• -Benepali-Injektionslösung im Fertigpen ist in der Dosierungsstärke 50 mg erhältlich. Benepali-Injektionslösung in Fertigspritze ist in den Dosierungsstärken 25 mg und 50 mg verfügbar.
• -Ausführliche Hinweise zur Anwendung sind in der Packungsbeilage unter «Hinweise zur Anwendung» ersichtlich.
• -Um die Rückverfolgung von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
• +Benepali-Injektionslösung im Fertigpen ist in der Dosierungsstärke 50 mg erhältlich. Benepali-Injektionslösung in einer Fertigspritze ist in den Dosierungsstärken 25 mg und 50 mg verfügbar.
• +Nach entsprechender Schulung können sich Patienten mit Benepali Injektionslösung im Fertigpen bzw. Benepali Injektionslösung in einer Fertigspritze die verschriebene Benepali-Dosis von 25 bzw. 50 mg selbst verabreichen, wenn dies vom Arzt bzw. von der Ärztin als geeignet betrachtet wird und eine medizinische Betreuung gewährleistet ist.
• +Ausführliche Hinweise zur Anwendung sind in der jeweiligen Packungsbeilage unter «Hinweise zur Anwendung» ersichtlich.
• +Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
• -Die Dosierung richtet sich bei pädiatrischen Patienten nach dem Körpergewicht (KG). Benepali ist erhältlich in den Dosisstärken von 25 mg in einer Fertigspritze, 50 mg in einer Fertigspritze und 50 mg in einem Fertigpen. Patienten mit einem Körpergewicht von weniger als 62.5 kg sollten angemessen auf einer mg/kg KG Basis mit anderen Etanerceptprodukten dosiert werden. Patienten mit einem Körpergewicht von 62.5 kg oder mehr können mit einer fixen Einmaldosis mittels Benepali, Injektionslösung in Fertigspritzen oder Injektionslösung im Fertigpen behandelt werden.
• +Die Dosierung richtet sich bei pädiatrischen Patienten nach dem Körpergewicht (KG). Benepali ist erhältlich in den Dosisstärken von 25 mg in einer Fertigspritze, 50 mg in einer Fertigspritze und 50 mg im Fertigpen. Patienten mit einem Körpergewicht von weniger als 62.5 kg sollten angemessen auf einer mg/kg KG Basis mit anderen Etanerceptprodukten dosiert werden. Patienten mit einem Körpergewicht von 62.5 kg oder mehr können mit einer fixen Einmaldosis mittels Benepali, Injektionslösung in einer Fertigspritze oder Injektionslösung im Fertigpen behandelt werden.
• -In klinischen Studien wurden im Zusammenhang mit der Anwendung von Etanercept häufig allergische Reaktionen beobachtet. Gemäss Erfahrungen seit Markteinführung wurde über allergische Reaktionen, einschliesslich Angioödem und Urtikaria sowie schwerwiegenden Reaktionen, berichtet.
• +In klinischen Studien wurden im Zusammenhang mit der Anwendung von Etanercept häufig allergische Reaktionen beobachtet. Gemäss Erfahrungen seit Markteinführung wurde über allergische Reaktionen, einschliesslich Angioödem und Urtikaria sowie schwerwiegende Reaktionen, berichtet.
• -Bei Patienten, die mit TNFα-Inhibitoren einschliesslich Etanercept behandelt wurden, sind Lymphome beobachtet worden. Während der kontrollierten Phasen von Etanercept-Studien wurden bei den 4509 mit Etanercept behandelten Patienten 3 Lymphome beobachtet gegenüber 0 Lymphomen bei 2040 Kontrollpatienten (die Dauer der kontrollierten Behandlung lag zwischen 3 und 24 Monaten). In den kontrollierten und offenen Phasen klinischer Studien zu Etanercept wurden bei 5723 Patienten über rund 11201 Patientenjahre Behandlung 9 Lymphome beobachtet. Dies entspricht dem Dreifachen der für die allgemeine Bevölkerung erwarteten Anzahl. Patienten mit rheumatoider Arthritis oder Psoriasis, insbesondere in der hochaktiven Phase der Erkrankung, könnten einem grösseren Risiko (bis zu einem Mehrfachen) für die Entwicklung von Lymphomen ausgesetzt sein.
• +Bei Patienten, die mit TNFα-Inhibitoren einschliesslich Etanercept behandelt wurden, sind Lymphome beobachtet worden. Während der kontrollierten Phasen von Etanercept-Studien wurden bei den 4509 mit Etanercept behandelten Patienten 3 Lymphome beobachtet gegenüber 0 Lymphomen bei 2’040 Kontrollpatienten (die Dauer der kontrollierten Behandlung lag zwischen 3 und 24 Monaten). In den kontrollierten und offenen Phasen klinischer Studien zu Etanercept wurden bei 5’723 Patienten über rund 11’201 Patientenjahre Behandlung 9 Lymphome beobachtet. Dies entspricht dem 3-Fachen der für die allgemeine Bevölkerung erwarteten Anzahl. Patienten mit rheumatoider Arthritis oder Psoriasis, insbesondere in der hochaktiven Phase der Erkrankung, könnten einem grösseren Risiko (bis zu einem Mehrfachen) für die Entwicklung von Lymphomen ausgesetzt sein.
• -Die «standardized incidence ratio» bei in Studien mit Etanercept beobachteten Melanomen (Verhältnis von beobachteten zu in der Allgemeinbevölkerung zu erwartenden Erkrankungsfällen) betrug in den Studien bei Patienten mit RA 1.6 (KI: 0.5-3.8), bei Patienten mit Psoriasis 3.2 (KI: 0.67-9.43) und bei allen Patienten zusammen 2.1 (KI: 0.95-3.9).
• -Bei 3306 erwachsenen Rheumatologie-Patienten (RA, PsA, AS), die mit Etanercept in kontrollierten klinischen Studien behandelt wurden - entspricht etwa 2669 Patientenjahren unter Therapie - betrug die beobachtete Rate von NMSC 0.41 Ereignisse pro 100 Patientenjahre gegenüber 0.37 Ereignissen pro 100 Patientenjahre bei 1521 Patienten in der Kontrollgruppe, was 1077 Patientenjahren entspricht. Bei 1245 erwachsenen Psoriasis-Patienten, die mit Etanercept in kontrollieren klinischen Studien behandelt wurden - entspricht etwa 283 Patientenjahren unter Therapie - betrug die beobachtete Rate von NMSC 3.54 Ereignisse pro 100 Patientenjahre gegenüber 1.28 Ereignissen pro 100 Patientenjahre bei 720 Patienten in der Kontrollgruppe, was 156 Patientenjahren entspricht.
• +Die «standardized incidence ratio» bei in Studien mit Etanercept beobachteten Melanomen (Verhältnis von beobachteten zu in der Allgemeinbevölkerung zu erwartenden Erkrankungsfällen) betrug in den Studien bei Patienten mit RA 1.6 (CI: 0.5-3.8), bei Patienten mit Psoriasis 3.2 (CI: 0.67-9.43) und bei allen Patienten zusammen 2.1 (CI: 0.95-3.9).
• +Bei 3’306 erwachsenen Rheumatologie-Patienten (RA, PsA, AS), die mit Etanercept in kontrollierten klinischen Studien behandelt wurden - entspricht etwa 2’669 Patientenjahren unter Therapie - betrug die beobachtete Rate von NMSC 0.41 Ereignisse pro 100 Patientenjahre gegenüber 0.37 Ereignissen pro 100 Patientenjahre bei 1521 Patienten in der Kontrollgruppe, was 1’077 Patientenjahren entspricht. Bei 1’245 erwachsenen Psoriasis-Patienten, die mit Etanercept in kontrollieren klinischen Studien behandelt wurden - entspricht etwa 283 Patientenjahren unter Therapie - betrug die beobachtete Rate von NMSC 3.54 Ereignisse pro 100 Patientenjahre gegenüber 1.28 Ereignissen pro 100 Patientenjahre bei 720 Patienten in der Kontrollgruppe, was 156 Patientenjahren entspricht.
• -Es wird ausserdem empfohlen, Säuglingen, die in utero gegenüber Etanercept exponiert waren, während 6 Monaten nach der Geburt keine Lebendimpfstoffe zu verabreichen, es sei denn, die Etanercept-Serumspiegel beim Säugling sind nicht nachweisbar oder der Nutzen der lmpfung überwiegt eindeutig gegenüber dem theoretischen Risiko einer Verabreichung von Lebendimpfstoffen an Säuglinge (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• +Es wird ausserdem empfohlen, Säuglingen, die in utero gegenüber Benepali exponiert waren, während 16 Wochen nach der letzten Benepali-Dosis der Mutter keine Lebendimpfstoffe zu verabreichen, es sei denn, die Etanercept-Serumspiegel beim Säugling sind nicht nachweisbar oder der Nutzen der lmpfung überwiegt eindeutig gegenüber dem theoretischen Risiko einer Verabreichung von Lebendimpfstoffen an Säuglinge (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Fertigspritze resp. Fertigpen mit 1.0 ml bzw. 0.5 ml Injektionslösung, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• +Natriumgehalt
• +Benepali Injektionslösung in einer Fertigspritze und Benepali Injektionslösung im Fertigpen enthalten weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Fertigspritze resp. Fertigpen mit 1.0 ml bzw. 0.5 ml Injektionslösung, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• -In einer zweiten Register-Studie in mehreren Ländern wurden die Risiken für einen negativen Schwangerschaftsverlauf bei Frauen, die Etanercept erhielten (n=522), mit jenem bei Frauen, dienicht-biologische Arzneimittel erhielten (n=3508), verglichen. Es wurde kein erhöhtes Risiko für schwere Geburtsfehler beobachtet (angepasstes Quotenverhältnis nach Adjustierung für Land, Erkrankung der Mutter, Parität, Alter der Mutter und Rauchen in der Frühschwangerschaft 0.96 (95% CI 0.58-1.60); nicht angepasstes Quotenverhältnis 1.22 (95% CI 0.79-1.90)).
• +In einer zweiten Register-Studie in mehreren Ländern wurden die Risiken für einen negativen Schwangerschaftsverlauf bei Frauen, die Etanercept erhielten (n=522), mit jenem bei Frauen, die nicht-biologische Arzneimittel erhielten (n=3508), verglichen. Es wurde kein erhöhtes Risiko für schwere Geburtsfehler beobachtet (angepasstes Quotenverhältnis nach Adjustierung für Land, Erkrankung der Mutter, Parität, Alter der Mutter und Rauchen in der Frühschwangerschaft 0.96 (95% CI 0.58-1.60); nicht angepasstes Quotenverhältnis 1.22 (95% CI 0.79-1.90)).
• -Etanercept sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden wenn es klar notwendig ist. Frauen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, während der Etanercept-Behandlung und für 3 Wochen nach Beendigung der Therapie möglichst nicht schwanger zu werden, also die Anwendung einer geeigneten Verhütungsmethode in Betracht zu ziehen.
• -Etanercept passiert die Plazenta und wurde im Serum von Säuglingen von Patientinnen nachgewiesen, die während der Schwangerschaft mit Etanercept behandelt wurden. Für die Säuglinge besteht möglicherweise ein erhöhtes lnfektionsrisiko. Daher wird eine Wartezeit von 6 Monaten nach Geburt vor der Verabreichung von Lebendimpfstoffen an Säuglinge, die in utero gegenüber Etanercept exponiert waren, empfohlen, es sei denn, die Etanercept-Serumspiegel beim Säugling sind nicht nachweisbar oder der Nutzen der Impfung überwiegt eindeutig gegenüber dem theoretischen Risiko einer Verabreichung von Lebendimpfstoffen an Säuglinge (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Etanercept sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn es klar notwendig ist. Frauen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, während der Etanercept-Behandlung und für 3 Wochen nach Beendigung der Therapie möglichst nicht schwanger zu werden, also die Anwendung einer geeigneten Verhütungsmethode in Betracht zu ziehen.
• +Etanercept passiert die Plazenta und wurde im Serum von Säuglingen von Patientinnen nachgewiesen, die während der Schwangerschaft mit Etanercept behandelt wurden. Für die Säuglinge besteht möglicherweise ein erhöhtes lnfektionsrisiko. Daher wird eine Wartezeit von 16 Wochen nach der letzten Benepali-Dosis der Mutter vor der Verabreichung von Lebendimpfstoffen an Säuglinge, die in utero gegenüber Benepali exponiert waren, empfohlen, es sei denn, die Etanercept-Serumspiegel beim Säugling sind nicht nachweisbar oder der Nutzen der Impfung überwiegt eindeutig gegenüber dem theoretischen Risiko einer Verabreichung von Lebendimpfstoffen an Säuglinge (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Es wurde berichtet, dass Etanercept nach subkutaner Anwendung in die Muttermilch übergeht. Da viele Arzneimittel und Immunoglobuline in die Muttermilch übergehen, sollte das Stillen oder die Behandlung während der Stillzeit unterbrochen werden.
• -Obwohl die systemische Exposition bei einem gestillten Säugling voraussichtlich gering ist, da Etanercept nur in geringem Masse in die Muttermilch ausgeschieden wird, sollte die Möglichkeit der Verabreichung von Lebendimpfstoffen an einen gestillten Säugling, wenn die Mutter Benepali erhält, vom Arzt bzw. von der Ärztin sorgfältig geprüft werden.
• +Bei säugenden Ratten wurde Etanercept nach subkutaner Verabreichung in die Milch ausgeschieden und im Serum der Jungtiere nachgewiesen. Begrenzte Informationen aus der veröffentlichten Literatur weisen darauf hin, dass Etanercept wie viele andere Arzneimittel und Immunglobuline in geringen Konzentrationen in die humane Muttermilch übergeht. Die klinische Bedeutung ist unbekannt. Darum sollte das Stillen während der Behandlung oder die Behandlung während der Stillzeit unterbrochen werden.
• +Während die systemische Exposition beim gestillten Säugling voraussichtlich gering ist, da Etanercept im Gastrointestinaltrakt weitgehend abgebaut wird, liegen nur begrenzte Daten zur systemischen Exposition beim gestillten Säugling vor. Die Verabreichung von Lebendimpfstoffen (z.B. BCG) an gestillte Säuglinge, deren Mütter Etanercept erhalten, kann frühestens 16 Wochen nach Beendigung des Stillens in Betracht gezogen werden, wenn der Nutzen der Impfung das Risiko eindeutig überwiegt und wenn dies medizinisch gerechtfertigt ist.
• -Die Anwendung von Etanercept wurde bei 2680 Patienten mit rheumatoider Arthritis in Studien mit doppelblindem und offenem Design untersucht. Die Untersuchungsergebnisse stammen aus 2 Placebo-kontrollierten Studien (349 mit Etanercept und 152 mit Placebo behandelte Patienten) und zwei Wirkstoff-kontrollierten Studien: einer Wirkstoff-kontrollierten Studie, in der Etanercept mit Methotrexat verglichen wurde (415 mit Etanercept und 217 mit Methotrexat behandelte Patienten) und einer weiteren Wirkstoff-kontrollierten Studie, in der Etanercept (223 Patienten), Methotrexat (228 Patienten) und Etanercept in Kombination mit Methotrexat (231 Patienten) verglichen wurden. Der Patientenanteil, der aufgrund von unerwünschten Ereignissen die Behandlung abgebrochen hat, war für die mit Etanercept oder mit Placebo behandelten Gruppen gleich; in der ersten Wirkstoff-kontrollierten Studie war die Drop-out-Rate für Methotrexat (10%) signifikant höher als für Etanercept (5%). In der zweiten Wirkstoff-kontrollierten Studie war die Abbruchrate nach zweijähriger Behandlung aufgrund unerwünschter Ereignisse innerhalb der drei Behandlungsgruppen Etanercept (16%), Methotrexat (21%) und Etanercept in Kombination mit Methotrexat (17%) ähnlich. Ausserdem wurde Etanercept in zwei doppelblinden Placebo-kontrollierten Studien sowie einer offenen Folgestudie bei 240 Patienten mit Psoriasis-Arthritis untersucht.
• +Die Anwendung von Etanercept wurde bei 2’680 Patienten mit rheumatoider Arthritis in Studien mit doppelblindem und offenem Design untersucht. Die Untersuchungsergebnisse stammen aus 2 Placebo-kontrollierten Studien (349 mit Etanercept und 152 mit Placebo behandelte Patienten) und zwei Wirkstoff-kontrollierten Studien: einer Wirkstoff-kontrollierten Studie, in der Etanercept mit Methotrexat verglichen wurde (415 mit Etanercept und 217 mit Methotrexat behandelte Patienten) und einer weiteren Wirkstoff-kontrollierten Studie, in der Etanercept (223 Patienten), Methotrexat (228 Patienten) und Etanercept in Kombination mit Methotrexat (231 Patienten) verglichen wurden. Der Patientenanteil, der aufgrund von unerwünschten Ereignissen die Behandlung abgebrochen hat, war für die mit Etanercept oder mit Placebo behandelten Gruppen gleich; in der ersten Wirkstoff-kontrollierten Studie war die Drop-out-Rate für Methotrexat (10%) signifikant höher als für Etanercept (5%). In der zweiten Wirkstoff-kontrollierten Studie war die Abbruchrate nach zweijähriger Behandlung aufgrund unerwünschter Ereignisse innerhalb der drei Behandlungsgruppen Etanercept (16%), Methotrexat (21%) und Etanercept in Kombination mit Methotrexat (17%) ähnlich. Ausserdem wurde Etanercept in zwei doppelblinden Placebo-kontrollierten Studien sowie einer offenen Folgestudie bei 240 Patienten mit Psoriasis-Arthritis untersucht.
• -Etanercept wurde zudem im Rahmen von 5 doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studien bei 1492 Patienten mit Plaque-Psoriasis über einen Zeitraum von bis zu 6 Monaten untersucht. Bei Patienten mit Plaque-Psoriasis, die in Placebo-kontrollierten Studien behandelt wurden, betrug die Häufigkeit der schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse etwa 1.4% von 1341 mit Etanercept behandelten Patienten im Vergleich zu 1.4% von 766 mit Placebo behandelten Patienten.
• +Etanercept wurde zudem im Rahmen von 5 doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studien bei 1’492 Patienten mit Plaque-Psoriasis über einen Zeitraum von bis zu 6 Monaten untersucht. Bei Patienten mit Plaque-Psoriasis, die in Placebo-kontrollierten Studien behandelt wurden, betrug die Häufigkeit der schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse etwa 1.4% von 1’341 mit Etanercept behandelten Patienten im Vergleich zu 1.4% von 766 mit Placebo behandelten Patienten.
• -Die Nebenwirkungen sind nach Organsystemen und entsprechend ihrer Häufigkeiten (Anzahl von Patienten, bei denen eine Reaktion erwartet wird) in folgende Kategorien eingeteilt: «Sehr häufig» (≥1/10), «Häufig» (˂1/10, ≥1/100), «Gelegentlich» (˂1/100, ≥1/1‘000), «Selten» (˂1/1’000, ≥1/10‘000), «Sehr selten» (˂1/10’000), «Nicht bekannt» Häufigkeit konnte nicht genau auf Grundlage klinischer Studien abgeschätzt werden.
• +Die Nebenwirkungen sind nach Organsystemen und entsprechend ihrer Häufigkeiten (Anzahl von Patienten, bei denen eine Reaktion erwartet wird) in folgende Kategorien eingeteilt: «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1'000), «selten» (<1/1'000, ≥1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000), «nicht bekannt»: Häufigkeit konnte nicht genau auf Grundlage klinischer Studien abgeschätzt werden.
• -Gelegentlich: Entzündliche Darmerkrankung.
• +Gelegentlich: Entzündliche Darmerkrankungen.
• -Im Zusammenhang mit Etanercept wurden opportunistische Infektionen, einschliesslich invasiver Pilz-, Protozoen-, Virus- (einschliesslich Herpes Zoster), Bakterien- (einschliesslich Listeria und Legionella) und atypischer Mycobakterien-Infektionen, gemeldet. In den gepoolten Datensätzen von den 15402 mit Etanercept in klinischen Prüfungen behandelten Patienten betrug die Inzidenz aller opportunistischen Infektionen 0.09%. Die expositionsbereinigte Rate betrug 0.06 Ereignisse pro 100 Patientenjahre.
• +Im Zusammenhang mit Etanercept wurden opportunistische Infektionen, einschliesslich invasiver Pilz-, Protozoen-, Virus- (einschliesslich Herpes Zoster), Bakterien- (einschliesslich Listeria und Legionella) und atypischer Mycobakterien-Infektionen, gemeldet. In den gepoolten Datensätzen von den 15’402 mit Etanercept in klinischen Prüfungen behandelten Patienten betrug die Inzidenz aller opportunistischen Infektionen 0.09%. Die expositionsbereinigte Rate betrug 0.06 Ereignisse pro 100 Patientenjahre.
• -Bei 4114 RA-Patienten, die in klinischen Studien über einen Zeitraum von bis zu 6 Jahren mit Etanercept behandelt wurden, einschliesslich 231 Patienten, die in der zweijährigen Wirkstoff-kontrollierten Studie mit Etanercept in Kombination mit Methotrexat behandelt wurden, traten 129 neue Malignome unterschiedlichen Typs auf. Die beobachteten Häufigkeiten und Prozentsätze entsprechen in etwa denen, die für die untersuchte Bevölkerung erwartet werden. Insgesamt wurden in klinischen Prüfungen über einen Zeitraum von etwa 2 Jahre bei 240 mit Etanercept behandelten, an Psoriasis-Arthritis erkrankten Patienten 2 maligne Erkrankungen gemeldet.
• -In klinischen Prüfungen, die in einem Zeitraum von mehr als 2 Jahren mit 351 an Morbus Bechterew erkrankten und mit Etanercept behandelten Patienten durchgeführt worden sind, wurden 6 maligne Erkrankungen gemeldet. In doppelblinden und offenen Studien über einen Zeitraum von bis zu 2.5 Jahren traten in einer Gruppe von 2711 mit Etanercept behandelte Plaque-Psoriasis Patienten 30 maligne Erkrankungen und 43 Fälle von nicht-melanozytärem Hautkrebs auf.
• -In klinischen Prüfungen wurden in einer Gruppe von 7416 an rheumatoider Arthritis, Psoriasis-Arthritis, Morbus Bechterew und Psoriasis erkrankten und mit Etanercept behandelten Patienten 18 Lymphome gemeldet.
• +Bei 4’114 RA-Patienten, die in klinischen Studien über einen Zeitraum von bis zu 6 Jahren mit Etanercept behandelt wurden, einschliesslich 231 Patienten, die in der zweijährigen Wirkstoff-kontrollierten Studie mit Etanercept in Kombination mit Methotrexat behandelt wurden, traten 129 neue Malignome unterschiedlichen Typs auf. Die beobachteten Häufigkeiten und Prozentsätze entsprechen in etwa denen, die für die untersuchte Bevölkerung erwartet werden. Insgesamt wurden in klinischen Prüfungen über einen Zeitraum von etwa 2 Jahre bei 240 mit Etanercept behandelten, an Psoriasis-Arthritis erkrankten Patienten 2 maligne Erkrankungen gemeldet.
• +In klinischen Prüfungen, die in einem Zeitraum von mehr als 2 Jahren mit 351 an Morbus Bechterew erkrankten und mit Etanercept behandelten Patienten durchgeführt worden sind, wurden 6 maligne Erkrankungen gemeldet. In doppelblinden und offenen Studien über einen Zeitraum von bis zu 2.5 Jahren traten in einer Gruppe von 2’711 mit Etanercept behandelte Plaque-Psoriasis Patienten 30 maligne Erkrankungen und 43 Fälle von nicht-melanozytärem Hautkrebs auf.
• +In klinischen Prüfungen wurden in einer Gruppe von 7’416 an rheumatoider Arthritis, Psoriasis-Arthritis, Morbus Bechterew und Psoriasis erkrankten und mit Etanercept behandelten Patienten 18 Lymphome gemeldet.
• +Eine 18-jährige Frau mit der Diagnose einer ausgedehnten oligoartikulären juvenilen idiopathischen Arthritis begann mit dem Prüfpräparat (Etanercept) und setzte nach Abschluss der 96-wöchigen Hauptstudie die aktive Behandlungsphase der offenen Verlängerungsstudie fort, wobei sie ihre erste Dosis erhielt. In der Zwischenzeit erhielt sie als Begleitmedikation Methotrexat. Eine Biopsie bestätigte die Diagnose eines Hodgkin-Lymphoms. Es gab keine relevanten Risikofaktoren für eine bösartige Erkrankung und die Probandin hatte keine familiäre Vorgeschichte mit bösartigen Erkrankungen. Eine anschliessende Knochenmarkbiopsie ergab einen Verdacht auf ein Hodgkin-Lymphom. Das Prüfpräparat wurde bei der Probandin dauerhaft abgesetzt. Der Prüfarzt vertrat die Auffassung, dass das Ereignis mit dem Prüfpräparat und Methotrexat zusammenhängt.
• +
• -Interstitielle Lungenerkrankung
• -Es gab PMS-Berichte (Post Marketing Surveillance) von interstitiellen Lungenerkrankungen (einschliesslich Pneumonitis und Lungenfibrose), in einem Teil dieser Fälle mit tödlichem Verlauf.
• -In klinischen Studien, in denen erwachsene Patienten gleichzeitig mit Etanercept und Anakinra behandelt wurden, wurde eine höhere Anzahl von schwerwiegenden Infektionen beobachtet, als wenn sie nur mit Etanercept behandelt wurden. 2% der Patienten (3/139) entwickelten eine Neutropenie (absolute Anzahl der neutrophilen Granulozyten <1000/mm3). Bei einem Patienten mit Neutropenie entwickelte sich eine Entzündung des Unterhautgewebes, die sich nach stationärer Behandlung wieder zurückbildete (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +In klinischen Studien, in denen erwachsene Patienten gleichzeitig mit Etanercept und Anakinra behandelt wurden, wurde eine höhere Anzahl von schwerwiegenden Infektionen beobachtet, als wenn sie nur mit Etanercept behandelt wurden. 2% der Patienten (3/139) entwickelten eine Neutropenie (absolute Anzahl der neutrophilen Granulozyten <1’000/mm3). Bei einem Patienten mit Neutropenie entwickelte sich eine Entzündung des Unterhautgewebes, die sich nach stationärer Behandlung wieder zurückbildete (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die subkutane Gabe von Einzeldosen von 2000 mg Etanercept/kg oder die intravenöse Einzelgabe von 1000 mg Etanercept/kg rief in Mäusen oder Ratten keine Letalität oder sichtbaren Anzeichen von Toxizität hervor. Nach 2× wöchentlicher subkutaner Gabe von Dosierungen (15 mg/kg), die, bezogen auf AUC, zu Serumspiegeln führten, die mehr als 27-fach höher waren als bei RA-Patienten nach Gabe der empfohlenen Dosis von 25 mg, über 4 oder 26 Wochen wurde keine Dosis-begrenzende oder Zielorgan-Toxizität durch Etanercept in Cynomolgus-Affen hervorgerufen. Auch in RA-Patienten wurde während der klinischen Studien keine Dosis-begrenzende Toxizität beobachtet. Die höchste untersuchte Dosis war die intravenöse Gabe von 32 mg/m² gefolgt von 2×wöchentlichen subkutanen Gaben von 16 mg/m². Ein RA-Patient verabreichte sich selber versehentlich 2× wöchentlich 62 mg Etanercept über einen Zeitraum von 3 Wochen, ohne Auftreten von unerwarteten Nebenwirkungen.
• +Die subkutane Gabe von Einzeldosen von 2’000 mg Etanercept/kg oder die intravenöse Einzelgabe von 1’000 mg Etanercept/kg rief in Mäusen oder Ratten keine Letalität oder sichtbaren Anzeichen von Toxizität hervor. Nach 2x wöchentlicher subkutaner Gabe von Dosierungen (15 mg/kg), die, bezogen auf AUC, zu Serumspiegeln führten, die mehr als 27-fach höher waren als bei RA-Patienten nach Gabe der empfohlenen Dosis von 25 mg, über 4 oder 26 Wochen wurde keine Dosis-begrenzende oder Zielorgan-Toxizität durch Etanercept in Cynomolgus-Affen hervorgerufen. Auch in RA-Patienten wurde während der klinischen Studien keine Dosis-begrenzende Toxizität beobachtet. Die höchste untersuchte Dosis war die intravenöse Gabe von 32 mg/m² gefolgt von 2x wöchentlichen subkutanen Gaben von 16 mg/m². Ein RA-Patient verabreichte sich selber versehentlich 2x wöchentlich 62 mg Etanercept über einen Zeitraum von 3 Wochen, ohne Auftreten von unerwarteten Nebenwirkungen.
• -Etanercept ist ein menschliches Tumornekrosefaktor-Rezeptor-p75-Fc-Fusionsprotein, das durch rekombinante DNA-Technologie über Genexpression an der Eierstockzelllinie des Chinesischen Hamsters (CHO) gewonnen wird. Etanercept ist ein Dimer eines chimären Proteins, das durch Verschmelzung der extrazellulären Ligandenbindungsdomäne des menschlichen Tumornekrosefaktor-Rezeptor-2 (TNFR2/p75) mit der Fc-Domäne des menschlichen IgG1 gentechnisch hergestellt wird. Diese Fc-Komponente enthält die Scharnier-, CH2- und CH3-Regionen, nicht aber die CH1-Region des IgG1. Etanercept enthält 934 Aminosäuren und hat ein Molekulargewicht von ca. 150 Kilodalton. Die Aktivität wird bestimmt durch Messung der Fähigkeit von Etanercept, die von TNFα hervorgerufene Wachstumshemmung von A375-Zellen zu neutralisieren. Die spezifische Aktivität von Etanercept beträgt 1.7× 106 Einheiten/mg.
• +Etanercept ist ein menschliches Tumornekrosefaktor-Rezeptor-p75-Fc-Fusionsprotein, das durch rekombinante DNA-Technologie über Genexpression an der Eierstockzelllinie des Chinesischen Hamsters (CHO) gewonnen wird. Etanercept ist ein Dimer eines chimären Proteins, das durch Verschmelzung der extrazellulären Ligandenbindungsdomäne des menschlichen Tumornekrosefaktor-Rezeptor-2 (TNFR2/p75) mit der Fc-Domäne des menschlichen IgG1 gentechnisch hergestellt wird. Diese Fc-Komponente enthält die Scharnier-, CH2- und CH3-Regionen, nicht aber die CH1-Region des IgG1. Etanercept enthält 934 Aminosäuren und hat ein Molekulargewicht von ca. 150 Kilodalton. Die Aktivität wird bestimmt durch Messung der Fähigkeit von Etanercept, die von TNF-α hervorgerufene Wachstumshemmung von A375-Zellen zu neutralisieren. Die spezifische Aktivität von Etanercept beträgt 1.7×106 Einheiten/mg.
• -In diesem Abschnitt werden Daten aus vier randomisierten, kontrollierten Studien und zwei zusätzlichen Studien mit offenem Design (V und VI) bei erwachsenen Patienten mit rheumatoider Arthritis, drei Studien zur juvenilen idiopathischen Arthritis, einer Studie bei erwachsenen Patienten mit Psoriasis-Arthritis, vier Studien bei erwachsenen Patienten mit Morbus Bechterew, einer Studie bei pädiatrischen Patienten mit Plaque-Psoriasis, sowie vier Studien mit offenem Design bei erwachsenen Patienten mit Plaque-Psoriasis dargelegt.
• +In diesem Abschnitt werden Daten aus vier randomisierten, kontrollierten Studien und zwei zusätzlichen Studien mit offenem Design (V und VI) bei erwachsenen Patienten mit rheumatoider Arthritis, drei Studien zur juvenilen idiopathischen Arthritis, einer Studie bei erwachsenen Patienten mit Psoriasis-Arthritis, vier Studien bei erwachsenen Patienten mit Morbus Bechterew, einer Studie bei pädiatrischen Patienten mit Plaque-Psoriasis sowie vier Studien mit offenem Design bei erwachsenen Patienten mit Plaque-Psoriasis dargelegt.
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Etanercept wurde in 2680 Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis (RA) untersucht.
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Etanercept wurde in 2’680 Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis (RA) untersucht.
• -Die erste Studie beurteilte 234 Patienten mit aktiver RA, die ≥18 Jahre alt waren, deren Therapie mit mindestens einem aber nicht mehr als vier krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (DMARD, z.B. Hydroxychloroquin, orales oder injizierbares Gold, Methotrexat, Azathioprin, D-Penicillamin, Sulfasalazin) versagt hatte und die ≥12 schmerzhafte Gelenke, ≥10 geschwollene Gelenke und entweder eine BSG ≥28 mm/h, CRP >2.0 mg/dl oder eine Morgensteifigkeit für ≥45 Minuten hatten. Dosen von 10 mg oder 25 mg Etanercept oder Placebo wurden 6 Monate lang 2× wöchentlich subkutan verabreicht.
• -Die Ergebnisse der kontrollierten Studie wurden als prozentuale Besserung der RA gemäss den Ansprechkriterien des American College of Rheumatology (ACR) angegeben. Der primäre Endpunkt war das Erreichen eines Ansprechens von ACR 20 nach 3 Monaten. Definitionsgemäss wird ein ACR 20 erreicht, wenn ein Patient eine 20%ige Besserung der Anzahl seiner schmerzhaften Gelenke und der Anzahl seiner geschwollenen Gelenke plus ≥20% Besserung in mindestens drei der folgenden fünf Kriterien erreicht: (1) Schmerzbeurteilung durch den Patienten, (2) globale Beurteilung durch den Patienten, (3) globale Beurteilung durch den Arzt, (4) Selbstbeurteilung der Funktionseinschränkung durch den Patienten und (5) Akute-Phase-Reaktion (BSG oder CRP). Die Ansprechgrade ACR 50 und 70 sind gemäss denselben Kriterien als 50%ige bzw. 70%ige Besserung definiert.
• +Die erste Studie beurteilte 234 Patienten mit aktiver RA, die ≥18 Jahre alt waren, deren Therapie mit mindestens einem aber nicht mehr als vier krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (DMARD, z.B. Hydroxychloroquin, orales oder injizierbares Gold, Methotrexat, Azathioprin, D-Penicillamin, Sulfasalazin) versagt hatte und die ≥12 schmerzhafte Gelenke, ≥10 geschwollene Gelenke und entweder eine BSG ≥28 mm/h, CRP >2.0 mg/dl oder eine Morgensteifigkeit für ≥45 min hatten. Dosen von 10 mg oder 25 mg Etanercept oder Placebo wurden 6 Monate lang 2x wöchentlich subkutan verabreicht.
• +Die Ergebnisse der kontrollierten Studie wurden als prozentuale Besserung der RA gemäss den Ansprechkriterien des American College of Rheumatology (ACR) angegeben. Der primäre Endpunkt war das Erreichen eines Ansprechens von ACR 20 nach 3 Monaten. Definitionsgemäss wird ein ACR 20 erreicht, wenn ein Patient eine 20%ige Besserung der Anzahl seiner schmerzhaften Gelenke und der Anzahl seiner geschwollenen Gelenke plus ≥20% Besserung in mindestens drei der folgenden 5 Kriterien erreicht: (1) Schmerzbeurteilung durch den Patienten, (2) globale Beurteilung durch den Patienten, (3) globale Beurteilung durch den Arzt, (4) Selbstbeurteilung der Funktionseinschränkung durch den Patienten und (5) Akute-Phase-Reaktion (BSG oder CRP). Die Ansprechgrade ACR 50 und 70 sind gemäss denselben Kriterien als 50%ige bzw. 70%ige Besserung definiert.
• -In einer randomisierten, Wirkstoff-kontrollierten Studie mit verblindeter röntgenologischer Auswertung als primärem Endpunkt wurde die Wirksamkeit von Etanercept mit der nach oraler Gabe von Methotrexat verglichen. In die Studie eingeschlossen waren 632 erwachsene Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis (<3 Jahre seit Krankheitsbeginn), die zuvor nicht mit Methotrexat behandelt worden waren. Die Einschlusskriterien waren >12 druckempfindliche Gelenke, >10 geschwollene Gelenke, und entweder eine Blutsenkgeschwindigkeit von >28 mm/h, eine Serumkonzentration von C-reaktivem Protein von >2.0 mg/dl oder aber eine Morgensteifigkeit über >45 Minuten. Dosierungen von 10 mg oder 25 mg Etanercept wurden über eine Dauer von bis zu 24 Monaten 2× wöchentlich subkutan verabreicht. Die Methotrexat-Dosen wurden von 7.5 mg/Woche bis maximal 20 mg/Woche innerhalb der ersten 8 Studienwochen erhöht und danach für eine Dauer von bis zu 24 Monaten beibehalten. Die mit 25 mg Etanercept erzielte klinische Besserung sowie das Ansprechen auf die Therapie innerhalb von 2 Wochen entsprachen den Beobachtungen in den vorherigen Studien und hielten über die Dauer von bis zu 24 Monaten an. Durch die Gabe von 25 mg Etanercept wurde ein im Vergleich zu Methotrexat schneller Wirkungseintritt erzielt. Bei Studienbeginn war die Bewegungsfreiheit der Patienten mittelmässig eingeschränkt, mit einem mittleren HAQ Score von 1.4-1.5. Die Behandlung mit 25 mg Etanercept führte nach 12 Monaten zu einer erheblichen Verbesserung. Dabei erzielten etwa 44% der Patienten einen Wert im Normbereich (HAQ Score <0.5). Dieser Erfolg hielt auch im zweiten Studienjahr an.
• +In einer randomisierten, Wirkstoff-kontrollierten Studie mit verblindeter röntgenologischer Auswertung als primärem Endpunkt wurde die Wirksamkeit von Etanercept mit der nach oraler Gabe von Methotrexat verglichen. In die Studie eingeschlossen waren 632 erwachsene Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis (<3 Jahre seit Krankheitsbeginn), die zuvor nicht mit Methotrexat behandelt worden waren. Die Einschlusskriterien waren >12 druckempfindliche Gelenke, >10 geschwollene Gelenke, und entweder eine Blutsenkgeschwindigkeit von >28 mm/h, eine Serumkonzentration von C-reaktivem Protein von >2.0 mg/dl oder aber eine Morgensteifigkeit über >45 min. Dosierungen von 10 mg oder 25 mg Etanercept wurden über eine Dauer von bis zu 24 Monaten 2x wöchentlich subkutan verabreicht. Die Methotrexat-Dosen wurden von 7.5 mg/Woche bis maximal 20 mg/Woche innerhalb der ersten 8 Studienwochen erhöht und danach für eine Dauer von bis zu 24 Monaten beibehalten. Die mit 25 mg Etanercept erzielte klinische Besserung sowie das Ansprechen auf die Therapie innerhalb von 2 Wochen entsprachen den Beobachtungen in den vorherigen Studien und hielten über die Dauer von bis zu 24 Monaten an. Durch die Gabe von 25 mg Etanercept wurde ein im Vergleich zu Methotrexat schneller Wirkungseintritt erzielt. Bei Studienbeginn war die Bewegungsfreiheit der Patienten mittelmässig eingeschränkt, mit einem mittleren HAQ Score von 1.4-1.5. Die Behandlung mit 25 mg Etanercept führte nach 12 Monaten zu einer erheblichen Verbesserung. Dabei erzielten etwa 44% der Patienten einen Wert im Normbereich (HAQ Score <0.5). Dieser Erfolg hielt auch im zweiten Studienjahr an.
• -Φ: p<0.05 für den Vergleich von Etanercept + Methotrexat vs. Etanercept.
• +φ: p<0.05 für den Vergleich von Etanercept + Methotrexat vs. Etanercept.
• -Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von 50 mg Etanercept (zwei subkutane Injektionen zu je 25 mg) wurden in einer doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie bei 420 Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis bewertet. In dieser Studie erhielten 53 Patienten Placebo, 214 Patienten 1× wöchentlich 50 mg Etanercept sowie 153 Patienten 2× wöchentlich 25 mg Etanercept. Die Sicherheits- und Wirksamkeitsprofile der beiden Behandlungsregime für Etanercept waren in der achten Woche bezüglich des Effektes auf Zeichen und Symptome der rheumatoiden Arthritis vergleichbar.
• +Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von 50 mg Etanercept (zwei subkutane Injektionen zu je 25 mg) wurden in einer doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie bei 420 Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis bewertet. In dieser Studie erhielten 53 Patienten Placebo, 214 Patienten 1x wöchentlich 50 mg Etanercept sowie 153 Patienten 2x wöchentlich 25 mg Etanercept. Die Sicherheits- und Wirksamkeitsprofile der beiden Behandlungsregime für Etanercept waren in der achten Woche bezüglich des Effektes auf Zeichen und Symptome der rheumatoiden Arthritis vergleichbar.
• -Die Studie V untersuchte 89 Patienten mit ähnlichen Einschlusskriterien wie in der zuerst aufgeführten Studie, ausser dass die Patienten in Studie V zusätzlich mindestens 6 Monate lang Methotrexat mit einer stabilen Dosis (12.5 bis 25 mg/Woche) für mindestens 4 Wochen erhalten hatten und mindestens 6 schmerzhafte Gelenke hatten. Die Patienten erhielten zusätzlich zu ihrer stabilen Dosis von Methotrexat 6 Monate lang eine Dosis von 25 mg Etanercept oder Placebo 2× wöchentlich subkutan.
• -In der Studie VI schliesslich wurden 559 Patienten untersucht, die ähnliche Einschlusskriterien wie in der zuerst aufgeführten Studie erfüllten. Die Patienten wurden bis zu 6 Monate lang mit einem von vier Dosierungsschemata von Etanercept (10 mg 1× wöchentlich, 10 mg 2× wöchentlich, 25 mg 1× wöchentlich oder 25 mg 2× wöchentlich) behandelt.
• +Die Studie V untersuchte 89 Patienten mit ähnlichen Einschlusskriterien wie in der zuerst aufgeführten Studie, ausser dass die Patienten in Studie V zusätzlich mindestens 6 Monate lang Methotrexat mit einer stabilen Dosis (12.5 bis 25 mg/Woche) für mindestens 4 Wochen erhalten hatten und mindestens 6 schmerzhafte Gelenke hatten. Die Patienten erhielten zusätzlich zu ihrer stabilen Dosis von Methotrexat 6 Monate lang eine Dosis von 25 mg Etanercept oder Placebo 2x wöchentlich subkutan.
• +In der Studie VI schliesslich wurden 559 Patienten untersucht, die ähnliche Einschlusskriterien wie in der zuerst aufgeführten Studie erfüllten. Die Patienten wurden bis zu 6 Monate lang mit einem von vier Dosierungsschemata von Etanercept (10 mg 1x wöchentlich, 10 mg 2x wöchentlich, 25 mg 1x wöchentlich oder 25 mg 2x wöchentlich) behandelt.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Etanercept wurde in einer zweiphasigen Studie bei 69 Kindern mit polyartikulär verlaufender juveniler idiopathischer Arthritis untersucht, bei denen die Erkrankung in unterschiedlichen Formen (Polyarthritis, Oligoarthritis, systemischer Beginn) einsetzte. In die Studie wurden Patienten im Alter zwischen 4 und 17 Jahren mit mässiger bis schwerer aktiver, polyartikulär verlaufender juveniler idiopathischer Arthritis aufgenommen, die nicht auf eine Behandlung mit Methotrexat ansprachen oder bei denen eine Methotrexatintoleranz bestand. Die Patienten erhielten weiterhin eine stabile Dosis eines einzelnen nichtsteroidalen Antirheumatikums und/oder Prednisolon (<0.2 mg/kg/d bzw. maximal 10 mg). In der ersten Phase der Studie erhielten alle Patienten 0.4 mg/kg Etanercept (maximal 25 mg pro Dosis) subkutan 2× wöchentlich. In der zweiten Phase wurden die Patienten mit einer klinischen Reaktion an Tag 90 über 4 Monate in die Behandlungsarme Etanercept oder Placebo randomisiert und auf ein Aufflammen der Erkrankung überwacht. Das Ansprechen wurde anhand des American College of Rheumatology Pedatric (ACR Pedi) 30-Score beurteilt. Diese wird als eine Verbesserung von ≥30% bei mindestens 3 von 6 und einer Verschlechterung von ≥30% bei nicht mehr als 1 von 6 JRA-Schlüsselkriterien definiert, u.a. die Anzahl der aktiven Gelenke, Bewegungseinschränkung, Gesamtbeurteilung durch Arzt und Patient/Eltern, funktionale Beurteilung und Blutsenkungsreaktion (BSR). Ein Aufflammen der Erkrankung wurde als eine Verschlechterung von ≥30% bei 3 von 6 JRA-Schlüsselkriterien, eine Verbesserung von ≥30% bei nicht mehr als 1 der 6 JRA-Schlüsselkriterien sowie ein Minimum von zwei aktiven Gelenken definiert.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Etanercept wurde in einer zweiphasigen Studie bei 69 Kindern mit polyartikulär verlaufender juveniler idiopathischer Arthritis untersucht, bei denen die Erkrankung in unterschiedlichen Formen (Polyarthritis, Oligoarthritis, systemischer Beginn) einsetzte. In die Studie wurden Patienten im Alter zwischen 4 und 17 Jahren mit mässiger bis schwerer aktiver, polyartikulär verlaufender juveniler idiopathischer Arthritis aufgenommen, die nicht auf eine Behandlung mit Methotrexat ansprachen oder bei denen eine Methotrexatintoleranz bestand. Die Patienten erhielten weiterhin eine stabile Dosis eines einzelnen nichtsteroidalen Antirheumatikums und/oder Prednisolon (<0.2 mg/kg/d bzw. maximal 10 mg). In der ersten Phase der Studie erhielten alle Patienten 0.4 mg/kg Etanercept (maximal 25 mg pro Dosis) subkutan 2x wöchentlich. In der zweiten Phase wurden die Patienten mit einer klinischen Reaktion an Tag 90 über 4 Monate in die Behandlungsarme Etanercept oder Placebo randomisiert und auf ein Aufflammen der Erkrankung überwacht. Das Ansprechen wurde anhand des American College of Rheumatology Pedatric (ACR Pedi) 30-Score beurteilt. Diese wird als eine Verbesserung von ≥30% bei mindestens 3 von 6 und einer Verschlechterung von ≥30% bei nicht mehr als 1 von 6 JRA-Schlüsselkriterien definiert, u.a. die Anzahl der aktiven Gelenke, Bewegungseinschränkung, Gesamtbeurteilung durch Arzt und Patient/Eltern, funktionale Beurteilung und Blutsenkungsreaktion (BSR). Ein Aufflammen der Erkrankung wurde als eine Verschlechterung von ≥30% bei 3 von 6 JRA-Schlüsselkriterien, eine Verbesserung von ≥30% bei nicht mehr als 1 der 6 JRA-Schlüsselkriterien sowie ein Minimum von zwei aktiven Gelenken definiert.
• -In einer anderen offenen, einarmigen Studie wurden 60 Patienten mit erweiterter (extended) Oligoarthritis (15 Patienten im Alter von 2-4, 23 Patienten im Alter von 5-11 und 22 Patienten im Alter von 12-17 Jahren), 38 Patienten mit Enthesitis-assoziierter Arthritis (12-17 Jahre alt) und 29 Patienten mit Psoriasis-Arthritis 12-17 Jahre alt) über 12 Wochen mit einer wöchentlichen Dosis von 0.8 mg/kg KG Etanercept (bis zu einer Maximaldosis von 50 mg) behandelt. In jedem JIA-Subtyp erfüllte die Mehrheit der Patienten die ACR-Pedi-30-Kriterien und zeigten klinische Verbesserungen in sekundären Endpunkten wie Anzahl schmerzhafter Gelenke und Gesamtbeurteilung des Arztes. Das Sicherheitsprofil war mit demjenigen aus anderen JIA-Studien konsistent.
• -Es wurden keine Studien an Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis durchgeführt, um den Einfluss einer kontinuierlichen Etanercept-Behandlung bei Patienten zu beurteilen, die nicht innerhalb von 3 Monaten nach Therapiebeginn auf Etanercept ansprechen. Es wurden ebenfalls keine Studien bei Patienten mit JIA durchgeführt, um die Auswirkungen eines Absetzens oder einer Reduktion der empfohlenen Etanercept-Dosis nach Langzeitanwendung zu untersuchen.
• +In einer anderen offenen, einarmigen Studie (n=127) wurden 60 Patienten mit erweiterter (extended) Oligoarthritis (EO) (15 Patienten im Alter von 2-4, 23 Patienten im Alter von 5-11 und 22 Patienten im Alter von 12-17 Jahren), 38 Patienten mit Enthesitis-assoziierter Arthritis (12-17 Jahre alt) und 29 Patienten mit Psoriasis-Arthritis 12-17 Jahre alt) über 12 Wochen mit einer wöchentlichen Dosis von 0.8 mg/kg KG Etanercept (bis zu einer Maximaldosis von 50 mg) behandelt. In jedem JIA-Subtyp erfüllte die Mehrheit der Patienten die ACR-Pedi-30-Kriterien und zeigten klinische Verbesserungen in sekundären Endpunkten wie Anzahl schmerzhafter Gelenke und Gesamtbeurteilung des Arztes. Das Sicherheitsprofil war mit demjenigen aus anderen JIA-Studien konsistent.
• +Von den 127 Patienten der Hauptstudie nahmen 109 an der offenen Verlängerungsstudie teil und wurden weitere 8 Jahre lang beobachtet, insgesamt also bis zu 10 Jahren. Am Ende der Verlängerungsstudie hatten 84/109 (77%) Patienten die Studie abgeschlossen; 27 (25%) nahmen noch aktiv Etanercept ein, 7 (6%) hatten die Behandlung aufgrund einer schwachen/inaktiven Erkrankung abgebrochen; 5 (5%) hatten nach einem früheren Abbruch der Behandlung erneut mit Etanercept begonnen; und 45 (41%) hatten Etanercept abgesetzt (blieben aber unter Beobachtung); 25/109 (23%) Patienten hatten die Studie endgültig abgebrochen (davon 1 Patient aufgrund ungenügenden Ansprechens und 1 Patient aufgrund von unerwünschten Wirkungen (Morbus Hodgkin)). Die in der Hauptstudie erzielten Verbesserungen des klinischen Zustands blieben im Allgemeinen für alle Wirksamkeitsendpunkte während des gesamten Nachbeobachtungszeitraums erhalten. Patienten, die Etanercept einnahmen, konnten einmal während der Verlängerungsstudie an einer optionalen Absetzphase teilnehmen, gemäss Beurteilung des klinischen Ansprechens durch den Prüfarzt. 30 Patienten nahmen an der Absetzphase teil. Bei 17 (57%) Patienten kam es zu einem Krankheitsschub (definiert als ≥30%ige Verschlechterung in mindestens 3 der 6 ACR-Pedi-Komponenten mit ≥30%iger Verbesserung in nicht mehr als 1 der verbleibenden 6 Komponenten und mindestens 2 aktiven Gelenken); die mediane Zeit bis zum Auftreten eines Krankheitsschubs nach Absetzen von Etanercept betrug 190 Tage (EO 190 Tage, Enthesitis-assoziierte Arthritis 533 Tage, Psoriasis-Arthritis 110 Tage).
• +Eine maligne Erkrankung, Morbus Hodgkin, wurde im ersten Jahr der Verlängerungsstudie bei einem 18-jährigen EO-JIA-Patienten gemeldet. Die Anzahl (expositionsbereinigte Rate pro 100 Patientenjahre) der schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse, malignen Erkrankungen und schweren Infektionen betrug 40 (5.85 EP100PY), 1 bzw. 14 (2.05 EP100PY).
• +Es wurden keine Studien an Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis durchgeführt, um den Einfluss einer kontinuierlichen Etanercept-Behandlung bei Patienten zu beurteilen, die nicht innerhalb von 3 Monaten nach Therapiebeginn auf Etanercept ansprechen. Es wurden ebenfalls keine Studien bei Patienten mit JIA durchgeführt, um die Auswirkungen einer Reduktion der empfohlenen Etanercept-Dosis nach Langzeitanwendung zu untersuchen.
• -Die Wirksamkeit von Etanercept wurde in einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie bei 205 Patienten mit Psoriasis-Arthritis untersucht. Die Patienten waren in einem Alter von 18 bis 70 Jahren und hatten eine aktive Psoriasis-Arthritis (≥3 geschwollene Gelenke, ≥3 druckempfindliche Gelenke) in mindestens einer der folgenden Verlaufsformen: (1) Befall der distalen Interphalangealgelenke (DIP); (2) polyartikuläre Arthritis (Fehlen von Rheumaknoten und Vorliegen einer Psoriasis); (3) Arthritis mutilans; (4) asymmetrische Psoriasis-Arthritis; oder (5) Spondylitis-ähnliche Ankylose. Die Patienten hatten auch Psoriasis (Plaque-Typ), bei der die charakteristische Zielläsion einen Durchmesser von ≥2 cm aufwies. Die Patienten waren zuvor mit nicht-steroidalen Antirheumatika (86%), Basistherapeutika (80%) und Kortikosteroiden (24%) behandelt worden. Die Patienten, die gleichzeitig mit Methotrexat behandelt wurden (konstante Dosis für ≥2 Monate), konnten die Methotrexat-Therapie mit der eingestellten Dosis von ≤25 mg Methotrexat/Woche fortsetzen. Etanercept in einer Dosierung von 25 mg (basierend auf Dosis-Findungsstudien bei Patienten mit rheumatoider Arthritis) oder Placebo wurden 2× wöchentlich subkutan über eine Dauer von 6 Monaten verabreicht. Am Ende der doppelblinden Studie konnten die Patienten an einer offenen Langzeit-Fortsetzungsstudie mit einer Gesamtlaufzeit von bis zu 2 Jahren teilnehmen.
• +Die Wirksamkeit von Etanercept wurde in einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie bei 205 Patienten mit Psoriasis-Arthritis untersucht. Die Patienten waren in einem Alter von 18 bis 70 Jahren und hatten eine aktive Psoriasis-Arthritis (≥3 geschwollene Gelenke, ≥3 druckempfindliche Gelenke) in mindestens einer der folgenden Verlaufsformen: (1) Befall der distalen Interphalangealgelenke (DIP); (2) polyartikuläre Arthritis (Fehlen von Rheumaknoten und Vorliegen einer Psoriasis); (3) Arthritis mutilans; (4) asymmetrische Psoriasis-Arthritis; oder (5) Spondylitis-ähnliche Ankylose. Die Patienten hatten auch Psoriasis (Plaque-Typ), bei der die charakteristische Zielläsion einen Durchmesser von ≥2 cm aufwies. Die Patienten waren zuvor mit nicht-steroidalen Antirheumatika (86%), Basistherapeutika (80%) und Kortikosteroiden (24%) behandelt worden. Die Patienten, die gleichzeitig mit Methotrexat behandelt wurden (konstante Dosis für ≥2 Monate), konnten die Methotrexat-Therapie mit der eingestellten Dosis von ≤25 mg Methotrexat/Woche fortsetzen. Etanercept in einer Dosierung von 25 mg (basierend auf Dosis-Findungsstudien bei Patienten mit rheumatoider Arthritis) oder Placebo wurden 2x wöchentlich subkutan über eine Dauer von 6 Monaten verabreicht. Am Ende der doppelblinden Studie konnten die Patienten an einer offenen Langzeit-Fortsetzungsstudie mit einer Gesamtlaufzeit von bis zu 2 Jahren teilnehmen.
• -Es wurde keine Studie bei Patienten mit Psoriasis Arthritis unter Anwendung des Dosierungsschemas von 50 mg Etanercept 1× wöchentlich durchgeführt. Die Evidenz zur Wirksamkeit dieses Verabreichungsschemas bei Patienten mit Psoriasis Arthritis stützt sich auf die Resultate einer Studie bei Patienten mit Morbus Bechterew.
• +Es wurde keine Studie bei Patienten mit Psoriasis Arthritis unter Anwendung des Dosierungsschemas von 50 mg Etanercept 1x wöchentlich durchgeführt. Die Evidenz zur Wirksamkeit dieses Verabreichungsschemas bei Patienten mit Psoriasis Arthritis stützt sich auf die Resultate einer Studie bei Patienten mit Morbus Bechterew.
• -Die Wirksamkeit von Etanercept bei Morbus Bechterew wurde in vier randomisierten, doppelblinden Studien bei 401 Patienten mit Morbus Bechterew untersucht, indem die 2× wöchentliche Gabe von 25 mg Etanercept verglichen wurde mit Placebo. Insgesamt wurden 401 Patienten in die Studie aufgenommen, von denen 203 mit Etanercept behandelt wurden. Die umfangreichste Studie schloss Patienten (n=277) im Alter von 18 bis 70 Jahren mit aktivem Morbus Bechterew ein. Der aktive Morbus Bechterew war definiert durch jeweils ≥30 Punkte auf den visuellen Analogskalen (VAS) für die jeweils durchschnittliche Dauer und Intensität der Morgensteifigkeit sowie mit einem VAS-Wert ≥30 bei mindestens 2 der folgenden 3 Parametern: globale Einschätzung durch den Patienten, durchschnittliche VAS-Werte für nächtliche und globale Rückenschmerzen, Durchschnittswert aus den 10 Fragen des Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index (BASFI). Patienten, die auf Basistherapeutika, nicht-steroidale Antirheumatika oder Kortikosteroide eingestellt waren, konnten diese in unveränderter Dosierung fortführen. Patienten mit vollständiger Ankylose der Wirbelsäule wurden nicht in die Studie aufgenommen. Etanercept in einer Dosierung von 25 mg (basierend auf Dosisfindungsstudien bei Patienten mit rheumatoider Arthritis) oder Placebo wurde für die Dauer von 6 Monaten 2× wöchentlich subkutan verabreicht.
• +Die Wirksamkeit von Etanercept bei Morbus Bechterew wurde in vier randomisierten, doppelblinden Studien bei 401 Patienten mit Morbus Bechterew untersucht, indem die 2-mal wöchentliche Gabe von 25 mg Etanercept verglichen wurde mit Placebo. Insgesamt wurden 401 Patienten in die Studie aufgenommen, von denen 203 mit Etanercept behandelt wurden. Die umfangreichste Studie schloss Patienten (n=277) im Alter von 18 bis 70 Jahren mit aktivem Morbus Bechterew ein. Der aktive Morbus Bechterew war definiert durch jeweils ≥30 Punkte auf den visuellen Analogskalen (VAS) für die jeweils durchschnittliche Dauer und Intensität der Morgensteifigkeit sowie mit einem VAS-Wert ≥30 bei mindestens 2 der folgenden 3 Parametern: globale Einschätzung durch den Patienten, durchschnittliche VAS-Werte für nächtliche und globale Rückenschmerzen, Durchschnittswert aus den 10 Fragen des Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index (BASFI). Patienten, die auf Basistherapeutika, nicht-steroidale Antirheumatika oder Kortikosteroide eingestellt waren, konnten diese in unveränderter Dosierung fortführen. Patienten mit vollständiger Ankylose der Wirbelsäule wurden nicht in die Studie aufgenommen. Etanercept in einer Dosierung von 25 mg (basierend auf Dosisfindungsstudien bei Patienten mit rheumatoider Arthritis) oder Placebo wurde für die Dauer von 6 Monaten 2x wöchentlich subkutan verabreicht.
• -In einer vierten Untersuchung wurde in einer doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie mit 356 Patienten mit Morbus Bechterew die Sicherheit und Wirksamkeit von 50 mg Etanercept (2 subkutane Injektionen zu 25 mg) verabreicht 1× wöchentlich versus 25 mg Etanercept verabreicht 2× wöchentlich geprüft. Das Sicherheits- und Wirksamkeitsprofil der beiden Verabreichungsschematas (50 mg 1× wöchentlich oder 25 mg 2× wöchentlich) waren ähnlich.
• +In einer vierten Untersuchung wurde in einer doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie mit 356 Patienten mit Morbus Bechterew die Sicherheit und Wirksamkeit von 50 mg Etanercept (2 subkutane Injektionen zu 25 mg) verabreicht 1x wöchentlich versus 25 mg Etanercept verabreicht 2x wöchentlich geprüft. Das Sicherheits- und Wirksamkeitsprofil der beiden Verabreichungsschematas (50 mg 1x wöchentlich oder 25 mg 2x wöchentlich) waren ähnlich.
• -Bei der Studie 1 handelte es sich um eine Phase-2-Studie mit Patienten im Alter von ≥18 Jahren mit einer aktiven, aber klinisch stabilen Plaque-Psoriasis, von der ≥10% der Körperoberfläche betroffen war. 112 Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder 2× in der Woche eine Etanercept-Dosis von 25 mg (n=57) oder 2× in der Woche Placebo (n=55) für einen Zeitraum von 24 Wochen.
• -In Studie 2 wurden 652 Patienten mit chronischer Plaque-Psoriasis beurteilt; die Einschlusskriterien waren mit denen der Studie 1 identisch. Zusätzlich musste ein Psoriasis Area and Severity Index (PASI) von mindestens 10 während der Screeningphase vorliegen. Etanercept wurde subkutan in einer Dosierung von 25 mg 1× wöchentlich, 25 mg 2× wöchentlich oder 50 mg 2× wöchentlich über einen Zeitraum von 6 Monaten verabreicht. In den ersten 12 Wochen des doppelblinden Behandlungszeitraums erhielten die Patienten Placebo oder Etanercept in einer der drei oben genannten Dosierungen. Nach einer Behandlungsdauer von 12 Wochen wurde bei den Patienten der Placebo Gruppe verblindet mit der Etanercept-Behandlung begonnen (25 mg 2× wöchentlich); die Patienten der aktiven Behandlungsgruppen fuhren bis Woche 24 mit der Behandlung in der bei der Randomisierung festgelegten Dosierung fort.
• -In Studie 3 wurden 583 Patienten beurteilt; die Einschlusskriterien waren mit denen der Studie 2 identisch. Den Patienten in dieser Studie wurde Etanercept in einer Dosierung von 25 mg oder 50 mg oder Placebo 2× wöchentlich für einen Zeitraum von 12 Wochen subkutan verabreicht. Anschliessend erhielten alle Patienten offen 25 mg Etanercept 2× wöchentlich für einen Zeitraum von weiteren 24 Wochen.
• -In Studie 4 wurden 142 Patienten untersucht, die Einschlusskriterien waren ähnlich zu Studie 1 und 2. Den Patienten in dieser Studie wurde Etanercept in einer Dosierung von 50 mg oder Placebo 1× pro Woche für einen Zeitraum von 12 Wochen verabreicht. Anschliessend erhielten alle Patienten offen 50 mg Etanercept 1× wöchentlich für einen Zeitraum von weiteren 12 Wochen.
• +Bei der Studie 1 handelte es sich um eine Phase-II-Studie mit Patienten im Alter von ≥18 Jahren mit einer aktiven, aber klinisch stabilen Plaque-Psoriasis, von der ≥10% der Körperoberfläche betroffen war. 112 Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder 2x in der Woche eine Etanercept-Dosis von 25 mg (n=57) oder 2x in der Woche Placebo (n=55) für einen Zeitraum von 24 Wochen.
• +In Studie 2 wurden 652 Patienten mit chronischer Plaque-Psoriasis beurteilt; die Einschlusskriterien waren mit denen der Studie 1 identisch. Zusätzlich musste ein Psoriasis Area and Severity Index (PASI) von mindestens 10 während der Screeningphase vorliegen. Etanercept wurde subkutan in einer Dosierung von 25 mg 1x wöchentlich, 25 mg 2x wöchentlich oder 50 mg 2x wöchentlich über einen Zeitraum von 6 Monaten verabreicht. In den ersten 12 Wochen des doppelblinden Behandlungszeitraums erhielten die Patienten Placebo oder Etanercept in einer der drei oben genannten Dosierungen. Nach einer Behandlungsdauer von 12 Wochen wurde bei den Patienten der Placebo-Gruppe verblindet mit der Etanercept-Behandlung begonnen (25 mg 2x wöchentlich); die Patienten der aktiven Behandlungsgruppen fuhren bis Woche 24 mit der Behandlung in der bei der Randomisierung festgelegten Dosierung fort.
• +In Studie 3 wurden 583 Patienten beurteilt; die Einschlusskriterien waren mit denen der Studie 2 identisch. Den Patienten in dieser Studie wurde Etanercept in einer Dosierung von 25 mg oder 50 mg oder Placebo 2x wöchentlich für einen Zeitraum von 12 Wochen subkutan verabreicht. Anschliessend erhielten alle Patienten offen 25 mg Etanercept 2x wöchentlich für einen Zeitraum von weiteren 24 Wochen.
• +In Studie 4 wurden 142 Patienten untersucht, die Einschlusskriterien waren ähnlich zu Studie 1 und 2. Den Patienten in dieser Studie wurde Etanercept in einer Dosierung von 50 mg oder Placebo 1x pro Woche für einen Zeitraum von 12 Wochen verabreicht. Anschliessend erhielten alle Patienten offen 50 mg Etanercept 1x wöchentlich für einen Zeitraum von weiteren 12 Wochen.
• - 25 mg 2× wöchentlich 50 mg 2× wöchentlich 25 mg 2× wöchentlich 50 mg 2× wöchentlich 50 mg 1× wöchentlich 50 mg 1× wöchentlich
• + 25 mg 2x wöchentlich 50 mg 2x wöchentlich 25 mg 2x wöchentlich 50 mg 2x wöchentlich 50 mg 1x wöchentlich 50 mg 1x wöchentlich
• -a: In Studie 2 und 4 wurden in Woche 24 keine statistischen Vergleiche zu Placebo durchgeführt, weil die ursprüngliche Placebo-Gruppe von Woche 13 bis Woche 24 Etanercept in einer Dosierung von 25 mg 2× wöchentlich oder 50 mg 1× wöchentlich erhalten hatte.
• +a: In Studie 2 und 4 wurden in Woche 24 keine statistischen Vergleiche zu Placebo durchgeführt, weil die ursprüngliche Placebo-Gruppe von Woche 13 bis Woche 24 Etanercept in einer Dosierung von 25 mg 2x wöchentlich oder 50 mg 1x wöchentlich erhalten hatte.
• -In Studie 3 blieb bei der Mehrzahl der Patienten (77%), die ursprünglich in die Gruppe mit 2× wöchentlich 50 mg randomisiert worden waren und deren Etanercept-Dosis in Woche 12 auf 2× wöchentlich 25 mg verringert wurde, die PASI 75-Ansprechrate bis Woche 36 gleich. Bei den Patienten, die während der gesamten Studie 2× wöchentlich 25 mg erhielten, verbesserte sich die PASI 75-Ansprechrate stetig zwischen Woche 12 und 36.
• -In Studie 4 wies in Woche 12 die Gruppe der mit Etanercept behandelten Patienten einen höheren Anteil an Patienten mit PASI-75-Rate auf (38%), verglichen mit der mit Placebo behandelten Gruppe (2%) (p<0.0001). Bei den Patienten, die während der ganzen Studie 50 mg 1× wöchentlich verabreicht erhielten, verbesserte sich die Wirksamkeit weiter, in Woche 24 erreichten 71% eine PASI-75-Rate.
• +In Studie 3 blieb bei der Mehrzahl der Patienten (77%), die ursprünglich in die Gruppe mit 2x wöchentlich 50 mg randomisiert worden waren und deren Etanercept-Dosis in Woche 12 auf 2x wöchentlich 25 mg verringert wurde, die PASI 75-Ansprechrate bis Woche 36 gleich. Bei den Patienten, die während der gesamten Studie 2x wöchentlich 25 mg erhielten, verbesserte sich die PASI 75-Ansprechrate stetig zwischen Woche 12 und 36.
• +In Studie 4 wies in Woche 12 die Gruppe der mit Etanercept behandelten Patienten einen höheren Anteil an Patienten mit PASI-75-Rate auf (38%), verglichen mit der mit Placebo behandelten Gruppe (2%) (p<0.0001). Bei den Patienten, die während der ganzen Studie 50 mg 1x wöchentlich verabreicht erhielten, verbesserte sich die Wirksamkeit weiter, in Woche 24 erreichten 71% eine PASI-75-Rate.
• -Die Patienten erhielten für einen Zeitraum von 12 Wochen 1× wöchentlich 0.8 mg Etanercept/kg KG (bis zu 50 mg) bzw. Placebo. In Woche 12 zeigten mehr der in der Etanercept-Gruppe randomisierten Patienten ein positives Ansprechen bzgl. der Wirksamkeit (z.B. PASI 75) als die randomisierten Patienten der Placebo-Gruppe.
• +Die Patienten erhielten für einen Zeitraum von 12 Wochen 1x wöchentlich 0.8 mg Etanercept/kg KG (bis zu 50 mg) bzw. Placebo. In Woche 12 zeigten mehr der in der Etanercept-Gruppe randomisierten Patienten ein positives Ansprechen bzgl. der Wirksamkeit (z.B. PASI 75) als die randomisierten Patienten der Placebo-Gruppe.
• - (n = 106) (n = 105)
• + (n=106) (n=105)
• -Nach 12 Wochen der doppelblinden Behandlungs-Phase erhielten alle Patienten 1× wöchentlich 0.8 mg Etanercept/kg KG (bis zu 50 mg) für weitere 24 Wochen. Die jeweils beobachteten Ansprechraten der offenen und der doppelblinden Studienphasen waren vergleichbar.
• +Nach 12 Wochen der doppelblinden Behandlungs-Phase erhielten alle Patienten 1x wöchentlich 0.8 mg Etanercept/kg KG (bis zu 50 mg) für weitere 24 Wochen. Die jeweils beobachteten Ansprechraten der offenen und der doppelblinden Studienphasen waren vergleichbar.
• -Die über die oben erwähnte 48 Wochen Studie hinaus anhaltende Sicherheit und Wirksamkeit von Etanercept 0.8 mg/kg KG (bis zu einer Maximaldosis von 50 mg) 1× wöchentlich wurde in einer offenen Erweiterungsstudie mit 181 pädiatrischen Patienten mit Plaque-Psoriasis bis zu einer Dauer von 2 Jahren beurteilt. Die Langzeitanwendung von Etanercept zeigte keine neuen Sicherheitsaspekte. Das gesamte Nutzen-Risiko Profil blieb positiv und vergleichbar mit den ursprünglichen 48 Wochen Studienergebnissen.
• +Die über die oben erwähnte 48 Wochen Studie hinaus anhaltende Sicherheit und Wirksamkeit von Etanercept 0.8 mg/kg KG (bis zu einer Maximaldosis von 50 mg) 1x wöchentlich wurde in einer offenen Erweiterungsstudie mit 181 pädiatrischen Patienten mit Plaque-Psoriasis bis zu einer Dauer von 2 Jahren beurteilt. Die Langzeitanwendung von Etanercept zeigte keine neuen Sicherheitsaspekte. Das gesamte Nutzen-Risiko Profil blieb positiv und vergleichbar mit den ursprünglichen 48 Wochen Studienergebnissen.
• -Etanercept wird langsam von der Einstichstelle der subkutanen Injektion resorbiert, wobei eine maximale Konzentration nach ca. 48 h nach Gabe einer Einzeldosis erreicht wird. Die absolute Bioverfügbarkeit liegt bei 76%. Es ist zu erwarten, dass bei 2× wöchentlicher Gabe die Steady-State-Konzentrationen ungefähr doppelt so hoch sind wie die Konzentrationen nach Gabe einer Einzeldosis. Nach subkutaner Einzelgabe von 25 mg Etanercept wurden in gesunden Probanden durchschnittliche maximale Serumkonzentrationen von 1,65 ± 0,66 µg/ml festgestellt; die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve betrug 235 ± 96,6 µg × h/ml. Die Dosisproportionalität wurde nicht gezielt bestimmt, jedoch wurde innerhalb des Dosierungsbereiches keine Sättigung der Clearance festgestellt.
• +Etanercept wird langsam von der Einstichstelle der subkutanen Injektion resorbiert, wobei eine maximale Konzentration nach ca. 48 h nach Gabe einer Einzeldosis erreicht wird. Die absolute Bioverfügbarkeit liegt bei 76%. Es ist zu erwarten, dass bei 2x wöchentlicher Gabe die Steady-State-Konzentrationen ungefähr doppelt so hoch sind wie die Konzentrationen nach Gabe einer Einzeldosis. Nach subkutaner Einzelgabe von 25 mg Etanercept wurden in gesunden Probanden durchschnittliche maximale Serumkonzentrationen von 1,65±0,66 µg/ml festgestellt; die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve betrug 235±96,6 µg x h/ml. Die Dosisproportionalität wurde nicht gezielt bestimmt, jedoch wurde innerhalb des Dosierungsbereiches keine Sättigung der Clearance festgestellt.
• -Im Steady State betrugen die Mittelwerte des Serumkonzentrationsprofils bei Patienten mit rheumatoider Arthritis: Cmax: 2,4 mg/l vs. 2,6 mg/l, Cmin: 1,2 mg/l vs. 1,4 mg/l; die partielle AUC betrug 297 mg × h/l vs. 316 mg × h/l [Angaben für 50 mg Etanercept 1× wöchentlich (n=21) versus 25 mg Etanercept 2× wöchentlich (n=16)]. In einer offenen «single-dose»- und «cross-over»-Studie mit zwei Behandlungsarmen bei gesunden Probanden zeigte sich, dass die Gabe einer einzigen Injektion von 50 mg Etanercept pro ml bioäquivalent zu zwei Simultan-Injektionen mit je 25 mg Etanercept pro ml war.
• -In einer populationspharmakokinetischen Analyse bei Patienten mit Morbus Bechterew betrug der AUC Wert im Steady State 466 µg × h/ml nach Verabreichung von 50 mg Etanercept 1× wöchentlich (n=154) beziehungsweise 474 µg × h/ml bei der Gabe von 25 mg Etanercept 2× wöchentlich (n=148).
• +Im Steady State betrugen die Mittelwerte des Serumkonzentrationsprofils bei Patienten mit rheumatoider Arthritis: Cmax: 2,4 mg/l vs. 2,6 mg/l, Cmin: 1,2 mg/l vs. 1,4 mg/l; die partielle AUC betrug 297 mg x h/l vs. 316 mg x h/l [Angaben für 50 mg Etanercept 1x wöchentlich (n=21) versus 25 mg Etanercept 2x wöchentlich (n=16)]. In einer offenen «single-dose»- und «cross-over»-Studie mit zwei Behandlungsarmen bei gesunden Probanden zeigte sich, dass die Gabe einer einzigen Injektion von 50 mg Etanercept pro ml bioäquivalent zu zwei Simultan-Injektionen mit je 25 mg Etanercept pro ml war.
• +In einer populationspharmakokinetischen Analyse bei Patienten mit Morbus Bechterew betrug der AUC Wert im Steady State 466 µg x h/ml nach Verabreichung von 50 mg Etanercept 1x wöchentlich (n=154) beziehungsweise 474 µg x h/ml bei der Gabe von 25 mg Etanercept 2x wöchentlich (n=148).
• -In einer Etanercept-Studie zu polyartikulär verlaufender juveniler idiopathischer Arthritis erhielten 69 Patienten (im Alter von 4 bis 17 Jahren) 0.4 mg Etanercept/kg 2× wöchentlich über 3 Monate. Die Serumkonzentrationsprofile waren mit denjenigen bei Erwachsenen mit rheumatoider Arthritis vergleichbar.
• +In einer Etanercept-Studie zu polyartikulär verlaufender juveniler idiopathischer Arthritis erhielten 69 Patienten (im Alter von 4 bis 17 Jahren) 0.4 mg Etanercept/kg 2x wöchentlich über 3 Monate. Die Serumkonzentrationsprofile waren mit denjenigen bei Erwachsenen mit rheumatoider Arthritis vergleichbar.
• -Kinder und Jugendliche mit Plaque-Psoriasis (im Alter von 4 bis 17 Jahren) erhielten 1× wöchentlich 0.8 mg Etanercept/kg KG (bis zu einer Maximaldosis von 50 mg pro Woche) für bis zu 48 Wochen. Im Steady State reichten die mittleren Serum-Talspiegel von 1.6 bis 2.1 µg/ml in Woche 12, 24 und 48. Bei Kindern und Jugendlichen mit Plaque-Psoriasis und Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis (die 2× wöchentlich 0.4 mg Etanercept/kg KG bis zu einer Maximaldosis von 50 mg pro Woche erhielten) waren diese mittleren Konzentrationen vergleichbar. Das gleiche gilt für erwachsene Patienten mit Plaque-Psoriasis, die 2× wöchentlich 25 mg Etanercept erhielten.
• +Kinder und Jugendliche mit Plaque-Psoriasis (im Alter von 4 bis 17 Jahren) erhielten 1x wöchentlich 0.8 mg Etanercept/kg KG (bis zu einer Maximaldosis von 50 mg pro Woche) für bis zu 48 Wochen. Im Steady State reichten die mittleren Serum-Talspiegel von 1.6 bis 2.1 µg/ml in Woche 12, 24 und 48. Bei Kindern und Jugendlichen mit Plaque-Psoriasis und Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis (die 2x wöchentlich 0.4 mg Etanercept/kg KG bis zu einer Maximaldosis von 50 mg pro Woche erhielten) waren diese mittleren Konzentrationen vergleichbar. Das gleiche gilt für erwachsene Patienten mit Plaque-Psoriasis, die 2x wöchentlich 25 mg Etanercept erhielten.
• -Die subkutane Gabe von Einzeldosen von 2000 mg Etanercept/kg KG oder die intravenöse Einzelgabe von 1000 mg Etanercept/kg KG rief in Mäusen oder Ratten keine Letalität oder sichtbaren Anzeichen von Toxizität hervor. Nach 2× wöchentlicher subkutaner Gabe von Dosierungen (15 mg/kg KG), die, bezogen auf AUC, zu Serumspiegeln führten, die mehr als 27-fach höher waren als bei Patienten mit rheumatoider Arthritis nach Gabe der empfohlenen Dosis von 25 mg, über 4 oder 26 aufeinanderfolgende Wochen wurde keine Dosis-begrenzende oder Zielorgan-Toxizität durch Etanercept in Cynomolgus-Affen hervorgerufen.
• +Die subkutane Gabe von Einzeldosen von 2’000 mg Etanercept/kg KG oder die intravenöse Einzelgabe von 1’000 mg Etanercept/kg KG rief in Mäusen oder Ratten keine Letalität oder sichtbaren Anzeichen von Toxizität hervor. Nach 2x wöchentlicher subkutaner Gabe von Dosierungen (15 mg/kg KG), die, bezogen auf AUC, zu Serumspiegeln führten, die mehr als 27-fach höher waren als bei Patienten mit rheumatoider Arthritis nach Gabe der empfohlenen Dosis von 25 mg, über 4 oder 26 aufeinanderfolgende Wochen wurde keine Dosis-begrenzende oder Zielorgan-Toxizität durch Etanercept in Cynomolgus-Affen hervorgerufen.
• -Mutagenität
• +Genotoxizität
• -Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• +Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• -Benepali-Injektionslösung in Fertigspritze bzw. Fertigpen kann während einer einzelnen Zeitperiode von bis zu 31 Tagen bei Raumtemperatur (bis zu einem Maximum von 30°C) gelagert werden. Benepali-Injektionslösung in Fertigspritze bzw. Fertigpen, welches nicht innerhalb von 31 Tagen nach Entnahme aus dem Kühlschrank und Lagerung bei 15–30 °C verwendet wurde, muss verworfen werden und darf nicht mehr gekühlt werden.
• +Benepali Injektionslösung in einer Fertigspritze bzw. im Fertigpen kann während einer einzelnen Zeitperiode von bis zu 31 Tagen bei Raumtemperatur (bis zu einem Maximum von 30°C) gelagert werden. Benepali Injektionslösung in einer Fertigspritze bzw. im Fertigpen, welches nicht innerhalb von 31 Tagen nach Entnahme aus dem Kühlschrank und Lagerung bei 15–30 °C verwendet wurde, muss verworfen werden und darf nicht mehr gekühlt werden.
• -Injektionslösung in der Fertigspritze
• +Injektionslösung in einer Fertigspritze
• -Injektionslösung in Fertigspritze:
• +Injektionslösung in einer Fertigspritze:
• -Oktober 2023
• +Juni 2024