• -Natrii dihydrogenophosphas monohydricus, dinatrii phosphas heptahydricus, natrii chloridum, saccharum, aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem pro 1 ml.
• +Natrii dihydrogenophosphas monohydricus (E339), dinatrii phosphas heptahydricus (E339), natrii chloridum, saccharum, aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem pro 0.5 ml bzw. 1 ml. Enthält 3.5 mg Natrium pro 1 ml, resp. 1.75 mg Natrium pro 0.5 ml.
• +Juvenile idiopathische Arthritis
• +Benepali ist indiziert zur Behandlung der Polyarthritis (Rheumafaktor-positiv oder -negativ) und der erweiterten (extended) Oligoarthritis bei Kindern und Jugendlichen (ab dem Alter von 2 Jahren), die unzureichend auf eine Methotrexat-Behandlung angesprochen haben oder eine Methotrexat-Behandlung nicht vertragen.
• +Behandlung der Psoriasis-Arthritis (Arthritis psoriatica) bei Jugendlichen ab dem Alter von 12 Jahren, die unzureichend auf eine Methotrexat-Behandlung angesprochen haben oder eine Methotrexat-Behandlung nicht vertragen.
• +Behandlung der Enthesitis-assoziierten Arthritis bei Jugendlichen ab dem Alter von 12 Jahren, die unzureichend auf eine konventionelle Therapie angesprochen haben oder eine konventionelle Therapie nicht vertragen.
• +Benepali wurde bei Kindern unter 2 Jahren nicht geprüft. Etanercept in Kombination mit Methotrexat wurde bei Kindern untersucht, nicht aber in Kombination mit anderen DMARDs.
• +Plaque-Psoriasis bei Kindern und Jugendlichen
• +Behandlung der chronischen schweren Plaque-Psoriasis bei Kindern und Jugendlichen ab dem Alter von 6 Jahren, die unzureichend auf eine andere systemische Therapie oder Lichttherapie angesprochen haben oder sie nicht vertragen.
• -Etanercept soll nur von Ärzten verordnet werden mit Erfahrung in der Betreuung von Patienten mit aktiver, refraktärer rheumatoider Arthritis, Psoriasis-Arthritis, Morbus Bechterew oder Plaque-Psoriasis.
• -Benepali-Injektionslösung im Fertigpen ist in der Dosierungsstärke 50 mg erhältlich. Benepali-Injektionslösung in Fertigspritze ist in der Dosierungsstärke 50 mg verfügbar.
• +Etanercept soll nur von Ärzten verordnet werden mit Erfahrung in der Betreuung von Patienten mit aktiver, refraktärer rheumatoider Arthritis, aktiver juveniler idiopathischer Arthritis mit polyartikulärem Verlauf, Psoriasis-Arthritis, Morbus Bechterew, Plaque-Psoriasis oder Plaque-Psoriasis bei Kindern und Jugendlichen.
• +Benepali-Injektionslösung im Fertigpen ist in der Dosierungsstärke 50 mg erhältlich. Benepali-Injektionslösung in Fertigspritze ist in den Dosierungsstärken 25 mg und 50 mg verfügbar.
• +Übliche Dosierung
• +
• -Die empfohlene Dosierung beträgt 50 mg Etanercept wöchentlich verabreicht als subkutane Injektion.
• +Die empfohlene Dosierung beträgt 25 mg Etanercept 2× wöchentlich verabreicht als subkutane Injektion im Abstand von 72-96 h.
• +Als Alternative zeigte sich, dass 50 mg Etanercept 1× wöchentlich verabreicht als subkutane Injektion sicher und wirksam ist (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Die empfohlene Dosierung beträgt 50 mg Etanercept verabreicht einmal wöchentlich.
• +Die empfohlene Dosierung beträgt 25 mg Etanercept, verabreicht 2× wöchentlich im Abstand von 3 bis 4 Tagen, oder 50 mg Etanercept verabreicht 1× wöchentlich.
• -Bei der Plaque-Psoriasis liegt die Dosierung bei 50 mg Etanercept pro Woche bis zum Erreichen der Remission über einen Zeitraum von bis zu 24 Wochen.
• -Als Alternative können 50 mg 2-mal wöchentlich während bis zu 12 Wochen gegeben werden, und anschliessend, falls nötig, gefolgt von einer Dosis von 50 mg einmal pro Woche.
• -Für erwachsene Patienten, welche gemäss Beurteilung des Arztes gut auf Etanercept ansprechen, aber jeweils kurze Zeit nach Absetzen zu Rezidiven neigen, kann eine kontinuierliche Therapie über 24 Wochen hinaus eingesetzt werden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen», «Klinische Wirksamkeit»).
• -Falls bei Patienten, welche auf eine initiale Behandlung angesprochen haben, eine erneute Behandlung mit Etanercept angezeigt ist, sollte dieselbe beschriebene Anleitung für die Behandlungsdauer befolgt werden. Die Dosis sollte einmal wöchentlich 50 mg betragen.
• +Bei der Plaque-Psoriasis liegt die Dosierung bei 50 mg Etanercept pro Woche (verabreicht in zwei einzelnen Injektionen zu 25 mg im Abstand von 3 bis 4 Tagen oder als eine einzelne Injektion zu 50 mg) bis zum Erreichen der Remission über einen Zeitraum von bis zu 24 Wochen.
• +Als Alternative können 50 mg 2× wöchentlich während bis zu 12 Wochen gegeben werden, und anschliessend, falls nötig, gefolgt von einer Dosis von 25 mg 2× wöchentlich oder 50 mg 1×pro Woche.
• +Für erwachsene Patienten, welche gemäss Beurteilung des Arztes gut auf Etanercept ansprechen, aber jeweils kurze Zeit nach Absetzen zu Rezidiven neigen, kann eine kontinuierliche Therapie über 24 Wochen hinaus eingesetzt werden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen», «Klinische Wirksamkeit»).
• +Falls bei Patienten, welche auf eine initiale Behandlung angesprochen haben, eine erneute Behandlung mit Etanercept angezeigt ist, sollte dieselbe beschriebene Anleitung für die Behandlungsdauer befolgt werden. Die Dosis sollte 2× wöchentlich 25 mg oder 1× wöchentlich 50 mg betragen.
• +Spezielle Dosierungsanweisungen
• +Patienten mit Leber- und Nierenfunktionsstörungen
• +Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
• +Ältere Patienten
• +Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
• +
• -Benepali ist nicht zur Anwendung bei Kindern unter 18 Jahren angezeigt. Benepali ist nur als 50-mg-Fertigspritze oder als 50-mg-Fertigpen verfügbar. Diese Darreichungsformen sind für Kinder und Jugendliche nicht geeignet.
• -Ältere Patienten: Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
• -Nieren- und Leberfunktionsstörung: Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
• +Die Dosierung richtet sich bei pädiatrischen Patienten nach dem Körpergewicht (KG). Benepali ist erhältlich in den Dosisstärken von 25 mg in einer Fertigspritze, 50 mg in einer Fertigspritze und 50 mg in einem Fertigpen. Patienten mit einem Körpergewicht von weniger als 62.5 kg sollten angemessen auf einer mg/kg KG Basis mit anderen Etanerceptprodukten dosiert werden. Patienten mit einem Körpergewicht von 62.5 kg oder mehr können mit einer fixen Einmaldosis mittels Benepali, Injektionslösung in Fertigspritzen oder Injektionslösung im Fertigpen behandelt werden.
• +Juvenile idiopathische Arthritis mit Körpergewicht≥ 62.5 kg
• +2× wöchentlich 25mg als subkutane Injektion, im Abstand von 72-96 h oder 1× wöchentlich 50 mg. Bei Patienten, die nach 4 Monaten nicht auf die Behandlung angesprochen haben, sollte ein Abbruch der Behandlung in Betracht gezogen werden.
• +Plaque-Psoriasis bei Jugendlichen mit Körpergewicht≥ 62.5 kg
• +50 mg 1× wöchentlich für bis zu 24 Wochen. Bei Patienten, die nach 12 Wochen nicht angesprochen haben, sollte die Behandlung abgebrochen werden.
• +Falls eine erneute Behandlung mit Etanercept indiziert ist, sollte die oben beschriebene Anleitung zur Behandlungsdauer befolgt werden. Die Dosis sollte 1× wöchentlich 0.8 mg/kg KG (bis zu einer Maximaldosis von 50 mg) betragen.
• +Eine vorbestehende Therapie mit Glukokortikoiden, NSAIDs oder Analgetika kann während der Etanercepttherapie fortgesetzt werden. Etanercept in Kombination mit Methotrexat wurde bei Kindern mit JIA untersucht, nicht aber in Kombination mit anderen DMARDs. Höhere Dosen von Etanercept sind nicht untersucht worden.
• -Patienten sollten vor, während und nach einer Behandlung mit Etanercept auf Infektionen hin untersucht werden, wobei die durchschnittliche Eliminationshalbwertszeit von Etanercept mit ca. 70 h (von 7 bis 300 h) zu berücksichtigen ist.
• -Unter Anwendung von Etanercept wurden schwerwiegende Infektionen, Sepsis, Tuberkulose und opportunistische Infektionen (einschliesslich invasiver Pilzinfektionen, Listeriose und Legionellose) beobachtet (Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Diese Infektionen wurden durch Bakterien, Mycobakterien, Pilze, Viren und Parasiten (einschliesslich Protozoen) verursacht. In einigen Fällen, insbesondere bei Pilz- und anderen opportunistischen Infektionen, wurde die Infektion nicht erkannt. Dies führte zu einer Verzögerung einer geeigneten Behandlung und manchmal zum Tod. Bei der Untersuchung auf Infektionen sollte das Risiko für Patienten hinsichtlich relevanter opportunistischer Infektionen (z.B. Exposition gegenüber endemischen Mykosen) in Betracht gezogen werden.
• -Patienten, die während der Etanercept-Behandlung eine neue Infektion entwickeln, sollten engmaschig beobachtet werden. Die Anwendung von Etanercept sollte abgebrochen werden, wenn der Patient eine schwerwiegende Infektion oder Sepsis entwickelt. Eine Behandlung mit Etanercept sollte bei Patienten mit aktiven Infektionen, einschliesslich chronischen oder lokalisierten Infektionen, nicht begonnen werden. Etanercept sollte nur unter sorgfältiger ärztlicher Überwachung angewendet werden bei Patienten mit wiederkehrenden Infektionen in der Vorgeschichte oder zugrundeliegenden Erkrankungen, die Infektionen begünstigen können, wie z.B. fortgeschrittenem oder schwer kontrollierbarem Diabetes.
• +Patienten sollten vor, während und nach einer Behandlung mit Etanercept auf Infektionen hin untersucht werden, wobei die durchschnittliche Eliminationshalbwertszeit von Etanercept mit ca. 70 h (von 7 bis 300 h) zu berücksichtigen ist.
• +Unter Anwendung von Etanercept wurden schwerwiegende Infektionen, Sepsis, Tuberkulose und opportunistische Infektionen (einschliesslich invasiver Pilzinfektionen, Listeriose und Legionellose) beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Diese Infektionen wurden durch Bakterien, Mycobakterien, Pilze, Viren und Parasiten (einschliesslich Protozoen) verursacht. In einigen Fällen, insbesondere bei Pilz- und anderen opportunistischen Infektionen, wurde die Infektion nicht erkannt. Dies führte zu einer Verzögerung einer geeigneten Behandlung und manchmal zum Tod. Bei der Untersuchung auf Infektionen sollte das Risiko für Patienten hinsichtlich relevanter opportunistischer Infektionen (z.B. Exposition gegenüber endemischen Mykosen) in Betracht gezogen werden.
• +Patienten, die während der Etanercept-Behandlung eine neue Infektion entwickeln, sollten engmaschig beobachtet werden. Die Anwendung von Etanercept sollte abgebrochen werden, wenn der Patient eine schwerwiegende Infektion oder Sepsis entwickelt. Eine Behandlung mit Etanercept sollte bei Patienten mit aktiven Infektionen, einschliesslich chronischen oder lokalisierten Infektionen, nicht begonnen werden. Etanercept sollte nur unter sorgfältiger ärztlicher Überwachung angewendet werden bei Patienten mit wiederkehrenden Infektionen in der Vorgeschichte oder zugrundeliegenden Erkrankungen, die Infektionen begünstigen können, wie z.B. fortgeschrittenem oder schwer kontrollierbarem Diabetes.
• -Der Arzt sollte Etanercept bei Patienten mit einer kongestiven Herzinsuffizienz mit Vorsicht anwenden. Berichte nach Markteinführung zeigten bei mit Etanercept behandelten Patienten eine Verschlechterung der kongestiven Herzinsuffizienz mit und ohne nachweisbare prädisponierende Faktoren. Weiterhin gab es seltene Berichte (<0,1%) über Neuentstehungen von kongestiver Herzinsuffizienz, inklusive kongestiver Herzinsuffizienz in Patienten ohne bekannte vorbestehende kardiovaskuläre Krankheiten. Einige dieser Patienten waren unter 50 Jahre. Zwei gross angelegte klinische Studien, welche die Anwendung von Etanercept bei der Behandlung der kongestiven Herzinsuffizienz bewerten sollten, wurden frühzeitig aufgrund fehlender Wirksamkeit beendet. Obwohl nicht eindeutig belegbar, deuten die Daten einer der Studien auf eine mögliche Verschlechterung der kongestiven Herzinsuffizienz bei mit Etanercept behandelten Patienten hin.
• +Der Arzt sollte Etanercept bei Patienten mit einer kongestiven Herzinsuffizienz mit Vorsicht anwenden. Berichte nach Markteinführung zeigten bei mit Etanercept behandelten Patienten eine Verschlechterung der kongestiven Herzinsuffizienz mit und ohne nachweisbare prädisponierende Faktoren. Weiterhin gab es seltene Berichte (<0.1%) über Neuentstehungen von kongestiver Herzinsuffizienz, inklusive kongestiver Herzinsuffizienz in Patienten ohne bekannte vorbestehende kardiovaskuläre Krankheiten. Einige dieser Patienten waren unter 50 Jahre. Zwei gross angelegte klinische Studien, welche die Anwendung von Etanercept bei der Behandlung der kongestiven Herzinsuffizienz bewerten sollten, wurden frühzeitig aufgrund fehlender Wirksamkeit beendet. Obwohl nicht eindeutig belegbar, deuten die Daten einer der Studien auf eine mögliche Verschlechterung der kongestiven Herzinsuffizienz bei mit Etanercept behandelten Patienten hin.
• -Es ist möglich, dass Anti-TNF-Therapien, einschliesslich der Anwendung von Etanercept, die Wirts-Abwehr von Infektionen und Malignomen beeinflussen, da TNF der Mediator für Entzündungsprozesse ist und zelluläre Immunantworten verändert. Berichte über maligne Erkrankungen (einschliesslich Brust- und Lungenkarzinom sowie Lymphom) wurden in der Zeit nach Markteinführung bekannt. In einer Studie mit 49 mit Etanercept behandelten RA-Patienten wurde weder eine Schwächung der verzögert auftretenden Überempfindlichkeit, noch eine Herabsetzung der Immunglobulin-Spiegel oder eine Grössenänderung der Effektor-Zell-Population festgestellt. Patienten mit einer starken Exposition gegenüber Varizella-Viren sollten die Etanercept-Behandlung vorübergehend unterbrechen, und es sollte eine Prophylaxe mit Varizella-Zoster-Immunglobulin erwogen werden. Innerhalb kontrollierter Studien wurden bei Patienten unter TNF-Antagonisten im Vergleich zu Kontrollpatienten mehr Fälle von Lymphomen beobachtet. Allerdings war das Auftreten selten, und die Nachverfolgungsperiode von Placebo-Patienten war kürzer als die von Patienten mit einer TNF-Antagonisten-Therapie. Darüber hinaus wird die Risikoeinschätzung dadurch erschwert, dass bei Patienten mit langjährig bestehender rheumatoider Arthritis und hoch aktiver, entzündlicher Erkrankung ein erhöhtes Grundrisiko für Lymphome besteht. Nach dem derzeitigen Kenntnisstand kann ein mögliches Risiko für die Entwicklung von Lymphomen oder anderen malignen Erkrankungen bei Patienten, die mit TNF-Antagonisten behandelt werden, nicht ausgeschlossen werden.
• +Es ist möglich, dass Anti-TNF-Therapien, einschliesslich der Anwendung von Etanercept, die Wirts-Abwehr von Infektionen und Malignomen beeinflussen, da TNF der Mediator für Entzündungsprozesse ist und zelluläre Immunantworten verändert. Berichte über maligne Erkrankungen (einschliesslich Brust- und Lungenkarzinom sowie Lymphom) wurden in der Zeit nach Markteinführung bekannt. In einer Studie mit 49 mit Etanercept behandelten RA-Patienten wurde weder eine Schwächung der verzögert auftretenden Überempfindlichkeit, noch eine Herabsetzung der Immunglobulin-Spiegel oder eine Grössenänderung der Effektor-Zell-Population festgestellt. Zwei Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis entwickelten eine Varizellen-Infektion und die Anzeichen und Symptome einer aseptischen Meningitis, die ohne Spätfolgen abheilten. Patienten mit einer starken Exposition gegenüber Varizella-Viren sollten die Etanercept-Behandlung vorübergehend unterbrechen, und es sollte eine Prophylaxe mit Varizella-Zoster-Immunglobulin erwogen werden. Innerhalb kontrollierter Studien wurden bei Patienten unter TNF-Antagonisten im Vergleich zu Kontrollpatienten mehr Fälle von Lymphomen beobachtet. Allerdings war das Auftreten selten, und die Nachverfolgungsperiode von Placebo-Patienten war kürzer als die von Patienten mit einer TNF-Antagonisten-Therapie. Darüber hinaus wird die Risikoeinschätzung dadurch erschwert, dass bei Patienten mit langjährig bestehender rheumatoider Arthritis und hoch aktiver, entzündlicher Erkrankung ein erhöhtes Grundrisiko für Lymphome besteht. Nach dem derzeitigen Kenntnisstand kann ein mögliches Risiko für die Entwicklung von Lymphomen oder anderen malignen Erkrankungen bei Patienten, die mit TNF-Antagonisten behandelt werden, nicht ausgeschlossen werden.
• +Bei Kindern und Jugendlichen, die mit TNF-Inhibitoren (einschliesslich Etanercept) behandelt wurden, hat man über Malignome berichtet (insbesondere Hodgkin- und Non Hodgkin-Lymphom), die teilweise einen tödlichen Ausgang nahmen. Die meisten dieser Patienten erhielten gleichzeitig Immunsuppressiva.
• +
• -Die «standardized incidence ratio» bei in Studien mit Etanercept beobachteten Melanomen (Verhältnis von beobachteten zu in der Allgemeinbevölkerung zu erwartenden Erkrankungsfällen) betrug in den Studien bei Patienten mit RA 1,6 (KI: 0,5-3,8), bei Patienten mit Psoriasis 3,2 (KI: 0,67-9,43) und bei allen Patienten zusammen 2,1 (KI: 0,95-3,9).
• -Bei 3306 erwachsenen Rheumatologie-Patienten (RA, PsA, AS), die mit Etanercept in kontrollierten klinischen Studien behandelt wurden - entspricht etwa 2669 Patientenjahren unter Therapie - betrug die beobachtete Rate von NMSC 0,41 Ereignisse pro 100 Patientenjahre gegenüber 0,37 Ereignissen pro 100 Patientenjahre bei 1521 Patienten in der Kontrollgruppe, was 1077 Patientenjahren entspricht. Bei 1245 erwachsenen Psoriasis-Patienten, die mit Etanercept in kontrollieren klinischen Studien behandelt wurden - entspricht etwa 283 Patientenjahren unter Therapie - betrug die beobachtete Rate von NMSC 3,54 Ereignisse pro 100 Patientenjahre gegenüber 1,28 Ereignissen pro 100 Patientenjahre bei 720 Patienten in der Kontrollgruppe, was 156 Patientenjahren entspricht.
• +Die «standardized incidence ratio» bei in Studien mit Etanercept beobachteten Melanomen (Verhältnis von beobachteten zu in der Allgemeinbevölkerung zu erwartenden Erkrankungsfällen) betrug in den Studien bei Patienten mit RA 1.6 (KI: 0.5-3.8), bei Patienten mit Psoriasis 3.2 (KI: 0.67-9.43) und bei allen Patienten zusammen 2.1 (KI: 0.95-3.9).
• +Bei 3306 erwachsenen Rheumatologie-Patienten (RA, PsA, AS), die mit Etanercept in kontrollierten klinischen Studien behandelt wurden - entspricht etwa 2669 Patientenjahren unter Therapie - betrug die beobachtete Rate von NMSC 0.41 Ereignisse pro 100 Patientenjahre gegenüber 0.37 Ereignissen pro 100 Patientenjahre bei 1521 Patienten in der Kontrollgruppe, was 1077 Patientenjahren entspricht. Bei 1245 erwachsenen Psoriasis-Patienten, die mit Etanercept in kontrollieren klinischen Studien behandelt wurden - entspricht etwa 283 Patientenjahren unter Therapie - betrug die beobachtete Rate von NMSC 3.54 Ereignisse pro 100 Patientenjahre gegenüber 1.28 Ereignissen pro 100 Patientenjahre bei 720 Patienten in der Kontrollgruppe, was 156 Patientenjahren entspricht.
• -Patienten, die dem Varizellavirus in erheblichem Umfang ausgesetzt sind, sollten Etanercept vorübergehend absetzen; bei diesen Patienten sollte eine prophylaktische Behandlung mit Varizella-Zoster-Immunglobulin in Betracht gezogen werden.
• +Es wird empfohlen, dass der Impfstatus von pädiatrischen Patienten wenn möglich vor der Behandlung mit Benepali gemäss den aktuellen Leitlinien zur Immunisierung auf den neuesten Stand gebracht wird. Zwei Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis entwickelten eine Varizellainfektion und Symptome einer aseptischen Meningitis, die ohne Folgen abklangen. Patienten, die dem Varizellavirus in erheblichem Umfang ausgesetzt sind, sollten Etanercept vorübergehend absetzen; bei diesen Patienten sollte eine prophylaktische Behandlung mit Varizella-Zoster-Immunglobulin in Betracht gezogen werden.
• +Chronisch-entzündliche Darmerkrankung (IBD) und Uveitis in Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis (JIA) und Morbus Crohn bei Kindern mit Psoriasis
• +Es wurde über Fälle von IBD (inklusive Morbus Crohn) und Uveitis in Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis (JIA) und von Morbus Crohn bei Kindern mit Psoriasis berichtet, die mit Etanercept behandelt wurden. Klinisch manifeste Darmentzündungen wurden auch in nicht behandelten JIA Patienten beobachtet.
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Fertigspritze resp. Fertigpen mit 1.0 ml bzw. 0.5 ml Injektionslösung, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• +Pharmakokinetische Interaktionen
• +Wechselwirkungen mit Digoxin und Warfarin
• +In einer PK-Studie ergab, dass bei Komedikation von Etanercept und Digoxin die Exposition zu diesen Wirkstoffen geringgradig reduziert wird. In einer PK-Studie mit single-dose Warfarin und Etanercept konnte gezeigt werden, dass es zu keiner wechselseitigen Beeinflussung der Exposition zu diesen Wirkstoffen gekommen ist.
• +Pharmakodynamische Interaktionen
• +
• -Wechselwirkungen mit Digoxin und Warfarin
• -In einer PK-Studie ergab, dass bei Komedikation von Etanercept und Digoxin die Exposition zu diesen Wirkstoffen geringgradig reduziert wird. In einer PK-Studie mit single-dose Warfarin und Etanercept konnte gezeigt werden, dass es zu keiner wechselseitigen Beeinflussung der Exposition zu diesen Wirkstoffen gekommen ist.
• -Es wurden keine Studien mit Etanercept an schwangeren Frauen durchgeführt.
• -Mittels einem Etanercept Schwangerschaftsregister wurden die Raten schwerer Geburtsfehler lebendgeborener Säuglinge von Müttern mit rheumatoider Erkrankungen oder Psoriasis, welche im ersten Trimester Etanercept erhalten haben (n=319) mit jenen von Müttern, welche während der Schwangerschaft kein Etanercept erhalten haben (n=144) verglichen. Das alles umfassende angepasste Quotenverhältnis für schwere Geburtsfehler lag bei 2,77 (95% CI 1,04-7,35), und bei 2,49 (95% CI 0,92-6,68) wenn chromosomale und bekannte Erbgutschäden ausgeschlossen wurden. Die Ergebnisse zeigten keinen Anstieg in der Rate für geringfügige Fehlbildungen und keine Muster für schwerwiegende oder geringfügige Fehlbildungen. Ausserdem wurde kein Anstieg in der Rate von intrauterinen oder postnatalen Wachstumsstörungen oder verzögerter postnataler Entwicklung beobachtet.
• +Schwangerschaft
• +Die Auswirkungen von Etanercept auf den Schwangerschaftsverlauf wurden in zwei beobachtenden Kohorten-Studien untersucht. In einem Schwangerschaftsregister wurden die Raten schwerer Geburtsfehler lebendgeborener Säuglinge von Müttern mit rheumatoider Erkrankungen oder Psoriasis, welche im ersten Trimester Etanercept erhalten haben (n=319) mit jenen von Müttern, welche während der Schwangerschaft kein Etanercept erhalten haben (n=144) verglichen. Das alles umfassende angepasste Quotenverhältnis für schwere Geburtsfehler lag bei 2.77 (95% CI 1.04-7.35), und bei 2.49 (95% CI 0.92-6.68) wenn chromosomale und bekannte Erbgutschäden ausgeschlossen wurden. Die Ergebnisse zeigten keinen Anstieg in der Rate für geringfügige Fehlbildungen und keine Muster für schwerwiegende oder geringfügige Fehlbildungen. Ausserdem wurde kein Anstieg in der Rate von intrauterinen oder postnatalen Wachstumsstörungen oder verzögerter postnataler Entwicklung beobachtet.
• +In einer zweiten Register-Studie in mehreren Ländern wurden die Risiken für einen negativen Schwangerschaftsverlauf bei Frauen, die Etanercept erhielten (n=522), mit jenem bei Frauen, dienicht-biologische Arzneimittel erhielten (n=3508), verglichen. Es wurde kein erhöhtes Risiko für schwere Geburtsfehler beobachtet (angepasstes Quotenverhältnis nach Adjustierung für Land, Erkrankung der Mutter, Parität, Alter der Mutter und Rauchen in der Frühschwangerschaft 0.96 (95% CI 0.58-1.60); nicht angepasstes Quotenverhältnis 1.22 (95% CI 0.79-1.90)).
• +Die Studie zeigte auch kein erhöhtes Risiko für geringfügige Geburtsfehler, Frühgeburten, Totgeburten oder Infektionen im ersten Lebensjahr für Kinder bei Frauen, die während der Schwangerschaft Etanercept erhielten.
• +
• -Etanercept sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn es ist klar notwendig. Frauen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, während der Etanercept-Behandlung nicht schwanger zu werden.
• -
• +Etanercept sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden wenn es klar notwendig ist. Frauen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, während der Etanercept-Behandlung und für 3 Wochen nach Beendigung der Therapie möglichst nicht schwanger zu werden, also die Anwendung einer geeigneten Verhütungsmethode in Betracht zu ziehen.
• +Stillzeit
• +
• -Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt.
• +Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.
• -Etanercept wurde zudem im Rahmen von 5 doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studien bei 1492 Patienten mit Plaque-Psoriasis über einen Zeitraum von bis zu 6 Monaten untersucht. Bei Patienten mit Plaque-Psoriasis, die in Placebo-kontrollierten Studien behandelt wurden, betrug die Häufigkeit der schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse etwa 1,4% von 1341 mit Etanercept behandelten Patienten im Vergleich zu 1,4% von 766 mit Placebo behandelten Patienten.
• +Etanercept wurde zudem im Rahmen von 5 doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studien bei 1492 Patienten mit Plaque-Psoriasis über einen Zeitraum von bis zu 6 Monaten untersucht. Bei Patienten mit Plaque-Psoriasis, die in Placebo-kontrollierten Studien behandelt wurden, betrug die Häufigkeit der schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse etwa 1.4% von 1341 mit Etanercept behandelten Patienten im Vergleich zu 1.4% von 766 mit Placebo behandelten Patienten.
• -*Verweist auf «Zusätzliche Informationen» weiter unten.
• +*Verweist auf «Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen» weiter unten.
• -Sehr häufig: Infektion (39,6%) (einschliesslich Infektion der oberen Atemwege, Bronchitis, Zystitis, Hautinfektion)*.
• +Sehr häufig: Infektion (39.6%) (einschliesslich Infektion der oberen Atemwege, Bronchitis, Zystitis, Hautinfektion)*.
• -Selten: Kutane Vaskulitis (einschliesslich Hypersensitivitäts-Vaskulitis), Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme.
• +Selten: Kutane Vaskulitis (einschliesslich Hypersensitivitäts-Vaskulitis), Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme, lichenoide Reaktionen.
• -Sehr häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle (19,2%) (einschliesslich Blutung, Bluterguss, Erythem, Juckreiz, Schmerz, Schwellung)*.
• +Sehr häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle (19.2%) (einschliesslich Blutung, Bluterguss, Erythem, Juckreiz, Schmerz, Schwellung)*.
• -Zusätzliche Informationen
• +Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• -In kontrollierten Studien an Patienten mit Plaque-Psoriasis zeigten rund 13,6% der mit Etanercept behandelten Patienten innerhalb der ersten 12 Wochen der Behandlung Reaktionen an der Injektionsstelle gegenüber 3,4% der Patienten, die ein Placebo erhalten hatten.
• +In kontrollierten Studien an Patienten mit Plaque-Psoriasis zeigten rund 13.6% der mit Etanercept behandelten Patienten innerhalb der ersten 12 Wochen der Behandlung Reaktionen an der Injektionsstelle gegenüber 3.4% der Patienten, die ein Placebo erhalten hatten.
• -In klinischen Studien waren Infektionen der oberen Atemwege (Erkältungen) und Sinusitis die am häufigsten auftretenden Infektionen bei Patienten, die Etanercept oder Placebo erhielten. In Placebo-kontrollierten Studien traten Infektionen der oberen Atemwege mit einer Häufigkeit von 17% in der Placebo-Gruppe und von 22% in der Etanercept-Gruppe auf. Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, die an den Placebo-kontrollierten Studien teilnahmen, entsprach dies 0,68 Ereignisse pro Patientenjahr in der Placebo-Gruppe und 0,82 Ereignissen pro Patientenjahr in der Etanercept-Gruppe, unter Berücksichtigung der längeren Beobachtungsdauer der Etanercept-Patienten. In Placebo-kontrollierten Studien wurde für Etanercept keine Zunahme der Häufigkeit von schwerwiegenden Infektionen beobachtet (1,3% für Placebo, 0,9% für Etanercept). Bei den mit Etanercept über eine Dauer von bis zu 48 Monaten behandelten Patienten mit rheumatoider Arthritis wurden bei 6,3% schwerwiegende Infektionen beobachtet, einschliesslich Abszesse (verschiedener Lokationen), Bakteriämie, Bronchitis, Bursitis, Zellulitis, Cholezystitis, Diarrhö, Divertikulitis, Endokarditis (vermutet), Gastroenteritis, Hepatitis B, Herpes Zoster, Beinulcera, Mundinfektionen, Osteomyelitis, Otitis, Peritonitis, Pneumonie, Pyelonephritis, Sepsis, septische Arthritis, Sinusitis, Hautinfektionen, Hautulcera, Infektionen des Harntraktes, Vaskulitis und Wundinfektionen. In der zweijährigen Wirkstoff-kontrollierten Studie, in der Patienten entweder mit Etanercept als Monotherapie, Methotrexat als Monotherapie oder Etanercept in Kombination mit Methotrexat behandelt wurden, waren die Raten der schwerwiegenden Infektionen innerhalb der Behandlungsgruppen vergleichbar. Jedoch kann nicht ausgeschlossen werden, dass die Kombination von Etanercept und Methotrexat mit einem Anstieg der Infektionsrate einhergeht.
• +In klinischen Studien waren Infektionen der oberen Atemwege (Erkältungen) und Sinusitis die am häufigsten auftretenden Infektionen bei Patienten, die Etanercept oder Placebo erhielten. In Placebo-kontrollierten Studien traten Infektionen der oberen Atemwege mit einer Häufigkeit von 17% in der Placebo-Gruppe und von 22% in der Etanercept-Gruppe auf. Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, die an den Placebo-kontrollierten Studien teilnahmen, entsprach dies 0.68 Ereignisse pro Patientenjahr in der Placebo-Gruppe und 0.82 Ereignissen pro Patientenjahr in der Etanercept-Gruppe, unter Berücksichtigung der längeren Beobachtungsdauer der Etanercept-Patienten. In Placebo-kontrollierten Studien wurde für Etanercept keine Zunahme der Häufigkeit von schwerwiegenden Infektionen beobachtet (1.3% für Placebo, 0.9% für Etanercept). Bei den mit Etanercept über eine Dauer von bis zu 48 Monaten behandelten Patienten mit rheumatoider Arthritis wurden bei 6.3% schwerwiegende Infektionen beobachtet, einschliesslich Abszesse (verschiedener Lokationen), Bakteriämie, Bronchitis, Bursitis, Zellulitis, Cholezystitis, Diarrhö, Divertikulitis, Endokarditis (vermutet), Gastroenteritis, Hepatitis B, Herpes Zoster, Beinulcera, Mundinfektionen, Osteomyelitis, Otitis, Peritonitis, Pneumonie, Pyelonephritis, Sepsis, septische Arthritis, Sinusitis, Hautinfektionen, Hautulcera, Infektionen des Harntraktes, Vaskulitis und Wundinfektionen. In der zweijährigen Wirkstoff-kontrollierten Studie, in der Patienten entweder mit Etanercept als Monotherapie, Methotrexat als Monotherapie oder Etanercept in Kombination mit Methotrexat behandelt wurden, waren die Raten der schwerwiegenden Infektionen innerhalb der Behandlungsgruppen vergleichbar. Jedoch kann nicht ausgeschlossen werden, dass die Kombination von Etanercept und Methotrexat mit einem Anstieg der Infektionsrate einhergeht.
• -Im Zusammenhang mit Etanercept wurden opportunistische Infektionen, einschliesslich invasiver Pilz-, Protozoen-, Virus- (einschliesslich Herpes Zoster), Bakterien- (einschliesslich Listeria und Legionella) und atypischer Mycobakterien-Infektionen, gemeldet. In den gepoolten Datensätzen von den 15402 mit Etanercept in klinischen Prüfungen behandelten Patienten betrug die Inzidenz aller opportunistischen Infektionen 0,09%. Die expositionsbereinigte Rate betrug 0,06 Ereignisse pro 100 Patientenjahre.
• +Im Zusammenhang mit Etanercept wurden opportunistische Infektionen, einschliesslich invasiver Pilz-, Protozoen-, Virus- (einschliesslich Herpes Zoster), Bakterien- (einschliesslich Listeria und Legionella) und atypischer Mycobakterien-Infektionen, gemeldet. In den gepoolten Datensätzen von den 15402 mit Etanercept in klinischen Prüfungen behandelten Patienten betrug die Inzidenz aller opportunistischen Infektionen 0.09%. Die expositionsbereinigte Rate betrug 0.06 Ereignisse pro 100 Patientenjahre.
• -In klinischen Prüfungen, die in einem Zeitraum von mehr als 2 Jahren mit 351 an Morbus Bechterew erkrankten und mit Etanercept behandelten Patienten durchgeführt worden sind, wurden 6 maligne Erkrankungen gemeldet. In doppelblinden und offenen Studien über einen Zeitraum von bis zu 2,5 Jahren traten in einer Gruppe von 2711 mit Etanercept behandelte Plaque-Psoriasis Patienten 30 maligne Erkrankungen und 43 Fälle von nicht-melanozytärem Hautkrebs auf.
• +In klinischen Prüfungen, die in einem Zeitraum von mehr als 2 Jahren mit 351 an Morbus Bechterew erkrankten und mit Etanercept behandelten Patienten durchgeführt worden sind, wurden 6 maligne Erkrankungen gemeldet. In doppelblinden und offenen Studien über einen Zeitraum von bis zu 2.5 Jahren traten in einer Gruppe von 2711 mit Etanercept behandelte Plaque-Psoriasis Patienten 30 maligne Erkrankungen und 43 Fälle von nicht-melanozytärem Hautkrebs auf.
• -In der post-marketing Periode wurden über verschiedene Malignome berichtet, v.a. Lymphome (s. unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +In der post-marketing Periode wurden über verschiedene Malignome berichtet, v.a. Lymphome (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -In kontrollierten klinischen Studien zu Etanercept über alle Indikationen betrug die Häufigkeit (kumulative Inzidenz) von interstitieller Lungenerkrankung bei Patienten, die Etanercept ohne begleitendes Methotrexat erhielten, 0,06% (Häufigkeit selten). In den kontrollierten klinischen Studien, in denen eine gleichzeitige Behandlung mit Etanercept und Methotrexat erlaubt war, betrug die Häufigkeit (kumulative Inzidenz) von interstitieller Lungenerkrankung 0,47% (Häufigkeit gelegentlich). Es gab Post-Marketing-Berichte von interstitieller Lungenerkrankung (einschliesslich Pneumonitis und Lungenfibrose), einige davon mit tödlichem Ausgang.
• +In kontrollierten klinischen Studien zu Etanercept über alle Indikationen betrug die Häufigkeit (kumulative Inzidenz) von interstitieller Lungenerkrankung bei Patienten, die Etanercept ohne begleitendes Methotrexat erhielten, 0.06% (Häufigkeit selten). In den kontrollierten klinischen Studien, in denen eine gleichzeitige Behandlung mit Etanercept und Methotrexat erlaubt war, betrug die Häufigkeit (kumulative Inzidenz) von interstitieller Lungenerkrankung 0.47% (Häufigkeit gelegentlich). Es gab Post-Marketing-Berichte von interstitieller Lungenerkrankung (einschliesslich Pneumonitis und Lungenfibrose), einige davon mit tödlichem Ausgang.
• -In der vergleichenden Phase III-Studie SB4-G31-RA, welche an Patienten mit mittelschwerer bis schwerer RA durchgeführt wurde, die gleichzeitig MTX erhielten, wurden erhöhte Serumtransaminasenwerte (ALT ≥3 x oberer Normalwert [Upper Limit Normal, ULN]) bei 16 der mit Benepali behandelten Patienten [5,4%] beobachtet, im Vergleich zu 10 der mit dem Etanercept-Referenzpräparat behandelten Patienten [3,4%].
• +In der vergleichenden Phase III-Studie SB4-G31-RA, welche an Patienten mit mittelschwerer bis schwerer RA durchgeführt wurde, die gleichzeitig MTX erhielten, wurden erhöhte Serumtransaminasenwerte (ALT ≥ 3 x oberer Normalwert [Upper Limit Normal, ULN]) bei 16 der mit Benepali behandelten Patienten [5,4%] beobachtet, im Vergleich zu 10 der mit dem Etanercept-Referenzpräparat behandelten Patienten [3,4%].
• -In kontrollierten klinischen Studien zu Etanercept über alle Indikationen betrug die Häufigkeit (kumulative Inzidenz) von Autoimmunhepatitis bei Patienten, die Etanercept ohne begleitendes Methotrexat erhielten, 0,02% (Häufigkeit selten). In den kontrollierten klinischen Studien, in denen eine gleichzeitige Behandlung mit Etanercept und Methotrexat erlaubt war, betrug die Häufigkeit (kumulative Inzidenz) von Autoimmunhepatitis 0,24% (Häufigkeit gelegentlich).
• +In kontrollierten klinischen Studien zu Etanercept über alle Indikationen betrug die Häufigkeit (kumulative Inzidenz) von Autoimmunhepatitis bei Patienten, die Etanercept ohne begleitendes Methotrexat erhielten, 0.02% (Häufigkeit selten). In den kontrollierten klinischen Studien, in denen eine gleichzeitige Behandlung mit Etanercept und Methotrexat erlaubt war, betrug die Häufigkeit (kumulative Inzidenz) von Autoimmunhepatitis 0.24% (Häufigkeit gelegentlich).
• -In klinischen Studien, in denen Patienten über einen Zeitraum von bis zu 12 Monaten mit zugelassenen Etanercept-Dosierungen behandelt wurden, lag die Gesamtzahl der Antikörperraten gegen Etanercept bei ungefähr 6% bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, 7,5% bei Patienten mit Psoriasis-Arthritis, 2% bei Patienten mit Morbus Bechterew, 7% bei Patienten mit Psoriasis (9,7% bei Kindern und Jugendlichen mit Psoriasis) und 4,8% bei Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis.
• -Der Anteil von Patienten, die in länger andauernden Studien (mit einer Dauer von bis zu 3,5 Jahren) Antikörper gegen Etanercept entwickelten, stieg mit der Zeit erwartungsgemäss an. Dennoch lag die Häufigkeit der bei jeder Auswertung nachgewiesenen Antikörper aufgrund ihres nur vorübergehenden Auftretens üblicherweise bei unter 7% bei Patienten mit rheumatoider Arthritis und denen mit Psoriasis.
• -In einer Langzeitstudie zu Psoriasis, in der Patienten zweimal wöchentlich 50 mg Etanercept über einen längeren Zeitraum von 96 Wochen erhielten, traten bei jeder Kontrolle Antikörper mit einer Häufigkeit von bis zu etwa 9% der Patienten auf.
• +In klinischen Studien, in denen Patienten über einen Zeitraum von bis zu 12 Monaten mit zugelassenen Etanercept-Dosierungen behandelt wurden, lag die Gesamtzahl der Antikörperraten gegen Etanercept bei ungefähr 6% bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, 7.5% bei Patienten mit Psoriasis-Arthritis, 2% bei Patienten mit Morbus Bechterew, 7% bei Patienten mit Psoriasis (9.7% bei Kindern und Jugendlichen mit Psoriasis) und 4.8% bei Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis.
• +Der Anteil von Patienten, die in länger andauernden Studien (mit einer Dauer von bis zu 3.5 Jahren) Antikörper gegen Etanercept entwickelten, stieg mit der Zeit erwartungsgemäss an. Dennoch lag die Häufigkeit der bei jeder Auswertung nachgewiesenen Antikörper aufgrund ihres nur vorübergehenden Auftretens üblicherweise bei unter 7% bei Patienten mit rheumatoider Arthritis und denen mit Psoriasis.
• +In einer Langzeitstudie zu Psoriasis, in der Patienten 2× wöchentlich 50 mg Etanercept über einen längeren Zeitraum von 96 Wochen erhielten, traten bei jeder Kontrolle Antikörper mit einer Häufigkeit von bis zu etwa 9% der Patienten auf.
• +Unerwünschte Wirkungen bei pädiatrischen Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis
• +Die unerwünschten Ereignisse bei pädiatrischen Patienten waren im Allgemeinen bezüglich Häufigkeit und Art denjenigen bei Erwachsenen vergleichbar. Unterschiede gegenüber Erwachsenen und andere spezielle Aspekte werden in den folgenden Abschnitten erläutert.
• +Schwere unerwünschte Wirkungen, die bei 69 Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis im Alter von 2-18 Jahren beschrieben wurden, umfassten Varizellainfektion mit Symptomen einer aseptischen Meningitis, die ohne Folgen abklang (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Gastroenteritis, Depression/Persönlichkeitsstörungen, Hautgeschwüre und Ösophagitis/Gastritis, septischen Schock hervorgerufen durch Gruppe A Streptokokken, Type I Diabetes mellitus, Weichteilinfektion und postoperative Wundinfektion.
• +Bei 43 von 69 (62%) Kindern mit juveniler idiopathischer Arthritis kam es unter der Einnahme von Etanercept während der 3-monatigen Studie (Phase 1 offenes Design) zu einer Infektion. Die Häufigkeit und Schwere der Infektionen war gleich bei den 58 Patienten, die 12 Monate an der unverblindeten Fortführung der Studie teilnahmen. Die bei Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis beschriebenen Infektionen waren im Allgemeinen leicht und mit denjenigen vergleichbar, die normalerweise bei ambulanten pädiatrischen Patienten zu beobachten sind. Die Art und Häufigkeit anderer unerwünschter Reaktionen bei Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis war mit denjenigen vergleichbar, die bei Etanercept-Studien mit Erwachsenen mit rheumatoider Arthritis beobachtet wurden; diese Reaktionen waren überwiegend leicht. Einige unerwünschte Ereignisse wurden bei den 69 Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis, die über 3 Monate mit Etanercept behandelt wurden, im Vergleich zu den 349 Erwachsenen mit chronischer Polyarthritis beobachtet. Hierzu gehörten Kopfschmerzen (19% der Patienten, 1.7 Ereignisse pro Patientenjahr), Nausea (9%, 1.0 Ereignisse pro Patientenjahr), Bauchschmerzen (19%, 0.74 Ereignisse pro Patientenjahr) und Erbrechen (13%, 0.74 Ereignisse pro Patientenjahr).
• +Es lagen 4 Berichte über ein Makrophagen-Aktivierungs-Syndrom in klinischen Studien zu polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis vor.
• +Post-marketing Quellen berichten über Fälle von chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (inklusive Morbus Crohn) und Uveitis in Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis (JIA), die mit Etanercept behandelt wurden, einschliesslich Fälle, die eine positive Rechallenge aufweisen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Unerwünschte Wirkungen bei Kindern und Jugendlichen mit Plaque-Psoriasis
• +In einer 48-wöchigen Studie mit 211 Kindern und Jugendlichen im Alter von 4 bis 17 Jahren mit Plaque-Psoriasis, waren die berichteten Nebenwirkungen denjenigen ähnlich, die in vorangegangenen Studien bei Erwachsenen mit Plaque-Psoriasis beobachtet wurden.
• +Morbus Crohn wurde sowohl in klinischen Studien bei mit Etanercept behandelten pädiatrischen Patienten mit Plaque Psoriasis (alle mit Psoriasis-Arthritis in der Vorgeschichte), als auch bei JIA Patienten mit manifester Psoriasis aus Post-marketing Quellen beobachtet.
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• +
• -Die subkutane Gabe von Einzeldosen von 2000 mg Etanercept/kg oder die intravenöse Einzelgabe von 1000 mg Etanercept/kg rief in Mäusen oder Ratten keine Letalität oder sichtbaren Anzeichen von Toxizität hervor. Nach zweimal wöchentlicher subkutaner Gabe von Dosierungen (15 mg/kg), die, bezogen auf AUC, zu Serumspiegeln führten, die mehr als 27-fach höher waren als bei RA-Patienten nach Gabe der empfohlenen Dosis von 25 mg, über 4 oder 26 Wochen wurde keine Dosis-begrenzende oder Zielorgan-Toxizität durch Etanercept in Cynomolgus-Affen hervorgerufen. Auch in RA-Patienten wurde während der klinischen Studien keine Dosis-begrenzende Toxizität beobachtet. Die höchste untersuchte Dosis war die intravenöse Gabe von 32 mg/m² gefolgt von zweimal wöchentlichen subkutanen Gaben von 16 mg/m². Ein RA-Patient verabreichte sich selber versehentlich zweimal wöchentlich 62 mg Etanercept über einen Zeitraum von 3 Wochen, ohne Auftreten von unerwarteten Nebenwirkungen. Ein Antidot für Etanercept ist nicht bekannt.
• +Die subkutane Gabe von Einzeldosen von 2000 mg Etanercept/kg oder die intravenöse Einzelgabe von 1000 mg Etanercept/kg rief in Mäusen oder Ratten keine Letalität oder sichtbaren Anzeichen von Toxizität hervor. Nach 2× wöchentlicher subkutaner Gabe von Dosierungen (15 mg/kg), die, bezogen auf AUC, zu Serumspiegeln führten, die mehr als 27-fach höher waren als bei RA-Patienten nach Gabe der empfohlenen Dosis von 25 mg, über 4 oder 26 Wochen wurde keine Dosis-begrenzende oder Zielorgan-Toxizität durch Etanercept in Cynomolgus-Affen hervorgerufen. Auch in RA-Patienten wurde während der klinischen Studien keine Dosis-begrenzende Toxizität beobachtet. Die höchste untersuchte Dosis war die intravenöse Gabe von 32 mg/m² gefolgt von 2×wöchentlichen subkutanen Gaben von 16 mg/m². Ein RA-Patient verabreichte sich selber versehentlich 2× wöchentlich 62 mg Etanercept über einen Zeitraum von 3 Wochen, ohne Auftreten von unerwarteten Nebenwirkungen.
• +Behandlung
• +Ein Antidot für Etanercept ist nicht bekannt.
• -L04AB01
• -Etanercept ist ein menschliches Tumornekrosefaktor-Rezeptor-p75-Fc-Fusionsprotein, das durch rekombinante DNA-Technologie über Genexpression an der Eierstockzelllinie des Chinesischen Hamsters (CHO) gewonnen wird. Etanercept ist ein Dimer eines chimären Proteins, das durch Verschmelzung der extrazellulären Ligandenbindungsdomäne des menschlichen Tumornekrosefaktor-Rezeptor-2 (TNFR2/p75) mit der Fc-Domäne des menschlichen IgG1 gentechnisch hergestellt wird. Diese Fc-Komponente enthält die Scharnier-, CH2- und CH3-Regionen, nicht aber die CH1-Region des IgG1. Etanercept enthält 934 Aminosäuren und hat ein Molekulargewicht von ca. 150 Kilodalton. Die Aktivität wird bestimmt durch Messung der Fähigkeit von Etanercept, die von TNFα hervorgerufene Wachstumshemmung von A375-Zellen zu neutralisieren. Die spezifische Aktivität von Etanercept beträgt 1,7× 106 Einheiten/mg.
• +L04AB01.
• +Benepali ist ein Biosimilar.
• +Wirkungsmechanismus
• +Etanercept ist ein menschliches Tumornekrosefaktor-Rezeptor-p75-Fc-Fusionsprotein, das durch rekombinante DNA-Technologie über Genexpression an der Eierstockzelllinie des Chinesischen Hamsters (CHO) gewonnen wird. Etanercept ist ein Dimer eines chimären Proteins, das durch Verschmelzung der extrazellulären Ligandenbindungsdomäne des menschlichen Tumornekrosefaktor-Rezeptor-2 (TNFR2/p75) mit der Fc-Domäne des menschlichen IgG1 gentechnisch hergestellt wird. Diese Fc-Komponente enthält die Scharnier-, CH2- und CH3-Regionen, nicht aber die CH1-Region des IgG1. Etanercept enthält 934 Aminosäuren und hat ein Molekulargewicht von ca. 150 Kilodalton. Die Aktivität wird bestimmt durch Messung der Fähigkeit von Etanercept, die von TNFα hervorgerufene Wachstumshemmung von A375-Zellen zu neutralisieren. Die spezifische Aktivität von Etanercept beträgt 1.7× 106 Einheiten/mg.
• +Pharmakodynamik
• +
• -In diesem Abschnitt werden Daten aus vier randomisierten, kontrollierten Studien und zwei zusätzlichen Studien mit offenem Design (V und VI) bei erwachsenen Patienten mit rheumatoider Arthritis, einer Studie bei erwachsenen Patienten mit Psoriasis-Arthritis, vier Studien bei erwachsenen Patienten mit Morbus Bechterew sowie vier Studien mit offenem Design bei erwachsenen Patienten mit Plaque-Psoriasis dargelegt.
• +In diesem Abschnitt werden Daten aus vier randomisierten, kontrollierten Studien und zwei zusätzlichen Studien mit offenem Design (V und VI) bei erwachsenen Patienten mit rheumatoider Arthritis, drei Studien zur juvenilen idiopathischen Arthritis, einer Studie bei erwachsenen Patienten mit Psoriasis-Arthritis, vier Studien bei erwachsenen Patienten mit Morbus Bechterew, einer Studie bei pädiatrischen Patienten mit Plaque-Psoriasis, sowie vier Studien mit offenem Design bei erwachsenen Patienten mit Plaque-Psoriasis dargelegt.
• -Die erste Studie beurteilte 234 Patienten mit aktiver RA, die ≥18 Jahre alt waren, deren Therapie mit mindestens einem aber nicht mehr als vier krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (DMARD, z.B. Hydroxychloroquin, orales oder injizierbares Gold, Methotrexat, Azathioprin, D-Penicillamin, Sulfasalazin) versagt hatte und die ≥12 schmerzhafte Gelenke, ≥10 geschwollene Gelenke und entweder eine BSG ≥28 mm/h, CRP >2,0 mg/dl oder eine Morgensteifigkeit für ≥45 Minuten hatten. Dosen von 10 mg oder 25 mg Etanercept oder Placebo wurden 6 Monate lang zweimal wöchentlich subkutan verabreicht.
• +Die erste Studie beurteilte 234 Patienten mit aktiver RA, die ≥18 Jahre alt waren, deren Therapie mit mindestens einem aber nicht mehr als vier krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (DMARD, z.B. Hydroxychloroquin, orales oder injizierbares Gold, Methotrexat, Azathioprin, D-Penicillamin, Sulfasalazin) versagt hatte und die ≥12 schmerzhafte Gelenke, ≥10 geschwollene Gelenke und entweder eine BSG ≥28 mm/h, CRP >2.0 mg/dl oder eine Morgensteifigkeit für ≥45 Minuten hatten. Dosen von 10 mg oder 25 mg Etanercept oder Placebo wurden 6 Monate lang 2× wöchentlich subkutan verabreicht.
• -In einer randomisierten, Wirkstoff-kontrollierten Studie mit verblindeter röntgenologischer Auswertung als primärem Endpunkt wurde die Wirksamkeit von Etanercept mit der nach oraler Gabe von Methotrexat verglichen. In die Studie eingeschlossen waren 632 erwachsene Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis (<3 Jahre seit Krankheitsbeginn), die zuvor nicht mit Methotrexat behandelt worden waren. Die Einschlusskriterien waren >12 druckempfindliche Gelenke, >10 geschwollene Gelenke, und entweder eine Blutsenkgeschwindigkeit von >28 mm/h, eine Serumkonzentration von C-reaktivem Protein von >2.0 mg/dl oder aber eine Morgensteifigkeit über >45 Minuten. Dosierungen von 10 mg oder 25 mg Etanercept wurden über eine Dauer von bis zu 24 Monaten zweimal wöchentlich subkutan verabreicht. Die Methotrexat-Dosen wurden von 7,5 mg/Woche bis maximal 20 mg/Woche innerhalb der ersten 8 Studienwochen erhöht und danach für eine Dauer von bis zu 24 Monaten beibehalten. Die mit 25 mg Etanercept erzielte klinische Besserung sowie das Ansprechen auf die Therapie innerhalb von 2 Wochen entsprachen den Beobachtungen in den vorherigen Studien und hielten über die Dauer von bis zu 24 Monaten an. Durch die Gabe von 25 mg Etanercept wurde ein im Vergleich zu Methotrexat schneller Wirkungseintritt erzielt. Bei Studienbeginn war die Bewegungsfreiheit der Patienten mittelmässig eingeschränkt, mit einem mittleren HAQ Score von 1,4-1,5. Die Behandlung mit 25 mg Etanercept führte nach 12 Monaten zu einer erheblichen Verbesserung. Dabei erzielten etwa 44% der Patienten einen Wert im Normbereich (HAQ Score <0.5). Dieser Erfolg hielt auch im zweiten Studienjahr an.
• +In einer randomisierten, Wirkstoff-kontrollierten Studie mit verblindeter röntgenologischer Auswertung als primärem Endpunkt wurde die Wirksamkeit von Etanercept mit der nach oraler Gabe von Methotrexat verglichen. In die Studie eingeschlossen waren 632 erwachsene Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis (<3 Jahre seit Krankheitsbeginn), die zuvor nicht mit Methotrexat behandelt worden waren. Die Einschlusskriterien waren >12 druckempfindliche Gelenke, >10 geschwollene Gelenke, und entweder eine Blutsenkgeschwindigkeit von >28 mm/h, eine Serumkonzentration von C-reaktivem Protein von >2.0 mg/dl oder aber eine Morgensteifigkeit über >45 Minuten. Dosierungen von 10 mg oder 25 mg Etanercept wurden über eine Dauer von bis zu 24 Monaten 2× wöchentlich subkutan verabreicht. Die Methotrexat-Dosen wurden von 7.5 mg/Woche bis maximal 20 mg/Woche innerhalb der ersten 8 Studienwochen erhöht und danach für eine Dauer von bis zu 24 Monaten beibehalten. Die mit 25 mg Etanercept erzielte klinische Besserung sowie das Ansprechen auf die Therapie innerhalb von 2 Wochen entsprachen den Beobachtungen in den vorherigen Studien und hielten über die Dauer von bis zu 24 Monaten an. Durch die Gabe von 25 mg Etanercept wurde ein im Vergleich zu Methotrexat schneller Wirkungseintritt erzielt. Bei Studienbeginn war die Bewegungsfreiheit der Patienten mittelmässig eingeschränkt, mit einem mittleren HAQ Score von 1.4-1.5. Die Behandlung mit 25 mg Etanercept führte nach 12 Monaten zu einer erheblichen Verbesserung. Dabei erzielten etwa 44% der Patienten einen Wert im Normbereich (HAQ Score <0.5). Dieser Erfolg hielt auch im zweiten Studienjahr an.
• -In einer weiteren Wirkstoff-kontrollierten, doppelblinden, randomisierten Studie wurden die klinische Wirksamkeit, die Unbedenklichkeit und die röntgenologische Progression bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, die mit Etanercept als Monotherapie (25 mg zweimal wöchentlich), Methotrexat als Monotherapie (7.5 bis 20 mg wöchentlich, Dosis im Median 20 mg) behandelt wurden, und die gleichzeitig gestartete Kombinationstherapie von Etanercept und Methotrexat verglichen. In die Studie waren 682 erwachsene Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis (6-monatige bis 20-jährige Dauer; Median 5 Jahre) eingeschlossen, die ein weniger als zufriedenstellendes Ansprechen auf mindestens 1 Basistherapeutikum (DMARD), ausser Methotrexat, aufwiesen.
• +In einer weiteren Wirkstoff-kontrollierten, doppelblinden, randomisierten Studie wurden die klinische Wirksamkeit, die Unbedenklichkeit und die röntgenologische Progression bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, die mit Etanercept als Monotherapie (25 mg 2× wöchentlich), Methotrexat als Monotherapie (7.5 bis 20 mg wöchentlich, Dosis im Median 20 mg) behandelt wurden, und die gleichzeitig gestartete Kombinationstherapie von Etanercept und Methotrexat verglichen. In die Studie waren 682 erwachsene Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis (6-monatige bis 20-jährige Dauer; Median 5 Jahre) eingeschlossen, die ein weniger als zufriedenstellendes Ansprechen auf mindestens 1 DMARD, ausser Methotrexat, aufwiesen.
• -ACR 20 58,8% 65,5% 74,5%†,φ
• -ACR 50 36,4% 43,0% 63,2%†,φ
• -ACR 70 16,7% 22,0% 39,8%†,φ
• +ACR 20 58.8% 65.5% 74.5%†,φ
• +ACR 50 36.4% 43.0% 63.2%†,φ
• +ACR 70 16.7% 22.0% 39.8%†,φ
• -Ausgangswertb 5,5 5,7 5,5
• -Woche 52b 3,0 3,0 2,3†,φ
• +Ausgangswertb 5.5 5.7 5.5
• +Woche 52b 3.0 3.0 2.3†,φ
• -Ausgangswert 1,7 1,7 1,8
• -Woche 52 1,1 1,0 0,8†,φ
• +Ausgangswert 1.7 1.7 1.8
• +Woche 52 1.1 1.0 0.8†,φ
• -c: Remission wird definiert als DAS <1,6.
• +c: Remission wird definiert als DAS <1.6.
• -†: p<0,05 für den Vergleich von Etanercept + Methotrexat vs. Methotrexat.
• -φ: p<0,05 für den Vergleich von Etanercept + Methotrexat vs. Etanercept.
• +†: p<0.05 für den Vergleich von Etanercept + Methotrexat vs. Methotrexat.
• +φ: p<0.05 für den Vergleich von Etanercept + Methotrexat vs. Etanercept.
• -*: p<0,05 für den Vergleich von Etanercept vs. Methotrexat
• -†: p<0,05 für den Vergleich von Etanercept + Methotrexat vs. Methotrexat.
• -Φ: p<0,05 für den Vergleich von Etanercept + Methotrexat vs. Etanercept.
• +*: p<0.05 für den Vergleich von Etanercept vs. Methotrexat
• +†: p<0.05 für den Vergleich von Etanercept + Methotrexat vs. Methotrexat.
• +Φ: p<0.05 für den Vergleich von Etanercept + Methotrexat vs. Etanercept.
• -In der Analyse wurden alle Patienten, die die Studie aus irgend einem Grund abbrachen, als Patienten mit Progression angesehen, wobei der Prozentsatz an Patienten ohne Progression (TSS Änderung ≤0,5) nach 24 Monaten in den mit Etanercept in Kombination mit Methotrexat behandelten Patientengruppen im Vergleich zu denen, die nur mit Etanercept oder nur mit Methotrexat behandelt wurden (62%, 50% bzw. 36%; p<0,05), grösser war. Der Unterschied zwischen einer Monotherapie mit Etanercept oder Methotrexat war ebenfalls signifikant (p<0,05). Bei Patienten, die die gesamte Therapie von 24 Monaten absolvierten, lagen die Nicht-Progressionsraten bei jeweils 78%, 70% bzw. 61%.
• -Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von 50 mg Etanercept (zwei subkutane Injektionen zu je 25 mg) wurden in einer doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie bei 420 Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis bewertet. In dieser Studie erhielten 53 Patienten Placebo, 214 Patienten einmal wöchentlich 50 mg Etanercept sowie 153 Patienten zweimal wöchentlich 25 mg Etanercept. Die Sicherheits- und Wirksamkeitsprofile der beiden Behandlungsregime für Etanercept waren in der achten Woche bezüglich des Effektes auf Zeichen und Symptome der rheumatoiden Arthritis vergleichbar.
• +In der Analyse wurden alle Patienten, die die Studie aus irgend einem Grund abbrachen, als Patienten mit Progression angesehen, wobei der Prozentsatz an Patienten ohne Progression (TSS Änderung ≤0.5) nach 24 Monaten in den mit Etanercept in Kombination mit Methotrexat behandelten Patientengruppen im Vergleich zu denen, die nur mit Etanercept oder nur mit Methotrexat behandelt wurden (62%, 50% bzw. 36%; p<0.05), grösser war. Der Unterschied zwischen einer Monotherapie mit Etanercept oder Methotrexat war ebenfalls signifikant (p<0.05). Bei Patienten, die die gesamte Therapie von 24 Monaten absolvierten, lagen die Nicht-Progressionsraten bei jeweils 78%, 70% bzw. 61%.
• +Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von 50 mg Etanercept (zwei subkutane Injektionen zu je 25 mg) wurden in einer doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie bei 420 Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis bewertet. In dieser Studie erhielten 53 Patienten Placebo, 214 Patienten 1× wöchentlich 50 mg Etanercept sowie 153 Patienten 2× wöchentlich 25 mg Etanercept. Die Sicherheits- und Wirksamkeitsprofile der beiden Behandlungsregime für Etanercept waren in der achten Woche bezüglich des Effektes auf Zeichen und Symptome der rheumatoiden Arthritis vergleichbar.
• -Die Studie V untersuchte 89 Patienten mit ähnlichen Einschlusskriterien wie in der zuerst aufgeführten Studie, ausser dass die Patienten in Studie V zusätzlich mindestens 6 Monate lang Methotrexat mit einer stabilen Dosis (12,5 bis 25 mg/Woche) für mindestens 4 Wochen erhalten hatten und mindestens 6 schmerzhafte Gelenke hatten. Die Patienten erhielten zusätzlich zu ihrer stabilen Dosis von Methotrexat 6 Monate lang eine Dosis von 25 mg Etanercept oder Placebo zweimal wöchentlich subkutan.
• -In der Studie VI schliesslich wurden 559 Patienten untersucht, die ähnliche Einschlusskriterien wie in der zuerst aufgeführten Studie erfüllten. Die Patienten wurden bis zu 6 Monate lang mit einem von vier Dosierungsschemata von Etanercept (10 mg einmal wöchentlich, 10 mg zweimal wöchentlich, 25 mg einmal wöchentlich oder 25 mg zweimal wöchentlich) behandelt.
• +Die Studie V untersuchte 89 Patienten mit ähnlichen Einschlusskriterien wie in der zuerst aufgeführten Studie, ausser dass die Patienten in Studie V zusätzlich mindestens 6 Monate lang Methotrexat mit einer stabilen Dosis (12.5 bis 25 mg/Woche) für mindestens 4 Wochen erhalten hatten und mindestens 6 schmerzhafte Gelenke hatten. Die Patienten erhielten zusätzlich zu ihrer stabilen Dosis von Methotrexat 6 Monate lang eine Dosis von 25 mg Etanercept oder Placebo 2× wöchentlich subkutan.
• +In der Studie VI schliesslich wurden 559 Patienten untersucht, die ähnliche Einschlusskriterien wie in der zuerst aufgeführten Studie erfüllten. Die Patienten wurden bis zu 6 Monate lang mit einem von vier Dosierungsschemata von Etanercept (10 mg 1× wöchentlich, 10 mg 2× wöchentlich, 25 mg 1× wöchentlich oder 25 mg 2× wöchentlich) behandelt.
• +Kinder und Jugendliche mit juveniler idiopathischer Arthritis
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Etanercept wurde in einer zweiphasigen Studie bei 69 Kindern mit polyartikulär verlaufender juveniler idiopathischer Arthritis untersucht, bei denen die Erkrankung in unterschiedlichen Formen (Polyarthritis, Oligoarthritis, systemischer Beginn) einsetzte. In die Studie wurden Patienten im Alter zwischen 4 und 17 Jahren mit mässiger bis schwerer aktiver, polyartikulär verlaufender juveniler idiopathischer Arthritis aufgenommen, die nicht auf eine Behandlung mit Methotrexat ansprachen oder bei denen eine Methotrexatintoleranz bestand. Die Patienten erhielten weiterhin eine stabile Dosis eines einzelnen nichtsteroidalen Antirheumatikums und/oder Prednisolon (<0.2 mg/kg/d bzw. maximal 10 mg). In der ersten Phase der Studie erhielten alle Patienten 0.4 mg/kg Etanercept (maximal 25 mg pro Dosis) subkutan 2× wöchentlich. In der zweiten Phase wurden die Patienten mit einer klinischen Reaktion an Tag 90 über 4 Monate in die Behandlungsarme Etanercept oder Placebo randomisiert und auf ein Aufflammen der Erkrankung überwacht. Das Ansprechen wurde anhand des American College of Rheumatology Pedatric (ACR Pedi) 30-Score beurteilt. Diese wird als eine Verbesserung von ≥30% bei mindestens 3 von 6 und einer Verschlechterung von ≥30% bei nicht mehr als 1 von 6 JRA-Schlüsselkriterien definiert, u.a. die Anzahl der aktiven Gelenke, Bewegungseinschränkung, Gesamtbeurteilung durch Arzt und Patient/Eltern, funktionale Beurteilung und Blutsenkungsreaktion (BSR). Ein Aufflammen der Erkrankung wurde als eine Verschlechterung von ≥30% bei 3 von 6 JRA-Schlüsselkriterien, eine Verbesserung von ≥30% bei nicht mehr als 1 der 6 JRA-Schlüsselkriterien sowie ein Minimum von zwei aktiven Gelenken definiert.
• +In der ersten Phase der Studie zeigten 51 von 69 Patienten (74%) eine klinische Reaktion und wurden in die zweite Phase aufgenommen. In dieser zweiten Phase kam es bei 6 von 25 Patienten (24%), die weiterhin Etanercept erhielten, zu einem Aufflammen der Erkrankung im Vergleich zu 20 von 26 Patienten (77%), die Placebo erhielten (p=0.007). Vom Beginn der zweiten Phase an betrug die mittlere Zeit bis zum Aufflammen ≥116 Tage bei Patienten, die Etanercept erhielten und 26 Tage bei Patienten unter Placebo. Jede Komponente der JRA-Schlüsselkriterien verschlimmerte sich im Behandlungsarm Placebo und blieb im Behandlungsarm Etanercept stabil bzw. verbesserte sich sogar. Die Daten legten die Möglichkeit einer höheren Aufflammrate unter Patienten mit einer höheren BSR zur Baseline nahe. Von den Patienten, die an Tag 90 eine klinische Reaktion aufwiesen und in der zweiten Phase der Studie aufgenommen wurden, zeigten einige der Patienten, die weiterhin Etanercept erhielten, von Monat 3 bis Monat 7 weitere Verbesserungen, während jene, die Placebo erhielten, keine Verbesserungen aufwiesen.
• +Bei 58 pädiatrischen Patienten (Alter bei Studieneinschluss ab 4 Jahre) aus der oben beschriebenen Studie wurde die Behandlung mit Etanercept bis zu 10 Jahre in einer offenen Langzeitstudie zur Prüfung der Sicherheit fortgesetzt. Die Häufigkeit von schwerwiegenden Nebenwirkungen und schwerwiegenden Infektionen nahm während der Langzeitanwendung nicht zu.
• +Die Langzeitsicherheit einer Etanercept-Monotherapie (n=103), Etanercept in Kombination mit Methotrexat (n=294) oder einer Methotrexat-Monotherapie (n=197) wurde in einer Registerstudie über 3 Jahre an 594 Kindern im Alter von 2-18 Jahren mit juveniler idiopathischer Arthritis untersucht. Davon waren 39 Kinder im Alter von 2-3 Jahren. Bei Patienten, die mit Etanercept im Vergleich zu Methotrexat alleine behandelt wurden, wurden allgemein häufiger Infektionen berichtet (3.8 versus 2%) und die mit der Anwendung von Etanercept assoziierten Infektionen waren von schwerwiegenderer Art.
• +In einer anderen offenen, einarmigen Studie wurden 60 Patienten mit erweiterter (extended) Oligoarthritis (15 Patienten im Alter von 2-4, 23 Patienten im Alter von 5-11 und 22 Patienten im Alter von 12-17 Jahren), 38 Patienten mit Enthesitis-assoziierter Arthritis (12-17 Jahre alt) und 29 Patienten mit Psoriasis-Arthritis 12-17 Jahre alt) über 12 Wochen mit einer wöchentlichen Dosis von 0.8 mg/kg KG Etanercept (bis zu einer Maximaldosis von 50 mg) behandelt. In jedem JIA-Subtyp erfüllte die Mehrheit der Patienten die ACR-Pedi-30-Kriterien und zeigten klinische Verbesserungen in sekundären Endpunkten wie Anzahl schmerzhafter Gelenke und Gesamtbeurteilung des Arztes. Das Sicherheitsprofil war mit demjenigen aus anderen JIA-Studien konsistent.
• +Es wurden keine Studien an Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis durchgeführt, um den Einfluss einer kontinuierlichen Etanercept-Behandlung bei Patienten zu beurteilen, die nicht innerhalb von 3 Monaten nach Therapiebeginn auf Etanercept ansprechen. Es wurden ebenfalls keine Studien bei Patienten mit JIA durchgeführt, um die Auswirkungen eines Absetzens oder einer Reduktion der empfohlenen Etanercept-Dosis nach Langzeitanwendung zu untersuchen.
• -Die Wirksamkeit von Etanercept wurde in einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie bei 205 Patienten mit Psoriasis-Arthritis untersucht. Die Patienten waren in einem Alter von 18 bis 70 Jahren und hatten eine aktive Psoriasis-Arthritis (≥3 geschwollene Gelenke, ≥3 druckempfindliche Gelenke) in mindestens einer der folgenden Verlaufsformen: (1) Befall der distalen Interphalangealgelenke (DIP); (2) polyartikuläre Arthritis (Fehlen von Rheumaknoten und Vorliegen einer Psoriasis); (3) Arthritis mutilans; (4) asymmetrische Psoriasis-Arthritis; oder (5) Spondylitis-ähnliche Ankylose. Die Patienten hatten auch Psoriasis (Plaque-Typ), bei der die charakteristische Zielläsion einen Durchmesser von ≥2 cm aufwies. Die Patienten waren zuvor mit nicht-steroidalen Antirheumatika (86%), Basistherapeutika (80%) und Kortikosteroiden (24%) behandelt worden. Die Patienten, die gleichzeitig mit Methotrexat behandelt wurden (konstante Dosis für ≥2 Monate), konnten die Methotrexat-Therapie mit der eingestellten Dosis von ≤25 mg Methotrexat/Woche fortsetzen. Etanercept in einer Dosierung von 25 mg (basierend auf Dosis-Findungsstudien bei Patienten mit rheumatoider Arthritis) oder Placebo wurden zweimal wöchentlich subkutan über eine Dauer von 6 Monaten verabreicht. Am Ende der doppelblinden Studie konnten die Patienten an einer offenen Langzeit-Fortsetzungsstudie mit einer Gesamtlaufzeit von bis zu 2 Jahren teilnehmen.
• +Die Wirksamkeit von Etanercept wurde in einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie bei 205 Patienten mit Psoriasis-Arthritis untersucht. Die Patienten waren in einem Alter von 18 bis 70 Jahren und hatten eine aktive Psoriasis-Arthritis (≥3 geschwollene Gelenke, ≥3 druckempfindliche Gelenke) in mindestens einer der folgenden Verlaufsformen: (1) Befall der distalen Interphalangealgelenke (DIP); (2) polyartikuläre Arthritis (Fehlen von Rheumaknoten und Vorliegen einer Psoriasis); (3) Arthritis mutilans; (4) asymmetrische Psoriasis-Arthritis; oder (5) Spondylitis-ähnliche Ankylose. Die Patienten hatten auch Psoriasis (Plaque-Typ), bei der die charakteristische Zielläsion einen Durchmesser von ≥2 cm aufwies. Die Patienten waren zuvor mit nicht-steroidalen Antirheumatika (86%), Basistherapeutika (80%) und Kortikosteroiden (24%) behandelt worden. Die Patienten, die gleichzeitig mit Methotrexat behandelt wurden (konstante Dosis für ≥2 Monate), konnten die Methotrexat-Therapie mit der eingestellten Dosis von ≤25 mg Methotrexat/Woche fortsetzen. Etanercept in einer Dosierung von 25 mg (basierend auf Dosis-Findungsstudien bei Patienten mit rheumatoider Arthritis) oder Placebo wurden 2× wöchentlich subkutan über eine Dauer von 6 Monaten verabreicht. Am Ende der doppelblinden Studie konnten die Patienten an einer offenen Langzeit-Fortsetzungsstudie mit einer Gesamtlaufzeit von bis zu 2 Jahren teilnehmen.
• -a: 25 mg Etanercept subkutan zweimal wöchentlich
• -b : p<0,001, im Vergleich zu Placebo.
• -c : p<0,01, im Vergleich zu Placebo.
• -Bei den Patienten mit Psoriasis-Arthritis, die mit Etanercept behandelt wurden, war das klinische Ansprechen bereits beim ersten Besuch (nach 4 Wochen) feststellbar und hielt über die gesamte Therapiedauer von 6 Monaten an. Etanercept war signifikant besser als Placebo in allen Parametern der Krankheitsaktivität (p<0,001). Die Ansprechraten waren mit und ohne Methotrexat als Begleitmedikation miteinander vergleichbar. Die Lebensqualität der Patienten mit Psoriasis-Arthritis wurde zu jedem Zeitpunkt mit Hilfe der im HAQ aufgeführten Fragen zu physischen Einschränkungen ermittelt. Im Vergleich zu Placebo zeigte sich bei den mit Etanercept behandelten Patienten zu allen Zeitpunkten eine signifikante Besserung der Parameter zu physischen Einschränkungen (p<0,001).
• +a: 25 mg Etanercept subkutan 2× wöchentlich
• +b : p<0.001, im Vergleich zu Placebo.
• +c : p<0.01, im Vergleich zu Placebo.
• +Bei den Patienten mit Psoriasis-Arthritis, die mit Etanercept behandelt wurden, war das klinische Ansprechen bereits beim ersten Besuch (nach 4 Wochen) feststellbar und hielt über die gesamte Therapiedauer von 6 Monaten an. Etanercept war signifikant besser als Placebo in allen Parametern der Krankheitsaktivität (p<0.001). Die Ansprechraten waren mit und ohne Methotrexat als Begleitmedikation miteinander vergleichbar. Die Lebensqualität der Patienten mit Psoriasis-Arthritis wurde zu jedem Zeitpunkt mit Hilfe der im HAQ aufgeführten Fragen zu physischen Einschränkungen ermittelt. Im Vergleich zu Placebo zeigte sich bei den mit Etanercept behandelten Patienten zu allen Zeitpunkten eine signifikante Besserung der Parameter zu physischen Einschränkungen (p<0.001).
• -Monat 12 1,00 (0,29) -0,03 (0,09)a
• +Monat 12 1.00 (0.29) -0.03 (0.09)a
• -a: p=0,0001, im Vergleich zu Placebo.
• +a: p=0.0001, im Vergleich zu Placebo.
• -Es wurde keine Studie bei Patienten mit Psoriasis Arthritis unter Anwendung des Dosierungsschemas von 50 mg Etanercept einmal wöchentlich durchgeführt. Die Evidenz zur Wirksamkeit dieses Verabreichungsschemas bei Patienten mit Psoriasis Arthritis stützt sich auf die Resultate einer Studie bei Patienten mit Morbus Bechterew.
• +Es wurde keine Studie bei Patienten mit Psoriasis Arthritis unter Anwendung des Dosierungsschemas von 50 mg Etanercept 1× wöchentlich durchgeführt. Die Evidenz zur Wirksamkeit dieses Verabreichungsschemas bei Patienten mit Psoriasis Arthritis stützt sich auf die Resultate einer Studie bei Patienten mit Morbus Bechterew.
• -Die Wirksamkeit von Etanercept bei Morbus Bechterew wurde in vier randomisierten, doppelblinden Studien bei 401 Patienten mit Morbus Bechterew untersucht, indem die 2-mal wöchentliche Gabe von 25 mg Etanercept verglichen wurde mit Placebo. Insgesamt wurden 401 Patienten in die Studie aufgenommen, von denen 203 mit Etanercept behandelt wurden. Die umfangreichste Studie schloss Patienten (n=277) im Alter von 18 bis 70 Jahren mit aktivem Morbus Bechterew ein. Der aktive Morbus Bechterew war definiert durch jeweils ≥30 Punkte auf den visuellen Analogskalen (VAS) für die jeweils durchschnittliche Dauer und Intensität der Morgensteifigkeit sowie mit einem VAS-Wert ≥30 bei mindestens 2 der folgenden 3 Parametern: globale Einschätzung durch den Patienten, durchschnittliche VAS-Werte für nächtliche und globale Rückenschmerzen, Durchschnittswert aus den 10 Fragen des Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index (BASFI). Patienten, die auf Basistherapeutika, nicht-steroidale Antirheumatika oder Kortikosteroide eingestellt waren, konnten diese in unveränderter Dosierung fortführen. Patienten mit vollständiger Ankylose der Wirbelsäule wurden nicht in die Studie aufgenommen. Etanercept in einer Dosierung von 25 mg (basierend auf Dosisfindungsstudien bei Patienten mit rheumatoider Arthritis) oder Placebo wurde für die Dauer von 6 Monaten zweimal wöchentlich subkutan verabreicht.
• +Die Wirksamkeit von Etanercept bei Morbus Bechterew wurde in vier randomisierten, doppelblinden Studien bei 401 Patienten mit Morbus Bechterew untersucht, indem die 2× wöchentliche Gabe von 25 mg Etanercept verglichen wurde mit Placebo. Insgesamt wurden 401 Patienten in die Studie aufgenommen, von denen 203 mit Etanercept behandelt wurden. Die umfangreichste Studie schloss Patienten (n=277) im Alter von 18 bis 70 Jahren mit aktivem Morbus Bechterew ein. Der aktive Morbus Bechterew war definiert durch jeweils ≥30 Punkte auf den visuellen Analogskalen (VAS) für die jeweils durchschnittliche Dauer und Intensität der Morgensteifigkeit sowie mit einem VAS-Wert ≥30 bei mindestens 2 der folgenden 3 Parametern: globale Einschätzung durch den Patienten, durchschnittliche VAS-Werte für nächtliche und globale Rückenschmerzen, Durchschnittswert aus den 10 Fragen des Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index (BASFI). Patienten, die auf Basistherapeutika, nicht-steroidale Antirheumatika oder Kortikosteroide eingestellt waren, konnten diese in unveränderter Dosierung fortführen. Patienten mit vollständiger Ankylose der Wirbelsäule wurden nicht in die Studie aufgenommen. Etanercept in einer Dosierung von 25 mg (basierend auf Dosisfindungsstudien bei Patienten mit rheumatoider Arthritis) oder Placebo wurde für die Dauer von 6 Monaten 2× wöchentlich subkutan verabreicht.
• -a : p<0,001, im Vergleich zu Placebo.
• -b : p=0,002, im Vergleich zu Placebo.
• +a : p<0.001, im Vergleich zu Placebo.
• +b : p=0.002, im Vergleich zu Placebo.
• -In einer vierten Untersuchung wurde in einer doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie mit 356 Patienten mit Morbus Bechterew die Sicherheit und Wirksamkeit von 50 mg Etanercept (2 subkutane Injektionen zu 25 mg) verabreicht 1-mal wöchentlich versus 25 mg Etanercept verabreicht 2-mal wöchentlich geprüft. Das Sicherheits- und Wirksamkeitsprofil der beiden Verabreichungsschematas (50 mg 1-mal wöchentlich oder 25 mg 2-mal wöchentlich) waren ähnlich.
• +In einer vierten Untersuchung wurde in einer doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie mit 356 Patienten mit Morbus Bechterew die Sicherheit und Wirksamkeit von 50 mg Etanercept (2 subkutane Injektionen zu 25 mg) verabreicht 1× wöchentlich versus 25 mg Etanercept verabreicht 2×wöchentlich geprüft. Das Sicherheits- und Wirksamkeitsprofil der beiden Verabreichungsschematas (50 mg 1× wöchentlich oder 25 mg 2× wöchentlich) waren ähnlich.
• -Bei der Studie 1 handelte es sich um eine Phase-2-Studie mit Patienten im Alter von ≥18 Jahren mit einer aktiven, aber klinisch stabilen Plaque-Psoriasis, von der ≥10% der Körperoberfläche betroffen war. 112 Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder zweimal in der Woche eine Etanercept-Dosis von 25 mg (n=57) oder zweimal in der Woche Placebo (n=55) für einen Zeitraum von 24 Wochen.
• -In Studie 2 wurden 652 Patienten mit chronischer Plaque-Psoriasis beurteilt; die Einschlusskriterien waren mit denen der Studie 1 identisch. Zusätzlich musste ein Psoriasis Area and Severity Index (PASI) von mindestens 10 während der Screeningphase vorliegen. Etanercept wurde subkutan in einer Dosierung von 25 mg einmal wöchentlich, 25 mg zweimal wöchentlich oder 50 mg zweimal wöchentlich über einen Zeitraum von 6 Monate verabreicht. In den ersten 12 Wochen des doppelblinden Behandlungszeitraums erhielten die Patienten Placebo oder Etanercept in einer der drei oben genannten Dosierungen. Nach einer Behandlungsdauer von 12 Wochen wurde bei den Patienten der Placebo gruppe verblindet mit der Etanercept-Behandlung begonnen (25 mg zweimal wöchentlich); die Patienten der aktiven Behandlungsgruppen fuhren bis Woche 24 mit der Behandlung in der bei der Randomisierung festgelegten Dosierung fort.
• -In Studie 3 wurden 583 Patienten beurteilt; die Einschlusskriterien waren mit denen der Studie 2 identisch. Den Patienten in dieser Studie wurde Etanercept in einer Dosierung von 25 mg oder 50 mg oder Placebo zweimal wöchentlich für einen Zeitraum von 12 Wochen subkutan verabreicht. Anschliessend erhielten alle Patienten offen 25 mg Etanercept zweimal wöchentlich für einen Zeitraum von weiteren 24 Wochen.
• -In Studie 4 wurden 142 Patienten untersucht, die Einschlusskriterien waren ähnlich zu Studie 1 und 2. Den Patienten in dieser Studie wurde Etanercept in einer Dosierung von 50 mg oder Placebo einmal pro Woche für einen Zeitraum von 12 Wochen verabreicht. Anschliessend erhielten alle Patienten offen 50 mg Etanercept einmal wöchentlich für einen Zeitraum von weiteren 12 Wochen.
• -In Studie 1 wies die Gruppe der Patienten, die mit Etanercept behandelt worden war, in Woche 12 eine signifikant höhere PASI 75-Ansprechrate (30%) auf als die mit Placebo behandelte Gruppe (2%) (p<0,0001). Nach 24 Wochen hatten 56% der Patienten in der mit Etanercept behandelten Gruppe den PASI 75 erreicht, im Vergleich zu 5% der mit Placebo behandelten Patienten. Die wichtigsten Ergebnisse der Studien 2, 3 und 4 sind unten aufgeführt.
• +Bei der Studie 1 handelte es sich um eine Phase-2-Studie mit Patienten im Alter von ≥18 Jahren mit einer aktiven, aber klinisch stabilen Plaque-Psoriasis, von der ≥10% der Körperoberfläche betroffen war. 112 Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder 2× in der Woche eine Etanercept-Dosis von 25 mg (n=57) oder 2× in der Woche Placebo (n=55) für einen Zeitraum von 24 Wochen.
• +In Studie 2 wurden 652 Patienten mit chronischer Plaque-Psoriasis beurteilt; die Einschlusskriterien waren mit denen der Studie 1 identisch. Zusätzlich musste ein Psoriasis Area and Severity Index (PASI) von mindestens 10 während der Screeningphase vorliegen. Etanercept wurde subkutan in einer Dosierung von 25 mg 1× wöchentlich, 25 mg 2× wöchentlich oder 50 mg 2× wöchentlich über einen Zeitraum von 6 Monaten verabreicht. In den ersten 12 Wochen des doppelblinden Behandlungszeitraums erhielten die Patienten Placebo oder Etanercept in einer der drei oben genannten Dosierungen. Nach einer Behandlungsdauer von 12 Wochen wurde bei den Patienten der Placebo Gruppe verblindet mit der Etanercept-Behandlung begonnen (25 mg 2×wöchentlich); die Patienten der aktiven Behandlungsgruppen fuhren bis Woche 24 mit der Behandlung in der bei der Randomisierung festgelegten Dosierung fort.
• +In Studie 3 wurden 583 Patienten beurteilt; die Einschlusskriterien waren mit denen der Studie 2 identisch. Den Patienten in dieser Studie wurde Etanercept in einer Dosierung von 25 mg oder 50 mg oder Placebo 2× wöchentlich für einen Zeitraum von 12 Wochen subkutan verabreicht. Anschliessend erhielten alle Patienten offen 25 mg Etanercept 2× wöchentlich für einen Zeitraum von weiteren 24 Wochen.
• +In Studie 4 wurden 142 Patienten untersucht, die Einschlusskriterien waren ähnlich zu Studie 1 und 2. Den Patienten in dieser Studie wurde Etanercept in einer Dosierung von 50 mg oder Placebo 1× pro Woche für einen Zeitraum von 12 Wochen verabreicht. Anschliessend erhielten alle Patienten offen 50 mg Etanercept 1× wöchentlich für einen Zeitraum von weiteren 12 Wochen.
• +In Studie 1 wies die Gruppe der Patienten, die mit Etanercept behandelt worden war, in Woche 12 eine signifikant höhere PASI 75-Ansprechrate (30%) auf als die mit Placebo behandelte Gruppe (2%) (p<0.0001). Nach 24 Wochen hatten 56% der Patienten in der mit Etanercept behandelten Gruppe den PASI 75 erreicht, im Vergleich zu 5% der mit Placebo behandelten Patienten. Die wichtigsten Ergebnisse der Studien 2, 3 und 4 sind unten aufgeführt.
• - 25 mg zweimal wöchentlich 50 mg zweimal wöchentlich 25 mg zweimal wöchentlich 50 mg zweimal wöchentlich 50 mg einmal wöchentlich 50 mg einmal wöchentlich
• + 25 mg 2× wöchentlich 50 mg 2× wöchentlich 25 mg 2× wöchentlich 50 mg 2× wöchentlich 50 mg 1× wöchentlich 50 mg 1× wöchentlich
• -*: p≤0,0001, im Vergleich zu Placebo.
• -a: In Studie 2 und 4 wurden in Woche 24 keine statistischen Vergleiche zu Placebo durchgeführt, weil die ursprüngliche Placebo-Gruppe von Woche 13 bis Woche 24 Etanercept in einer Dosierung von 25 mg zweimal wöchentlich oder 50 mg einmal wöchentlich erhalten hatte.
• +*: p≤0.0001, im Vergleich zu Placebo.
• +a: In Studie 2 und 4 wurden in Woche 24 keine statistischen Vergleiche zu Placebo durchgeführt, weil die ursprüngliche Placebo-Gruppe von Woche 13 bis Woche 24 Etanercept in einer Dosierung von 25 mg 2× wöchentlich oder 50 mg 1× wöchentlich erhalten hatte.
• -In Studie 3 blieb bei der Mehrzahl der Patienten (77%), die ursprünglich in die Gruppe mit zweimal wöchentlich 50 mg randomisiert worden waren und deren Etanercept-Dosis in Woche 12 auf zweimal wöchentlich 25 mg verringert wurde, die PASI 75-Ansprechrate bis Woche 36 gleich. Bei den Patienten, die während der gesamten Studie zweimal wöchentlich 25 mg erhielten, verbesserte sich die PASI 75-Ansprechrate stetig zwischen Woche 12 und 36.
• -In Studie 4 wies in Woche 12 die Gruppe der mit Etanercept behandelten Patienten einen höheren Anteil an Patienten mit PASI-75-Rate auf (38%), verglichen mit der mit Placebo behandelten Gruppe (2%) (p<0,0001). Bei den Patienten, die während der ganzen Studie 50 mg einmal wöchentlich verabreicht erhielten, verbesserte sich die Wirksamkeit weiter, in Woche 24 erreichten 71% eine PASI-75-Rate.
• +In Studie 3 blieb bei der Mehrzahl der Patienten (77%), die ursprünglich in die Gruppe mit 2× wöchentlich 50 mg randomisiert worden waren und deren Etanercept-Dosis in Woche 12 auf 2× wöchentlich 25 mg verringert wurde, die PASI 75-Ansprechrate bis Woche 36 gleich. Bei den Patienten, die während der gesamten Studie 2× wöchentlich 25 mg erhielten, verbesserte sich die PASI 75-Ansprechrate stetig zwischen Woche 12 und 36.
• +In Studie 4 wies in Woche 12 die Gruppe der mit Etanercept behandelten Patienten einen höheren Anteil an Patienten mit PASI-75-Rate auf (38%), verglichen mit der mit Placebo behandelten Gruppe (2%) (p<0.0001). Bei den Patienten, die während der ganzen Studie 50 mg 1× wöchentlich verabreicht erhielten, verbesserte sich die Wirksamkeit weiter, in Woche 24 erreichten 71% eine PASI-75-Rate.
• +Kinder und Jugendliche mit Plaque-Psoriasis
• +Die Wirksamkeit von Etanercept wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebo-kontrollierten Studie mit 211 Kindern und Jugendlichen im Alter von 4 bis 17 Jahren mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis (definiert durch einen sPGA-Score von ≥3, einschliesslich ≥10% an betroffener Körperoberfläche (BSA) und einem PASI von ≥12) untersucht. Geeignete Patienten hatten in der Vergangenheit eine Lichttherapie oder eine systemische Therapie erhalten oder hatten unzureichend auf eine topische Therapie angesprochen.
• +Die Patienten erhielten für einen Zeitraum von 12 Wochen 1× wöchentlich 0.8 mg Etanercept/kg KG (bis zu 50 mg) bzw. Placebo. In Woche 12 zeigten mehr der in der Etanercept-Gruppe randomisierten Patienten ein positives Ansprechen bzgl. der Wirksamkeit (z.B. PASI 75) als die randomisierten Patienten der Placebo-Gruppe.
• +Ergebnisse nach 12 Wochen bei Kindern und Jugendlichen mit Plaque-Psoriasis
• + Etanercept 0.8 mg/kg 1× wöchentlich Placebo
• + (n = 106) (n = 105)
• +PASI 75, n (%) 60 (57%)a 12 (11%)
• +PASI 50, n (%) 79 (75%)a 24 (23%)
• +sPGA befallsfrei bzw. minimal, n (%) 56 (53%)a 14 (13%)
• +
• +Abkürzung: sPGA-static Physician Global Assessment.
• +a: p<0.0001, im Vergleich zu Placebo.
• +Nach 12 Wochen der doppelblinden Behandlungs-Phase erhielten alle Patienten 1× wöchentlich 0.8 mg Etanercept/kg KG (bis zu 50 mg) für weitere 24 Wochen. Die jeweils beobachteten Ansprechraten der offenen und der doppelblinden Studienphasen waren vergleichbar.
• +Im Vergleich mit den Patienten, die wieder zu der Etanercept-Gruppe randomisiert worden waren, entwickelten während einer randomisierten Absetzphase signifikant mehr Patienten einen Krankheitsrückfall (Verlust des PASI 75-Ansprechens), die wieder zu der Placebo-Gruppe randomisiert worden waren. Bei kontinuierlicher Therapie blieben die Ansprechraten für bis zu 48 Wochen erhalten.
• +Die über die oben erwähnte 48 Wochen Studie hinaus anhaltende Sicherheit und Wirksamkeit von Etanercept 0.8 mg/kg KG (bis zu einer Maximaldosis von 50 mg) 1× wöchentlich wurde in einer offenen Erweiterungsstudie mit 181 pädiatrischen Patienten mit Plaque-Psoriasis bis zu einer Dauer von 2 Jahren beurteilt. Die Langzeitanwendung von Etanercept zeigte keine neuen Sicherheitsaspekte. Das gesamte Nutzen-Risiko Profil blieb positiv und vergleichbar mit den ursprünglichen 48 Wochen Studienergebnissen.
• +
• -In der Phase III Studie SB4-G31-RA wurden 596 Patienten im Alter von 18-75 Jahren mit einer trotz MTX-Therapie mässigen bis schweren aktiven Erkrankung beurteilt. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert dem Arm mit Benepali 50 mg (n = 299) oder Etanercept-Referenzpräparat 50 mg (n = 297) zugewiesen; die Produkte wurden einmal wöchentlich als subkutane Injektion angewendet. Darüber hinaus erhielt jeder Patient – beginnend in Woche 4 vor dem Screening bis zur Visite bei Behandlungsabschluss (Woche 52) – MTX in einer stabilen Dosis von 10-25 mg/Woche. Während der MTX-Gabe im Studienzeitraum mussten die Patienten Folsäure 5-10 mg/Woche einnehmen. Einschliesslich der Nachuntersuchungsphase waren die Patienten nach der Aufnahme und Randomisierung bis zu 56 Wochen lang in der Studie. Davon entfielen 52 Wochen auf die aktive Behandlung und 4 Wochen auf die Nachuntersuchungen zur Sicherheit.
• +In der Phase III Studie SB4-G31-RA wurden 596 Patienten im Alter von 18-75 Jahren mit einer trotz MTX-Therapie mässigen bis schweren aktiven Erkrankung beurteilt. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert dem Arm mit Benepali 50 mg (n = 299) oder Etanercept-Referenzpräparat 50 mg (n = 297) zugewiesen; die Produkte wurden 1× wöchentlich als subkutane Injektion angewendet. Darüber hinaus erhielt jeder Patient – beginnend in Woche 4 vor dem Screening bis zur Visite bei Behandlungsabschluss (Woche 52) – MTX in einer stabilen Dosis von 10-25 mg/Woche. Während der MTX-Gabe im Studienzeitraum mussten die Patienten Folsäure 5-10 mg/Woche einnehmen. Einschliesslich der Nachuntersuchungsphase waren die Patienten nach der Aufnahme und Randomisierung bis zu 56 Wochen lang in der Studie. Davon entfielen 52 Wochen auf die aktive Behandlung und 4 Wochen auf die Nachuntersuchungen zur Sicherheit.
• -Die Phase bestand aus 48 Wochen mit aktiver Behandlung (Benepali 50 mg einmal wöchentlich als s.c.-Injektion) und 4 Wochen Nachuntersuchungen zur Sicherheit. Von Woche 52 bis Woche 100 waren die Ansprechraten nach den ACR-Kriterien zwischen den Behandlungsarmen Benepali/Benepali und Etanercept-Referenzpräparat/Benepali vergleichbar. Im Vergleich zwischen der randomisierten Doppelblindphase und der offenen Verlängerungsphase wurden keine relevanten Veränderungen anderer Wirksamkeitsparameter beobachtet.
• +Die Phase bestand aus 48 Wochen mit aktiver Behandlung (Benepali 50 mg 1× wöchentlich als s.c.-Injektion) und 4 Wochen Nachuntersuchungen zur Sicherheit.
• +Von Woche 52 bis Woche 100 waren die Ansprechraten nach den ACR-Kriterien zwischen den Behandlungsarmen Benepali/Benepali und Etanercept-Referenzpräparat/Benepali vergleichbar. Im Vergleich zwischen der randomisierten Doppelblindphase und der offenen Verlängerungsphase wurden keine relevanten Veränderungen anderer Wirksamkeitsparameter beobachtet.
• -Etanercept wird langsam von der Einstichstelle der subkutanen Injektion resorbiert, wobei eine maximale Konzentration nach ca. 48 h nach Gabe einer Einzeldosis erreicht wird. Die absolute Bioverfügbarkeit liegt bei 76%. Es ist zu erwarten, dass bei zweimal wöchentlicher Gabe die Steady-State-Konzentrationen ungefähr doppelt so hoch sind wie die Konzentrationen nach Gabe einer Einzeldosis. Nach subkutaner Einzelgabe von 25 mg Etanercept wurden in gesunden Probanden durchschnittliche maximale Serumkonzentrationen von 1,65 ± 0,66 µg/ml festgestellt; die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve betrug 235 ± 96,6 µg × h/ml. Die Dosisproportionalität wurde nicht gezielt bestimmt, jedoch wurde innerhalb des Dosierungsbereiches keine Sättigung der Clearance festgestellt.
• +Etanercept wird langsam von der Einstichstelle der subkutanen Injektion resorbiert, wobei eine maximale Konzentration nach ca. 48 h nach Gabe einer Einzeldosis erreicht wird. Die absolute Bioverfügbarkeit liegt bei 76%. Es ist zu erwarten, dass bei 2× wöchentlicher Gabe die Steady-State-Konzentrationen ungefähr doppelt so hoch sind wie die Konzentrationen nach Gabe einer Einzeldosis. Nach subkutaner Einzelgabe von 25 mg Etanercept wurden in gesunden Probanden durchschnittliche maximale Serumkonzentrationen von 1,65 ± 0,66 µg/ml festgestellt; die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve betrug 235 ± 96,6 µg × h/ml. Die Dosisproportionalität wurde nicht gezielt bestimmt, jedoch wurde innerhalb des Dosierungsbereiches keine Sättigung der Clearance festgestellt.
• -Im Steady State betrugen die Mittelwerte des Serumkonzentrationsprofils bei Patienten mit rheumatoider Arthritis: Cmax: 2,4 mg/l vs. 2,6 mg/l, Cmin: 1,2 mg/l vs. 1,4 mg/l; die partielle AUC betrug 297 mg × h/l vs. 316 mg × h/l [Angaben für 50 mg Etanercept einmal wöchentlich (n=21) versus 25 mg Etanercept zweimal wöchentlich (n=16)]. In einer offenen «single-dose»- und «cross-over»-Studie mit zwei Behandlungsarmen bei gesunden Probanden zeigte sich, dass die Gabe einer einzigen Injektion von 50 mg Etanercept pro ml bioäquivalent zu zwei Simultan-Injektionen mit je 25 mg Etanercept pro ml war.
• -In einer populationspharmakokinetischen Analyse bei Patienten mit Morbus Bechterew betrug der AUC Wert im Steady State 466 µg × h/ml nach Verabreichung von 50 mg Etanercept einmal wöchentlich (n=154) beziehungsweise 474 µg × h/ml bei der Gabe von 25 mg Etanercept zweimal wöchentlich (n=148).
• +Im Steady State betrugen die Mittelwerte des Serumkonzentrationsprofils bei Patienten mit rheumatoider Arthritis: Cmax: 2,4 mg/l vs. 2,6 mg/l, Cmin: 1,2 mg/l vs. 1,4 mg/l; die partielle AUC betrug 297 mg × h/l vs. 316 mg × h/l [Angaben für 50 mg Etanercept 1× wöchentlich (n=21) versus 25 mg Etanercept 2× wöchentlich (n=16)]. In einer offenen «single-dose»- und «cross-over»-Studie mit zwei Behandlungsarmen bei gesunden Probanden zeigte sich, dass die Gabe einer einzigen Injektion von 50 mg Etanercept pro ml bioäquivalent zu zwei Simultan-Injektionen mit je 25 mg Etanercept pro ml war.
• +In einer populationspharmakokinetischen Analyse bei Patienten mit Morbus Bechterew betrug der AUC Wert im Steady State 466 µg × h/ml nach Verabreichung von 50 mg Etanercept 1× wöchentlich (n=154) beziehungsweise 474 µg × h/ml bei der Gabe von 25 mg Etanercept 2×wöchentlich (n=148).
• +Metabolismus
• +Keine Angaben.
• +
• -Alter
• +Ältere Patienten
• +Kinder und Jugendliche
• +Kinder und Jugendliche mit juveniler idiopathischer Arthritis
• +In einer Etanercept-Studie zu polyartikulär verlaufender juveniler idiopathischer Arthritis erhielten 69 Patienten (im Alter von 4 bis 17 Jahren) 0.4 mg Etanercept/kg 2× wöchentlich über 3 Monate. Die Serumkonzentrationsprofile waren mit denjenigen bei Erwachsenen mit rheumatoider Arthritis vergleichbar.
• +Kinder und Jugendliche mit Plaque-Psoriasis
• +Kinder und Jugendliche mit Plaque-Psoriasis (im Alter von 4 bis 17 Jahren) erhielten 1× wöchentlich 0.8 mg Etanercept/kg KG (bis zu einer Maximaldosis von 50 mg pro Woche) für bis zu 48 Wochen. Im Steady State reichten die mittleren Serum-Talspiegel von 1.6 bis 2.1 µg/ml in Woche 12, 24 und 48. Bei Kindern und Jugendlichen mit Plaque-Psoriasis und Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis (die 2× wöchentlich 0.4 mg Etanercept/kg KG bis zu einer Maximaldosis von 50 mg pro Woche erhielten) waren diese mittleren Konzentrationen vergleichbar. Das gleiche gilt für erwachsene Patienten mit Plaque-Psoriasis, die 2× wöchentlich 25 mg Etanercept erhielten.
• -In Studien zur Toxikologie von Etanercept wurde keine Dosis-begrenzende oder Zielorgan-Toxizität festgestellt. Aufgrund der Ergebnisse einer Vielzahl von in vitro und in vivo Studien wird Etanercept für nicht-mutagen befunden. Bedingt durch die Entwicklung von neutralisierenden Antikörpern in Nagetieren wurden mit Etanercept keine Kanzerogenitätsstudien sowie Standarduntersuchungen zur Fertilität und postnatalen Toxizität durchgeführt
• -Die subkutane Gabe von Einzeldosen von 2000 mg Etanercept/kg KG oder die intravenöse Einzelgabe von 1000 mg Etanercept/kg KG rief in Mäusen oder Ratten keine Letalität oder sichtbaren Anzeichen von Toxizität hervor. Nach zweimal wöchentlicher subkutaner Gabe von Dosierungen (15 mg/kg KG), die, bezogen auf AUC, zu Serumspiegeln führten, die mehr als 27-fach höher waren als bei Patienten mit rheumatoider Arthritis nach Gabe der empfohlenen Dosis von 25 mg, über 4 oder 26 aufeinanderfolgende Wochen wurde keine Dosis-begrenzende oder Zielorgan-Toxizität durch Etanercept in Cynomolgus-Affen hervorgerufen.
• +Sicherheitspharmakologie
• +In Studien zur Toxikologie von Etanercept wurde keine Dosis-begrenzende oder Zielorgan-Toxizität festgestellt.
• +Die subkutane Gabe von Einzeldosen von 2000 mg Etanercept/kg KG oder die intravenöse Einzelgabe von 1000 mg Etanercept/kg KG rief in Mäusen oder Ratten keine Letalität oder sichtbaren Anzeichen von Toxizität hervor. Nach 2× wöchentlicher subkutaner Gabe von Dosierungen (15 mg/kg KG), die, bezogen auf AUC, zu Serumspiegeln führten, die mehr als 27-fach höher waren als bei Patienten mit rheumatoider Arthritis nach Gabe der empfohlenen Dosis von 25 mg, über 4 oder 26 aufeinanderfolgende Wochen wurde keine Dosis-begrenzende oder Zielorgan-Toxizität durch Etanercept in Cynomolgus-Affen hervorgerufen.
• +Mutagenität
• +Aufgrund der Ergebnisse einer Vielzahl von in vitro und in vivo Studien wird Etanercept für nicht-mutagen befunden.
• +Karzinogenität
• +Bedingt durch die Entwicklung von neutralisierenden Antikörpern in Nagetieren wurden mit Etanercept keine Kanzerogenitätsstudien durchgeführt.
• +Reproduktionstoxizitätt
• +Bedingt durch die Entwicklung von neutralisierenden Antikörpern in Nagetieren wurden mit Etanercept keine Standarduntersuchungen zur Fertilität und postnatalen Toxizität durchgeführt.
• +
• -Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• +Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• -Benepali darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» angegebenen Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» angegebenen Datum verwendet werden.
• -Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern. Nicht einfrieren. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• +Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern. Nicht einfrieren.
• +Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Benepali Fertigspritze 50 mg/1,0 ml: Packungen zu 2 oder 4 Fertigspritzen. [B]
• +Benepali Fertigspritze 25 mg/0.5 ml: Packungen zu 4 oder 8 Fertigspritzen. [B]
• +Benepali Fertigspritze 50 mg/1.0 ml: Packungen zu 2 oder 4 Fertigspritzen. [B]
• -Benepali Fertigpen 50 mg/1,0 ml: Packungen zu 2 oder 4 Fertigpens. [B]
• +Benepali Fertigpen 50 mg/1.0 ml: Packungen zu 2 oder 4 Fertigpens. [B]
• -August 2020
• +Dezember 2020