• -Veränderte Werte in laborchemischen Untersuchungen oder Symptome, welche auf ein TLS hindeuten Bei jedem Zwischenfall Am nächsten Tag sollte keine Venclyxto Dosis verabreicht werden. Die Behandlung mit Venclyxto kann mit derselben Dosierung wieder aufgenommen werden, falls innerhalb von 24 bis 48 Stunden nach der letzten Dosis keine Symptome mehr vorhanden sind oder sich die Werte normalisiert haben. Bei Veränderungen der laborchemischen Blutwerte, bei denen die Normalisierung länger als 48 Stunden dauert, sollte die Behandlung mit einer geringeren Dosierung wieder aufgenommen werden (siehe Tabelle 5 und «Dosierung/Anwendung»). Bei jedem Auftreten eines klinischen TLSb, sollte die Behandlung nach Normalisierung mit einer geringeren Dosierung wieder aufgenommen werden (siehe Tabelle 5 und «Dosierung/Anwendung»).
• +Veränderte Werte in laborchemischen Untersuchungen oder Symptome, welche auf ein TLS hindeuten Bei jedem Zwischenfall Am nächsten Tag sollte keine Venclyxto Dosis verabreicht werden. Die Behandlung mit Venclyxto kann mit derselben Dosierung wieder aufgenommen werden, falls innerhalb von 24 bis 48 Stunden nach der letzten Dosis keine Symptome mehr vorhanden sind oder sich die Werte normalisiert haben. Bei Veränderungen der laborchemischen Blutwerte, bei denen die Normalisierung länger als 48 Stunden dauert, sollte die Behandlung mit einer geringeren Dosierung wieder aufgenommen werden (siehe Tabelle 5 und «Dosierung/Anwendung»). Bei jedem Auftreten eines klinischen TLSb, sollte die Behandlung nach Normalisierung mit einer geringeren Dosierung wieder aufgenommen werden (siehe Tabelle 5 und «Dosierung/Anwendung»).
• -Neutropenie vom Grad 3 mit Infektion oder Fieber; oder hämatologische Toxizitäten vom Grad 4 (ausser Lymphopenie) (siehe «Dosierung/Anwendung») Beim ersten Zwischenfall Die Behandlung mit Venclyxto sollte unterbrochen werden. Um das Risiko von Neutropenie-assoziierten Infektionen zu reduzieren und falls klinisch indiziert, kann Granulozyten-Kolonie stimulierender Faktor (G-CSF) zusammen mit Venclyxto angewendet werden. Sobald die Toxizität sich auf Grad 1 oder den Basiswert gesenkt hat, kann die Behandlung mit Venclyxto mit derselben Dosierung wieder aufgenommen werden.
• +Neutropenie vom Grad 3 mit Infektion oder Fieber; oder hämatologische Toxizitäten vom Grad 4 (ausser Lymphopenie) (siehe «Dosierung/Anwendung») Beim ersten Zwischenfall Die Behandlung mit Venclyxto sollte unterbrochen werden. Um das Risiko von Neutropenie-assoziierten Infektionen zu reduzieren und falls klinisch indiziert, kann Granulozyten-Kolonie stimulierender Faktor (G-CSF) zusammen mit Venclyxto angewendet werden. Sobald die Toxizität sich auf Grad 1 oder den Basiswert gesenkt hat, kann die Behandlung mit Venclyxto mit derselben Dosierung wieder aufgenommen werden.
• -Bei Patienten, welche eine gleichzeitige Anwendung von Venclyxto mit starken CYP3A-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Ritonavir, Clarithromycin, Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol) oder mit mittelstarken CYP3A-Inhibitoren (z.B. Erythromycin, Ciprofloxacin, Diltiazem, Fluconazol, Verapamil) benötigen, sollte Venclyxto gemäss Tabelle 5 dosiert werden.
• +Bei Patienten, welche eine gleichzeitige Anwendung von Venclyxto mit starken CYP3A-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Ritonavir, Clarithromycin, Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol) oder mit mittelstarken CYP3A-Inhibitoren (z.B. Erythromycin, Ciprofloxacin, Diltiazem, Fluconazol, Verapamil) benötigen, sollte Venclyxto gemäss Tabelle 7 dosiert werden.
• -Bei den am häufigsten berichteten schwerwiegenden Nebenwirkungen (≥2 %) bei Patienten, die mit der Venclyxto/Obinutuzumab Kombination in der CLL14 Studie, mit der Venclyxto/Rituximab Kombination in der MURANO Studie bzw. mit der Venclyxto Monotherapie behandelt wurden, handelte es sich um Pneumonieb (CLL14 6,1 %; MURANO 9,3 %; Monotherapie 9,1 %), Sepsisb (CLL14 3,8 %; MURANO <1 %; Monotherapie 5,4 %), febrile Neutropenie (CLL14 5,2 %; MURANO 3,6 %; Monotherapie 6,0 %), und TLS (CLL14<1 %, MURANO 2,1 %; Monotherapie 1,4 %).
• +Bei den am häufigsten berichteten schwerwiegenden Nebenwirkungen (≥2 %) bei Patienten, die mit der Venclyxto/Obinutuzumab Kombination in der CLL14 Studie, mit der Venclyxto/Rituximab Kombination in der MURANO Studie bzw. mit der Venclyxto Monotherapie behandelt wurden, handelte es sich um Pneumonieb (CLL14 6,1 %; MURANO 9,3 %; Monotherapie 9,1 %), Sepsisb (CLL14 3,8 %; MURANO <1 %; Monotherapie 5,4 %), febrile Neutropenie (CLL14 5,2 %; MURANO 3,6 %; Monotherapie 6,0 %), und TLS (CLL14 <1 %, MURANO 2,1 %; Monotherapie 1,4 %).
• -Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAWs), die in Zusammenhang mit Venclyxto berichtet wurden sind nachstehend nach MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeit ist definiert als sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis < 1/100), selten (≥1/10'000 bis < 1/1'000), sehr selten (< 1/10'000), Einzelfälle. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
• +Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAWs), die in Zusammenhang mit Venclyxto berichtet wurden sind nachstehend nach MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeit ist definiert als sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000), Einzelfälle. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
• -Sehr häufig: Fatigue (45,2 %), Asthenie (15,5 %)
• +Sehr häufig: Fatigue (45,2 %), Asthenie (15,5 %).
• -Bei Patienten, welche mit Venetoclax in Kombination mit Azacitidin behandelt wurden, brachen in der VIALE-A Studie 24 % der Patienten die Behandlung aufgrund von unerwünschten Wirkungen ab und 25 % der Patienten in der Studie M14-358. Eine Dosisverringerung oder ein Dosisunterbruch von Venetoclax aufgrund von unerwünschten Wirkungen wurde bei 2 % bzw. 72 % der Patienten in der VIALE-A Studie vorgenommen und in 1 % bzw. 68 % der Patienten in der M14-358 Studie. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, welche zu einem Dosisunterbruch von Venetoclax führten (> 10 %) waren febrile Neutropenie, Neutropenie, Pneumonie und Thrombozytopenie.
• -In der M14-358 Studie brachen 26 % der Patienten, welche mit Venetoclax in Kombination mit Decitabin behandelt wurden, die Behandlung aufgrund von unerwünschten Wirkungen ab. Eine Dosisverringerung oder ein Dosisunterbruch aufgrund von unerwünschten Wirkungen wurde bei 6 % bzw. 65 % der Patienten vorgenommen. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, welche zu einem Dosisunterbruch von Venetoclax führten (> 5 %) waren febrile Neutropenie, Neutropenie/Anzahl der Neutrophilen vermindert, Pneumonie, Plättchenanzahl vermindert und Anzahl weisser Blutkörperchen vermindert.
• +Bei Patienten, welche mit Venetoclax in Kombination mit Azacitidin behandelt wurden, brachen in der VIALE-A Studie 24 % der Patienten die Behandlung aufgrund von unerwünschten Wirkungen ab und 25 % der Patienten in der Studie M14-358. Eine Dosisverringerung oder ein Dosisunterbruch von Venetoclax aufgrund von unerwünschten Wirkungen wurde bei 2 % bzw. 72 % der Patienten in der VIALE-A Studie vorgenommen und in 1 % bzw. 68 % der Patienten in der M14-358 Studie. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, welche zu einem Dosisunterbruch von Venetoclax führten (>10 %) waren febrile Neutropenie, Neutropenie, Pneumonie und Thrombozytopenie.
• +In der M14-358 Studie brachen 26 % der Patienten, welche mit Venetoclax in Kombination mit Decitabin behandelt wurden, die Behandlung aufgrund von unerwünschten Wirkungen ab. Eine Dosisverringerung oder ein Dosisunterbruch aufgrund von unerwünschten Wirkungen wurde bei 6 % bzw. 65 % der Patienten vorgenommen. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, welche zu einem Dosisunterbruch von Venetoclax führten (>5 %) waren febrile Neutropenie, Neutropenie/Anzahl der Neutrophilen vermindert, Pneumonie, Plättchenanzahl vermindert und Anzahl weisser Blutkörperchen vermindert.
• -Bei Patienten, welche mit Venetoclax in Kombination mit niedrig dosiertem Cytarabin behandelt wurden, brachen in der VIALE-C Studie 26 % der Patienten die Behandlung aufgrund von unerwünschten Wirkungen ab und 33 % der Patienten in der M14-387 Studie. Eine Dosisverringerung oder ein Dosisunterbruch aufgrund von unerwünschten Wirkungen wurde bei 10 % bzw. 63 % der Patienten vorgenommen in der VIALE-C Studie und in 7 % bzw. 59 % der Patienten in der M14-387 Studie. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, welche zu einem Dosisunterbruch von Venetoclax führten (> 5 %) waren Neutropenie, Thrombozytopenie, Pneumonie, febrile Neutropenie und Anämie.
• +Bei Patienten, welche mit Venetoclax in Kombination mit niedrig dosiertem Cytarabin behandelt wurden, brachen in der VIALE-C Studie 26 % der Patienten die Behandlung aufgrund von unerwünschten Wirkungen ab und 33 % der Patienten in der M14-387 Studie. Eine Dosisverringerung oder ein Dosisunterbruch aufgrund von unerwünschten Wirkungen wurde bei 10 % bzw. 63 % der Patienten vorgenommen in der VIALE-C Studie und in 7 % bzw. 59 % der Patienten in der M14-387 Studie. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, welche zu einem Dosisunterbruch von Venetoclax führten (>5 %) waren Neutropenie, Thrombozytopenie, Pneumonie, febrile Neutropenie und Anämie.
• -Bei 168 Patienten mit CLL mit einer Anfangsdosis von 20 mg pro Tag und einer Steigerung der Dosis über einen Zeitraum von 5 Wochen auf eine Tagesdosis von 400 mg betrug die TLS-Rate in den Studien M13-982 und M14-032 2,4 %. Bei allen Ereignissen handelte es sich um laborwertbezogene TLS (auffällige Laborwerte, die ≥2 der folgenden Kriterien innerhalb von 24 Stunden entsprachen: Kalium > 6 mmol/l, Harnsäure > 476 µmol/l, Kalzium < 1,75 mmol/l oder Phosphat > 1,5 mmol/l; oder die als TLS-Ereignisse berichtet wurden), die bei Patienten mit Lymphknoten ≥5 cm und/oder ALC ≥25 x 109/l auftraten. Bei diesen Patienten wurde kein Fall von TLS mit klinischen Folgen wie akutes Nierenversagen, Herzrhythmusstörungen, Krampfanfälle oder plötzlicher Tod beobachtet. Alle Patienten wiesen eine CrCl ≥50 ml/min auf.
• +Bei 168 Patienten mit CLL mit einer Anfangsdosis von 20 mg pro Tag und einer Steigerung der Dosis über einen Zeitraum von 5 Wochen auf eine Tagesdosis von 400 mg betrug die TLS-Rate in den Studien M13-982 und M14-032 2,4 %. Bei allen Ereignissen handelte es sich um laborwertbezogene TLS (auffällige Laborwerte, die ≥2 der folgenden Kriterien innerhalb von 24 Stunden entsprachen: Kalium >6 mmol/l, Harnsäure >476 µmol/l, Kalzium <1,75 mmol/l oder Phosphat >1,5 mmol/l; oder die als TLS-Ereignisse berichtet wurden), die bei Patienten mit Lymphknoten ≥5 cm und/oder ALC ≥25 x 109/l auftraten. Bei diesen Patienten wurde kein Fall von TLS mit klinischen Folgen wie akutes Nierenversagen, Herzrhythmusstörungen, Krampfanfälle oder plötzlicher Tod beobachtet. Alle Patienten wiesen eine CrCl ≥50 ml/min auf.
• -In der CLL14 Studie wurden bei Patienten, die mit Venetoclax + Obinutuzumab behandelt wurden, häufiger unerwünschte Wirkungen, Grad 3-4 AEs und SAEs bei Patienten ≥65 Jahre im Vergleich zu Patienten < 65 Jahre detektiert (97,2 % vs. 80,6 %, 83,5 % vs. 55,6 % und 54,4 % vs. 22,2 %).
• +In der CLL14 Studie wurden bei Patienten, die mit Venetoclax + Obinutuzumab behandelt wurden, häufiger unerwünschte Wirkungen, Grad 3-4 AEs und SAEs bei Patienten ≥65 Jahre im Vergleich zu Patienten <65 Jahre detektiert (97,2 % vs. 80,6 %, 83,5 % vs. 55,6 % und 54,4 % vs. 22,2 %).
• -In einer randomisierten (1:1), multizentrischen, offenen Phase-III-Studie wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Venetoclax in Kombination mit Obinutuzumab im Vergleich zu Obinutuzumab in Kombination mit Chlorambucil bei Patienten mit zuvor unbehandelter CLL und mit Begleiterkrankungen (CIRS-Gesamtscore [Cumulative Illness Rating Scale] > 6 oder Kreatinin-Clearance [CrCl] < 70 ml/min) untersucht. Vor der Anwendung von Obinutuzumab wurde das TLS-Risiko der Patienten in der Studie bewertet und sie erhielten vor der Einleitung der Behandlung mit Obinutuzumab eine entsprechende Prophylaxe. Alle Patienten erhielten 100 mg Obinutuzumab an Tag 1 von Zyklus 1, gefolgt von 900 mg, die am Tag 1 oder 2 verabreicht werden konnten, danach 1 000 mg-Dosen an den Tagen 8 und 15 des Zyklus 1 und am Tag 1 jedes nachfolgenden Zyklus über insgesamt 6 Zyklen. Am Tag 22 von Zyklus 1 begannen die Patienten im Venetoclax + Obinutuzumab-Arm mit der 5-wöchigen Aufdosierungsphase von Venetoclax, die bis Tag 28 von Zyklus 2 dauerte. Nach Ende der Aufdosierungsphase setzten die Patienten von Zyklus 3 bis zum letzten Tag von Zyklus 12 die Anwendung von einmal täglich 400 mg Venetoclax fort. Jeder Zyklus dauerte 28 Tage. Die dem Behandlungsarm Obinutuzumab in Kombination mit Chlorambucil zugeteilten Patienten, erhielten an Tag 1 und Tag 15 der Zyklen 1–12 oral 0,5 mg/kg Chlorambucil. Nach Abschluss der 12 Zyklen Venetoclax erfolgte eine weitere Nachbeobachtung der Patienten im Hinblick auf die Krankheitsprogression und das Gesamtüberleben.
• -Die demografischen und krankheitsbezogenen Ausgangsmerkmale waren in beiden Studienarmen ähnlich. Das Alter betrug im Median 72 Jahre (Spannweite: 41 bis 89 Jahre), 89 % waren weiss und 67 % waren Männer; 36 % bzw. 43 % wiesen das Binet-Stadium B bzw. C auf. Der CIRS-Score betrug im Median 8,0 (Spannweite: 0 bis 28) und 58 % der Patienten hatten eine Kreatinin-Clearance < 70 ml/min. Eine 17p-Deletion wurde bei 8 % der Patienten, TP53-Mutationen bei 10 %, eine 11q-Deletion bei 19 % und ein nicht mutiertes IgVH-Gen bei 57 % festgestellt. Zum Zeitpunkt der Auswertung betrug die Nachbeobachtungszeit im Median 28 Monate (Spannweite: 0 bis 36 Monate).
• +In einer randomisierten (1:1), multizentrischen, offenen Phase-III-Studie wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Venetoclax in Kombination mit Obinutuzumab im Vergleich zu Obinutuzumab in Kombination mit Chlorambucil bei Patienten mit zuvor unbehandelter CLL und mit Begleiterkrankungen (CIRS-Gesamtscore [Cumulative Illness Rating Scale] >6 oder Kreatinin-Clearance [CrCl] <70 ml/min) untersucht. Vor der Anwendung von Obinutuzumab wurde das TLS-Risiko der Patienten in der Studie bewertet und sie erhielten vor der Einleitung der Behandlung mit Obinutuzumab eine entsprechende Prophylaxe. Alle Patienten erhielten 100 mg Obinutuzumab an Tag 1 von Zyklus 1, gefolgt von 900 mg, die am Tag 1 oder 2 verabreicht werden konnten, danach 1 000 mg-Dosen an den Tagen 8 und 15 des Zyklus 1 und am Tag 1 jedes nachfolgenden Zyklus über insgesamt 6 Zyklen. Am Tag 22 von Zyklus 1 begannen die Patienten im Venetoclax + Obinutuzumab-Arm mit der 5-wöchigen Aufdosierungsphase von Venetoclax, die bis Tag 28 von Zyklus 2 dauerte. Nach Ende der Aufdosierungsphase setzten die Patienten von Zyklus 3 bis zum letzten Tag von Zyklus 12 die Anwendung von einmal täglich 400 mg Venetoclax fort. Jeder Zyklus dauerte 28 Tage. Die dem Behandlungsarm Obinutuzumab in Kombination mit Chlorambucil zugeteilten Patienten, erhielten an Tag 1 und Tag 15 der Zyklen 1–12 oral 0,5 mg/kg Chlorambucil. Nach Abschluss der 12 Zyklen Venetoclax erfolgte eine weitere Nachbeobachtung der Patienten im Hinblick auf die Krankheitsprogression und das Gesamtüberleben.
• +Die demografischen und krankheitsbezogenen Ausgangsmerkmale waren in beiden Studienarmen ähnlich. Das Alter betrug im Median 72 Jahre (Spannweite: 41 bis 89 Jahre), 89 % waren weiss und 67 % waren Männer; 36 % bzw. 43 % wiesen das Binet-Stadium B bzw. C auf. Der CIRS-Score betrug im Median 8,0 (Spannweite: 0 bis 28) und 58 % der Patienten hatten eine Kreatinin-Clearance <70 ml/min. Eine 17p-Deletion wurde bei 8 % der Patienten, TP53-Mutationen bei 10 %, eine 11q-Deletion bei 19 % und ein nicht mutiertes IgVH-Gen bei 57 % festgestellt. Zum Zeitpunkt der Auswertung betrug die Nachbeobachtungszeit im Median 28 Monate (Spannweite: 0 bis 36 Monate).
• -Zum Zeitpunkt der primären Auswertung (Ende der Datenerhebung: 17. August 2018) war auf der Basis der Beurteilung durch die Prüfärzte bei 14 % (30/216) der Patienten im Venetoclax- und Obinutuzumab-Arm ein PFS-Ereignis in Form einer Krankheitsprogression oder des Todes aufgetreten, verglichen mit 36 % (77/216) im Obinutuzumab- und Chlorambucil-Arm, (Hazard-Ratio [HR]: 0,35 [95 % Konfidenzintervall [KI]: 0,23; 0,53]; p < 0,0001, stratifizierter Log-Rank-Test). Das PFS wurde im Median in keinem Behandlungsarm erreicht.
• +Zum Zeitpunkt der primären Auswertung (Ende der Datenerhebung: 17. August 2018) war auf der Basis der Beurteilung durch die Prüfärzte bei 14 % (30/216) der Patienten im Venetoclax- und Obinutuzumab-Arm ein PFS-Ereignis in Form einer Krankheitsprogression oder des Todes aufgetreten, verglichen mit 36 % (77/216) im Obinutuzumab- und Chlorambucil-Arm, (Hazard-Ratio [HR]: 0,35 [95 % Konfidenzintervall [KI]: 0,23; 0,53]; p<0,0001, stratifizierter Log-Rank-Test). Das PFS wurde im Median in keinem Behandlungsarm erreicht.
• -Der primäre Endpunkt der Studie war das progressionsfreie Überleben (PFS) nach Einschätzung der Prüfärzte anhand der vom IWCLL (International Workshop for Chronic Lymphocytic Leukemia) aktualisierten NCI-WG-(National Cancer Institute-sponsored Working Group-)Leitlinien (2008). Die Wirksamkeitsdaten für PFS zum Zeitpunkt einer vorab geplanten primären Interimsanalyse (Ende der Datenerhebung 8. Mai 2017) zeigten eine statistisch signifikante Reduktion bezüglich des Risikos für Progression oder Tod um 83 % für die Patienten, welche mit Venetoclax + Rituximab behandelt wurden (16,5 % Ereignisse), verglichen zu den Patienten, welche mit Bendamustin + Rituximab behandelt wurden (58,5 % Ereignisse) (Hazard Ratio: 0.17 [95 % KI: 0.11, 0.25]; P<0.0001). Das mediane PFS wurde im Venetoclax + Rituximab Arm nicht erreicht verglichen mit einem medianen PFS von 17 Monaten [95 % KI: 15.5; 21.6] im Bendamustin + Rituximab Arm. Die Gesamtansprechrate lag im Venetoclax + Rituximab Arm bei 93,3 % [95 % KI: 88.8; 96.4] und bei 67,7 % [95 % KI: 60.6; 74.2] im Bendamustin + Rituximab Arm. Beim Zeitpunkt der Analyse war das mediane Gesamtüberleben nicht erreicht.
• +Der primäre Endpunkt der Studie war das progressionsfreie Überleben (PFS) nach Einschätzung der Prüfärzte anhand der vom IWCLL (International Workshop for Chronic Lymphocytic Leukemia) aktualisierten NCI-WG-(National Cancer Institute-sponsored Working Group-)Leitlinien (2008). Die Wirksamkeitsdaten für PFS zum Zeitpunkt einer vorab geplanten primären Interimsanalyse (Ende der Datenerhebung 8. Mai 2017) zeigten eine statistisch signifikante Reduktion bezüglich des Risikos für Progression oder Tod um 83 % für die Patienten, welche mit Venetoclax + Rituximab behandelt wurden (16,5 % Ereignisse), verglichen zu den Patienten, welche mit Bendamustin + Rituximab behandelt wurden (58,5 % Ereignisse) (Hazard Ratio: 0.17 [95 % KI: 0.11; 0.25]; P<0.0001).
• +Das mediane PFS wurde im Venetoclax + Rituximab Arm nicht erreicht verglichen mit einem medianen PFS von 17 Monaten [95 % KI: 15.5; 21.6] im Bendamustin + Rituximab Arm. Die Gesamtansprechrate lag im Venetoclax + Rituximab Arm bei 93,3 % [95 % KI: 88.8; 96.4] und bei 67,7 % [95 % KI: 60.6; 74.2] im Bendamustin + Rituximab Arm. Beim Zeitpunkt der Analyse war das mediane Gesamtüberleben nicht erreicht.
• -Die Wirksamkeitsresultate der festgelegten primären Analyse (Ende der Datenerhebung 8. Mai 2017) wurden auch durch eine unabhängige Bewertungskommission (independent review committee, IRC) bewertet. Die Bewertung zeigte für die mit Venetoclax + Rituximab behandelten Patienten eine statistisch signifikante Reduktion des Risikos für Progression oder Tod um 81 % (Hazard Ratio: 0,19 [95% KI: 0,13-0,28]; P<0,0001).
• +Die Wirksamkeitsresultate der festgelegten primären Analyse (Ende der Datenerhebung 8. Mai 2017) wurden auch durch eine unabhängige Bewertungskommission (independent review committee, IRC) bewertet. Die Bewertung zeigte für die mit Venetoclax + Rituximab behandelten Patienten eine statistisch signifikante Reduktion des Risikos für Progression oder Tod um 81 % (Hazard Ratio: 0,19 [95% KI: 0,13; 0,28]; P<0,0001).
• -Das mediane Gesamtüberleben (OS) wurde in keinem der beiden Arme erreicht. Todesfälle traten bei 17 % (32/194) der Patienten im Venetoclax + Rituximab Arm auf und bei 33 % (64/195) der Patienten im Bendamustin + Rituximab Arm (stratifiziertes HR: 0,40 [95 % KI: 0,26; 0,62]).
• +Das mediane Gesamtüberleben (OS) wurde in keinem der beiden Arme erreicht. Todesfälle traten bei 17 % (32/194) der Patienten im Venetoclax + Rituximab Arm auf und bei 33 % (64/195) der Patienten im Bendamustin + Rituximab Arm (stratifiziertes HR: 0,40 [95 % KI: 0,26; 0,62]).
• -In diese Studie wurden 48 Patienten (39 nach Ibrutinib-Therapieversagen und 9 nach Idelalisib-Therapieversagen) mit einer 17p-Deletion/TP53-Mutation eingeschlossen. Die Bewertung der Wirksamkeitsdaten erfolgte durch eine unabhängige Bewertungskommission (independent review committee, IRC). Für diese 48 Patienten werden im Folgenden die demographischen Charakteristika zu Studienbeginn gezeigt. Das mediane Alter der Patienten betrug 66,5 Jahre (Spannweite: 48 bis 85 Jahre); 69 % waren männlich und 92 % weiss. Die Zeit seit Diagnosestellung betrug im Median 7,3 Jahre (Spannweite: 0,6 bis 18,5 Jahre, n=35). Bei Baseline hatten 44 % der Patienten einen oder mehrere Knoten ≥5 cm und 31 % eine ALC ≥25 x 109/l. 65 % dieser Patienten erhielten vorgängig ein Nukleosid-Analogon und 71 % ein Alkylanz, einschliesslich 29 %, die Bendamustin erhielten, und 86 % wiesen das unmutierte IgVH-Gen auf. Die mediane Anzahl der onkologischen Vortherapien betrug 4 (Spannweite: 1 bis 12 Therapien) bei Patienten, die mit Ibrutinib behandelt worden waren, und 3 (Spannweite: 1 bis 9 Therapien) bei Patienten, die mit Idelalisib behandelt worden waren.
• -Zum Zeitpunkt der Beurteilung betrug die mediane Behandlungsdauer mit Venclyxto 10,5 Monate (Spannweite: 0,1 bis 23,8 Monate).
• +In diese Studie wurden 58 Patienten (46 nach Ibrutinib-Therapieversagen und 12 nach Idelalisib-Therapieversagen) mit einer 17p-Deletion/TP53-Mutation eingeschlossen. Die Bewertung der Wirksamkeitsdaten erfolgte durch eine unabhängige Bewertungskommission (independent review committee, IRC). Das mediane Alter der Patienten betrug 66 Jahre (Spannweite: 48 bis 85 Jahre); 69 % waren männlich und 91,4 % weiss. Die Zeit seit Diagnosestellung betrug im Median 7,0 Jahre (Spannweite: 0,6 bis 18,5 Jahre, n=44). Bei Baseline hatten 47 % der Patienten einen oder mehrere Knoten ≥5 cm und 34 % eine ALC ≥25 x 109/l. 66 % dieser 58 Patienten erhielten vorgängig ein Nukleosid-Analogon und 69 % ein Alkylanz, einschliesslich 31 %, die Bendamustin erhielten; 86 % wiesen das unmutierte IgVH-Gen auf. Die mediane Anzahl der onkologischen Vortherapien betrug 4 (Spannweite: 1 bis 15 Therapien) bei Patienten, die mit Ibrutinib behandelt worden waren, und 3 (Spannweite: 1 bis 9 Therapien) bei Patienten, die mit Idelalisib behandelt worden waren.
• +Zum Zeitpunkt der Beurteilung (Ende der Datenerhebung vom 31. Januar 2017) betrug die mediane Behandlungsdauer mit Venclyxto 10,5 Monate (Spannweite: 0,1 bis 23,8 Monate).
• -Gepoolte Wirksamkeitsdaten für 48 Patienten mit 17p-Deletion und/oder TP53-Mutation mit Therapieversagen eines Inhibitors des B-Zell-Rezeptor-Signalwegs (Ibrutinib: 39; Idelalisib: 9) nach Behandlung mit Venclyxto werden mit einem Ende der Datenerhebung vom 31. Januar 2017 gezeigt. Die ORR war 77 % (95 % KI: 62.7, 88.0), alle zeigten eine partielle Remission. Die 6-Monatsschätzung zum progressionsfreien Überleben (progression-free survival (PFS)) war 85 % (95 % KI: 71.0, 92.6). Die mediane Zeit bis zum ersten Ansprechen war 2,4 Monate (Spannweite: 1,0-5,5 Monate). Die Mediane von PFS und DOR wurden bei einer medianen Nachverfolgungszeit von etwa 10,5 Monaten nicht erreicht.
• +Aktualisierte Wirksamkeitsanalyse
• +Gepoolte Wirksamkeitsdaten nach Behandlung mit Venclyxto für alle 58 Patienten mit 17p-Deletion und/oder TP53-Mutation mit Therapieversagen eines Inhibitors des B-Zell-Rezeptor-Signalwegs werden mit einem Ende der Datenerhebung vom 30. März 2018 und einer medianen Behandlungsdauer mit Venclyxto von 16,5 Monaten (Spannweite: 0,1 bis 37,5 Monate) gezeigt.
• +Die vom IRC bewertete ORR bei betrug 69 % (95 % KI: 55,5; 80,5) mit einer CR bei 3.4 %. Die mediane Zeit bis zum ersten Ansprechen war 2,5 Monate (Spannweite: 1,5 bis 5,5 Monate). Das mediane PFS betrug 21,8 Monate (95 % KI: 13,6; nicht einschätzbar). Das mediane Gesamtüberleben wurde nicht erreicht.
• -Die Patienten in der VIALE-A Studie erhielten nach erfolgter Aufdosierungsphase (siehe «Dosierung/Anwendung») an den Tagen 1-28 Venclyxto 400 mg oder Placebo einmal täglich oral zusammen mit Azacitidin 75 mg/m2 entweder intravenös oder subkutan an den Tagen 1-7 jedes 28-tägigen Zyklus beginnend am Tag 1 des Zyklus 1. Während der Aufdosierungsphase erhielten die Patienten eine TLS Prophylaxe und wurden zur Überwachung hospitalisiert. Sobald die Knochenmarksuntersuchung eine Remission bestätigte, welche definiert war als weniger als 5 % leukämische Blasten mit Zytopenie nach dem ersten Zyklus, wurde die Behandlung mit Venclyxto oder Placebo bis zu 14 Tagen unterbrochen oder bis ANC ≥500/µL und die Plättchenanzahl ≥50 × 103/µL. Die Behandlung mit Azacitidin wurde am gleichen Tag wieder aufgenommen wie die Behandlung mit Venclyxto oder Placebo nach dem Unterbruch. Die Patienten erhielten weitere Behandlungszyklen bis zu einer Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität.
• -Insgesamt wurden 431 Patienten randomisiert: 286 im Venclyxto + Azacitidin Arm und 145 im Placebo + Azacitidin Arm. Insgesamt lag das mediane Alter bei 76 Jahren (Spannweite: 49 bis 91 Jahre), 76 % waren kaukasischer Abstammung, 60 % waren männlich und der ECOG Performance Status bei Baseline war 0 oder 1 bei 55 % der Patienten, 2 bei 40 % der Patienten und 3 bei 5 % der Patienten. 75 % der Patienten litten an einer de novo AML und 25 % an einer sekundären AML. Bei Baseline hatten 29 % der Patienten eine Anzahl Blasten im Knochenmark von < 30 %, 22 % der Patienten hatten eine Anzahl Blasten im Knochenmark von ≥30% – < 50 % und 49 % der Patienten hatten ≥50 %. 63 % der Patienten, respektive 37 % der Patienten hatte ein intermediäres oder hohes zytogenetisches Risiko. Die folgenden Mutationen wurden identifiziert: TP53 Mutation bei 21 % (52/249), IDH1 oder IDH2 Mutation bei 24 % (89/372), 9 % (34/372) mit IDH1; 16 % (58/372) mit IDH2, 16 % (51/314) mit FLT3 und 18 % (44/249) mit NPM1.
• -Die beiden primären Endpunkte der Studie waren das Gesamtüberleben (OS, overall survival) und die Composite Complete Remission (komplette Remission + komplette Remission mit nicht kompletter Erholung des Knochenmarks [CR+CRi]). Die gesamte mediane Nachbeobachtungszeit für das OS beim Zeitpunkt der Analyse betrug 20,5 Monate (Spannweite: < 0,1 bis 30,7 Monate).
• -Die Behandlung mit Venclyxto + Azacitidin zeigte eine 34 %-ige Reduktion des Risikos für Tod verglichen mit Placebo + Azacitidin (Hazard Ratio: 0.66 [95% KI: 0.52, 0.85] P<0.001). Das mediane OS bei der Behandlung mit Venclyxto + Azacitidin betrug 14,7 Monate (95% KI: 11.9, 18.7) verglichen mit 9,6 Monaten (95% KI: 7.4, 12.7) bei der Behandlung unter Placebo + Azacitidin. Die CR+CRi Rate im Venclyxto + Azacitidin Arm lag bei 65 % (95% KI: 57, 73; N= 147, p<0.001) und war statistisch signifikant höher als die 25 % (95% KI: 16, 36; N=79) im Placebo + Azacitidin Arm bei einer geplanten Interimsanalyse der ersten 226 randomisierten Patienten mit einer Nachverfolgungszeit von 6 Monaten.
• +Die Patienten in der VIALE-A Studie erhielten nach erfolgter Aufdosierungsphase (siehe «Dosierung/Anwendung») an den Tagen 1-28 Venclyxto 400 mg oder Placebo einmal täglich oral zusammen mit Azacitidin 75 mg/m2 entweder intravenös oder subkutan an den Tagen 1-7 jedes 28-tägigen Zyklus beginnend am Tag 1 des Zyklus 1. Während der Aufdosierungsphase erhielten die Patienten eine TLS Prophylaxe und wurden zur Überwachung hospitalisiert. Sobald die Knochenmarksuntersuchung eine Remission bestätigte, welche definiert war als weniger als 5 % leukämische Blasten mit Zytopenie nach dem ersten Zyklus, wurde die Behandlung mit Venclyxto oder Placebo bis zu 14 Tagen unterbrochen oder bis ANC ≥500/µL und die Plättchenanzahl ≥50 × 103/µL. Die Behandlung mit Azacitidin wurde am gleichen Tag wieder aufgenommen wie die Behandlung mit Venclyxto oder Placebo nach dem Unterbruch. Die Patienten erhielten weitere Behandlungszyklen bis zu einer Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität.
• +Insgesamt wurden 431 Patienten randomisiert: 286 im Venclyxto + Azacitidin Arm und 145 im Placebo + Azacitidin Arm. Insgesamt lag das mediane Alter bei 76 Jahren (Spannweite: 49 bis 91 Jahre), 76 % waren kaukasischer Abstammung, 60 % waren männlich und der ECOG Performance Status bei Baseline war 0 oder 1 bei 55 % der Patienten, 2 bei 40 % der Patienten und 3 bei 5 % der Patienten. 75 % der Patienten litten an einer de novo AML und 25 % an einer sekundären AML. Bei Baseline hatten 29 % der Patienten eine Anzahl Blasten im Knochenmark von <30 %, 22 % der Patienten hatten eine Anzahl Blasten im Knochenmark von ≥30% – <50 % und 49 % der Patienten hatten ≥50 %. 63 % der Patienten, respektive 37 % der Patienten hatte ein intermediäres oder hohes zytogenetisches Risiko. Die folgenden Mutationen wurden identifiziert: TP53 Mutation bei 21 % (52/249), IDH1 oder IDH2 Mutation bei 24 % (89/372), 9 % (34/372) mit IDH1; 16 % (58/372) mit IDH2, 16 % (51/314) mit FLT3 und 18 % (44/249) mit NPM1.
• +Die beiden primären Endpunkte der Studie waren das Gesamtüberleben (OS, overall survival) und die Composite Complete Remission (komplette Remission + komplette Remission mit nicht kompletter Erholung des Knochenmarks [CR+CRi]). Die gesamte mediane Nachbeobachtungszeit für das OS beim Zeitpunkt der Analyse betrug 20,5 Monate (Spannweite: <0,1 bis 30,7 Monate).
• +Die Behandlung mit Venclyxto + Azacitidin zeigte eine 34 %-ige Reduktion des Risikos für Tod verglichen mit Placebo + Azacitidin (Hazard Ratio: 0.66 [95% KI: 0.52, 0.85] P<0.001). Das mediane OS bei der Behandlung mit Venclyxto + Azacitidin betrug 14,7 Monate (95% KI: 11.9, 18.7) verglichen mit 9,6 Monaten (95% KI: 7.4, 12.7) bei der Behandlung unter Placebo + Azacitidin. Die CR+CRi Rate im Venclyxto + Azacitidin Arm lag bei 65 % (95% KI: 57, 73; N= 147, P<0.001) und war statistisch signifikant höher als die 25 % (95% KI: 16, 36; N=79) im Placebo + Azacitidin Arm bei einer geplanten Interimsanalyse der ersten 226 randomisierten Patienten mit einer Nachverfolgungszeit von 6 Monaten.
• -Insgesamt wurden 211 Patienten randomisiert: 143 im Arm mit Venclyxto in Kombination mit niedrig dosiertem Cytarabin und 68 im Arm mit Placebo in Kombination mit niedrig dosiertem Cytarabin. Das mediane Alter lag bei 76 Jahren (Spannweite: 36 bis 93 Jahre), 55 % waren männlich, 71 % waren kaukasischer Abstammung und der ECOG Performance Status bei Baseline war 0 oder 1 bei 51 % der Patienten, 2 bei 42 % der Patienten und 3 bei 7 % der Patienten. 62 % der Patienten litten an einer de novo AML und 38 % an einer sekundären AML. Bei Baseline hatten 27 % der Patienten eine Anzahl Blasten im Knochenmark von ≥30 % – < 50 % und 44 % hatten ≥50%. 63 % der Patienten, respektive 32 % der Patienten hatte ein intermediäres oder hohes zytogenetisches Risiko. Die folgenden Mutationen wurden unter Proben von 164 Patienten identifiziert: TP53 Mutation bei 19 % (31), IDH1 oder IDH2 Mutation bei 20 % (33), 18 % (29) mit FLT3 und 15 % (25) mit NPM1.
• -Beim Zeitpunkt der primären OS-Analyse, hatten die Patienten eine mediane Nachverfolgungszeit von 12 Monaten (Spannweite: 0,1 bis 17,6 Monate). Das mediane OS im Venetoclax + niedrig dosiertem Cytarabin Arm betrug 7,2 Monate (95% KI: 5.6; 10.1) und im Placebo + niedrig dosiertem Cytarabin Arm 4.1 Monate (95% KI: 3.1; 8.8) (HR: 0.75 (95% KI: 0.52,1.07; P = 0.114). Die CR+CRi Rate im Venclyxto + niedrig dosierten Cytarabin Arm betrug 48 % (95 % KI; 39, 56; N=143) und 13 % (95 % KI; 6, 24; N=68) im Placebo + niedrig dosierten Cytarabin Arm.
• +Insgesamt wurden 211 Patienten randomisiert: 143 im Arm mit Venclyxto in Kombination mit niedrig dosiertem Cytarabin und 68 im Arm mit Placebo in Kombination mit niedrig dosiertem Cytarabin. Das mediane Alter lag bei 76 Jahren (Spannweite: 36 bis 93 Jahre), 55 % waren männlich, 71 % waren kaukasischer Abstammung und der ECOG Performance Status bei Baseline war 0 oder 1 bei 51 % der Patienten, 2 bei 42 % der Patienten und 3 bei 7 % der Patienten. 62 % der Patienten litten an einer de novo AML und 38 % an einer sekundären AML. Bei Baseline hatten 27 % der Patienten eine Anzahl Blasten im Knochenmark von ≥30 % – <50 % und 44 % hatten ≥50%. 63 % der Patienten, respektive 32 % der Patienten hatte ein intermediäres oder hohes zytogenetisches Risiko. Die folgenden Mutationen wurden unter Proben von 164 Patienten identifiziert: TP53 Mutation bei 19 % (31), IDH1 oder IDH2 Mutation bei 20 % (33), 18 % (29) mit FLT3 und 15 % (25) mit NPM1.
• +Beim Zeitpunkt der primären OS-Analyse, hatten die Patienten eine mediane Nachverfolgungszeit von 12 Monaten (Spannweite: 0,1 bis 17,6 Monate). Das mediane OS im Venetoclax + niedrig dosiertem Cytarabin Arm betrug 7,2 Monate (95% KI: 5.6; 10.1) und im Placebo + niedrig dosiertem Cytarabin Arm 4.1 Monate (95% KI: 3.1; 8.8) (HR: 0.75 (95% KI: 0.52; 1.07; P = 0.114). Die CR+CRi Rate im Venclyxto + niedrig dosierten Cytarabin Arm betrug 48 % (95 % KI: 39; 56; N=143) und 13 % (95 % KI: 6; 24; N=68) im Placebo + niedrig dosierten Cytarabin Arm.
• -Venetoclax wird stark an humane Plasmaproteine gebunden, wobei der ungebundene Anteil in einem Konzentrationsbereich von 1 bis 30 µM (0,87 bis 26 µg/ml) bei < 0,01 liegt. Der mittlere Quotient aus Blut- und Plasmakonzentration betrug 0,57. Die populationsbezogene Schätzung des apparenten Verteilungsvolumens (Vdss/F) von Venetoclax lag bei den Patienten zwischen 261 und 312 l.
• +Venetoclax wird stark an humane Plasmaproteine gebunden, wobei der ungebundene Anteil in einem Konzentrationsbereich von 1 bis 30 µM (0,87 bis 26 µg/ml) bei <0,01 liegt. Der mittlere Quotient aus Blut- und Plasmakonzentration betrug 0,57. Die populationsbezogene Schätzung des apparenten Verteilungsvolumens (Vdss/F) von Venetoclax lag bei den Patienten zwischen 261 und 312 l.
• -Die populationsbezogene Schätzung der terminalen Eliminationshalbwertszeit von Venetoclax betrug ca. 26 Stunden. Venetoclax weist mit einem Akkumulationsverhältnis von 1,30 bis 1,44 nur eine minimale Akkumulation auf. Nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 200 mg radiomarkiertem [14C]-Venetoclax an gesunde Probanden wurden > 99,9 % der Dosis im Stuhl nachgewiesen und < 0,1 % der Dosis wurde innerhalb von 9 Tagen mit dem Urin ausgeschieden. Der mit dem Stuhl ausgeschiedene Anteil an unverändertem Venetoclax betrug 20,8 % der verabreichten radiomarkierten Dosis. Die Pharmakokinetik von Venetoclax verändert sich im Laufe der Zeit nicht.
• +Die populationsbezogene Schätzung der terminalen Eliminationshalbwertszeit von Venetoclax betrug ca. 26 Stunden. Venetoclax weist mit einem Akkumulationsverhältnis von 1,30 bis 1,44 nur eine minimale Akkumulation auf. Nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 200 mg radiomarkiertem [14C]-Venetoclax an gesunde Probanden wurden >99,9 % der Dosis im Stuhl nachgewiesen und <0,1 % der Dosis wurde innerhalb von 9 Tagen mit dem Urin ausgeschieden. Der mit dem Stuhl ausgeschiedene Anteil an unverändertem Venetoclax betrug 20,8 % der verabreichten radiomarkierten Dosis. Die Pharmakokinetik von Venetoclax verändert sich im Laufe der Zeit nicht.
• -Auf Basis einer populationspharmakokinetischen Analyse, die 321 Studienteilnehmer mit leichter Nierenfunktionsstörung (CrCl ≥60 und < 90 ml/min), 219 Studienteilnehmer mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl ≥30 und < 60 ml/min), 6 Studienteilnehmer mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl ≥15 und <30 ml/min) und 224 Studienteilnehmer mit normaler Nierenfunktion (CrCl ≥90 ml/min) umfasste, ist die Venetoclax-Exposition bei Personen mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung ähnlich derer mit normaler Nierenfunktion. Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Venetoclax wurden nicht bei Studienteilnehmern mit CrCl < 15 ml/min und bei Dialysepatienten untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Auf Basis einer populationspharmakokinetischen Analyse, die 321 Studienteilnehmer mit leichter Nierenfunktionsstörung (CrCl ≥60 und <90 ml/min), 219 Studienteilnehmer mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl ≥30 und <60 ml/min), 6 Studienteilnehmer mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl ≥15 und <30 ml/min) und 224 Studienteilnehmer mit normaler Nierenfunktion (CrCl ≥90 ml/min) umfasste, ist die Venetoclax-Exposition bei Personen mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung ähnlich derer mit normaler Nierenfunktion. Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Venetoclax wurden nicht bei Studienteilnehmern mit CrCl <15 ml/min und bei Dialysepatienten untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Auf Basis einer populationspharmakokinetischen Analyse, die 88 Studienteilnehmer mit leichter Leberfunktionsstörung, 10 Studienteilnehmer mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung und 453 Studienteilnehmer mit normaler Leberfunktion umfasste, ist die Venetoclax-Exposition von Personen mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung ähnlich der Exposition von Personen mit normaler Leberfunktion. Leichte Leberfunktionsstörung wurde definiert als normale Gesamtbilirubin- und Aspartattransaminase (AST)-Konzentration > des oberen normalen Grenzwerts (upper limit of normal, ULN) oder als Gesamtbilirubin > 1,0 bis 1,5 x ULN, mittelschwere Leberfunktionsstörung als Gesamtbilirubin > 1,5 bis 3,0 x ULN und schwere Leberfunktionsstörung als Gesamtbilirubin > 3,0 x ULN.
• +Auf Basis einer populationspharmakokinetischen Analyse, die 88 Studienteilnehmer mit leichter Leberfunktionsstörung, 10 Studienteilnehmer mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung und 453 Studienteilnehmer mit normaler Leberfunktion umfasste, ist die Venetoclax-Exposition von Personen mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung ähnlich der Exposition von Personen mit normaler Leberfunktion. Leichte Leberfunktionsstörung wurde definiert als normale Gesamtbilirubin- und Aspartattransaminase (AST)-Konzentration > des oberen normalen Grenzwerts (upper limit of normal, ULN) oder als Gesamtbilirubin >1,0 bis 1,5 x ULN, mittelschwere Leberfunktionsstörung als Gesamtbilirubin >1,5 bis 3,0 x ULN und schwere Leberfunktionsstörung als Gesamtbilirubin >3,0 x ULN.
• -Februar 2024
• +März 2024