• +Chronisch lymphatische Leukämie
• +Akute myeloische Leukämie
• +Venclyxto wird in Kombination mit Azacitidin oder Decitabin oder niedrig dosiertem Cytarabin angewendet bei erwachsenen Patienten mit neu diagnostizierter akuter myeloischer Leukämie (AML), für die eine intensive Chemotherapie nicht infrage kommt. Ausgenommen sind Patienten mit akuter Promyelozytenleukämie (APL) (siehe auch «Klinische Wirksamkeit» und «Dosierung/Anwendung»).
• +Chronisch lymphatische Leukämie
• -Tabelle 1. Aufdosierungsschema
• +Tabelle 1. Aufdosierungsschema bei Patienten mit CLL
• -Vorbeugung eines Tumorlysesyndroms
• +Akute myeloische Leukämie
• +Dosierungsschema
• +Die Venclyxto Dosis ist abhängig von der Kombinationssubstanz. Das empfohlene Venclyxto Dosierungsschema (inklusive der Aufdosierung) und die jeweilige Dosierung der Kombinationssubstanzen ist in Tabelle 2 abgebildet.
• +Tabelle 2. Dosierungsschema von Venclyxto und den Kombinationssubstanzen bei Patienten mit AML
• +Tag Tagesdosis von Venclyxto
• +1 100 mg 100 mg 100 mg
• +2 200 mg 200 mg 200 mg
• +3 400 mg 400 mg 400 mg
• +4 und danach 400 mg 400 mg 600 mg
• + Azacitidin Decitabin niedrig dosiertes Cytarabin
• +75 mg/m2 subkutan an den Tagen 1-7 jedes 28-Tage Zyklus beginnend am Tag 1 des Zyklus 1 20 mg/m2 intravenös an den Tagen 1-5 jedes 28-Tage Zyklus beginnend am Tag 1 des Zyklus 1 20 mg/m2 subkutan an den Tagen 1-10 jedes 28-Tage Zyklus beginnend am Tag 1 des Zyklus 1
• +
• +Die Behandlung mit Venclyxto kann für die Handhabung von hämatologischen Toxizitäten und zur Erholung des Blutbildes unterbrochen werden falls nötig (siehe Tabelle 4).
• +Für zusätzliche Informationen siehe Fachinformationen von Azacitidin, Decitabin oder von niedrig dosiertem Cytarabin.
• +Die Behandlung mit Venclyxto in Kombination mit Azacitidin oder Decitabin oder mit niedrig dosiertem Cytarabin sollte fortgesetzt werden bis die Erkrankung fortschreitet oder eine inakzeptable Toxizität auftritt.
• +Vorbeugung eines Tumorlysesyndroms (TLS)
• +Patienten, welche mit Venclyxto behandelt werden, könnten ein TLS entwickeln. Die entsprechende Rubrik weiter unten im Text sollte zurate gezogen werden bezüglich spezifischer Details zur Handhabung je nach Indikation.
• +Chronisch lymphatische Leukämie
• -Das Risiko eines TLS besteht fortdauernd und basiert auf mehreren Faktoren, darunter auch Begleiterkrankungen. Bei Patienten mit einer erhöhten Tumorlast (z.B. Lymphknoten mit ≥5 cm Durchmesser oder absolute Lymphozytenzahl [absolute lymphocyte count, ALC] ≥25× 109/l) ist das TLS-Risiko bei Einleitung einer Behandlung mit Venclyxto erhöht. Das Risiko steigt im Falle einer eingeschränkten Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance [CrCl] <80 ml/min) noch weiter. Das Risiko kann sinken, wenn die Tumorlast unter Behandlung mit Venetoclax abnimmt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Das Risiko eines TLS besteht fortdauernd und basiert auf mehreren Faktoren, darunter auch Begleiterkrankungen. Bei Patienten mit einer erhöhten Tumorlast (z.B. Lymphknoten mit ≥5 cm Durchmesser oder absolute Lymphozytenzahl [absolute lymphocyte count, ALC] ≥25 x 109/l) ist das TLS-Risiko bei Einleitung einer Behandlung mit Venclyxto erhöht. Das Risiko steigt im Falle einer eingeschränkten Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance [CrCl] < 80 ml/min) noch weiter. Das Risiko kann sinken, wenn die Tumorlast unter Behandlung mit Venetoclax abnimmt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Je nach Beurteilung durch den Arzt kann bei einigen Patienten, insbesondere bei solchen mit einem erhöhten TLS-Risiko, am Tag der ersten Dosisgabe von Venclyxto eine Hospitalisierung erforderlich sein, um eine intensivere Prophylaxe und Überwachung in den ersten 24 Stunden sicherzustellen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Eine Hospitalisierung bei nachfolgenden Dosierhöhungen sollte auf der Basis einer erneuten Risikobeurteilung in Betracht gezogen werden.
• +Je nach Beurteilung durch den Arzt kann bei einigen Patienten, insbesondere bei solchen mit einem erhöhten TLS-Risiko, am Tag der ersten Dosisgabe von Venclyxto eine Hospitalisierung erforderlich sein, um eine intensivere Prophylaxe und Überwachung in den ersten 24 Stunden sicherzustellen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Eine Hospitalisierung bei nachfolgenden Dosiserhöhungen sollte auf der Basis einer erneuten Risikobeurteilung in Betracht gezogen werden.
• +Akute myeloische Leukämie
• +Die Aufdosierung der täglichen Venclyxto Dosis wird mit Azacitidin oder Decitabin während 3 Tagen durchgeführt oder mit niedrig dosiertem Cytarabin während 4 Tagen (siehe Tabelle 2).
• +Die unten aufgeführten vorbeugenden Massnahmen sollten befolgt werden:
• +·Vor dem Behandlungsbeginn mit Venclyxto sollten alle Patienten eine Anzahl Leukozyten von < 25 x 109/L vorweisen und eine Zytoreduktion könnte notwendig sein.
• +·Vor der Gabe der ersten Venclyxto Dosis und während der Aufdosierungsphase sollten alle Patienten ausreichend hydriert sein und anti-hyperurikämische Substanzen erhalten.
• +·Vor dem Behandlungsbeginn mit Venclyxto sollte ein laborchemisches Blutbild (Kalium, Harnsäure, Phosphor, Kalzium und Kreatinin) gemacht werden und bereits existierende Abweichungen sollten korrigiert werden.
• +·Die laborchemischen Blutwerte sollten vor der ersten Dosis sowie während der Aufdosierung 6 bis 8 Stunden nach jeder neuen Dosis und 24 Stunden, nachdem die finale Dosis erreicht wurde, auf ein TLS überwacht werden.
• +·Bei Patienten mit Risikofaktoren für ein TLS (z.B. zirkulierende Blasten, hohe Belastung des Knochenmarks durch die Leukämie, erhöhte Laktatdehydrogenase(LDH)-Werte vor der Behandlung oder reduzierte Nierenfunktion) sollten zusätzliche Massnahmen, inklusive eines vermehrten Überwachens der Laborwerte und eines Reduzierens der Anfangsdosis von Venclyxto, in Erwägung gezogen werden.
• +
• -Bei jeder nicht-hämatologischen Toxizität vom Grad 3 oder 4, Neutropenie vom Grad 3 mit Infektion oder Fieber und bei jeder hämatologischen Toxizität vom Grad 4 mit Ausnahme von Lymphopenie sollte die Behandlung mit Venclyxto unterbrochen werden. Um die mit einer Neutropenie verbundenen Infektionsrisiken zu reduzieren kann bei klinischer Indikation ein Granulozyten-Kolonien stimulierender Faktor (G-CSF) mit Venclyxto verabreicht werden. Sobald die Toxizität auf Grad 1 oder den Basiswert (Normalisierung) gesenkt wurde, kann die Behandlung mit Venclyxto mit derselben Dosierung wieder aufgenommen werden. Bei erneutem Auftreten von Toxizität und allen nachfolgenden Fällen von Toxizität sollten die Empfehlungen zur Dosissenkung in Tabelle 2 befolgt werden, wenn die Behandlung mit Venclyxto nach der Normalisierung wieder aufgenommen wird, und eine G-CSF Therapie sollte bei klinischer Indikation in Erwägung gezogen werden. Nach Ermessen des Arztes kann auch eine stärkere Dosissenkung erfolgen. Bei Patienten, bei denen eine Dosissenkung auf unter 100 mg über einen Zeitraum von mehr als 2 Wochen erforderlich ist, sollte ein Abbruch der Behandlung mit Venclyxto in Betracht gezogen werden.
• -Tabelle 2: Dosisreduktion aufgrund von TLS und anderen Toxizitäten während der Behandlung mit Venclyxto
• +Chronisch lymphatische Leukämie
• +Bei jeder nicht-hämatologischen Toxizität vom Grad 3 oder 4, Neutropenie vom Grad 3 mit Infektion oder Fieber und bei jeder hämatologischen Toxizität vom Grad 4 mit Ausnahme von Lymphopenie sollte die Behandlung mit Venclyxto unterbrochen werden. Um die mit einer Neutropenie verbundenen Infektionsrisiken zu reduzieren kann bei klinischer Indikation ein Granulozyten-Kolonien stimulierender Faktor (G-CSF) mit Venclyxto verabreicht werden. Sobald die Toxizität auf Grad 1 oder den Basiswert (Normalisierung) gesenkt wurde, kann die Behandlung mit Venclyxto mit derselben Dosierung wieder aufgenommen werden. Bei erneutem Auftreten von Toxizität und allen nachfolgenden Fällen von Toxizität sollten die Empfehlungen zur Dosissenkung in Tabelle 3 befolgt werden, wenn die Behandlung mit Venclyxto nach der Normalisierung wieder aufgenommen wird, und eine G-CSF Therapie sollte bei klinischer Indikation in Erwägung gezogen werden. Nach Ermessen des Arztes kann auch eine stärkere Dosissenkung erfolgen. Bei Patienten, bei denen eine Dosissenkung auf unter 100 mg über einen Zeitraum von mehr als 2 Wochen erforderlich ist, sollte ein Abbruch der Behandlung mit Venclyxto in Betracht gezogen werden.
• +Tabelle 3: Dosisreduktion aufgrund von TLS und anderen Toxizitäten während der Behandlung mit Venclyxto bei CLL
• -Bei Patienten, bei denen die Behandlung während der ersten 5 Wochen der Aufdosierungsphase länger als 1 Woche bzw. nach Abschliessen der Aufdosierungsphase länger als 2 Wochen unterbrochen wurde, sollte das TLS-Risiko erneut beurteilt werden, um zu bestimmen, ob ein erneuter Behandlungsbeginn mit einer verringerten Dosis notwendig ist (z.B. alle oder einige Aufdosierungsschritte; siehe Tabelle 2).
• -
• +Bei Patienten, bei denen die Behandlung während der ersten 5 Wochen der Aufdosierungsphase länger als 1 Woche bzw. nach Abschliessen der Aufdosierungsphase länger als 2 Wochen unterbrochen wurde, sollte das TLS-Risiko erneut beurteilt werden, um zu bestimmen, ob ein erneuter Behandlungsbeginn mit einer verringerten Dosis notwendig ist (z.B. alle oder einige Aufdosierungsschritte; siehe Tabelle 3).
• +Akute myeloische Leukämie
• +Das Blutbild sollte während des Rückgangs von Zytopenien regelmässig überwacht werden. Dosisanpassungen und -unterbrechungen aufgrund von Zytopenien sind abhängig vom Remissionsstatus. Tabelle 4 beschreibt die Richtlinien zur Dosisanpassung bei unerwünschten Wirkungen.
• +Tabelle 4. Empfohlene Dosisanpassungen bei Toxizitäten während der AML Behandlung mit Venclyxto
• +Unerwünschte Wirkung Auftreten Dosisanpassung
• +Hämatologische unerwünschte Wirkungen
• +Grad 4 Neutropenie mit oder ohne Fieber oder Infektion; Grad 4 Thrombopenie Auftreten vor Erreichen einer Remissiona In den meisten Fällen sollten die Zyklen von Venclyxto in Kombination mit Azacitidin, Decitabin oder niedrig dosiertem Cytarabin vor Erreichen der Remission nicht unterbrochen werden aufgrund von Zytopenien.
• +Erstmaliges Auftreten nach Erreichen einer Remission und über einen Zeitraum von mind. 7 Tagen Anschliessenden Zyklus von Venclyxto in Kombination mit Azacitidin, Decitabin oder niedrig dosiertem Cytarabin verschieben und regelmässige Blutbildkontrollen durchführen. Nach Besserung der Toxizität auf Grad 1 oder Grad 2, Venclyxto in unveränderter Dosierung in Kombination mit Azacitidin, Decitabin oder niedrig dosiertem Cytarabin wieder aufnehmen.
• +Erneutes Auftreten nach Erreichen einer Remission und über einen Zeitraum von 7 Tagen oder länger Anschliessenden Zyklus von Venclyxto in Kombination mit Azacitidin, Decitabin oder niedrig dosiertem Cytarabin verschieben und regelmässige Blutbildkontrollen durchführen. Nach Besserung der Toxizität auf Grad 1 oder Grad 2, Venclyxto in unveränderter Dosierung in Kombination mit Azacitidin, Decitabin oder niedrig dosiertem Cytarabin wieder aufnehmen und die Dauer der Anwendung von Venclyxto in den folgenden Zyklen von 28 Tage auf 21 Tage kürzen.
• +Nicht-hämatologische unerwünschte Wirkungen
• +Grad 3 oder 4 einer nicht-hämatologischen Toxizität Bei jedem Auftreten Die Behandlung mit Venclyxto unterbrechen, falls die Toxizität nicht mit supportiven Massnahmen behoben werden kann. Nach Besserung der Toxizität auf Grad 1 oder den Ausgangswert, Venclyxto in unveränderter Dosierung wieder aufnehmen.
• +aKnochenmarkuntersuchung empfohlen
• +
• +
• -Die gleichzeitige Anwendung von Venclyxto mit starken oder mittelstarken CYP3A-Inhibitoren erhöht die Venetoclax-Exposition und kann das Risiko eines TLS zu Beginn und während der Aufdosierungsphase und für andere Toxizitäten (siehe «Interaktionen») erhöhen.
• -Tabelle 3 beschreibt die Kontraindikation von Venclyxto oder die Dosisanpassung bei gleichzeitiger Anwendung mit einem starken oder mittelstarken CYP3A Inhibitor.
• +Die gleichzeitige Anwendung von Venclyxto mit starken oder mittelstarken CYP3A-Inhibitoren erhöht die Venetoclax-Exposition und kann das Risiko eines TLS zu Beginn und während der Aufdosierungsphase und für andere Toxizitäten (siehe «Interaktionen») erhöhen. Bei Patienten mit CLL ist die gleichzeitige Anwendung von Venclyxto mit starken CYP3A4 Inhibitoren zu Beginn der Behandlung und während der Aufdosierungsphase kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen», «Interaktionen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Falls ein CYP3A Inhibitor angewendet werden muss, sollten bei allen Patienten die Empfehlungen für die Handhabung von Arzneimittelinteraktionen befolgt werden, welche in Tabelle 5 zusammengefasst sind.
• -Tabelle 3: Handhabung potentieller Interaktionen von Venclyxto mit CYP3A Inhibitoren
• +Tabelle 5: Handhabung potentieller Interaktionen von Venclyxto mit CYP3A Inhibitoren
• -Starker CYP3A Inhibitor kontraindiziert Die Venclyxto Dosis sollte um mindestens 75% reduziert werden.
• +Starker CYP3A Inhibitor CLL kontraindiziert Die Venclyxto Dosis sollte auf 100 mg oder weniger reduziert werden.
• +AML Tag 1 – 10 mg Tag 2 – 20 mg Tag 3 – 50 mg Tag 4 – 100 mg oder weniger
• +
• -a Die gleichzeitige Anwendung von Venclyxto mit mittelstarken CYP3A Inhibitoren zu Beginn und während der Aufdosierungsphase sollte vermieden werden. Es sollten alternative Medikamente oder die Reduktion der Venclyxto Dosis, wie in dieser Tabelle beschrieben, in Betracht gezogen werden.
• +a Bei Patienten mit CLL sollte die gleichzeitige Anwendung von Venclyxto mit mittelstarken CYP3A Inhibitoren zu Beginn und während der Aufdosierungsphase vermieden werden. Es sollten alternative Medikamente oder die Reduktion der Venclyxto Dosis, wie in dieser Tabelle beschrieben, in Betracht gezogen werden.
• -Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl ≥30 ml/min und <90 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»). Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (CrCl <80 ml/min) kann eine intensivere Prophylaxe und Überwachung erforderlich sein, um das TLS-Risiko zu Beginn und während der Aufdosierungsphase zu senken (siehe «Vorbeugung eines Tumorlysesyndroms» oben). Die Sicherheit bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl <30 ml/min) oder Dialysepatienten ist nicht erwiesen und es wurde keine Dosierungsempfehlung für diese Patienten festgelegt. Venclyxto ist nur dann an Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung zu verabreichen, wenn der Nutzen die Risiken überwiegt, und die Patienten sind aufgrund des erhöhten TLS-Risikos engmaschig auf Anzeichen einer Toxizität zu überwachen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl ≥15 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»). Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (CrCl < 80 ml/min) kann eine intensivere Prophylaxe und Überwachung erforderlich sein, um das TLS-Risiko zu Beginn und während der Aufdosierungsphase zu senken (siehe «Vorbeugung eines Tumorlysesyndroms» oben).
• -Gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-Inhibitoren zu Beginn und während der Aufdosierungsphase (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»).
• -Gleichzeitige Anwendung von Zubereitungen, die Johanniskraut, einen P-gp- und starken CYP3A-Induktor, enthalten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• +Bei Patienten mit CLL ist die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-Inhibitoren zu Beginn und während der Aufdosierungsphase kontraindiziert (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»).
• +Bei allen Patienten ist die gleichzeitige Anwendung von Zubereitungen, die Johanniskraut, einen P-gp- und starken CYP3A-Induktor, enthalten kontraindiziert (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• -Bei vorbehandelten CLL-Patienten mit einer erhöhten Tumorlast (z.B. Lymphknoten mit ≥5 cm Durchmesser oder ALC ≥25× 109/l) trat unter der Behandlung mit Venclyxto ein Tumorlysesyndrom, einschliesslich Todesfällen, auf.
• -Venclyxto kann zu einer raschen Verringerung der Tumorlast führen. In der anfänglichen 5 wöchigen Aufdosierungsphase besteht daher das Risiko eines TLS. Veränderungen der Elektrolytwerte, die auf ein TLS hindeuten und eine umgehende Behandlung erfordern, können bereits 6 bis 8 Stunden nach der ersten Dosis von Venclyxto und bei jeder Dosiserhöhung auftreten.
• -Das Risiko eines TLS besteht fortlaufend und basiert auf mehreren Faktoren, darunter auch Begleiterkrankungen. Bei Patienten mit einer erhöhten Tumorlast ist das TLS-Risiko bei Einleitung einer Behandlung mit Venetoclax erhöht. Das Risiko steigt im Falle einer eingeschränkten Nierenfunktion (CrCl <80 ml/min) noch weiter. Die Patienten sollten auf ein mögliches Risiko hin untersucht werden und eine entsprechende TLS-Prophylaxe mit Flüssigkeitszufuhr und antiurikämisch wirkenden Substanzen erhalten. Die laborchemischen Blutwerte sollten überwacht und Auffälligkeiten umgehend behandelt werden. Falls nötig, sollte die Behandlung unterbrochen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Wenn das Gesamtrisiko steigt, sollten intensivere Massnahmen (intravenöse Flüssigkeitszufuhr, häufige Überwachung, Hospitalisierung) eingeleitet werden. Die Anweisungen zur «Vorbeugung eines Tumorlysesyndroms» sollten befolgt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Bei Patienten trat unter der Behandlung mit Venclyxto ein Tumorlysesyndrom, einschliesslich Todesfällen, auf (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Venclyxto kann zu einer raschen Verringerung der Tumorlast führen. Zu Beginn der Behandlung und während der Aufdosierungsphase besteht daher das Risiko eines TLS. Veränderungen der Elektrolytwerte, die auf ein TLS hindeuten und eine umgehende Behandlung erfordern, können bereits 6 bis 8 Stunden nach der ersten Dosis von Venclyxto und bei jeder Dosiserhöhung auftreten.
• +Das Risiko eines TLS besteht fortlaufend und basiert auf mehreren Faktoren, darunter auch Begleiterkrankungen. Bei Patienten mit einer erhöhten Tumorlast ist das TLS-Risiko bei Einleitung einer Behandlung mit Venetoclax erhöht. Das Risiko steigt im Falle einer eingeschränkten Nierenfunktion noch weiter.
• +Alle Patienten sollten auf ein mögliches Risiko hin untersucht werden und eine entsprechende TLS-Prophylaxe mit Flüssigkeitszufuhr und antiurikämisch wirkenden Substanzen erhalten. Die laborchemischen Blutwerte sollten überwacht und Auffälligkeiten umgehend behandelt werden. Falls nötig, sollte die Behandlung unterbrochen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Wenn das Gesamtrisiko steigt, sollten intensivere Massnahmen (intravenöse Flüssigkeitszufuhr, häufige Überwachung, Hospitalisierung) eingeleitet werden. Die Anweisungen zur «Vorbeugung eines Tumorlysesyndroms» sollten befolgt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Bei 63,9% der Patienten, die mit Venclyxto in der Kombinationsstudie mit Rituximab (GO28667/MURANO) behandelt wurden und bei 43,7% der Patienten der Monotherapie Studien, wurde eine Neutropenie vom Grad 3 oder 4 beobachtet. Das grosse Blutbild sollte während des Behandlungszeitraums überwacht werden. Bei Patienten mit schwerer Neutropenie werden Dosisunterbrechungen oder -senkungen empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Bei 63,9% der Patienten mit CLL, die mit Venclyxto in der Kombinationsstudie mit Rituximab (GO28667/MURANO) behandelt wurden und bei 43,7% der Patienten der Monotherapie Studien, wurde eine Neutropenie vom Grad 3 oder 4 beobachtet.
• +Bei Patienten mit AML sanken die neutrophilen Granulozyten verglichen zum Ausgangswert bei 95% bis 100% der Patienten ab bei der Behandlung mit Venclyxto in Kombination mit Azacitidin oder Decitabin oder mit niedrig dosiertem Cytarabin. Eine Neutropenie kann wiederauftreten während den folgenden Zyklen der Behandlung.
• +Das grosse Blutbild sollte während des Behandlungszeitraums überwacht werden. Bei Patienten mit schwerer Neutropenie werden Dosisunterbrechungen oder -senkungen empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Im Venetoclax + Rituximab-Arm der Venclyxto-Kombinationsstudie mit Rituximab (GO28667/MURANO) traten bei 74,7% der Patienten Infektionen aller Schweregrade auf. Die häufigsten Infektionen bei Patienten im Venetoclax + Rituximab Arm waren Infektionen der oberen und unteren Atemwege. Schwerwiegende Infektionen wurden bei 20,6% der Patienten berichtet, welche mit Venclyxto + Rituximab behandelt wurden, davon 4 mit tödlichem Verlauf (3 Patienten starben an Pneumonie, und ein Patient an Sepsis).
• -In den zusammengefassten Sicherheitsdaten zu 400 mg Venclyxto als Monotherapie wurde in 69,2% von Infektionen berichtet. Die häufigsten Infektionen waren Infektionen der oberen Atemwege (23,7%), Pneumonie (14,1%), Nasopharyngitis (9,6%) und Harnwegsinfektionen (7,5%). Pneumonie (9,6%) und Infektionen der oberen Atemwege (1,5%) waren die am häufigsten berichteten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen betreffend Infektionen. Ein Kausalzusammenhang mit Venclyxto kann nicht ausgeschlossen werden. Es wurden schwerwiegende Infektionen, einschliesslich Sepsis, mit tödlichem Ausgang beobachtet.
• -Patienten, welche mit Venclyxto behandelt werden, sollten auf Anzeichen einer Infektion beobachtet, und ihr vollständiges Blutbild während der gesamten Behandlung überwacht werden.
• +Bei Patienten mit CLL, welche im Venetoclax + Rituximab-Arm der Venclyxto-Kombinationsstudie mit Rituximab (GO28667/MURANO) behandelt wurden, traten bei 74,7% Infektionen aller Schweregrade auf. Die häufigsten Infektionen bei Patienten im Venetoclax + Rituximab Arm waren Infektionen der oberen und unteren Atemwege. Schwerwiegende Infektionen wurden bei 20,6% der Patienten berichtet, welche mit Venclyxto + Rituximab behandelt wurden, davon 4 mit tödlichem Verlauf (3 Patienten starben an Pneumonie, und ein Patient an Sepsis).
• +In den zusammengefassten Sicherheitsdaten zu 400 mg Venclyxto als Monotherapie bei Patienten mit CLL wurde in 69,2% von Infektionen berichtet. Die häufigsten Infektionen waren Infektionen der oberen Atemwege (23,7%), Pneumonie (14,1%), Nasopharyngitis (9,6%) und Harnwegsinfektionen (7,5%). Pneumonie (9,6%) und Infektionen der oberen Atemwege (1,5%) waren die am häufigsten berichteten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen betreffend Infektionen. Ein Kausalzusammenhang mit Venclyxto kann nicht ausgeschlossen werden. Es wurden schwerwiegende Infektionen, einschliesslich Sepsis, mit tödlichem Ausgang beobachtet.
• +Bei Patienten mit AML, welche mit Venclyxto in Kombination mit Azacitidin behandelt wurden (VIALE-A), traten Infektionen mit einer Häufigkeit von 84,5% auf. Die häufigsten Infektionen waren Pneumonie (34,3%), Infektionen der oberen Atemwege (9,2%) und Harnwegsinfekte (9,2%). Von schwerwiegenden Infektionen wurde bei 57,2% der Patienten berichtet; bei den häufigsten handelte es sich um Pneumonie (23,3%) und Sepsis (15,9%). Die Häufigkeit von zu Tode führenden Infektionen in der VIALE-A Studie lag bei 9,2%. In der Studie M14-358 traten fatale Infektionen bei 6,0% der Patienten auf, welche mit Venclyxto in Kombination mit Azacitidin behandelt wurden und bei 6,5% der Patienten, welche mit Venclyxto in Kombination mit Decitabin behandelt wurden.
• +Bei Patienten mit AML, welche mit Venclyxto in Kombination mit niedrig dosiertem Cytarabin behandelt wurden (VIALE-C), traten Infektionen mit einer Häufigkeit von 64,8% auf. Die häufigsten Infektionen waren Pneumonie (30,3%), Sepsis (14,8%) und Harnwegsinfekte (7%). Von schwerwiegenden Infektionen wurde bei 37,3% der Patienten berichtet; bei den häufigsten handelte es sich um Pneumonie (19,7%) und Sepsis (2,73%). Die Häufigkeit von zu Tode führenden Infektionen in der VIALE-C Studie lag bei 14,8% und bei 7,3% in der Studie M14-387.
• -Aufgrund seines Wirkmechanismus verursacht Venclyxto eine Abnahme der peripheren CD19+ B-Lymphozytenzahl. In klinischen Studien zu Venclyxto in Patienten mit rezidivierter/refraktärer CLL wurden Infektionen, einige davon schwerwiegend, beobachtet.
• +Aufgrund seines Wirkmechanismus verursacht Venclyxto eine Abnahme der peripheren CD19+ B-Lymphozytenzahl. In klinischen Studien zu Venclyxto in Patienten mit rezidivierter/refraktärer CLL und bei Patienten mit neu diagnostizierter AML wurden Infektionen, einige davon schwerwiegend, beobachtet.
• -Im Venetoclax + Rituximab-Arm der Venclyxto- Kombinationsstudie mit Rituximab (GO28667/MURANO) traten sekundäre primäre Malignitäten bei 10,8% der Patienten auf, davon waren 6,7% nicht-melanomatöse Formen von Hautkrebs.
• -In den zusammengefassten Sicherheitsdaten zu 400 mg Venclyxto als Monotherapie, traten in 15,3% der Patienten andere Malignitäten auf, davon am häufigsten Formen von Hautkrebs. Nicht-melanomatöse Formen von Hautkrebs traten in 6% der Patienten auf und nicht die Haut betreffende Malignitäten in 2,4% der Patienten. Ein Kausalzusammenhang mit Venclyxto konnte nicht festgestellt werden. Die Patienten sollten hinsichtlich des Auftretens von nicht-melanomatösem Hautkrebs überwacht werden. Es wurden keine Karzinogenitätsstudien durchgeführt.
• +Im Venetoclax + Rituximab-Arm der Venclyxto- Kombinationsstudie mit Rituximab (GO28667/MURANO) bei Patienten mit CLL lag die Häufigkeit des Auftretens von sekundären primären Malignitäten bei 10,8%, davon waren 6,7% nicht-melanomatöse Formen von Hautkrebs.
• +In den zusammengefassten Sicherheitsdaten zu 400 mg Venclyxto als Monotherapie bei Patienten mit CLL, traten bei 15,3% der Patienten andere Malignitäten auf, davon am häufigsten Formen von Hautkrebs. Nicht-melanomatöse Formen von Hautkrebs traten in 6% der Patienten auf und nicht die Haut betreffende Malignitäten in 2,4% der Patienten. Ein Kausalzusammenhang mit Venclyxto konnte nicht festgestellt werden. Die Patienten sollten hinsichtlich des Auftretens von nicht-melanomatösem Hautkrebs überwacht werden. Es wurden keine Karzinogenitätsstudien durchgeführt.
• +Bei Patienten mit AML, welche mit Venclyxto in Kombination mit Azacitidin in der VIALE-A Studie behandelt wurden, waren die häufigsten sekundären Malignitäten Basalzellkarzinome (1,1%) und Plattenepithelkarzinome (0,7%). Bei der Behandlung mit Venclyxto in Kombination mit niedrig dosiertem Cytarabin in der VIALE-C Studie, waren die häufigsten sekundären Malignitäten Plattenepithelkarzinome (0,7%).
• +
• -Die gleichzeitige Anwendung von 400 mg Ketoconazol, einem starken CYP3A-, P-gp- und BCRP-Inhibitor, einmal täglich über einen Zeitraum von 7 Tagen bei 11 Patienten führte zu einem Anstieg der Cmax von Venetoclax um das 2,3-Fache und der AUC∞ um das 6,4-Fache. Die gleichzeitige Verabreichung von 50 mg Ritonavir, einem starken CYP3A-, P-gp- und OATP1B1/B3-Inhibitor, einmal täglich über einen Zeitraum von 14 Tagen bei 6 gesunden Freiwilligen führte zu einem Anstieg der Cmax von Venetoclax um das 2,4-Fache und der AUC∞ um das 7,9-Fache. Die gleichzeitige Anwendung von Venetoclax mit anderen starken CYP3A4-Inhibitoren führt voraussichtlich zu einem durchschnittlichen Anstieg der Venetoclax AUC um das 5,8- bis 7,8-Fache.
• -Die gleichzeitige Anwendung von Venclyxto mit starken CYP3A-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Ritonavir, Clarithromycin, Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol) zu Beginn und während der Aufdosierungsphase ist aufgrund des erhöhten Risikos eines TLS kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• -Zu Beginn und während der Aufdosierungsphase sollte die gleichzeitige Anwendung von Vencylxto mit mittelstarken CYP3A-Inhibitoren (z.B. Erythromycin, Ciprofloxacin, Diltiazem, Fluconazol, Verapamil) vermieden werden. Es sollten alternative Behandlungen in Betracht gezogen werden. Ist die Anwendung eines mittelstarken CYP3A-Inhibitors erforderlich, sollten die Einleitungs- und Aufdosierungsdosen von Venclyxto mindestens um 50% reduziert werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die Patienten sollten engmaschiger auf Anzeichen und Symptome eines TLS überwacht werden.
• -Bei Patienten, welche die Aufdosierungsphase abgeschlossen haben und eine stabile Tagesdosis von Vencylxto erhalten, sollte die Dosis von Venetoclax bei gleichzeitiger Anwendung von mittelstarken CYP3A-Inhibitoren um 50% und bei gleichzeitiger Anwendung von starken CYP3A-Inhibitoren um 75% gesenkt werden. Die Patienten sollten engmaschiger auf Anzeichen von Toxizitäten hin überwacht werden und es kann notwendig sein, die Dosis weiter anzupassen. 2 bis 3 Tage nach Absetzen des Inhibitors sollte wieder dieselbe Dosis von Venclyxto wie vor Beginn der Behandlung mit dem CYP3A-Inhibitor verabreicht werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Die gleichzeitige Anwendung von 400 mg Ketoconazol, einem starken CYP3A-, P-gp- und BCRP-Inhibitor, einmal täglich über einen Zeitraum von 7 Tagen bei 11 Patienten führte zu einem Anstieg der Cmax von Venetoclax um 130% und der AUC∞ um 540%. Die gleichzeitige Verabreichung von 50 mg Ritonavir, einem starken CYP3A-, P-gp- und OATP1B1/B3-Inhibitor, einmal täglich über einen Zeitraum von 14 Tagen bei 6 gesunden Freiwilligen führte zu einem Anstieg der Cmax von Venetoclax um 140% und der AUC∞ um 690%.
• +Verglichen mit der Verabreichung von nur 400 mg Venetoclax, führte die gleichzeitige Anwendung von 300 mg Posaconazol, einem starken CYP3A- und P-gp Inhibitor, mit Venetoclax 50 mg und 100 mg über 7 Tage hinweg bei 12 neu diagnostizierten AML Patienten zu einer um 61% bzw. um 86% höheren Cmax von Venetoclax. Die AUC24 von Venetoclax war um 90% bzw. um 144% höher.
• +Die gleichzeitige Anwendung von Venetoclax mit anderen starken CYP3A4-Inhibitoren führt voraussichtlich zu einem durchschnittlichen Anstieg der Venetoclax AUC um 480% bis 680%.
• +Bei Patienten, welche eine gleichzeitige Anwendung von Venclyxto mit starken CYP3A-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Ritonavir, Clarithromycin, Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol) oder mit mittelstarken CYP3A-Inhibitoren (z.B. Erythromycin, Ciprofloxacin, Diltiazem, Fluconazol, Verapamil) benötigen, sollte Venclyxto gemäss Tabelle 5 dosiert werden.
• +Die Patienten sollten engmaschiger auf Anzeichen von Toxizitäten hin überwacht werden und es kann notwendig sein, die Dosis weiter anzupassen. 2 bis 3 Tage nach Absetzen des Inhibitors sollte wieder dieselbe Dosis von Venclyxto wie vor Beginn der Behandlung mit dem CYP3A-Inhibitor verabreicht werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Venclyxto hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Bei Patienten, die Venclyxto anwendeten, wurde Fatigue beobachtet. Dies ist zu berücksichtigen, wenn die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen eines Patienten beurteilt werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Venclyxto hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Bei Patienten, die Venclyxto anwendeten, wurde Fatigue und Schwindel beobachtet. Dies ist zu berücksichtigen, wenn die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen eines Patienten beurteilt werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Das Gesamtsicherheitsprofil von Venclyxto beruht auf den Daten von 528 Patienten mit CLL, die in klinischen Studien mit der Venetoclax/Rituximab-Kombination oder mit Venetoclax als Monotherapie behandelt worden waren, sowie aus Erfahrungen nach Markteinführung. Bei der Sicherheitsanalyse wurden Patienten einer Phase 3 Studie (MURANO), zwei Phase 2 Studien (M13-982 und M14-032) und einer Phase 1 Studie (M12-175) miteingeschlossen. MURANO war eine randomisierte, kontrollierte Studie, in welcher 194 Patienten mit zuvor behandelter CLL Venetoclax in Kombination mit Rituximab erhielten. In den Phase 2 und Phase 1 Studien wurden 334 CLL Patienten mit der Venetoclax Monotherapie behandelt; davon 207 Patienten mit 17p-Deletion und 130 Patienten, bei denen ein Inhibitor des B Zell-Rezeptor-Signalwegs versagte und 5 Patienten ohne Vorbehandlung (siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit»).
• +Chronisch lymphatische Leukämie
• +Das Gesamtsicherheitsprofil von Venclyxto beruht auf den Daten von 528 Patienten mit CLL, die in klinischen Studien mit der Venetoclax/Rituximab-Kombination oder mit Venetoclax als Monotherapie behandelt worden waren, sowie aus Erfahrungen nach Markteinführung. Bei der Sicherheitsanalyse wurden Patienten einer Phase 3 Studie (MURANO), zwei Phase 2 Studien (M13-982 und M14-032) und einer Phase 1 Studie (M12-175) miteingeschlossen. MURANO war eine randomisierte, kontrollierte Studie, in welcher 194 Patienten mit zuvor behandelter CLL Venetoclax in Kombination mit Rituximab erhielten. In den Phase 2 und Phase 1 Studien wurden 334 CLL Patienten mit der Venetoclax Monotherapie behandelt; davon 207 Patienten mit 17p-Deletion und 130 Patienten, bei denen ein Inhibitor des B Zell-Rezeptor-Signalwegs versagte und 5 Patienten ohne Vorbehandlung (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• -Zusammenfassung der Nebenwirkungen
• -Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAWs), die in Zusammenhang mit Venclyxto berichtet wurden sind nachstehend nach MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeit ist definiert als sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000), Einzelfälle. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
• +Akute myeloische Leukämie
• +Das Gesamtsicherheitsprofil von Venclyxto beruht auf den Daten von 622 Patienten mit neu diagnostizierter akuter myeloischer Leukämie (AML), welche in klinischen Studien mit Venetoclax in Kombination mit Azacitidin oder Decitabin (einer randomisierten Phase 3 Studie, VIALE-A, und einer nicht-randomisierten Phase 1 Studie, M14-358) oder in Kombination mit niedrig dosiertem Cytarabin (einer randomisierten Phase 3 Studie, VIALE-C und einer nicht-randomisierten Phase 1 Studie, M14-387) behandelt wurden.
• +Die bei Patienten unter Behandlung mit Venclyxto in Kombination mit Azacitidin oder Decitabin am häufigsten auftretenden unerwünschten Wirkungen (≥30% in irgendeiner Studie) jeden Grades waren Thrombozytopenie/verminderte Anzahl an Blutplättchen (71%), febrile Neutropenie (65%), Übelkeit (65%), Durchfall (61%), Hämorrhagieb (58%), Neutropenie/verminderte Anzahl an Neutrophilen (46%), Fatigue (45%), Pneumonieb (45%), Schwindel/Synkopeb (42%), Erbrechen (39%), Hypokaliämie (35%), Hypotonie (35%), verminderter Appetit (32%) und Kopfschmerzen (32%). Die bei Patienten unter Behandlung mit Venetoclax in Kombination mit niedrig dosiertem Cytarabin am häufigsten auftretenden unerwünschten Wirkungen (≥30% in irgendeiner Studie) jeden Grades waren Übelkeit (70%), Hämorrhagieb (62%), Thrombozytopenie/verminderte Anzahl an Blutplättchen (61%), Neutropenie/verminderte Anzahl an Neutrophilen (53%), Durchfall (50%), Hypokaliämie (49%), febrile Neutropenie (44%), Fatigue (43%), verminderter Appetit (37%), Anämie/verminderte Hämoglobinwerte (32%) und Erbrechen (30%).
• +Die bei Patienten unter Behandlung mit Venclyxto in Kombination mit Azacitidin oder Decitabin am häufigsten auftretenden schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen (≥5% in irgendeiner Studie) waren febrile Neutropenie (42%), Pneumonie (29%), Sepsisb (16%), Bakteriämie (16%), Hämorrhagieb (9%). Die am häufigsten auftretenden schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen (≥5% in irgendeiner Studie) mit Venclyxto in Kombination mit niedrig dosiertem Cytarabin waren Pneumonieb (18%), febrile Neutropenie (28%), Hämorrhagieb (16%), und Sepsis (13%).
• +Zusammenfassung der Nebenwirkungena
• +Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAWs), die in Zusammenhang mit Venclyxto berichtet wurden sind nachstehend nach MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeit ist definiert als sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis < 1/100), selten (≥1/10'000 bis < 1/1'000), sehr selten (< 1/10'000), Einzelfälle. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
• -Sehr häufig: Pneumoniea (14,1%), Infektion der oberen Atemwege (23,7%).
• -Häufig: Sepsis, Harnwegsinfektion.
• +Sehr häufig: Sepsisb (18,0%), Pneumonieb (45,2%), Harnwegsinfektion (19,4%), Infektion der oberen Atemwege (23,7%)
• -Sehr häufig: Neutropenie/Neutrophilenzahl vermindert (64,9%), Anämie/Hämoglobin vermindert (31,4%).
• -Häufig: Febrile Neutropenie, Lymphopenie/Lymphozytenzahl vermindert.
• +Sehr häufig: Febrile Neutropenie (64,5%), Neutropenie/Neutrophilenzahl vermindert (64,9%), Thrombozytopenie/Anzahl Blutplättchen vermindert (71,0%), Anämie/Hämoglobin vermindert (31,7%).
• +Häufig: Lymphopenie/Lymphozytenzahl vermindert.
• -Sehr häufig: Hyperkaliämie/Kalium im Blut erhöht (10,2%), Hyperphosphatämie/Phosphor im Blut erhöht (17,4%), Hypokalzämie/Kalzium im Blut vermindert (12,3%).
• +Sehr häufig: Hyperkaliämie/Kalium im Blut erhöht (10,2%), Hyperphosphatämie/Phosphor im Blut erhöht (17,4%), Hypokalzämie/Kalzium im Blut vermindert (12,3%), Hypokaliämie (48,8%), verminderter Appetit (36,6%).
• +Erkrankungen des Nervensystems
• +Sehr häufig: Schwindel/Synkopeb (41,9%), Kopfschmerzen (32,3%).
• +Gefässerkrankungen
• +Sehr häufig: Hämorrhagieb (62,2%), Hypotonie (35,5%).
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• +Sehr häufig: Dyspnoe (29,8%).
• -Sehr häufig: Durchfall (39,7%), Erbrechen (14,1%), Übelkeit (38,0%), Verstopfung (15,6%).
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Häufig: Kreatininkonzentration im Blut erhöht
• +Sehr häufig: Durchfall (60,7%), Stomatitis (16,1%), Erbrechen (38,7%), Übelkeit (69,5%), Abdominalschmerzen (29,0%), Verstopfung (15,6%).
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• +Häufig: Cholezystitis/Cholelithiasisb.
• +Skelettmuskulatur- Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• +Sehr häufig: Arthralgie (19,0%).
• -Sehr häufig: Fatigue (26,9%).
• -a Begriff beinhaltet mehrere UAWs (atypische Pneumonie, Pneumocystis jirovecii–Pneumonie, Pneumonie, bakterielle Pneumonie, Pilzpneumonie, Legionellen-Pneumonie, Pseudomonale Pneumonie, virale syncytiale Atemwegspneumonie, virale Pneumonie)
• +Sehr häufig: Asthenie (15,5%), Fatigue (45,2%).
• +Untersuchungen
• +Sehr häufig: Bilirubinkonzentration im Blut erhöht (23,2%), Gewichtsabnahme (16,7%).
• +Häufig: Kreatininkonzentration im Blut erhöht.
• +a Beinhaltet die höchste Frequenz, welche in den klinischen Studien berichtet und als unerwünschte Wirkung für die Indikation identifiziert wurde (basierend auf den Studien MURANO, M13-982, M14-032, M12-175, M14-358, M14-387, VIALE-A und VIALE-C).
• +b Begriff beinhaltet mehrere UAWs
• +Chronisch lymphatische Leukämie
• +Akute myeloische Leukämie
• +Venetoclax in Kombination mit Azacitidin oder Decitabin
• +Bei Patienten, welche mit Venetoclax in Kombination mit Azacitidin behandelt wurden, brachen in der VIALE-A Studie 24% der Patienten die Behandlung aufgrund von unerwünschten Wirkungen ab und 25% der Patienten in der Studie M14-358. Eine Dosisverringerung oder ein Dosisunterbruch von Venetoclax aufgrund von unerwünschten Wirkungen wurde bei 2% bzw. 72% der Patienten in der VIALE-A Studie vorgenommen und in 1% bzw. 68% der Patienten in der M14-358 Studie. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, welche zu einem Dosisunterbruch von Venetoclax führten (> 10%) waren febrile Neutropenie, Neutropenie, Pneumonie und Thrombozytopenie.
• +In der M14-358 Studie brachen 26% der Patienten, welche mit Venetoclax in Kombination mit Decitabin behandelt wurden, die Behandlung aufgrund von unerwünschten Wirkungen ab. Eine Dosisverringerung oder ein Dosisunterbruch aufgrund von unerwünschten Wirkungen wurde bei 6% bzw. 65% der Patienten vorgenommen. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, welche zu einem Dosisunterbruch von Venetoclax führten (> 5%) waren febrile Neutropenie, Neutropenie/Anzahl der Neutrophilen vermindert, Pneumonie, Plättchenanzahl vermindert und Anzahl weisser Blutkörperchen vermindert.
• +Venetoclax in Kombination mit niedrig dosiertem Cytarabin
• +Bei Patienten, welche mit Venetoclax in Kombination mit niedrig dosiertem Cytarabin behandelt wurden, brachen in der VIALE-C Studie 26% der Patienten die Behandlung aufgrund von unerwünschten Wirkungen ab und 33% der Patienten in der M14-387 Studie. Eine Dosisverringerung oder ein Dosisunterbruch aufgrund von unerwünschten Wirkungen wurde bei 10% bzw. 63% der Patienten vorgenommen in der VIALE-C Studie und in 7% bzw. 59% der Patienten in der M14-387 Studie. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, welche zu einem Dosisunterbruch von Venetoclax führten (> 5%) waren Neutropenie, Thrombozytopenie, Pneumonie, febrile Neutropenie und Anämie.
• -Das Tumorlysesyndrom (TLS) wurde als ein bedeutendes Risiko bei Beginn der Behandlung mit Venclyxto identifiziert. In den frühen Dosisfindungsstudien der Phase 1, die eine kürzere (2 bis 3 wöchige) Titrationsphase und eine höhere Anfangsdosis hatten, lag die Inzidenz des TLS bei 13% (10/77, 5 laborwertbezogene TLS, 5 klinische TLS). Darunter waren 2 Todesfälle und 3 Fälle von akutem Nierenversagen, von denen einer eine Dialyse erforderte.
• -Nach Umstellung des Dosierungsschemas und Anpassung der Prophylaxe- und Überwachungsmassnahmen konnte das TLS-Risiko gesenkt werden. In klinischen Studien zu Venetoclax wurden Patienten mit einem messbaren Lymphknoten ≥10 cm oder solche mit sowohl ALC ≥25× 109/l und messbarem Lymphknoten ≥5 cm stationär aufgenommen, um eine intensivere Flüssigkeitszufuhr und Überwachung am Tag der ersten Dosis von 20 mg bzw. 50 mg während der Titrationsphase sicherzustellen (siehe Dosierung/Anwendung).
• -Bei 160 Patienten mit CLL mit einer Anfangsdosis von 20 mg pro Tag und einer Steigerung der Dosis über einen Zeitraum von 5 Wochen auf eine Tagesdosis von 400 mg betrug die TLS-Rate in den Studien M13-982 und M14-032 3%. Bei allen Ereignissen handelte es sich um laborwertbezogene TLS (auffällige Laborwerte, die ≥2 der folgenden Kriterien innerhalb von 24 Stunden entsprachen: Kalium >6 mmol/l, Harnsäure >476 µmol/l, Kalzium <1,75 mmol/l oder Phosphat >1,5 mmol/l; oder die als TLS-Ereignisse berichtet wurden), die bei Patienten mit Lymphknoten ≥5 cm oder ALC ≥25× 109/l auftraten. Bei diesen Patienten wurde kein Fall von TLS mit klinischen Folgen wie akutes Nierenversagen, Herzrhythmusstörungen, Krampfanfälle oder plötzlicher Tod beobachtet. Alle Patienten wiesen eine CrCl ≥50 ml/min auf.
• +Das Tumorlysesyndrom (TLS) wurde als ein bedeutendes Risiko bei Beginn der Behandlung mit Venclyxto identifiziert.
• +Chronisch lymphatische Leukämie
• +In den frühen Dosisfindungsstudien der Phase 1, die eine kürzere (2 bis 3 wöchige) Titrationsphase und eine höhere Anfangsdosis hatten, lag die Inzidenz des TLS bei 13% (10/77, 5 laborwertbezogene TLS, 5 klinische TLS). Darunter waren 2 Todesfälle und 3 Fälle von akutem Nierenversagen, von denen einer eine Dialyse erforderte.
• +Nach Umstellung des Dosierungsschemas und Anpassung der Prophylaxe- und Überwachungsmassnahmen konnte das TLS-Risiko gesenkt werden. In klinischen Studien zu Venetoclax wurden Patienten mit einem messbaren Lymphknoten ≥10 cm oder solche mit sowohl ALC ≥25 x 109/l und messbarem Lymphknoten ≥5 cm stationär aufgenommen, um eine intensivere Flüssigkeitszufuhr und Überwachung am Tag der ersten Dosis von 20 mg bzw. 50 mg während der Titrationsphase sicherzustellen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Bei 160 Patienten mit CLL mit einer Anfangsdosis von 20 mg pro Tag und einer Steigerung der Dosis über einen Zeitraum von 5 Wochen auf eine Tagesdosis von 400 mg betrug die TLS-Rate in den Studien M13-982 und M14-032 3%. Bei allen Ereignissen handelte es sich um laborwertbezogene TLS (auffällige Laborwerte, die ≥2 der folgenden Kriterien innerhalb von 24 Stunden entsprachen: Kalium > 6 mmol/l, Harnsäure > 476 µmol/l, Kalzium < 1,75 mmol/l oder Phosphat > 1,5 mmol/l; oder die als TLS-Ereignisse berichtet wurden), die bei Patienten mit Lymphknoten ≥5 cm oder ALC ≥25 x 109/l auftraten. Bei diesen Patienten wurde kein Fall von TLS mit klinischen Folgen wie akutes Nierenversagen, Herzrhythmusstörungen, Krampfanfälle oder plötzlicher Tod beobachtet. Alle Patienten wiesen eine CrCl ≥50 ml/min auf.
• +Akute myeloische Leukämie
• +In der randomisierten Phase 3 Studie (VIALE-A) mit Venetoclax in Kombination mit Azacitidin betrug die Inzidenz von TLS 1,1% (3/283, 1 klinisches TLS) und in der Phase 3 Studie (VIALE-C) mit Venetoclax in Kombination mit niedrig dosiertem Cytarabin betrug die Inzidenz für TLS 5,6% (8/142, 4 klinische TLS, 2 davon waren tödlich). Die Studien verlangten eine Reduktion der weissen Blutzellen auf <25 x 109/L vor Behandlungsbeginn mit Venetoclax und ein Aufdosierungsschema zusätzlich zu den Standardvorbeugungs- und überwachungsmassnahmen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Alle TLS Fälle traten während der Aufdosierung auf.
• +In der M14-358 Studie mit Venetoclax in Kombination mit Azacitidin oder Decitabin wurden keine Vorkommnisse von klinischem oder laborchemischem TLS berichtet. In der M14-387 Studie betrug die Häufigkeit des Auftretens von TLS 2,4% (2/82) bei der Behandlung mit Venetoclax in Kombination mit niedrig dosiertem Cytarabin.
• +Chronisch lymphatische Leukämie
• +Akute myeloische Leukämie
• +In der VIALE-A Studie trat Neutropenie vom Grad ≥3 bei 45% der Patienten auf. Die folgenden Häufigkeiten wurden im Venetoclax und Azacitidin Arm verglichen zum Placebo und Azacitidin Arm berichtet: febrile Neutropenie 42% vs. 19%, Infektionen vom Grad ≥3 64% vs. 51% und schwerwiegende Infektionen 57% vs. 44%.
• +In der M14-358 Studie wurde im Venetoclax und Azacitidin Arm von Neutropenie aller Grade bei 46% der Patienten berichtet und von Neutropenie vom Grad 3 oder 4 bei 46% der Patienten. Im Venetoclax und Decitabin Arm wurde von Neutropenie aller Grade bei 35% der Patienten berichtet und von Neutropenie vom Grad 3 oder 4 bei 35% der Patienten.
• +In der VIALE-C Studie wurde bei 53% der Patienten von Neutropenie vom Grad ≥3 berichtet. Die folgenden Häufigkeiten wurden im Venetoclax und niedrig dosiertem Cytarabin Arm verglichen zum Placebo und niedrig dosiertem Cytarabin Arm berichtet: febrile Neutropenie 32% vs. 29%, Infektionen vom Grad ≥3 43% vs. 50% und schwerwiegende Infektionen 37% vs. 37%. In der M14-387 Studie wurde bei 46% der Patienten von Neutropenie aller Grade berichtet und bei 45% der Patienten wurde von Neutropenie vom Grad 3 oder 4 berichtet.
• +
• -Venetoclax ist ein potenter selektiver Inhibitor des antiapoptotischen B-Zell-Lymphom (BCL)-2-Proteins. Bei CLL-Zellen wurde eine Überexpression von BCL-2 nachgewiesen, welche das Überleben von Tumorzellen vermittelt, und es wurde mit Resistenzen gegen Chemotherapeutika in Zusammenhang gebracht. Venetoclax bindet direkt an die BH3-Bindungsfurche von BCL-2, wobei die BH3-Motiv enthaltenden proapoptotischen Proteine wie BIM verdrängt werden. Dies hat eine Permeabilisierung der äusseren Mitochondrienmembran (mitochondrial outer membrane permeabilization, MOMP), eine Aktivierung von Caspasen und die Einleitung des programmierten Zelltods zur Folge. In präklinischen Studien hat Venetoclax bei Tumorzellen, die BCL-2 überexprimieren, eine zytotoxische Wirkung gezeigt.
• +Venetoclax ist ein potenter selektiver Inhibitor des antiapoptotischen B-Zell-Lymphom (BCL)-2-Proteins. Bei CLL- und AML-Zellen wurde eine Überexpression von BCL-2 nachgewiesen, welche das Überleben von Tumorzellen vermittelt, und es wurde mit Resistenzen gegen Chemotherapeutika in Zusammenhang gebracht. Venetoclax bindet direkt an die BH3-Bindungsfurche von BCL-2, wobei die BH3-Motiv enthaltenden proapoptotischen Proteine wie BIM verdrängt werden. Dies hat eine Permeabilisierung der äusseren Mitochondrienmembran (mitochondrial outer membrane permeabilization, MOMP), eine Aktivierung von Caspasen und die Einleitung des programmierten Zelltods zur Folge. In präklinischen Studien hat Venetoclax bei Tumorzellen, die BCL-2 überexprimieren, eine zytotoxische Wirkung gezeigt.
• +Chronisch lymphatische Leukämie
• +
• -In diese Studie wurden 48 Patienten (39 nach Ibrutinib-Therapieversagen und 9 nach Idelalisib-Therapieversagen) mit einer 17p-Deletion/TP53-Mutation eingeschlossen. Die Bewertung der Wirksamkeitsdaten erfolgte durch eine unabhängige Bewertungskommission (independent review committee, IRC). Für diese 48 Patienten werden im Folgenden die demographischen Charakteristika zu Studienbeginn gezeigt. Das mediane Alter der Patienten betrug 66,5 Jahre (Spannweite: 48 bis 85 Jahre); 69% waren männlich und 92% weiss. Die Zeit seit Diagnosestellung betrug im Median 7,3 Jahre (Spannweite: 0,6 bis 18,5 Jahre, n=35). Bei Baseline hatten 44% der Patienten einen oder mehrere Knoten ≥5 cm und 31% eine ALC ≥25× 109/l. 65% dieser Patienten erhielten vorgängig ein Nukleosid-Analogon und 71% ein Alkylanz, einschliesslich 29%, die Bendamustin erhielten, und 86% wiesen das unmutierte IgVH-Gen auf. Die mediane Anzahl der onkologischen Vortherapien betrug 4 (Spannweite: 1 bis 12 Therapien) bei Patienten, die mit Ibrutinib behandelt worden waren, und 3 (Spannweite: 1 bis 9 Therapien) bei Patienten, die mit Idelalisib behandelt worden waren.
• +In diese Studie wurden 48 Patienten (39 nach Ibrutinib-Therapieversagen und 9 nach Idelalisib-Therapieversagen) mit einer 17p-Deletion/TP53-Mutation eingeschlossen. Die Bewertung der Wirksamkeitsdaten erfolgte durch eine unabhängige Bewertungskommission (independent review committee, IRC). Für diese 48 Patienten werden im Folgenden die demographischen Charakteristika zu Studienbeginn gezeigt. Das mediane Alter der Patienten betrug 66,5 Jahre (Spannweite: 48 bis 85 Jahre); 69% waren männlich und 92% weiss. Die Zeit seit Diagnosestellung betrug im Median 7,3 Jahre (Spannweite: 0,6 bis 18,5 Jahre, n=35). Bei Baseline hatten 44% der Patienten einen oder mehrere Knoten ≥5 cm und 31% eine ALC ≥25 x 109/l. 65% dieser Patienten erhielten vorgängig ein Nukleosid-Analogon und 71% ein Alkylanz, einschliesslich 29%, die Bendamustin erhielten, und 86% wiesen das unmutierte IgVH-Gen auf. Die mediane Anzahl der onkologischen Vortherapien betrug 4 (Spannweite: 1 bis 12 Therapien) bei Patienten, die mit Ibrutinib behandelt worden waren, und 3 (Spannweite: 1 bis 9 Therapien) bei Patienten, die mit Idelalisib behandelt worden waren.
• +Akute myeloische Leukämie
• +VIALE-A
• +VIALE-A war eine randomisierte (2:1), doppelblinde, Placebo-kontrollierte Phase 3 Studie, welche die Wirksamkeit und Sicherheit von Venclyxto in Kombination mit Azacitidin versus Placebo in Kombination mit Azacitidin bei Patienten mit neu diagnostizierter AML, für welche eine intensive Chemotherapie nicht infrage kam, untersuchte.
• +Die Patienten in der VIALE-A Studie erhielten nach erfolgter Aufdosierungsphase (siehe «Dosierung/Anwendung») an den Tagen 1-28 Venclyxto 400 mg oder Placebo einmal täglich oral zusammen mit Azacitidin 75 mg/m2 entweder intravenös oder subkutan an den Tagen 1-7 jedes 28-tägigen Zyklus beginnend am Tag 1 des Zyklus 1. Während der Aufdosierungsphase erhielten die Patienten eine TLS Prophylaxe und wurden zur Überwachung hospitalisiert. Sobald die Knochenmarksuntersuchung eine Remission bestätigte, welche definiert war als weniger als 5% leukämische Blasten mit Zytopenie nach dem ersten Zyklus, wurde die Behandlung mit Venclyxto oder Placebo bis zu 14 Tagen unterbrochen oder bis ANC ≥500/µL und die Plättchenanzahl ≥50 × 103/µL. Die Behandlung mit Azacitidin wurde am gleichen Tag wieder aufgenommen wie die Behandlung mit Venclyxto oder Placebo nach dem Unterbruch. Die Patienten erhielten weitere Behandlungszyklen bis zu einer Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität.
• +Insgesamt wurden 431 Patienten randomisiert: 286 im Venclyxto + Azacitidin Arm und 145 im Placebo + Azacitidin Arm. Insgesamt lag das mediane Alter bei 76 Jahren (Spannweite: 49 bis 91 Jahre), 76% waren kaukasischer Abstammung, 60% waren männlich und der ECOG Performance Status bei Baseline war 0 oder 1 bei 55% der Patienten, 2 bei 40% der Patienten und 3 bei 5% der Patienten. 75% der Patienten litten an einer de novo AML und 25% an einer sekundären AML. Bei Baseline hatten 29% der Patienten eine Anzahl Blasten im Knochenmark von < 30%, 22% der Patienten hatten eine Anzahl Blasten im Knochenmark von ≥30% – < 50% und 49% der Patienten hatten ≥50%. 63% der Patienten, respektive 37% der Patienten hatte ein intermediäres oder hohes zytogenetisches Risiko. Die folgenden Mutationen wurden identifiziert: TP53 Mutation bei 21% (52/249), IDH1 oder IDH2 Mutation bei 24% (89/372), 9% (34/372) mit IDH1; 16% (58/372) mit IDH2, 16% (51/314) mit FLT3 und 18% (44/249) mit NPM1.
• +Die beiden primären Endpunkte der Studie waren das Gesamtüberleben (OS, overall survival) und die Composite Complete Remission (komplette Remission + komplette Remission mit nicht kompletter Erholung des Knochenmarks [CR+CRi]). Die gesamte mediane Nachbeobachtungszeit für das OS beim Zeitpunkt der Analyse betrug 20,5 Monate (Spannweite: < 0,1 bis 30,7 Monate).
• +Die Behandlung mit Venclyxto + Azacitidin zeigte eine 34%-ige Reduktion des Risikos für Tod verglichen mit Placebo + Azacitidin (Hazard Ratio: 0.66 [95% KI: 0.52, 0.85] P<0.001). Das mediane OS bei der Behandlung mit Venclyxto + Azacitidin betrug 14,7 Monate (95% KI: 11.9, 18.7) verglichen mit 9,6 Monaten (95% KI: 7.4, 12.7) bei der Behandlung unter Placebo + Azacitidin. Die CR+CRi Rate im Venclyxto + Azacitidin Arm lag bei 65% (95% KI: 57, 73; N= 147, p<0.001) und war statistisch signifikant höher als die 25% (95% KI: 16, 36; N=79) im Placebo + Azacitidin Arm bei einer geplanten Interimsanalyse der ersten 226 randomisierten Patienten mit einer Nachverfolgungszeit von 6 Monaten.
• +Weitere wichtige sekundäre Endpunkte, welche statistisch signifikant waren mit der Venclyxto + Azacitidin Behandlung versus der Placebo + Azacitidin Behandlung, waren: CR Rate (37% vs 18%; P<0.001), Blutplättchentransfusions-Unabhängigkeitsrate nach Baseline (69% vs. 50%; P<0.001), Rate der Transfusionsunabhängigkeit roter Blutkörperchen nach Baseline (60% vs. 35%; P<0.001) und ereignisfreies Überleben (Hazard Ratio: 0.63 [95% KI: 0.50, 0.80]; P<0.001).
• +M14-358
• +Die Studie M14-358 war eine nicht randomisierte klinische Studie von Venclyxto in Kombination mit Azacitidin (N=84) oder mit Decitabin (N=31) bei Patienten mit neu diagnostizierter AML, für welche eine intensive Chemotherapie nicht infrage kam. Die Patienten erhielten nach erfolgter Aufdosierungsphase (siehe «Dosierung/Anwendung») Venclyxto 400 mg einmal täglich oral in Kombination mit entweder Azacitidin (75 mg/m2 entweder intravenös oder subkutan an den Tagen 1-7 jedes 28-tägigen Zyklus beginnend am Tag 1 des Zyklus 1) oder Decitabin (20 mg/m2 intravenös an den Tagen 1-5 jedes 28-Tage Zyklus verabreicht beginnend am Tag 1 des Zyklus 1).
• +Die mediane Nachverfolgungszeit für Venclyxto und Azacitidin lag bei 28,9 Monaten (Spannweite: 0,4 bis 42,0 Monate) und bei 40,4 Monaten (Spannweite: 0,7 bis 42,7 Monate) für Venclyxto und Decitabin.
• +Das mediane Alter der Patienten, welche mit Venclyxto + Azacitidin behandelt wurden lag bei 75 Jahren (Spannweite: 61-90 Jahre), 85% waren kaukasischer Abstammung, 61% waren männlich, 69% hatten einen ECOG Score von 0 oder 1. Die CR+CRi Rate lag bei 71% (95% KI: 61, 81) und das mediane Gesamtüberleben lag bei 16,4 Monaten (95% KI: 11.3, 24.5 Monate). Für Patienten, welche mit Venclyxto + Decitabin behandelt wurden, lag das mediane Alter bei 72 Jahren (Spannweite: 65-86 Jahre), 87% waren kaukasischer Abstammung, 48% waren männlich und 87% hatten einen ECOG Score von 0 oder 1. Die CR+ CRi Rate lag bei 74% (95% KI: 55, 88). Das mediane Gesamtüberleben (OS) lag bei 16,2 Monaten (95% KI: 9.1, 27.8 Monate).
• +VIALE-C
• +VIALE-C war eine randomisierte (2:1), doppelblinde, Placebo kontrollierte Phase 3 Studie, welche die Wirksamkeit und Sicherheit von Venclyxto in Kombination mit niedrig dosiertem Cytarabin bei Patienten mit neu diagnostizierter AML, für welche eine intensive Chemotherapie nicht infrage kam, untersuchte.
• +Die Patienten in der VIALE-C Studie erhielten nach erfolgter Aufdosierungsphase (siehe «Dosierung/Anwendung») Venclyxto 600 mg oder Placebo einmal täglich oral an den Tagen 1-28 zusammen mit einmal täglich niedrig dosiertem Cytarabin 20 mg/m2 subkutan an den Tagen 1-10. Sobald die Knochenmarksuntersuchung eine Remission bestätigte, welche definiert war als weniger als 5% leukämische Blasten, wurde die Behandlung mit Venclyxto oder Placebo bis zu 14 Tagen unterbrochen oder bis ANC ≥500/µL und die Plättchenanzahl ≥25 × 103/µL. Die Patienten erhielten weitere Behandlungszyklen bis zu einer Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität.
• +Insgesamt wurden 211 Patienten randomisiert: 143 im Arm mit Venclyxto in Kombination mit niedrig dosiertem Cytarabin und 68 im Arm mit Placebo in Kombination mit niedrig dosiertem Cytarabin. Das mediane Alter lag bei 76 Jahren (Spannweite: 36 bis 93 Jahre), 55% waren männlich, 71% waren kaukasischer Abstammung und der ECOG Performance Status bei Baseline war 0 oder 1 bei 51% der Patienten, 2 bei 42% der Patienten und 3 bei 7% der Patienten. 62% der Patienten litten an einer de novo AML und 38% an einer sekundären AML. Bei Baseline hatten 27% der Patienten eine Anzahl Blasten im Knochenmark von ≥30% – < 50% und 44% hatten ≥50%. 63% der Patienten, respektive 32% der Patienten hatte ein intermediäres oder hohes zytogenetisches Risiko. Die folgenden Mutationen wurden unter Proben von 164 Patienten identifiziert: TP53 Mutation bei 19% (31), IDH1 oder IDH2 Mutation bei 20% (33), 18% (29) mit FLT3 und 15% (25) mit NPM1.
• +Beim Zeitpunkt der primären OS-Analyse, hatten die Patienten eine mediane Nachverfolgungszeit von 12 Monaten (Spannweite: 0,1 bis 17,6 Monate). Das mediane OS im Venetoclax + niedrig dosiertem Cytarabin Arm betrug 7,2 Monate (95% KI: 5.6; 10.1) und im Placebo + niedrig dosiertem Cytarabin Arm 4.1 Monate (95% KI: 3.1; 8.8) (HR: 0.75 (95% KI: 0.52,1.07; P = 0.114). Die CR+CRi Rate im Venclyxto + niedrig dosierten Cytarabin Arm betrug 48% (95% KI; 39, 56; N=143) und 13% (95% KI; 6, 24; N=68) im Placebo + niedrig dosierten Cytarabin Arm.
• +Von den 283 Patienten mit neu diagnostizierter AML, welche in der VIALE-A Studie (Venclyxto + Azacitidin Arm) behandelt wurden, waren 96% 65 Jahre alt oder älter und 60% waren 75 Jahre alt oder älter. Von den 84 Patienten, welche mit Venclyxto in Kombination mit Azacitidin in der M14-358 Studie behandelt wurden, waren 96% 65 Jahre alt oder älter und 50% waren 75 Jahre alt oder älter. Von den 31 Patienten, welche mit Venclyxto in Kombination mit Decitabin in der M14-358 Studie behandelt wurden, waren 100% 65 Jahre alt oder älter und 26% waren 75 Jahre alt oder älter. Von den 142 Patienten, welche in der VIALE-C Studie (Venclyxto + niedrig dosiertes Cytarabin Arm) behandelt wurden waren 92% 65 Jahre alt oder älter und 57% waren 75 Jahre alt oder älter.
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• -Venetoclax wird stark an humane Plasmaproteine gebunden, wobei der ungebundene Anteil in einem Konzentrationsbereich von 1 bis 30 µM (0,87 bis 26 µg/ml) bei <0,01 liegt. Der mittlere Quotient aus Blut- und Plasmakonzentration betrug 0,57. Die populationsbezogene Schätzung des apparenten Verteilungsvolumens (Vdss/F) von Venetoclax lag bei den Patienten zwischen 261 und 312 l.
• +Venetoclax wird stark an humane Plasmaproteine gebunden, wobei der ungebundene Anteil in einem Konzentrationsbereich von 1 bis 30 µM (0,87 bis 26 µg/ml) bei < 0,01 liegt. Der mittlere Quotient aus Blut- und Plasmakonzentration betrug 0,57. Die populationsbezogene Schätzung des apparenten Verteilungsvolumens (Vdss/F) von Venetoclax lag bei den Patienten zwischen 261 und 312 l.
• -Die populationsbezogene Schätzung der terminalen Eliminationshalbwertszeit von Venetoclax betrug ca. 26 Stunden. Venetoclax weist mit einem Akkumulationsverhältnis von 1,30 bis 1,44 nur eine minimale Akkumulation auf. Nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 200 mg radiomarkiertem [14C]-Venetoclax an gesunde Probanden wurden >99,9% der Dosis im Stuhl nachgewiesen und <0,1% der Dosis wurde innerhalb von 9 Tagen mit dem Urin ausgeschieden. Der mit dem Stuhl ausgeschiedene Anteil an unverändertem Venetoclax betrug 20,8% der verabreichten radiomarkierten Dosis. Die Pharmakokinetik von Venetoclax verändert sich im Laufe der Zeit nicht.
• +Die populationsbezogene Schätzung der terminalen Eliminationshalbwertszeit von Venetoclax betrug ca. 26 Stunden. Venetoclax weist mit einem Akkumulationsverhältnis von 1,30 bis 1,44 nur eine minimale Akkumulation auf. Nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 200 mg radiomarkiertem [14C]-Venetoclax an gesunde Probanden wurden > 99,9% der Dosis im Stuhl nachgewiesen und < 0,1% der Dosis wurde innerhalb von 9 Tagen mit dem Urin ausgeschieden. Der mit dem Stuhl ausgeschiedene Anteil an unverändertem Venetoclax betrug 20,8% der verabreichten radiomarkierten Dosis. Die Pharmakokinetik von Venetoclax verändert sich im Laufe der Zeit nicht.
• -Auf Basis einer populationspharmakokinetischen Analyse, die 238 Studienteilnehmer mit leichter Nierenfunktionsstörung (CrCl ≥60 und <90 ml/min), 92 Studienteilnehmer mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl ≥30 und <60 ml/min) und 220 Studienteilnehmer mit normaler Nierenfunktion (CrCl ≥90 ml/min) umfasste, ist die Venetoclax-Exposition bei Personen mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ähnlich derer mit normaler Nierenfunktion. Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Venetoclax wurden nicht bei Studienteilnehmern mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl <30 ml/min) und bei Dialysepatienten untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Auf Basis einer populationspharmakokinetischen Analyse, die 321 Studienteilnehmer mit leichter Nierenfunktionsstörung (CrCl ≥60 und < 90 ml/min), 219 Studienteilnehmer mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl ≥30 und < 60 ml/min), 6 Studienteilnehmer mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl ≥15 und <30 ml/min) und 224 Studienteilnehmer mit normaler Nierenfunktion (CrCl ≥90 ml/min) umfasste, ist die Venetoclax-Exposition bei Personen mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung ähnlich derer mit normaler Nierenfunktion. Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Venetoclax wurden nicht bei Studienteilnehmern mit CrCl < 15 ml/min und bei Dialysepatienten untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Auf Basis einer populationspharmakokinetischen Analyse, die 88 Studienteilnehmer mit leichter Leberfunktionsstörung, 10 Studienteilnehmer mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung und 453 Studienteilnehmer mit normaler Leberfunktion umfasste, ist die Venetoclax-Exposition von Personen mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung ähnlich der Exposition von Personen mit normaler Leberfunktion. Leichte Leberfunktionsstörung wurde definiert als normale Gesamtbilirubin- und Aspartattransaminase (AST)-Konzentration >des oberen normalen Grenzwerts (upper limit of normal, ULN) oder als Gesamtbilirubin >1,0 bis 1,5× ULN, mittelschwere Leberfunktionsstörung als Gesamtbilirubin >1,5 bis 3,0× ULN und schwere Leberfunktionsstörung als Gesamtbilirubin >3,0× ULN.
• +Auf Basis einer populationspharmakokinetischen Analyse, die 88 Studienteilnehmer mit leichter Leberfunktionsstörung, 10 Studienteilnehmer mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung und 453 Studienteilnehmer mit normaler Leberfunktion umfasste, ist die Venetoclax-Exposition von Personen mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung ähnlich der Exposition von Personen mit normaler Leberfunktion. Leichte Leberfunktionsstörung wurde definiert als normale Gesamtbilirubin- und Aspartattransaminase (AST)-Konzentration > des oberen normalen Grenzwerts (upper limit of normal, ULN) oder als Gesamtbilirubin > 1,0 bis 1,5 x ULN, mittelschwere Leberfunktionsstörung als Gesamtbilirubin > 1,5 bis 3,0 x ULN und schwere Leberfunktionsstörung als Gesamtbilirubin > 3,0 x ULN.
• -Einfluss von Alter, Geschlecht und Gewicht
• -Auf Basis von populationspharmakokinetischen Analysen ist davon auszugehen, dass Alter, Geschlecht und Gewicht keinen Einfluss auf die Clearance von Venetoclax haben.
• +Einfluss von Alter, Geschlecht, Ethnizität und Gewicht
• +Auf Basis von populationspharmakokinetischen Analysen ist davon auszugehen, dass Alter, Geschlecht, Ethnizität und Gewicht keinen Einfluss auf die Clearance von Venetoclax haben.
• -In Untersuchungen zur Fertilität und zur frühen Embryonalentwicklung bei männlichen und weiblichen Mäusen wurde keine Wirkung auf die Fertilität beobachtet. Bei einer Exposition vom 0,5 bis 18-Fachen der AUC beim Menschen bei der empfohlenen Dosierung wurde im Rahmen allgemeiner Toxizitätsprüfungen bei Hunden eine testikuläre Toxizität (Keimzellenverlust) beobachtet. Diese Befunde waren nach einer 4-wöchigen behandlungsfreien Phase nicht reversibel.
• -Bei einer Exposition vom 1,1-Fachen der AUC beim Menschen bei der empfohlenen Dosierung wurde in Studien zur embryonalen/fötalen Entwicklung bei Mäusen Venetoclax mit einem vermehrten Postimplantationsverlust und verringertem fötalem Körpergewicht in Zusammenhang gebracht. Bei Kaninchen bewirkte Venetoclax bei einer Exposition vom 0,1-Fachen der AUC beim Menschen bei der empfohlenen Dosierung eine maternale, aber keine fötale Toxizität.
• +In Untersuchungen zur Fertilität und zur frühen Embryonalentwicklung bei männlichen und weiblichen Mäusen wurde keine Wirkung auf die Fertilität beobachtet. Bei einer Exposition vom 0,5 bis 18-Fachen der AUC beim Menschen bei einer Dosis von 400 mg wurde im Rahmen allgemeiner Toxizitätsprüfungen bei Hunden eine testikuläre Toxizität (Keimzellenverlust) beobachtet. Diese Befunde waren nach einer 4-wöchigen behandlungsfreien Phase nicht reversibel.
• +Bei einer Exposition vom 1,2-Fachen der AUC beim Menschen bei einer Dosis von 400 mg wurde in Studien zur embryonalen/fötalen Entwicklung bei Mäusen Venetoclax mit einem vermehrten Postimplantationsverlust und verringertem fötalem Körpergewicht in Zusammenhang gebracht. Bei Kaninchen bewirkte Venetoclax bei einer Exposition vom 0,2-Fachen der AUC beim Menschen bei einer Dosis von 400 mg eine maternale, aber keine fötale Toxizität.
• -Erhältlich in Kartons mit 7 oder 14 Filmtabletten, oder mit 112 Filmtabletten (4× 28).
• +Erhältlich in Kartons mit 7 oder 14 Filmtabletten, oder mit 112 Filmtabletten (4 x 28).
• -AbbVie AG, 6330 Cham
• +AbbVie AG, 6330 Cham.
• -März 2020.
• +Oktober 2020.