• -Ribociclib hemmt die Enzymkomplexe CDK4/Cyclin-D1 und CDK6/Cyclin-D3 mit einer Konzentration, die bei biochemischen Assays zu 50% Hemmwerten (IC50) von 0,01 (4,3 ng/ml) bzw. 0,039 Mikromolar (16,9 ng/ml) führen.
• +Ribociclib hemmt die Enzymkomplexe CDK4/Cyclin-D1 und CDK6/Cyclin-D3 mit einer Konzentration, die bei biochemischen Assays zu 50 % Hemmwerten (IC50) von 0,01 (4,3 ng/ml) bzw. 0,039 Mikromolar (16,9 ng/ml) führen.
• -Serielle, dreifache EKGs wurden nach einer Einzeldosis und bei Steady State gesammelt, um die Wirkung von Ribociclib auf das QTc-Intervall bei Patienten mit fortgeschrittener Krebserkrankung zu evaluieren. Eine pharmakokinetisch-pharmakodynamische Analyse schloss insgesamt 997 Patienten ein, die mit Ribociclib in Dosen von 50 bis 1'200 mg behandelt worden waren. Die Analyse ergab, dass Ribociclib eine konzentrationsabhängige Erhöhung des QTc-Intervalls verursacht. Die geschätzte mittlere Veränderung zur Baseline betrug für QTcF-Intervall 22,00 ms (90% KI: 20,56; 23,44) und 23,7 ms (90% KI: 22,31; 25,08) bei mittlerem geometrischem beobachteten Cmax bei Steady State (2237 ng/mL) nach der Verabreichung der empfohlenen 600 mg-Dosis in Kombination mit NSAI bzw. Fulvestrant verglichen mit 34,7 ms (90% KI: 31,64; 37,78) nach der Verabreichung der empfohlenen 600 mg-Dosis in Kombination mit Tamoxifen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Serielle, dreifache EKGs wurden nach einer Einzeldosis und bei Steady State gesammelt, um die Wirkung von Ribociclib auf das QTc-Intervall bei Patienten mit fortgeschrittener Krebserkrankung zu evaluieren. Eine pharmakokinetisch-pharmakodynamische Analyse schloss insgesamt 997 Patienten ein, die mit Ribociclib in Dosen von 50 bis 1'200 mg behandelt worden waren. Die Analyse ergab, dass Ribociclib eine konzentrationsabhängige Erhöhung des QTc-Intervalls verursacht. Die geschätzte mittlere Veränderung zur Baseline betrug für QTcF-Intervall 22,00 ms (90 % KI: 20,56; 23,44) und 23,7 ms (90 % KI: 22,31; 25,08) bei mittlerem geometrischem beobachteten Cmax bei Steady State (2237 ng/mL) nach der Verabreichung der empfohlenen 600 mg-Dosis in Kombination mit NSAI bzw. Fulvestrant verglichen mit 34,7 ms (90% KI: 31,64; 37,78) nach der Verabreichung der empfohlenen 600 mg-Dosis in Kombination mit Tamoxifen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Alle Patientinnen hatten einen ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1. Insgesamt 36,7% der Patientinnen hatten vor Studienbeginn adjuvante Chemotherapie erhalten und 50,7% hatten eine adjuvante Antihormontherapie erhalten. 34,1% der Patientinnen hatten eine metastasierende de novo-Erkrankung. Bei 20,7% der Patientinnen waren nur die Knochen betroffen und 59,0% der Patientinnen hatten eine viszerale Erkrankung. Der primäre Endpunkt der Studie wurde bei der geplanten Zwischenanalyse, nach Beobachtung von 80% der angestrebten Ereignisse des progressionsfreien Überlebens (Progression Free Survival (PFS)) erreicht unter Verwendung der Kriterien für die Bewertung des Ansprechens der Behandlung bei soliden Tumoren (RECIST v1.1), basierend auf der Beurteilung der vollständigen Population (alle randomisierten Patientinnen) durch den Prüfarzt.
• -Die Wirksamkeitsergebnisse belegten eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS bei Patientinnen, die Kisqali plus Letrozol erhielten, im Vergleich mit Patientinnen, die Placebo plus Letrozol erhielten (Hazard Ratio [HR] = 0,556 mit 95% KI: 0,429; 0,720, einseitiger stratifizierter Log-Rank-Test p-Wert 0,00000329). Gesamtüberleben (Overall Survival (OS)) war ein wichtiger sekundärer Endpunkt. Zum Zeitpunkt der primären PFS-Analyse war das Gesamtüberleben mit 11% Ereignissen noch nicht ausgereift. Aus den Daten über den allgemeinen Gesundheitszustand (QoL) war keine klinisch relevante Differenz zwischen dem Behandlungsarm Kisqali plus Letrozol und dem Kontrollarm Placebo plus Letrozol ersichtlich.
• +Alle Patientinnen hatten einen ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1. Insgesamt 36,7 % der Patientinnen hatten vor Studienbeginn adjuvante Chemotherapie erhalten und 50,7 % hatten eine adjuvante Antihormontherapie erhalten. 34,1 % der Patientinnen hatten eine metastasierende de novo-Erkrankung. Bei 20,7 % der Patientinnen waren nur die Knochen betroffen und 59,0 % der Patientinnen hatten eine viszerale Erkrankung. Der primäre Endpunkt der Studie wurde bei der geplanten Zwischenanalyse, nach Beobachtung von 80% der angestrebten Ereignisse des progressionsfreien Überlebens (Progression Free Survival (PFS)) erreicht unter Verwendung der Kriterien für die Bewertung des Ansprechens der Behandlung bei soliden Tumoren (RECIST v1.1), basierend auf der Beurteilung der vollständigen Population (alle randomisierten Patientinnen) durch den Prüfarzt.
• +Die Wirksamkeitsergebnisse belegten eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS bei Patientinnen, die Kisqali plus Letrozol erhielten, im Vergleich mit Patientinnen, die Placebo plus Letrozol erhielten (Hazard Ratio [HR] = 0,556 mit 95 % KI: 0,429; 0,720, einseitiger stratifizierter Log-Rank-Test p-Wert 0,00000329). Gesamtüberleben (Overall Survival (OS)) war ein wichtiger sekundärer Endpunkt. Zum Zeitpunkt der primären PFS-Analyse war das Gesamtüberleben mit 11 % Ereignissen noch nicht ausgereift. Aus den Daten über den allgemeinen Gesundheitszustand (QoL) war keine klinisch relevante Differenz zwischen dem Behandlungsarm Kisqali plus Letrozol und dem Kontrollarm Placebo plus Letrozol ersichtlich.
• -Das mediane PFS war um 9,3 Monate verlängert: von 16,0 Monaten (95% KI: 13,4; 18,2) für Patientinnen, die mit Placebo plus Letrozol behandelt wurden, auf 25,3 Monate (95% KI: 23,0; 30,3) für Patientinnen, die mit Ribociclib plus Letrozol behandelt wurden. 54,7% der mit Ribociclib plus Letrozol behandelten Patientinnen wurden nach 24 Monaten als progressionsfrei bewertet (gegenüber 35,9% der mit Placebo plus Letrozol behandelten Patientinnen).
• -Es gab keinen statistisch signifikanten Unterschied beim Gesamtüberleben zwischen dem Behandlungsarm (Kisqali plus Letrozol) mit 50/334 Ereignisse und dem Kontrollarm (Placebo plus Letrozol) (HR 0,746 [95% KI 0,517; 1,078]) mit 66/334 Ereignisse. Die Daten zum Gesamtüberleben sind noch unreif und die Schlussanalyse des Gesamtüberlebens ist noch ausstehend.
• +Das mediane PFS war um 9,3 Monate verlängert: von 16,0 Monaten (95 % KI: 13,4; 18,2) für Patientinnen, die mit Placebo plus Letrozol behandelt wurden, auf 25,3 Monate (95 % KI: 23,0; 30,3) für Patientinnen, die mit Ribociclib plus Letrozol behandelt wurden. 54,7 % der mit Ribociclib plus Letrozol behandelten Patientinnen wurden nach 24 Monaten als progressionsfrei bewertet (gegenüber 35,9 % der mit Placebo plus Letrozol behandelten Patientinnen).
• +Es gab keinen statistisch signifikanten Unterschied beim Gesamtüberleben zwischen dem Behandlungsarm (Kisqali plus Letrozol) mit 50/334 Ereignisse und dem Kontrollarm (Placebo plus Letrozol) (HR 0,746 [95 % KI 0,517; 1,078]) mit 66/334 Ereignisse. Die Daten zum Gesamtüberleben sind noch unreif und die Schlussanalyse des Gesamtüberlebens ist noch ausstehend.
• -Median, Monate (95% KI) 25,3 (23,0 – 30,3) 16,0 (13,4 – 18,2)
• -Hazard Ratio (95% KI) 0,568 (0,457 to 0,704)
• +Median, Monate (95 % KI) 25,3 (23,0 – 30,3) 16,0 (13,4 – 18,2)
• +Hazard Ratio (95 % KI) 0,568 (0,457 to 0,704)
• -Analyse Kisqali plus Letrozol (%, 95% KI) Placebo plus Letrozol (%, 95% KI) p-Wertc
• +Analyse Kisqali plus Letrozol (%, 95 % KI) Placebo plus Letrozol (%, 95 % KI) p-Wertc
• -a ORR: Anteil der Patienten mit vollständigem Ansprechen und teilweisem Ansprechen
• +aORR: Anteil der Patienten mit vollständigem Ansprechen und teilweisem Ansprechen
• -Insgesamt wurden 672 Patientinnen randomisiert und erhielten entweder 600 mg Kisqali plus Tamoxifen oder NSAI plus Goserelin (n=335) oder Placebo plus Tamoxifen oder NSAI plus Goserelin (n=337), stratifiziert nach vorhandenen Leber- bzw. Lungenmetastasen (Ja [n=344 (51,2%)] vs. Nein [n=328 (48,8%)]), vorheriger Chemotherapie gegen fortgeschrittene Erkrankung (Ja [n=120 (17,9%)] vs. Nein [n=552 (82,1%)]) und endokrinem Kombinationspartner (NSAI bzw. Goserelin) [n=493 (73,4%)] vs. Tamoxifen und Goserelin [n=179 (26,6%)]). Die demographischen und Krankheitsmerkmale der Studienarme waren zur Baseline ausgeglichen und vergleichbar.
• +Insgesamt wurden 672 Patientinnen randomisiert und erhielten entweder 600 mg Kisqali plus Tamoxifen oder NSAI plus Goserelin (n=335) oder Placebo plus Tamoxifen oder NSAI plus Goserelin (n=337), stratifiziert nach vorhandenen Leber- bzw. Lungenmetastasen (Ja [n=344 (51,2 %)] vs. Nein [n=328 (48,8 %)]), vorheriger Chemotherapie gegen fortgeschrittene Erkrankung (Ja [n=120 (17,9 %)] vs. Nein [n=552 (82,1 %)]) und endokrinem Kombinationspartner (NSAI bzw. Goserelin) [n=493 (73,4 %)] vs. Tamoxifen und Goserelin [n=179 (26,6 %)]). Die demographischen und Krankheitsmerkmale der Studienarme waren zur Baseline ausgeglichen und vergleichbar.
• -Die an der Studie teilnehmenden Patientinnen hatten ein mittleres Alter von 44 Jahren (Bereich: 25 bis 58) und 27,7% der Patientinnen waren jünger als 40 Jahre. Die Mehrheit der Patientinnen waren Weisse (57,7%), Asiaten (29,5%) und Schwarze (2,8%) und fast alle Patientinnen (99,0%) hatten einen ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1. Von diesen 672 Patientinnen hatten 14,0% eine vorherige Chemotherapie bei metastasierender Erkrankung erhalten. Von diesen 672 Patientinnen hatten 32,6% eine Chemotherapie als adjuvante Behandlung und 18,0% als neo-adjuvante Behandlung erhalten, 39,6% hatten vor Aufnahme in die Studie eine endokrine Therapie als adjuvantes Behandlungskonzept vs. 0,7% als neo-adjuvantes Behandlungskonzept erhalten. 40,2% der Patientinnen hatten eine de-novo metastasierte Erkrankung, 23,7% ausschliesslich Knochenmetastasen und 56,7% viszerale Metastasen.
• +Die an der Studie teilnehmenden Patientinnen hatten ein mittleres Alter von 44 Jahren (Bereich: 25 bis 58) und 27,7 % der Patientinnen waren jünger als 40 Jahre. Die Mehrheit der Patientinnen waren Weisse (57,7 %), Asiaten (29,5 %) und Schwarze (2,8 %) und fast alle Patientinnen (99,0 %) hatten einen ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1. Von diesen 672 Patientinnen hatten 32,6% eine Chemotherapie als adjuvante Behandlung und 18,0 % als neo-adjuvante Behandlung erhalten, 39,6 % hatten vor Aufnahme in die Studie eine endokrine Therapie als adjuvantes Behandlungskonzept vs. 0,7 % als neo-adjuvantes Behandlungskonzept erhalten. 40,2 % der Patientinnen hatten eine de-novo metastasierte Erkrankung, 23,7 % ausschliesslich Knochenmetastasen und 56,7 % viszerale Metastasen.
• -Die Gesamtansprechrate (ORR) gemäss Prüfarztbeurteilung basierend auf RECIST v1.1 war im Kisqali-Arm (40,9%; 95% KI: 35,6, 46,2) höher als im Placebo-Arm (29,7%; 95% KI: 24,8, 34,6, p=0,00098). Die beobachtete klinische Benefitrate (CBR) war im Kisqali-Arm höher (79,1%; 95% KI: 74,8:83,5) als im Placebo-Arm (69,7%; 95% KI: 64,8:74,6, p=0,002).
• +Die Gesamtansprechrate (ORR) gemäss Prüfarztbeurteilung basierend auf RECIST v1.1 war im Kisqali-Arm (40,9 %; 95% KI: 35,6, 46,2) höher als im Placebo-Arm (29,7 %; 95% KI: 24,8, 34,6, p=0,00098). Die beobachtete klinische Benefitrate (CBR) war im Kisqali-Arm höher (79,1%; 95% KI: 74,8:83,5) als im Placebo-Arm (69,7 %; 95% KI: 64,8:74,6, p=0,002)).
• -Tabelle 10: CLEE011E2301 Wirksamkeitsergebnisse (ORR) assessmentbasierend auf Prüfarztbeurteilung bei Patientinnen unter NSAI (Stichtag: 20. Aug 2017)
• +Tabelle 10: CLEE011E2301 Wirksamkeitsergebnisse (ORR) assessmentbasierend auf Prüfarztbeurteilung bei Patientinnen unter NSAI (Stichtag:20. Aug 2017)
• -Gesamtansprechratea 39.1 (33.0, 45.2) 29.1 (23.5, 34.8)
• +Gesamtansprechratea 39.1 (33.0 , 45.2) 29.1 (23.5 , 34.8)
• -Gesamtansprechratea 50.5 (43.4, 57.6) 36.2 (29.5, 42.9)
• +Gesamtansprechratea 50.5 (43.4 , 57.6) 36.2 (29.5 , 42.9)
• -Bei Patienten, die einen NSAI als endokrinen Kombinationspartner erhielten, wurden 61/248 Todesfälle (24,6%) im Ribociclib-Arm und 80/247 (32,4%) im Placebo-Arm verzeichnet, wobei die Hazard Ratio bezogen auf das OS 0,699 (95%-KI: 0,501; 0,976) betrug. Das mediane OS wurde im Ribociclib-Arm nicht erreicht und betrug im Placebo-Arm 40,7 Monate (95%-KI: 37,4; NE). Das OS wurde formal in der NSAI Subpopulation nicht untersucht.
• -Daten für Patienten, die NSAI als Kombinationspartner erhielten, sind in Tabelle 11 dargestellt.
• -Tabelle 11: MONALEESA-7 (E2301) Ergebnisse zur Wirksamkeit (OS) bei Patienten, die einen NSAI erhielten (Stichtag: 30. November 2018)
• - Kisqali 600 mg Placebo
• -NSAI-Untergruppe N=248 N=247
• -Anzahl der Ereignisse [%] 61 (24.6) 80 (32.4)
• -Medianes OS [Monate] (95%-KI) NE (NE, NE) 40.7 (37.4, NE)
• -HR (95%-KI) 0.699 (0.501, 0.976)
• -NE = nicht schätzbar NSAI = nicht-steroidaler Aromatasehemmer
• -
• -Fortschreiten der Erkrankung während der nachfolgenden Therapielinie (PFS2)
• -
• +Bei Patienten, die einen NSAI als endokrinen Kombinationspartner erhielten, wurden 61/248 Todesfälle (24,6 %) im Ribociclib-Arm und 80/247 (32,4 %) im Placebo-Arm verzeichnet, wobei die Hazard Ratio bezogen auf das OS 0,699 (95%-KI: 0,501; 0,976) betrug. Das mediane OS wurde im Ribociclib-Arm nicht erreicht und betrug im Placebo-Arm 40,7 Monate (95%-KI: 37,4; NE). Das OS wurde formal in der NSAI Subpopulation nicht untersucht..
• +
• -Insgesamt wurden 726 Patientinnen im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten entweder eine 600-mg-Dosis Kisqali plus Fulvestrant (n= 484) oder Placebo plus Fulvestrant (n= 242), stratifiziert nach dem Vorliegen von Leber- bzw. Lungenmetastasen [Ja (n= 351 (48,3%)) vs. Nein (n=375 (51,7%))], und vorheriger endokriner Therapie [A (n=354 (48,8%)) vs. B (n=372 (51,2%)]. Die demographischen und Baseline-Krankheitsmerkmale waren zwischen den Studienarmen ausgeglichen und vergleichbar. Kisqali 600 mg oder Placebo wurden einmal täglich oral an 21 aufeinander folgenden Tagen verabreicht, gefolgt von einer 7-tägigen Behandlungspause, in Kombination mit Fulvestrant 500 mg, das als intramuskuläre Injektion an Tag 1 und Tag 15 in Zyklus 1, Tag 1 in Zyklus 2 und danach alle 28 Tage verabreicht wurde.
• -Die an dieser Studie teilnehmenden Patientinnen hatten ein mittleres Alter von 63 Jahren (Bereich 31 bis 89). 46,7% der Patientinnen waren 65 Jahre und älter, davon waren 13,8% der Patientinnen im Alter von 75 Jahren und älter. Die Mehrheit dieser Patientinnen waren kaukasischer Herkunft (85,3%), Asiaten (8,7%) oder Schwarze (0,7%). Fast alle Patientinnen (99,7%) hatten einen ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1. In diese Studie wurden Patientinnen aufgenommen, die eine Erst- und Zweitlinientherapie erhalten haben (19,1%) der Patientinnen hatten eine de -novo metastasierte Erkrankung). 42,7% der Patientinnen hatten eine Chemotherapie als adjuvante Behandlung und 13,1% als neo-adjuvante Behandlung erhalten, und 58,5% hatten vor Aufnahme in die Studie eine endokrine Therapie als adjuvantes Behandlung und 1,4% als neo-adjuvante Behandlung erhalten. 21,2% der Patientinnen hatten ausschliesslich Knochenmetastasen und 60,5% der Patientinnen viszerale Metastasen.
• +Insgesamt wurden 726 Patientinnen im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten entweder eine 600-mg-Dosis Kisqali plus Fulvestrant (n= 484) oder Placebo plus Fulvestrant (n= 242), stratifiziert nach dem Vorliegen von Leber- bzw. Lungenmetastasen [Ja (n= 351 (48,3 %)) vs. Nein (n=375 (51,7 %))], und vorheriger endokriner Therapie [A (n=354 (48,8 %)) vs. B (n=372 (51,2 %)]. Zu den Erstlinien-Patientinnen mit fortgeschrittenem Brustkrebs (A) gehören Patientinnen mit De-novo-Diagnose eines Brustkrebses im fortgeschrittenen Stadium ohne vorherige endokrine Therapie sowie Patientinnen, bei denen mehr als 12 Monate nach Abschluss einer (neo)adjuvanten endokrinen Therapie ein Rezidiv auftrat.
• +Die Untergruppe der Zweitlinien-Patientinnen (B) umfasst Patientinnen, deren Erkrankung während der adjuvanten Therapie oder weniger als 12 Monate nach Abschluss der endokrinen adjuvanten Therapie rezidivierte sowie Patientinnen, deren Erkrankung unter einer endokrinen Erstlinien-Therapie progredient war. Die demographischen und Baseline-Krankheitsmerkmale waren zwischen den Studienarmen ausgeglichen und vergleichbar. Kisqali 600 mg oder Placebo wurden einmal täglich oral an 21 aufeinander folgenden Tagen verabreicht, gefolgt von einer 7-tägigen Behandlungspause, in Kombination mit Fulvestrant 500 mg, das als intramuskuläre Injektion an Tag 1 und Tag 15 in Zyklus 1, Tag 1 in Zyklus 2 und danach alle 28 Tage verabreicht wurde.
• +Die an dieser Studie teilnehmenden Patientinnen hatten ein mittleres Alter von 63 Jahren (Bereich 31 bis 89). 46,7 % der Patientinnen waren 65 Jahre und älter, davon waren 13,8 % der Patientinnen im Alter von 75 Jahren und älter. Die Mehrheit dieser Patientinnen waren kaukasischer Herkunft (85,3 %), Asiaten (8,7 %) oder Schwarze (0,7 %). Fast alle Patientinnen (99,7 %) hatten einen ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1. In diese Studie wurden Patientinnen aufgenommen, die eine Erst- und Zweitlinientherapie erhalten haben (19,1 %) der Patientinnen hatten eine de -novo metastasierte Erkrankung). 42,7 % der Patientinnen hatten eine Chemotherapie als adjuvante Behandlung und 13,1 % als neo-adjuvante Behandlung erhalten, und 58,5 % hatten vor Aufnahme in die Studie eine endokrine Therapie als adjuvante Behandlung und 1,4 % als neo-adjuvante Behandlung erhalten. 21,2 % der Patientinnen hatten ausschliesslich Knochenmetastasen und 60,5 % der Patientinnen viszerale Metastasen.
• +Primäranalysen
• +
• -Die primären Wirksamkeitsergebnisse belegten im vollständigen Analysesatz eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS gemäss Prüfarztbeurteilung bei Patientinnen, die Kisqali plus Fulvestrant erhielten, im Vergleich zu Patientinnen, die Placebo plus Fulvestrant erhielten (Hazard Ratio [HR] = 0,593 mit 95%-KI: 0,480; 0,732; einseitig stratifizierter Log-Rank-Test p-Wert 4,1 x 10-7), mit einer geschätzten 41%igen Reduktion des relativen Progressions- oder Todesrisikos zugunsten von Kisqali plus Fulvestrant. Das mediane (95%-KI) PFS gemäss Prüfarztbeurteilung betrug 20,5 Monate (18,5; 23,5) im Arm Kisqali plus Fulvestrant und 12,8 Monate (10,9; 16,3) im Arm Placebo plus Fulvestrant. Das progressionsfreie Überleben ist in Tabelle 12 zusammengefasst.
• -In der Untergruppe der Patientinnen, die noch keine Therapie für ihre metastasierende/fortgeschrittene Krankheit erhalten hatten, betrug die Hazard Ratio (95%-KI) 0,577 (0,415; 0,802), wobei ein medianes PFS (95%-KI) gemäss Prüfarztbeurteilung im Kisqali-Arm nicht erreicht wurde und im Placebo-Arm 18,3 Monate betrug (14,8; 23,1).
• -In der Untergruppe der Patientinnen, die bis zu einer Therapielinie für ihre metastasierende/fortgeschrittene Krankheit erhalten hatten, betrug die Hazard Ratio (95%-KI) 0,565 (0,428; 0,744), mit einem medianen PFS (95%-KI) gemäss Prüfarztbeurteilung von 14,6 Monaten (12,5; 18,5) im Kisqali-Arm bzw. 9,1 Monaten (6,1; 11,1) im Placebo-Arm.
• -Die Ergebnisse waren konsistent in allen vorab spezifizierten Untergruppen hinsichtlich Alter, ethnischer Herkunft, vorheriger adjuvanter/neo-adjuvanter Chemo- oder Hormontherapie, Leber- bzw. Lungenbeteiligung und auf die Knochen beschränkte Metastasen.
• -Das PFS, basierend auf der verblindeten, unabhängigen, zentralen radiologischen Beurteilung, wurde als unterstützende Analyse des primären Wirksamkeitsendpunkts mithilfe eines auditbasierten Ansatzes einschliesslich zufällig gewählter Untergruppen von ca. 40% der Patientinnen durchgeführt (Hazard Ratio: 0,492 mit 95%-KI: (0,345; 0,703).
• -Zum Zeitpunkt der primären PFS-Analyse, mit einem medianen Follow-up von 20,4 Monaten, waren die Daten zum Gesamtüberleben mit 70/484 der Ereignisse im Ribociclib-Arm und 50/242% der Ereignisse im Placebo-Arm noch nicht ausgereift (HR 0,67 [95%-KI: 0,47; 0,96]).
• -Tabelle 12: MONALEESA-3 (F2301) Primäre Wirksamkeitsergebnisse (PFS) auf Grundlage der radiologischen Beurteilung durch den Prüfarzt (Stichtag 03. November 2017)
• - Kisqali plus Fulvestrant n=484 Placebo plus Fulvestrant n=242
• -Progressionsfreies Überleben
• -Median, Monate (95% KI) 20,5 (18,5 – 23,5) 12,8 (10,9 – 16,3)
• -Hazard ratio (95% KI) 0,593 (0.480 – 0,732)
• -p-Werta 41×10-8
• -
• -KI=Konfidenzintervall; n=Anzahl der Patienten; NE = Nicht schätzbar.
• -a p-Wert aus einseitigem stratifiziertem Log-Rank-Test.
• -Tabelle 13: MONALEESA-3 (F2301) Wirksamkeitsergebnisse (ORR, CBR) auf Grundlage der Beurteilung durch den Prüfarzt (Stichtag 3. November 2017)
• +Die primären Wirksamkeitsergebnisse belegten im vollständigen Analysesatz eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS gemäss Prüfarztbeurteilung bei Patientinnen, die Kisqali plus Fulvestrant erhielten, im Vergleich zu Patientinnen, die Placebo plus Fulvestrant erhielten (Hazard Ratio [HR] = 0,593 mit 95 %-KI: 0,480; 0,732; einseitig stratifizierter Log-Rank-Test p-Wert 4,1 x 10-7), mit einer geschätzten 41%igen Reduktion des relativen Progressions- oder Todesrisikos zugunsten von Kisqali plus Fulvestrant. Das mediane (95 %-KI) PFS gemäss Prüfarztbeurteilung betrug 20,5 Monate (18,5; 23,5) im Arm Kisqali plus Fulvestrant und 12,8 Monate (10,9; 16,3) im Arm Placebo plus Fulvestrant.
• +PFS-Analysen auf der Grundlage einer verblindeten unabhängigen zentralen Überprüfung (Blinded Independent Central Review BICR) unterstützten die primären Wirksamkeitsergebnisse; die Hazard-Ratio für das PFS betrug 0,492 (95%-KI; 0,345 bis 0,703).
• +Die berichtete Benefitrate (CBR), basierend auf der Prüfarztbeurteilung, war im Kisqali-Arm höher (70.2%; 95% CI: 66.2, 74.3) als im Placebo-Arm (62.8%; 95% CI: 56.7, 68.9; p=0.02).
• +Wirksamkeitsergebnisse (ORR,) auf Grundlage der Beurteilung durch den Prüfarzt sind in Tabelle 12 zusammengefasst.
• +Tabelle 12: MONALEESA-3 (F2301) Wirksamkeitsergebnisse (ORR,) auf Grundlage der Beurteilung durch den Prüfarzt (Stichtag 3. November 2017)
• -Sicherheit und Wirksamkeit bei älteren Patienten
• -Von 334 Patienten, die in der Phase III-Studie Kisqali erhielten (MONALEESA 2, im Behandlungsarm Ribocilib plus Letrozol), waren 150 Patienten (44,9%) ≥65 Jahre und 35 Patienten (10,5%) ≥75 Jahre. Von 484 Patienten, die in der Phase III-Studie Kisqali erhielten (MONALEESA 3, im Behandlungsarm Ribocilib plus Fulvestrant), waren 226 Patienten (46,7%) ≥65 Jahre und 65 Patienten (13,4%) ≥75 Jahre. Es wurden keine Unterschiede in der Sicherheit oder Wirksamkeit von Kisqali zwischen diesen Patienten und jüngeren Patienten beobachtet (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Abschliessende Analyse des OS
• +Da der Medianwert des PFS für Erstlinien-Patientinnen zum Zeitpunkt der Primäranalyse noch nicht erreicht war, wurde zum Zeitpunkt der zweiten OS-Zwischenanalyse eine deskriptive Aktualisierung der primären Wirksamkeitsergebnisse (PFS) durchgeführt. Die deskriptive Aktualisierung der PFS-Ergebnisse (HR = 0,587, 95%-KI: 0,488; 0,705) unterstützt die primären PFS-Analysen. Die aktualisierten PFS-Ergebnisse für die Subgruppen der Patientinnen in der Erstlinien- oder Zweitliniensituation sind in Tabelle 13 zusammengefasst.
• +Tabelle 13: MONALEESA-3 (F2301) Wirksamkeitsergebnisse (PFS) für die Untergruppe mit vorangegangener endokriner Therapie (Stichtag: 3. Juni 2019)
• + Aktualisierte Analyse der PFS-Untergruppe mit vorangegangener endokriner Therapie (Stichtag: 3. Juni 2019)
• +Erstliniensituation Ribociclib 600 mg N=237 Placebo N=128
• +Anzahl der Ereignisse, n [%] 112 (47,3) 95 (74,2)
• +Medianes PFS [Monate] (95%-KI) 33,6 (27,1; 41,3) 19,2 (14,9; 23,6)
• +Hazard-Ratio (95%-KI) 0,546 (0,415; 0,718)
• +Zweitliniensituation oder frühes Rezidiv Ribociclib 600 mg N=237 Placebo N=109
• +Anzahl der Ereignisse, n [%] 167 (70,5) 95 (87,2)
• +Medianes PFS [Monate] (95%-KI) 14,6 (12,5; 18,6) 9,1 (5,8; 11,0)
• +Hazard-Ratio (95%-KI) 0,571 (0,443; 0,737)
• +* KI = Konfidenzintervall
• +
• +In der vorher festgelegten zweiten Zwischenanalyse des OS überschritt die Studie die vorher festgelegte Grenze nach Lan-DeMets (O'Brien-Fleming) und zeigte einen statistisch signifikanten Überlebensvorteil.
• +Die Ergebnisse zum OS aus dieser Zwischenanalyse mit Stichtag 3. Juni 2019 sind in Tabelle 14 dargestellt.
• +Tabelle 14: MONALEESA-3 (F2301) Wirksamkeitsergebnisse (OS) (Stichtag: 3. Juni 2019)
• + Kisqali 600 mg + Fulvestrant Placebo + Fulvestrant
• +Gesamte Studienpopulation N=484 N=242
• +Anzahl der Ereignisse – n [%] 167 (34,5) 108 (44,6)
• +Medianes OS [Monate] (95% KI) NE (NE; NE) 40 (37; NE)
• +HR (95%-KI) 0,724 (0,568; 0,924)
• +p-Wert 0,00455
• +- [1] Der p-Wert wird aus dem einseitigem Log-Rank-Test gewonnen - [2] Die Hazard Ratio wird aus dem Cox-Proportional-Hazards-Modell gewonnen NE = nicht abschätzbar
• +
• +In der Gesamtpopulation der Studie war darüber hinaus die Zeit bis zur Progression unter der nächsten Therapielinie oder bis zum Tod (PFS2) bei den Patientinnen im Kisqali-Arm länger als bei den Patientinnen im Placebo-Arm (HR: 0,670; 95% KI: 0,542; 0,830)). Das mediane PFS2 betrug 39,8 Monate (95%-KI: 32,5; NE) im Kisqali-Arm und 29,4 Monate (95%-KI: 24,1; 33,1) im Placebo-Arm.Sicherheit und Wirksamkeit bei älteren Patienten
• +Von 334 Patienten, die in der Phase III-Studie Kisqali erhielten (MONALEESA 2, im Behandlungsarm Ribocilib plus Letrozol), waren 150 Patienten (44,9 %) ≥65 Jahre und 35 Patienten (10,5 %) ≥75 Jahre. Von 484 Patienten, die in der Phase III-Studie Kisqali erhielten (MONALEESA 3, im Behandlungsarm Ribocilib plus Fulvestrant), waren 226 Patienten (46,7 %) ≥65 Jahre und 65 Patienten (13,4 %) ≥75 Jahre. Es wurden keine Unterschiede in der Sicherheit oder Wirksamkeit von Kisqali zwischen diesen Patienten und jüngeren Patienten beobachtet (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Nicht über 30 °C lagern.
• +Nicht über 30°C lagern.
• -Mai 2020
• +Mai 2021.