mg/kg alle 2 oder 3 Wochen erhielten.
• -Im Einklang mit einer eingeschränkten extravasalen Verteilung weist Pembrolizumab im Steady-State ein geringes Verteilungsvolumen auf (~7,4 l; CV: 19%). Wie für einen Antikörper zu erwarten, weist Pembrolizumab keine nennenswerte Plasmaproteinbindung auf.
• +Im Einklang mit einer eingeschränkten extravasalen Verteilung weist Pembrolizumab im Steady-State ein geringes Verteilungsvolumen auf (~ 7,5 l; CV: 21%). Wie für einen Antikörper zu erwarten, weist Pembrolizumab keine nennenswerte Plasmaproteinbindung auf.
• -Die systemische Clearance von Pembrolizumab beträgt ~0,2 l/Tag (CV: 37%), die terminale Halbwertszeit (t½) liegt bei ~27 Tagen (CV: 38%).
• +Die systemische Clearance von Pembrolizumab beträgt ~ 0,2 l/Tag (CV: 37%), die terminale Halbwertszeit (t½) liegt bei ~ 26 Tagen (CV: 39%).
• -Die Exposition gegenüber Pembrolizumab, bezogen auf die Plasma-Spitzenkonzentration (Cmax) oder die Fläche unter der Plasmakonzentration-Zeit-Kurve (AUC) stieg innerhalb des wirksamen Dosisbereichs dosisproportional an. Bei wiederholter Gabe erwies sich die Pembrolizumab-Clearance als zeitunabhängig, die systemische Akkumulation belief sich bei Verabreichung in dreiwöchigen Abständen auf ca. das 2,2-Fache. Die Steady-State Konzentrationen von Pembrolizumab waren nach 19 Wochen erreicht; die mediane Cmin im Steady-State betrug unter einem Dosierungsregime von 2 mg/kg alle 3 Wochen 26 µg/ml.
• +Die Exposition gegenüber Pembrolizumab, bezogen auf die Plasma-Spitzenkonzentration (Cmax) oder die Fläche unter der Plasmakonzentration-Zeit-Kurve (AUC) stieg innerhalb des wirksamen Dosisbereichs dosisproportional an. Bei wiederholter Gabe erwies sich die Pembrolizumab-Clearance als zeitunabhängig, die systemische Akkumulation belief sich bei Verabreichung in dreiwöchigen Abständen auf ca. das 2,2-Fache. Die Steady-State Konzentrationen von Pembrolizumab waren nach 18 Wochen erreicht; die mediane Cmin im Steady-State betrug unter einem Dosierungsregime von 2 mg/kg alle 3 Wochen 22,8 µg/ml.
• -Der Einfluss unterschiedlicher Kovariablen auf die Pharmakokinetik von Pembrolizumab wurde im Rahmen populationspharmakokinetischer Analysen ausgewertet. Die Clearance von Pembrolizumab stieg mit dem Körpergewicht an; den sich daraus ergebenden Expositionsunterschieden wird durch die gewichtsbasierte Dosierung (mg/kg) angemessen Rechnung getragen. Folgende Faktoren hatten keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Clearance von Pembrolizumab: Alter (untersuchte Altersspanne: 15–94 Jahre), Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, leichte bis mässige Niereninsuffizienz, leichte Leberinsuffizienz und Tumorlast.
• +Der Einfluss unterschiedlicher Kovariablen auf die Pharmakokinetik von Pembrolizumab wurde im Rahmen populationspharmakokinetischer Analysen ausgewertet. Folgende Faktoren hatten keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Clearance von Pembrolizumab: Alter (untersuchte Altersspanne: 15–94 Jahre), Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, leichte bis mässige Niereninsuffizienz, leichte Leberinsuffizienz und Tumorlast. Die Beziehung zwischen Körpergewicht und Clearance unterstützt die Anwendung von entweder einer fixen Dosis oder einer Körpergewichts-basierten Dosierung um einer angemessenen und vergleichbaren Kontrolle der Exposition Rechnung zu tragen.
• -Die Sicherheit von Pembrolizumab wurde in einer einmonatigen und einer sechsmonatigen Studie zur chronischen Toxizität an Javaneraffen untersucht, denen intravenös Dosen von 6, 40 oder 200 mg/kg verabreicht wurden, und zwar einmal wöchentlich in der einmonatigen Studie und einmal alle zwei Wochen in der sechsmonatigen Studie, gefolgt von einer viermonatigen Verabreichungspause. Es wurden keine Ergebnisse von toxikologischer Relevanz festgestellt; der NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) lag in beiden Studien bei ≥200 mg/kg, was dem 19-Fachen der Exposition des Menschen bei der höchsten klinisch geprüften Dosis (10 mg/kg) entspricht.
• +Die Sicherheit von Pembrolizumab wurde in einer einmonatigen und einer sechsmonatigen Studie zur chronischen Toxizität an Javaneraffen untersucht, denen intravenös Dosen von 6, 40 oder 200 mg/kg verabreicht wurden, und zwar einmal wöchentlich in der einmonatigen Studie und einmal alle zwei Wochen in der sechsmonatigen Studie, gefolgt von einer viermonatigen Verabreichungspause. Es wurden keine Ergebnisse von toxikologischer Relevanz festgestellt; der NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) lag in beiden Studien bei ≥200 mg/kg, was Expositions-Vielfache um den Faktor 19 und 94 der Exposition beim Menschen bei Dosen von 10 bzw. 2 mg/kg ergab. Das Expositions-Vielfache zwischen der Exposition beim NOAEL und der Exposition bei einer 200 mg-Dosis beim Menschen betrug 74.
• -Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung:
• -Im Kühlschrank (2–8 °C) lagern.
• -Arzneimittel für Kinder unerreichbar aufbewahren.
• -Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung:
• -Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung:
• -·Die Durchstechflasche mit Lyophilisat kann bis zu 24 Stunden vor der Rekonstitution ausserhalb des Kühlschranks gelagert werden (Temperatur 25 °C oder darunter).
• -·Mittels aseptischer Technik werden 2,3 ml Wasser für Injektionszwecke zugefügt; damit erhält man eine Lösung von 25 mg/ml (pH 5,2–5,8) Keytruda.
• -·Um Schaumbildung zu vermeiden, das Wasser dabei gegen die Gefässwand und nicht direkt auf das Lyophilisat spritzen.
• -·Zur Rekonstitution des Lyophilisats die Durchstechflasche vorsichtig schwenken. Bis zu 5 Minuten warten, bis alle Luftbläschen entwichen sind. Durchstechflasche nicht schütteln.
• -·Parenteralia sind vor der Verabreichung visuell auf vorhandene Schwebeteilchen und Verfärbungen zu prüfen. Im rekonstituierten Zustand ist Keytruda eine klare bis leicht opaleszierende, farblose bis blassgelbe Lösung. Die Durchstechflasche muss verworfen werden, wenn sichtbare Partikel erkennbar sind.
• -·Das erforderliche Volumen von bis zu 2 ml (50 mg) Keytruda wird entnommen und in einen Infusionsbeutel mit 0,9%iger Natriumchlorid- oder 5%iger Glucose-(Dextrose-) Lösung überführt um eine Endkonzentration der verdünnten Lösung zwischen 1 und 10 mg/ml zu erhalten. Die verdünnte Lösung durch vorsichtiges Kippen des Beutels mischen.
• -·Die chemische und physikalische Stabilität nach Zubereitung der rekonstituierten und verdünnten Lösung wurde während 24 h bei Raumtemperatur (nicht über 25 °C) nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht ist die gebrauchsfertige Zubereitung sofort zu verwenden. Die rekonstituierte oder verdünnte Lösung darf nicht eingefroren werden. Wenn die Verabreichung nicht sofort erfolgt, liegt die Verantwortung für die Lagerdauer und die Lagerungsbedingungen beim Anwender und darf 24 Stunden nicht überschreiten. Diese 24 Stunden beinhalten bis zu 6 Stunden bei Raumtemperatur (nicht über 25 °C); die übrige Zeit muss das Arzneimittel bei 2-8 °C aufbewahrt werden. Bei gekühlter Aufbewahrung müssen die Durchstechflaschen und/oder Infusionsbeutel vor der Anwendung Raumtemperatur annehmen.
• -·Die Infusionslösung wird während 30 Minuten intravenös unter Verwendung eines sterilen, pyrogenfreien In-line- oder Add-on-Filters mit 0,2 bis 5 µm Porengrösse und geringer Proteinbindung verabreicht.
• -·Es dürfen keine sonstigen Arzneimittel durch dieselbe Infusionsleitung verabreicht werden.
• -·Keytruda ist für den einmaligen Gebrauch bestimmt. Nicht verwendete Arzneimittelreste in der Durchstechflasche sind zu entsorgen.
• -Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung:
• -65440, 66231 (Swissmedic).
• +66231 (Swissmedic).
• -Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung:
• -1 Durchstechflasche mit 50 mg (A)
• -Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung:
• -MSD Merck Sharp & Dohme AG, Luzern.
• +MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Luzern.
• -März 2017.
• -S-CCDS-MK3475-IV-012017/MK3475-CHE-2017-014376
• +April 2018.
• +S-CCDS-MK3475-IV-092017+012018+del. powder/MK3475-CHE-2018-017214