• -Ribociclib als Ribociclib succinat.
• +Ribociclib als Ribociclibsuccinat
• +Filmtablettenkern: cellulosum microcristallinum, hydroxypropylcellulosum substitutum humile, crospovidonum (Type A), Silica colloidalis anhydrica, magnesii stearas.
• +Tablettenüberzug: Poly(alcohol vinylicus) (teilweise hydrolysiert), titanii dioxidum (E171), ferri oxidum nigrum (172), ferri oxidum rubrum (E172), talcum; lecithinum (soiae) (E322), Xanthani gummi.
• -Kisqali ist indiziert bei Hormon-Rezeptor (HR)-positivem, humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor-2 (HER2)-negativem fortgeschrittenem oder metastasierendem Mammakarzinom in Kombination:
• +Kisqali ist indiziert bei Hormon-Rezeptor (HR)-positivem, humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor-2 (HER2)-negativem (lokal) fortgeschrittenem oder metastasierendem Mammakarzinom in Kombination:
• -Die empfohlene Dosis Kisqali beträgt 600 mg (3 x 200 mg Filmtabletten), die einmal täglich an 21 aufeinanderfolgenden Tagen oral eingenommen wird, gefolgt von 7 Tagen ohne Behandlung, was einen Zyklus von 28 Tagen ergibt. Kisqali kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden (siehe «Interaktionen»).
• -Wenn Kisqali in Kombination mit Letrozol verabreicht wird, beträgt die empfohlene Dosis Letrozol 2,5 mg einmal täglich während des gesamten 28-tägigen Zyklus. Bitte lesen Sie die Fachinformation für Letrozol. Zur Dosierung und Anwendung mit einem anderen Aromatasehemmer lesen Sie die entsprechende Fachinformation.
• +Die empfohlene Dosis Kisqali beträgt 600 mg (3 x 200 mg Filmtabletten), die einmal täglich an 21 aufeinanderfolgenden Tagen oral eingenommen wird, gefolgt von 7 Tagen ohne Behandlung, was einen Zyklus von 28 Tagen ergibt. Kisqali kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
• +Wenn Kisqali in Kombination mit Letrozol verabreicht wird, beträgt die empfohlene Dosis Letrozol 2,5 mg einmal täglich während des gesamten 28-tägigen Zyklus. Bitte lesen Sie die Fachinformationen für Letrozol. Zur Dosierung und Anwendung mit einem anderen Aromatasehemmer lesen Sie die entsprechende Fachinformation.
• -Anfangsdosis 600 mg/Tag 3× 200 mg Tabletten
• -Erste Dosisreduzierung 400 mg/Tag 2× 200 mg Tabletten
• -Zweite Dosisreduzierung 200 mg/Tag* 1× 200 mg Tablette
• +Anfangsdosis 600 mg/Tag 3 × 200 mg Tabletten
• +Erste Dosisreduzierung 400 mg/Tag 2 × 200 mg Tabletten
• +Zweite Dosisreduzierung 200 mg/Tag* 1 × 200 mg Tablette
• -Tabelle 2: Dosisänderung und Behandlung bei hämatologischen Toxizitäten
• -Neutropenie Schweregrad 1 oder 2 (ANC 1'000/mm3- <LLN) Grad 3 (ANC 500-<1'000/mm3) Grad 3 febrile* Neutropenie Grad 4 (ANC <500/mm3)
• - Keine Dosisanpassung erforderlich. Kisqali bis zur Erholung auf Grad ≤2 absetzen. Kisqali mit derselben Dosis weiter verabreichen. Falls bei Grad 3 wieder eine Toxizität auftritt, die Kisqali-Dosis bis zur Erholung absetzen, anschliessend Kisqali wieder mit der nächst geringeren Dosis verabreichen. Kisqali bis zur Wiederherstellung der Neutropenie auf Grad ≤2 absetzen. Kisqali mit der nächst niedrigeren Dosis wieder verabreichen. Kisqali bis zur Erholung auf Grad ≤2 absetzen. Kisqali mit der nächst niedrigeren Dosis wieder verabreichen.
• - Vor dem Beginn einer Behandlung mit Kisqali ein grosses Blutbild (CBC; Complete Blood Counts) erstellen.Überwachung des Blutbildes nach Einleitung der Behandlung mit Kisqali an den ersten 2 Zyklen alle 2 Wochen, anschliessend immer zu Beginn jedes der folgenden 4 Zyklen und dann immer wenn klinisch indiziert.
• -* Neutropenie Grad 3 mit einmaligem Fieber >38,3 °C oder über 38 °C für mehr als eine Stunde und/oder einer gleichzeitigen Infektion Einstufung gemäss CTCAE Version 4.03 CTCAE = «Common Terminology Criteria for Adverse Events».
• +Tabelle 2: Dosisänderung und Behandlung bei Neutropenie
• +Neutropenie Schweregrad 1 oder 2 (ANC 1'000/mm3 – < LLN) Grad 3 (ANC 500 - <1'000/mm3) Grad 3 febrile* Neutropenie Grad 4 (ANC <500/mm3)
• + Keine Dosisanpassung erforderlich. Kisqali bis zur Erholung auf Grad ≤2 unterbrechen. Kisqali mit derselben Dosis weiter verabreichen. Falls bei Grad 3 wieder eine Toxizität auftritt, die Kisqali-Dosis bis zur Erholung auf Grad ≤2 absetzen, anschliessend Kisqali wieder mit der nächst geringeren Dosis verabreichen. Kisqali bis zur Wiederherstellung der Neutropenie auf Grad ≤2 unterbrechen. Kisqali mit der nächst niedrigeren Dosis wieder verabreichen. Kisqali bis zur Erholung auf Grad ≤2 unterbrechen. Kisqali mit der nächst niedrigeren Dosis wieder verabreichen.
• + Vor dem Beginn einer Behandlung mit Kisqali ein grosses Blutbild (CBC; Complete Blood Counts) erstellen. Überwachung des Blutbildes nach Einleitung der Behandlung mit Kisqali an den ersten 2 Zyklen alle 2 Wochen, anschliessend immer zu Beginn jedes der folgenden 4 Zyklen und dann immer wenn klinisch indiziert.
• +* Neutropenie Grad 3 mit einmaligem Fieber >38,3°C oder über 38 °C für mehr als eine Stunde und/oder einer gleichzeitigen Infektion Einstufung gemäss CTCAE Version 4.03 CTCAE = «Common Terminology Criteria for Adverse Events».
• - Grad 1 (>ULN – 3× ULN) Grad 2 (>3 bis 5× ULN) Grad 3 (>5 bis 20× ULN) Grad 4 (>20× ULN)
• -Anstieg von AST und/oder ALT zur Baseline*, ohne Anstieg des Gesamtbilirubin über 2× ULN Keine Dosisanpassung erforderlich. Baseline bei < Grad 2: Kisqali bis zur Wiederherstellung auf ≤ Baseline-Grad absetzen, dann Kisqali mit derselben Dosis wieder verabreichen. Tritt Grad 2 wieder auf, Kisqali in der nächst niedrigeren Dosis verabreichen. Kisqali bis zur Wiederherstellung auf ≤ Baseline-Grad absetzen, dann Kisqali mit der nächst niedrigeren Dosis wieder verabreichen. Tritt Grad 3 wieder auf, Kisqali absetzen. Kisqali absetzen
• +Anstieg von AST und/oder ALT zur Baseline*, ohne Anstieg des Gesamtbilirubin über 2 x ULN Grad 1 (> ULN – 3 x ULN) Grad 2 (>3 bis 5 x ULN) Grad 3 (>5 bis 20 x ULN) Grad 4 (>20 x ULN)
• + Keine Dosisanpassung erforderlich. Baseline bei < Grad 2: Kisqali bis zur Wiederherstellung auf ≤ Baseline-Grad unterbrechen, dann Kisqali mit derselben Dosis wieder verabreichen. Tritt Grad 2 wieder auf, Kisqali in der nächst niedrigeren Dosis verabreichen. Kisqali bis zur Wiederherstellung auf ≤ Baseline-Grad unterbrechen, dann Kisqali mit der nächst niedrigeren Dosis wieder verabreichen. Tritt Grad 3 wieder auf, Kisqali absetzen. Kisqali absetzen
• -Kombinierte Erhöhung von AST und/oder ALT zusammen mit einem Anstieg des Gesamtbilirubin, bei nicht vorhandener Cholestase Wenn die Patientinnen einen ALT und/oder AST von >3× ULN zusammen mit einem Gesamtbilirubin von >2× ULN entwickeln, ungeachtet des Baseline-Grads, Kisqali absetzen.
• +Kombinierte Erhöhung von AST und/oder ALT zusammen mit einem Anstieg des Gesamtbilirubin, bei nicht vorhandener Cholestase Wenn die Patientinnen einen ALT und/oder AST von >3 x ULN zusammen mit einem Gesamtbilirubin von >2 x ULN entwickeln, ungeachtet des Baseline-Grads, Kisqali absetzen.
• -Tabelle 4: Dosisänderung und Behandlung bei QT-Verlängerung
• -EKG mit QTcF >480 ms 1.Kisqali-Dosis unterbrechen 2.Fällt die QTcF-Verlängerung unter <481 ms, Kisqali wieder mit der nächst niedrigeren Dosis verabreichen; 3.Tritt QTcF ≥481 ms wieder auf, die Kisqali-Dosis unterbrechen, bis QTcF wieder <481 ms beträgt; und dann Kisqali wieder mit nächst niedrigerer Dosis verabreichen
• -EKG mit QTcF >500 ms Wenn QTcF höher als 500 ms liegt: Kisqali unterbrechen, bis QTcF <481 ms erreicht, dann Kisqali mit nächst niedrigerer Dosis wieder verabreichen. Wenn die QTcF-Intervallverlängerung mehr als 500 ms beträgt oder in Verbindung mit einer Torsade de Pointe oder einer polymorphen ventrikulären Tachykardie oder mit Zeichen/Symptomen einer schweren Arrhythmie auftritt oder eine Änderung von mehr als 60 ms zur Baseline besteht, Kisqali dauerhaft absetzen.
• +Tabelle 4: Dosisänderung und Behandlung bei QT-Intervallverlängerung
• +EKG mit QTcF >480 ms 1.Kisqali-Dosis unterbrechen 2.Fällt die QTcF-Verlängerung unter <481 ms, Kisqali wieder mit der nächst niedrigeren Dosis verabreichen; 3.Tritt QTcF ≥481 ms wieder auf, die Kisqali-Dosis unterbrechen, bis das QTcF wieder <481 ms beträgt; und dann Kisqali wieder mit nächst niedrigerer Dosis verabreichen
• +EKG mit QTcF >500 ms Wenn das QTcF l höher als 500 ms liegt: Kisqali unterbrechen, bis QTcF <481 ms erreicht, dann Kisqali mit nächst niedrigerer Dosis wieder verabreichen. Wenn die QTcF-Verlängerung mehr als 500 ms beträgt oder in Verbindung mit einer Torsade de Pointe oder einer polymorphen ventrikulären Tachykardie oder mit Zeichen/Symptomen einer schweren Arrhythmie auftritt oder eine Änderung von mehr als 60 ms zur Baseline besteht, Kisqali dauerhaft absetzen.
• -Table 5: Dosisänderung und Behandlung bei ILD/Pneumonitis
• +Tabelle 5: Dosisänderung und Behandlung bei ILD/Pneumonitis
• - Keine Dosisanpassung erforderlich. Einleitung einer geeigneten medizinischen Therapie und Überwachung gemäss der klinischen Indikation. Kisqali bis zum Abklingen auf einen Grad ≤1 absetzen, dann die Behandlung mit Kisqali in der nächstniedrigeren Dosierung* wieder aufnehmen. Kisqali dauerhaft absetzen
• -Einstufung gemäss den gemeinsamen Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) Version 4.03. * Wenn eine Fortsetzung der Therapie mit Kisqali erwogen wird, sollte eine individuelle Nutzen-Risiko-Bewertung durchgeführt werden. ILD = Interstitielle Lungenerkrankung
• + Keine Dosisanpassung erforderlich. Einleitung einer geeigneten medizinischen Therapie und Überwachung gemäss der klinischen Indikation. Kisqali bis zum Abklingen auf einen Grad ≤1 unterbrechen, dann die Behandlung mit Kisqali in der nächstniedrigeren Dosierung* wieder aufnehmen. Kisqali absetzen
• +Einstufung gemäss den gemeinsamen Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) Version 4.03. * Wenn eine Fortsetzung der Therapie mit Kisqali erwogen wird, sollte eine individuelle Nutzen-Risiko-Bewertung durchgeführt werden. ILD = Interstitielle Lungenerkrankung
• - Keine Dosisanpassung erforderlich. Geeignete medizinische Therapie einleiten und überwachen, wie klinisch indiziert. Kisqali-Dosis bis zur Wiederherstellung auf ≤1 absetzen, dann Kisqali mit der gleichen Dosis wieder verabreichen. Tritt Grad 3 wieder auf, Kisqali in der nächst niedrigeren Dosis verabreichen. Kisqali absetzen
• -* ausser hämatologische Toxizitäten, hepatobiliäre Toxizität und QT-Intervallverlängerung.Einstufung gemäss CTCAE Version 4.03. CTCAE = «Common Terminology Criteria for Adverse Events».
• + Keine Dosisanpassung erforderlich. Geeignete medizinische Therapie einleiten und überwachen, wie klinisch indiziert. Kisqali-Dosis bis zur Wiederherstellung auf ≤1 unterbrechen, dann Kisqali mit der gleichen Dosis wieder verabreichen. Tritt Grad 3 wieder auf, Kisqali in der nächst niedrigeren Dosis verabreichen. Kisqali dauerhaft absetzen
• +* ausser Neutropenie, hepatobiliäre Toxizität,QT-Intervallverlängerung und ILD/Pneumonitis Einstufung gemäss CTCAE Version 4.03. CTCAE = «Common Terminology Criteria for Adverse Events».
• +Richtlinien für die Informationen zur Dosisänderung im Falle von Toxizität und andere relevante Sicherheitsinformationen sind den jeweiligen Fachinformationen des gleichzeitig verabreichten Aromatasehemmers, Fulvestrant oder LHRH-Agonisten zu entnehmen.
• +
• -Der gleichzeitige Einsatz von Kisqali mit starken CYP3A-Inhibitoren sollte vermieden und ein alternatives begleitendes Medikament mit geringerem Potenzial einer CYP3A-Hemmung erwogen werden. Wird der starke Inhibitor abgesetzt, sollte die Kisqali-Dosis (nach mindestens 5 Halbwertszeiten des starken CYP3A-Inhibitors) zu der Dosis geändert werden, die vor Beginn der Behandlung mit dem starken CYP3A-Inhibitor verabreicht wurde (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Wechselwirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Der gleichzeitige Einsatz von Kisqali mit starken CYP3A-Inhibitoren sollte vermieden und ein alternatives begleitendes Medikament mit geringem Potenzial einer CYP3A-Hemmung erwogen werden. Wird der starke Inhibitor abgesetzt, sollte die Kisqali-Dosis (nach mindestens 5 Eliminationshalbwertszeiten des starken CYP3A-Inhibitors) zu der Dosis geändert werden, die vor Beginn der Behandlung mit dem starken CYP3A-Inhibitor verabreicht wurde (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Wechselwirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Informationen zu Dosisänderungen im Zusammenhang mit Leberfunktionsstörungen sind der Fachinformation des Aromatasehemmers, Fulvestrant oder LHRH Agonist zu entnehmen.
• +
• -Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Klinische Wirksamkeit»). Vorsicht ist geboten bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung, da es keine Erfahrungen mit Kisqali für diese Population gibt (siehe «Klinische Wiksamkeit»).
• +Basierend auf pharmakokinetischen Populationsanalysen und Daten von Krebspatienten in klinischen Studien ist bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• +Basierend auf einer Nierenfunktionsstudie mit gesunden Probanden und nicht an Krebs erkrankten Probanden mit schwerer Nierenfunktionsstörung ist eine Anfangsdosis von 200 mg zu empfehlen. Kisqali ist bei Patienten mit Brustkrebs mit schwerer Nierenfunktionsstörung nicht untersucht worden.
• -Ein gleichzeitiger Anstieg von ALT oder AST auf mehr als das 3-Fache des oberen Grenzwerts des Normalbereichs und des Gesamtbilirubins auf mehr als das 2-Fache des oberen Grenzwerts des Normalbereichs, bei normalen Werten für die alkaline Phosphatase und bei fehlender Cholestase, trat bei 6 (1,2%) Patientinnen auf (4 Patientinnen in Studie A2301 mit normalisierten Werten nach 154 Tagen und 2 Patientinnen in Studie F2301 mit normalisierten Werten nach 121 bzw. 532 Tagen nach Absetzen von Kisqali. In E2301 wurden keine solchen Fälle gemeldet.
• +Ein gleichzeitiger Anstieg von ALT oder AST auf mehr als das 3-Fache des oberen Grenzwerts des Normalbereichs und des Gesamtbilirubins auf mehr als das 2-Fache des oberen Grenzwerts des Normalbereichs, bei normalen Werten für die alkaline Phosphatase und bei fehlender Cholestase, trat bei 6 (1,2%) Patientinnen auf, (4 Patientinnen in Studie A2301 mit normalisierten Werten nach 154 Tagen und 2 Patientinnen in Studie F2301 mit normalisierten Werten) nach 121 bzw. 532 Tagen nach Absetzen von Kisqali.
• -Auf Grundlage des Schweregrads der erhöhten Werte der Transaminasen kann eine Unterbrechung oder Reduzierung der Dosis oder ein Absetzen von Kisqali erforderlich sein, wie in Tabelle 3 Dosisänderung und Behandlung - Hepatobiliäre Toxizität beschrieben (siehe «Dosierung/Anwendung»). Empfehlungen für Patienten, die bei Baseline erhöhte Werte für AST/ALT Grad >3 haben, wurden bisher noch nicht festgelegt.
• +Auf Grundlage des Schweregrads der erhöhten Werte der Transaminasen kann eine Unterbrechung oder Reduzierung der Dosis oder ein Absetzen von Kisqali erforderlich sein, wie in Tabelle 3 Dosisänderung und Behandlung - Hepatobiliäre Toxizität beschrieben (siehe «Dosierung/Anwendung»). Empfehlungen für Patienten, die bei Baseline erhöhte Werte für AST/ALT Grad > 3 haben, wurden bisher noch nicht festgelegt.
• -In den klinischen Studien der Phase III A2301, E2301 und F2301, waren Patientinnen mit bestimmten vorbestehenden kardiovaskulären Erkrankungen, die das Potential für QT Verlängerung erhöhen (z.B. dokumentierte Vorgeschichte von Herzinsuffizienz, dokumentierte Kardiomyopathie oder neu aufgetrettene Koronarerkrankung) von der Teilnahme an den Studien ausgeschlossen. In den klinischen Studien der Phase III mit Patientinnen mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs unter Kisqali mit einer Kombination ergab eine Auswertung der EKG-Daten, dass 14 Patientinnen (1,3%) einen Post-Baseline-QTcF-Wert von >500 ms und 59 Patientinnen (5,6%) einen QTcF-Intervallanstieg zur Baseline von >60 ms hatten. Es gab keine Fälle von Torsade de pointe.
• +In den klinischen Studien der Phase III A2301, E2301 und F2301, waren Patientinnen mit bestimmten vorbestehenden kardiovaskulären Erkrankungen, die das Potential für QT Intervallverlängerung erhöhen (z.B. dokumentierte Vorgeschichte von Herzinsuffizienz, dokumentierte Kardiomyopathie oder neu aufgetrettene Koronarerkrankung) von der Teilnahme an den Studien ausgeschlossen. In den klinischen Studien der Phase III mit Patientinnen mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs unter Kisqali mit einer Kombination ergab eine Auswertung der EKG-Daten, dass 14 Patientinnen (1,3%) einen Post-Baseline-QTcF-Intervallwert von >500 ms und 59 Patientinnen (5,6%) einen QTcF-Intervallanstieg zur Baseline von >60 ms hatten. Es gab keine Fälle von Torsade de pointe.
• -Es sollte vermieden werden Kisqali mit Arzneimitteln zu verwenden, die dafür bekannt sind, den QTc-Intervall zu verlängern, sowie bei starken CYP3A-Inhibitoren, da diese zu einer klinisch bedeutsamen Verlängerung des QTcF-Intervalls führen können (siehe „Dosierung/Anwendung“, «Interaktionen» und «Eigenschaften/Wirkungen»). Basierend auf den Ergebnissen von E2301 wird Kisqali in Kombination mit Tamoxifen nicht empfohlen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Auf Grundlage der beobachteten QT-Verlängerung während der Behandlung, kann Kisqali eine Unterbrechung, eine Reduzierung der Dosis oder ein Absetzen erfordern, wie in Tabelle 4 Dosisänderung und Behandlung - QT-Verlängerung beschrieben (siehe „Dosierung/Anwendung“, «Unerwünschte Arzneimittelwirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Es sollte vermieden werden Kisqali in Kombination mit Arzneimitteln zu verwenden, die dafür bekannt sind, den QTc-Intervall zu verlängern, sowie bei starken CYP3A-Inhibitoren, da diese zu einer klinisch bedeutsamen Verlängerung des QTcF-Intervalls führen können (siehe «Dosierung/Anwendung», «Interaktionen» und «Eigenschaften/Wirkungen»). Basierend auf den Ergebnissen von MONALEESA-7 (E2301) wird Kisqali in Kombination mit Tamoxifen nicht empfohlen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Auf Grundlage der beobachteten QT-Verlängerung während der Behandlung, kann Kisqali eine Unterbrechung, eine Reduzierung der Dosis oder ein Absetzen erfordern, wie in Tabelle 4 Dosisänderung und Behandlung - QT-Verlängerung beschrieben (siehe «Dosierung/Anwendung», «Unerwünschte Arzneimittelwirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Je nach Schweregrad der ILD/Pneumonitis, die tödlich verlaufen kann, ist wie in Tabelle 4-5 beschrieben, eine Unterbrechung der Behandlung, eine Reduzierung der Dosis oder ein Absetzen auf Dauer erforderlich (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Die Patienten müssen im Hinblick auf die Lungensymptome, die auf eine ILD/Pneumonitis hindeuten, überwacht werden. Zu diesen können Hypoxie, Husten und Dyspnoe gehören. Bei Patienten die eine Grad 1 ILD/Pneumonitis entwickeln, ist keine Dosisanpassung notwendig. Eine entsprechende medizinische Behandlung und Beobachtung sollte gemäss klinischer Indikation eingeleitet werden.Bei Patienten die eine Grad 2 ILD/Pneumonitis entwickeln, sollte die Behandlung mit Kisqali unterbrochen werden bis die Symptome ≤ Grad 1 erreicht haben, dann kann die Behandlung mit Kisqali mit der nächsttieferen Dosierung wieder aufgenommen werden. Für eine Grad 3 oder 4 ILD/Pneumonitis sollte die Behandlung mit Kisqali dauerhaft abgesetzt werden (siehe «Dosierung/Anwendung).
• +Je nach Schweregrad der ILD/Pneumonitis, die tödlich verlaufen kann, ist wie in Tabelle 4-5 beschrieben, eine Unterbrechung der Behandlung, eine Reduzierung der Dosis oder ein Absetzen erforderlich (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Die Patienten müssen im Hinblick auf die Lungensymptome, die auf eine ILD/Pneumonitis hindeuten, überwacht werden. Zu diesen können Hypoxie, Husten und Dyspnoe gehören. Bei Patienten die eine Grad 1 ILD/Pneumonitis entwickeln, ist keine Dosisanpassung notwendig. Eine entsprechende medizinische Behandlung und Beobachtung sollte gemäss klinischer Indikation eingeleitet werden.Bei Patienten die eine Grad 2 ILD/Pneumonitis entwickeln, sollte die Behandlung mit Kisqali unterbrochen werden bis die Symptome ≤ Grad 1 erreicht haben, dann kann die Behandlung mit Kisqali mit der nächsttieferen Dosierung wieder aufgenommen werden. Für eine Grad 3 oder 4 ILD/Pneumonitis sollte die Behandlung mit Kisqali abgesetzt werden (siehe «Dosierung/Anwendung).
• -Medizinprodukte, die die Plasmakonzentration von Ribociclib erhöhen können
• -Die gleichzeitige Verabreichung eines starken CYP3A4-Inhibitors (Ritonavir) erhöhte die Ribociclib-Exposition bei gesunden Probanden. Eine Studie über Wechselwirkungen von Arzneimittel mit gesunden Probanden wurde mit Ritonavir durchgeführt (starker CYP3A-Inhibitor). Im Vergleich zu Ribociclib alleine erhöhte Ritonavir (100 mg zweimal täglich für 14 Tage) nach einer Einzeldosis Ribociclib von 400 mg Cmax und AUCinf für Ribociclib um das 1,7-fache bzw. 3,2-fache. Cmax und AUClast für LEQ803 (ein wichtiger Metabolit von Ribociclib, der weniger als 10% der Exposition des Ausgangsmedikaments ausmacht) nahm unter dieser Inhibition des Stoffwechsels von Ribociclib um 96% bzw. 98% ab. Der gleichzeitige Einsatz starker CYP3A-Inhibitoren, einschliesslich, aber nicht darauf beschränkt, Clarithromycin, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Lopinavir, Ritonavir, Nefazodon (in der Schweiz nicht zugelassen), Nelfinavir (in der Schweiz nicht zugelassen), Posaconazol, Saquinavir (in der Schweiz nicht zugelassen), Telaprevir (in der Schweiz nicht zugelassen), Telithromycin (in der Schweiz nicht zugelassen), Verapamil und Voriconazol (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») sollte vermieden werden. Alternative begleitende Medikamente mit einem geringeren Potenzial, CYP3A zu hemmen, sollten erwogen werden, und die Patienten sollten auf Unerwünschte Arzneimittelwirkungen überwacht werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Kann der starke Inhibitor nicht vermieden werden, sollte die Kisqali-Dosis (nach Ablauf von mindestens 5 Halbwertszeiten des CYP3A-Inhibitors) wieder in der Dosis eingenommen werden, die vor dem Einsatz des starken CYP3A-Inhibitors verabreicht wurde. Im Fall einer mit Kisqali verbundenen Toxizität sollte die Dosis geändert werden (siehe «Dosierung/Anwendung») oder die Behandlung unterbrochen werden, bis die Toxizität behoben ist (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Arzneimittel, die die Plasmakonzentration von Ribociclib erhöhen können
• +Die gleichzeitige Verabreichung eines starken CYP3A4-Inhibitors (Ritonavir) erhöhte die Ribociclib-Exposition bei gesunden Probanden. Eine Studie über Wechselwirkungen von Arzneimittel mit gesunden Probanden wurde mit Ritonavir durchgeführt (starker CYP3A-Inhibitor). Im Vergleich zu Ribociclib alleine erhöhte Ritonavir (100 mg zweimal täglich für 14 Tage) nach einer Einzeldosis Ribociclib von 400 mg Cmax und AUCinf für Ribociclib um das 1,7-fache bzw. 3,2-fache. Cmax und AUClast für LEQ803 (ein wichtiger Metabolit von Ribociclib, der weniger als 10% der Exposition des Ausgangsmedikaments ausmacht) nahm unter dieser Inhibition des Stoffwechsels von Ribociclib um 96% bzw. 98% ab. Der gleichzeitige Einsatz starker CYP3A-Inhibitoren, einschliesslich, aber nicht darauf beschränkt, Clarithromycin, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Lopinavir, Ritonavir, Nefazodon (in der Schweiz nicht zugelassen), Nelfinavir (in der Schweiz nicht zugelassen), Posaconazol, Saquinavir (in der Schweiz nicht zugelassen), Telaprevir (in der Schweiz nicht zugelassen), Telithromycin (in der Schweiz nicht zugelassen), Verapamil und Voriconazol (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») sollte vermieden werden. Alternative begleitende Medikamente mit einem geringem Potenzial, CYP3A zu hemmen, sollten erwogen werden, und die Patienten sollten auf Unerwünschte Arzneimittelwirkungen überwacht werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Kann der starke Inhibitor nicht vermieden werden, sollte die Kisqali-Dosis (nach Ablauf von mindestens 5 Halbwertszeiten des CYP3A-Inhibitors) wieder in der Dosis eingenommen werden, die vor dem Einsatz des starken CYP3A-Inhibitors verabreicht wurde. Im Fall einer mit Kisqali verbundenen Toxizität sollte die Dosis geändert werden (siehe «Dosierung/Anwendung») oder die Behandlung unterbrochen werden, bis die Toxizität behoben ist (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Die gleichzeitige Verabreichung eines starken CYP3A4-Induktors (Rifampicin) senkte die Plasmaexposition von Ribociclib bei gesunden Probanden. Eine Studie über Wechselwirkungen von Medikamenten mit gesunden Probanden wurde mit Rifampicin (starker CYP3A4-Induktor) durchgeführt. Im Vergleich zu Ribociclib alleine senkte Rifampicin (600 mg täglich für 14 Tage) Ribociclib Cmax und AUCinf nach einer einzelnen Dosis Ribociclib von 600 mg um 81% bzw. 89%. LEQ803 Cmax erhöhte sich um das 1,7-fache und AUCinf sank um 27%. Simulationen, die PBPK verwenden, legen nahe, dass ein moderater CYP3A-Induktor (Efavirenz) Ribociclib Cmax und AUC um 37% bzw. 60% senken kann. Der gleichzeitige Einsatz von starken CYP3A-Induktoren ist zu vermeiden, einschliesslich, aber nicht darauf beschränkt, Phenytoin, Rifampicin, Carbamazepin und Johanniskraut (Hypericum perforatum). Ein alternatives begleitendes Medikament ohne oder mit geringem Potenzial, CYP3A zu induzieren, sollte erwogen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die gleichzeitige Verabreichung eines starken CYP3A4-Induktors (Rifampicin) senkte die Plasmaexposition von Ribociclib bei gesunden Probanden. Eine Studie über Wechselwirkungen von Medikamenten mit gesunden Probanden wurde mit Rifampicin (starker CYP3A4-Induktor) durchgeführt. Im Vergleich zu Ribociclib alleine senkte Rifampicin (600 mg täglich für 14 Tage) Ribociclib Cmax und AUCinf nach einer einzelnen Dosis Ribociclib von 600 mg um 81% bzw. 89%. LEQ803 Cmax erhöhte sich um das 1,7-fache und AUCinf sank um 27%. Simulationen, die PBPK verwenden, legen nahe, dass ein moderater CYP3A-Induktor (Efavirenz) Ribociclib Cmax und AUC nach einer einzelnen Dosis Ribociclib um 37% bzw. 60% senken kann. Der gleichzeitige Einsatz von starken CYP3A-Induktoren ist zu vermeiden, einschliesslich, aber nicht darauf beschränkt, Phenytoin, Rifampicin, Carbamazepin und Johanniskraut (Hypericum perforatum). Ein alternatives begleitendes Medikament ohne oder mit geringem Potenzial, CYP3A zu induzieren, sollte erwogen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -In vitro-Evaluationen legen nahe, dass Ribociclib ein geringes Potenzial aufweist, die Aktivität der Transporter P-gp, OAT1/3, OATP1B1/B3 und OCT1 bei klinisch relevanten Konzentrationen zu hemmen. Ribociclib kann BCRP, OCT2, MATE1 und humanes BSEP bei klinisch relevanten Konzentrationen hemmen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +In vitro-Evaluationen legen nahe, dass Ribociclib ein geringes Potenzial aufweist, die Aktivität der Transporter P-gp, OAT1/3, OATP1B1/B3, MATE2K und OCT1 bei klinisch relevanten Konzentrationen zu hemmen. Ribociclib kann BCRP, OCT2, MATE1 und humanes BSEP bei klinisch relevanten Konzentrationen hemmen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Arzneimittelwechselwirkungen mit Nahrungsmitteln
• -Kisqali kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Im Vergleich zum nüchternen Zustand hatte die orale Einnahme einer einzelnen 600 mg-Dosis Kisqali Filmtabletten mit einer fettreichen, kalorienreichen Mahlzeit keine Auswirkung auf die Geschwindigkeit und den Umfang der Resorption von Ribociclib (Cmax GMR: 1,00; 90% KI: 0,898, 1,11; AUCinf GMR: 1,06; 90% KI: 1,01, 1,12 (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -Bei den nachstehend beschriebenen unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurden alle Quellen von sicherheitsrelevanten Informationen, einschliesslich klinischer Studien, Postmarketingstudien und Berichten aus der Literatur berücksichtigt. Die Häufigkeiten der UAW basieren auf dem gepoolten Datensatz von 1065 Patientinnen mit HR-positivem, HER2-negativem fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom, die Kisqali in Kombination mit einer endokrinen Therapie in doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Phase-III-Studien ((MONALEESA-2, MONALEESA-7-NSAI-Arm, MONALEESA-3) erhalten haben (N=582 in Kombination mit Aromatasehemmer und N=483 in Kombination mit Fulvestrant).
• +Bei den nachstehend beschriebenen unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurden alle Quellen von sicherheitsrelevanten Informationen, einschliesslich klinischer Studien, Postmarketingstudien und Berichten aus der Literatur berücksichtigt. Die Häufigkeiten der UAW basiert auf dem gepoolten Datensatz von 1065 Patientinnen mit HR-positivem, HER2-negativem fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom, die Kisqali in Kombination mit einer endokrinen Therapie in doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Phase-III-Studien ((MONALEESA-2, MONALEESA-7-NSAI-Arm, MONALEESA-3) erhalten haben (N=582 in Kombination mit Aromatasehemmer und N=483 in Kombination mit Fulvestrant).
• -Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen in den gepoolten Phase-III-Studien (gemeldet in einer Häufigkeit von >20% und bei denen die Rate für Kisqali die Häufigkeit für Placebo überstieg) waren Infektionen, Neutropenie, Leukopenie, Kopfschmerzen, Husten, Übelkeit, Müdigkeit, Durchfall, Erbrechen, Verstopfung, Haarausfall und Ausschlag.
• -Die häufigsten UAW Grad 3/4 in den gepoolten Daten (gemeldet in einer Häufigkeit von >2% und bei denen die Häufigkeit für Kisqali die Häufigkeit für Placebo überstieg) waren Infektionen, Neutropenie, Leukopenie, Anämie, anormale Leberfunktionstests, Lymphopenie, Hypophosphatämie und Erbrechen.
• +Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen in den gepoolten Phase-III-Studien (gemeldet in einer Häufigkeit von > 20% und bei denen die Rate für Kisqali die Häufigkeit für Placebo überstieg) waren Infektionen, Neutropenie, Leukopenie, Kopfschmerzen, Husten, Übelkeit, Müdigkeit, Durchfall, Erbrechen, Verstopfung, Haarausfall und Ausschlag.
• +Die häufigsten UAW Grad 3/4 in den gepoolten Daten (gemeldet in einer Häufigkeit von > 2% und bei denen die Häufigkeit für Kisqali die Häufigkeit für Placebo überstieg) waren Infektionen, Neutropenie, Leukopenie, Anämie, anormale Leberfunktionstests, Lymphopenie, Hypophosphatämie und Erbrechen.
• -Unerwünschte Arzneimittelwirkungen gemäss dem gepoolten Datensatz der drei klinischen Studien der Phase III:
• +Unerwünschte Arzneimittelwirkungen gemäss dem gepoolten Datensatz der drei, klinischen Studien der Phase III:
• -Sehr häufig: Infektionen (41%; Grad 3-4: 4%)
• -(Harnwegsinfekte, Atemwegsinfekte, Gastroenteritis, Sepsis (<1%))
• +Sehr häufig: Infektionen (41%; Grad 3-4: 4%).
• +(Harnwegsinfekte, Atemwegsinfekte, Gastroenteritis, Sepsis (<1%)).
• -Sehr häufig: Neutropenie (74%; Grad 3-4: 57%), Leukopenie (30%; Grad 3-4: 16%), Anämie (20%; Grad 3-4: 3%)
• -Häufig: Lymphopenie, Thrombozytopenie, Febrile Neutropenie
• +Sehr häufig: Neutropenie (74%; Grad 3-4: 57%), Leukopenie (30%; Grad 3-4: 16%), Anämie (20%; Grad 3-4: 3%).
• +Häufig: Lymphopenie, Thrombozytopenie, Febrile Neutropenie.
• -Häufig: Tränensekretion verstärkt, Trockene Augen
• +Häufig: Tränensekretion verstärkt, Trockene Augen.
• -Sehr häufig: Verminderter Appetit (15%; Grad 3-4: 1%)
• -Häufig: Hypocalcämie, Hypokaliämie, Hypophosphatämie
• +Sehr häufig: Verminderter Appetit (15%; Grad 3-4: 1%).
• +Häufig: Hypocalcämie, Hypokaliämie, Hypophosphatämie.
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen (24%; Grad 3-4: 1%), Schwindel (12%; Grad 3-4: <1%)
• -Häufig: Vertigo
• +Sehr häufig: Kopfschmerzen (24%; Grad 3-4: 1%), Schwindel (12%; Grad 3-4: <1%).
• +Häufig: Vertigo.
• -Häufig: Synkope, Elektrokardiogramm QT-Verlängerung
• +Häufig: Synkope, Elektrokardiogramm QT-Verlängerung.
• -Sehr häufig: Dyspnoe (12%; Grad 3-4: 1%), Husten (21%; Grad 3-4: 0%)
• -Häufig: ILD/Pneumonitis
• +Sehr häufig: Dyspnoe (12%; Grad 3-4: 1%), Husten (21%; Grad 3-4: 0%).
• +Häufig: ILD/Pneumonitis.
• -Sehr häufig: Rückenschmerzen (20%; Grad 3-4: 2%)
• +Sehr häufig: Rückenschmerzen (20%; Grad 3-4: 2%).
• -Sehr häufig: Übelkeit (45%; Grad 3-4: 1%), Diarrhö (30%; Grad 3-4: 2%), Erbrechen (27%; Grad 3-4: 2%), Verstopfung (24%; Grad 3-4: 1%), Stomatitis (12%; Grad 3-4: <1%), Abdominalschmerz (Abdominalschmerz, Schmerzen Oberbauch) (17%; Grad 3-4: 1%)
• -Häufig: Dysgeusie (Geschmackstörung), Dyspepsie
• +Sehr häufig: Übelkeit (45%; Grad 3-4: 1%), Diarrhö (30%; Grad 3-4: 2%), Erbrechen (27%; Grad 3-4: 2%), Verstopfung (24%; Grad 3-4: 1%), Stomatitis (12%; Grad 3-4: <1%), (Abdominalschmerz, Schmerzen Oberbauch) (17%; Grad 3-4: 1%).
• +Häufig: Dysgeusie (Geschmackstörung), Dyspepsie.
• -Sehr häufig: Anormale Leberfunktionstests (17%; Grad 3-4: 9%) (erhöhte ALT, erhöhte AST, erhöhtes Bilirubin im Blut)
• -Häufig: Hepatotoxizität (hepatozelluläre Schädigung, medikamenten-induzierte Leberschädigung, Hepatotoxizität, Leberversagen, Autoimmunhepatitis (Einzelfall))
• +Sehr häufig: Anormale Leberfunktionstests (17%; Grad 3-4: 9%) (erhöhte ALT, erhöhte AST, erhöhtes Bilirubin im Blut).
• +Häufig: Hepatotoxizität (hepatozelluläre Schädigung, medikamenten-induzierte Leberschädigung, Hepatotoxizität, Leberversagen, Autoimmunhepatitis (Einzelfall)).
• -Sehr häufig: Haarausfall (24%; Grad 3-4: 0%), Hautausschlag (21%; Grad 3-4: 1%) (Ausschlag, makulopapulöser Ausschlag, Ausschlag mit Juckreiz), Juckreiz (17%; Grad 3-4: <1%)
• -Häufig: Erythem, trockene Haut, Vitiligo
• +Sehr häufig: Haarausfall (24%; Grad 3-4: 0%), Hautausschlag (21%; Grad 3-4: 1%) (Ausschlag, makulopapulöser Ausschlag, Ausschlag mit Juckreiz), Juckreiz (17%; Grad 3-4: <1%).
• +Häufig: Erythem, trockene Haut, Vitiligo.
• -Häufig: Erhöhtes Kreatinin im Blut
• +Häufig: Erhöhtes Kreatinin im Blut.
• -Sehr häufig: Müdigkeit (Fatigue) (37%; Grad 3-4: 2%), Peripheres Ödem (15%; Grad 3-4: 0%), Asthenie (13%; Grad 3-4: 1%), Pyrexie (13%; Grad 3-4: <1%)
• -Häufig: Mundtrockenheit, Schmerzen im Oropharynx
• +Sehr häufig: Müdigkeit (Fatigue) (37%; Grad 3-4: 2%), Peripheres Ödem (15%; Grad 3-4: 0%), Asthenie (13%; Grad 3-4: 1%), Pyrexie (13%; Grad 3-4: <1%).
• +Häufig: Mundtrockenheit, Schmerzen im Oropharynx.
• -Häufigkeit unbekannt: Epidermolysis acuta toxica
• +Häufigkeit unbekannt: Epidermolysis acuta toxica.
• -Neutropenie wurde am häufigsten durch die Laborergebnisse den Phase III-Studien gemeldet. Auf Grundlage ihres Schweregrads wurde die Neutropenie durch labortechnische Überwachung, Dosisunterbrechung und/oder Dosisänderung behandelt. Ein Abbruch der Behandlung aufgrund von Neutropenie war selten (0,8%) bei Patientinnen, die Kisqali und eine Kombinationstherapie erhielten (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») .
• +Neutropenie wurde am häufigsten durch die Laborergebnisse den Phase III-Studien gemeldet. Auf Grundlage ihres Schweregrads wurde die Neutropenie durch labortechnische Überwachung, Dosisunterbrechung und/oder Dosisänderung behandelt. Ein Abbruch der Behandlung aufgrund von Neutropenie war selten (0,8%) bei Patientinnen, die Kisqali und eine Kombinationstherapie erhielten (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -In den klinischen Studien der Phase III trat eine hepatobiliäre Toxizität (einschliesslich Hepatotoxizität und anormale Leberfunktionstests UAWs wie oben angegeben) bei einem grösseren Teil der Patientinnen in den Behandlungsarmen Kisqali mit einer Kombination auf als in den Behandlungsarmen Placebo mit einer Kombination (23,2% bzw. 16,5%), wobei mehr unerwünschte Ereignisse von Grad 3/4 bei Patientinnen beobachtet wurden, die Kisqali plus Kombination erhielten (11,4% bzw. 5,4%). Dosisunterbrechungen und/oder -anpassungen aufgrund von hepatotobiliärer Toxizität wurden für 10,4% der mit Kisqali behandelten Patientinnen festgestellt vorrangig aufgrund erhöhter ALT (6,9%) und/oder erhöhter AST (6,1%). Der Abbruch der Behandlung mit Kisqali aufgrund anormaler Leberfunktionstests/Hepatotoxizität betrug 2,3% bzw. 0,4% (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -QT-Verlängerung
• -In den klinischen Studien der Phase III hatten 8,4% der Patientinnen im Behandlungsarm mit Kisqali und 3,2% im Behandlungsarm mit Placebo mindestens ein Ereignis einer QT-Intervallverlängerung (einschliesslich EKG QT verlängert, Synkope). Dosisunterbrechungen/-anpassungen wurden für 2,3% der mit Kisqali behandelten Patientinnen aufgrund Elektrokardiogramm-QT-Verlängerung und Synkope gemeldet.
• -Eine zentrale Auswertung von EKG-Daten (Durchschnitt Triplikate) ergab 52 Patientinnen (4,9%) und 11 Patientinnen (1,4%) [SCS-Table 5-1.6] mit mindestens einem post-Baseline QTcF >480 ms im Behandlungsarm mit Kisqali bzw. im Behandlungsarm mit Placebo. Bei den Patienten, die eine QTcF-Verlängerung von >480 ms hatten, betrug die mediane Zeit bis zum Beginn 15 Tage, ungeachtet der Kombination und diese Änderungen waren durch eine Dosisunterbrechung und/oder - reduzierung reversibel (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und « Klinische Wirksamkeit»).
• -In E2301 (MONALEESA-7) war die beobachtete mittlere QTcF-Erhöhung ab Baseline ungefähr mehr als 10 ms höher in der Tamoxifen/Placebo-Untergruppe als in der NSAI/Placebo-Untergruppe, was nahelegt, dass Tamoxifen einen QTcF-verlängernden Effekt hatte, der zu den in der Ribociclib/Tamoxifen-Gruppe festgestellten QTcF-Werten beigetragen haben könnte. Im Placebo-Arm trat eine Erhöhung von über 60 ms ab Baseline bei 6 von 90 (6,7%) Patientinnen unter Tamoxifen und bei keiner Patientin unter einem NSAI auf. Eine Erhöhung von über 60 ms ab Baseline der QTcF-Intervalle wurde bei 14 von 87 (16,1%) der Patientinnen unter Ribociclib/Tamoxifen und bei 18 von 245 (7,3%) der Patientinnen unter Ribociclib/NSAI beobachtet. Es wird nicht empfohlen, Kisqali in Kombination mit Tamoxifen anzuwenden (siehe „Eigenschaften/Wirkungen”).
• +In den klinischen Studien der Phase III trat eine hepatobiliäre Toxizität (einschliesslich Hepatotoxizität und anormale Leberfunktionstests UAWs wie oben angegeben) bei einem grösseren Teil der Patientinnen in den Behandlungsarmen Kisqali mit einer Kombination auf als in Behandlungsarmen Placebo mit einer Kombination (23,2% bzw. 16,5%), wobei mehr unerwünschte Ereignisse von Grad 3/4 bei Patientinnen beobachtet wurden, die Kisqali plus Kombination erhielten (11,4% bzw. 5,4%). Dosisunterbrechungen und/oder -anpassungen aufgrund von hepatotobiliärer Toxizität wurden für 10,4% der mit Kisqali behandelten Patienten festgestellt vorrangig aufgrund erhöhter ALT (6,9%) und/oder erhöhter AST (6,1%). Der Abbruch der Behandlung mit Kisqali aufgrund anormaler Leberfunktionstests/Hepatotoxizität betrug 2,3% bzw. 0,4% (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +QT-Intervallverlängerung
• +In den klinischen Studien der Phase III hatten 8,4% der Patientinnen im Behandlungsarm mit Kisqali und 3,2% im Behandlungsarm mit Placebo mindestens ein Ereignis einer QT-Intervallverlängerung (einschliesslich EKG QT verlängert, Synkope). Dosisunterbrechungen/-anpassungen wurden für 2,3% der mit Kisqali behandelten Patientinnen aufgrund Elektrokardiogramm-QT-Intervallverlängerung und Synkope gemeldet.
• +Eine zentrale Auswertung von EKG-Daten (Durchschnitt Triplikate) ergab 52 Patientinnen (4,9%) und 11 Patientinnen (1,4%) mit mindestens einem post-Baseline QTcF >480 ms im Behandlungsarm mit Kisqali bzw. im Behandlungsarm mit Placebo. Bei den Patienten, die eine QTcF-Verlängerung von >480 ms hatten, betrug die mediane Zeit bis zum Beginn 15 Tage, ungeachtet der Kombination und diese Änderungen waren durch eine Dosisunterbrechung und /oder - reduzierung reversibel (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und « Klinische Wirksamkeit»).
• +In E2301 (MONALEESA-7) war die beobachtete mittlere QTcF-Erhöhung ab Baseline ungefähr mehr als 10 ms höher in der Tamoxifen/Placebo-Untergruppe als in der NSAI/Placebo-Untergruppe, was nahelegt, dass Tamoxifen einen QTcF- verlängernden Effekt hatte, der zu den in der Ribociclib/Tamoxifen-Gruppe festgestellten QTcF-Werten beigetragen haben könnte. Im Placebo-Arm trat eine Erhöhung von über 60 ms ab Baseline bei 6 von 90 (6,7%) Patientinnen unter Tamoxifen und bei keiner Patientin unter einem NSAI auf. Eine Erhöhung von über 60 ms ab Baseline der QTcF wurde bei 14 von 87 (16,1%) der Patientinnen unter Ribociclib/Tamoxifen und bei 18 von 245 (7,3%) der Patientinnen unter Ribociclib/NSAI beobachtet. Es wird nicht empfohlen, Kisqali in Kombination mit Tamoxifen anzuwenden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Bei zellbasierten Assays hemmt Ribociclib die CDK4/6-abhängige pRb-Phosphorylierung mit einem durchschnittlichen IC50 von 0,06 Mikromolar (26 ng/ml). Ribociclib stoppt die G1 zu S-Phase der Zellzyklusprogression, gemessen durch Durchflusszytometrie, mit einem durchschnittlichen IC50 von 0,11 Mikromolar (47,8 ng/ml). Ribociclib hemmt ausserdem die zelluläre Proliferation, gemessen durch die Bromodeoxyuridin (BrdU)-Aufnahme, mit einem IC50 von 0,8 Mikromolar (34,8 ng/ml). Die ähnlichen IC50-Werte, die durch die Zielmodulation-, Zellzyklus- und Proliferations-Assays ermittelt wurden, bestätigen, dass die Blockade der pRb-Phosphorylierung durch Ribociclib unmittelbar zu einem Stillstand der G1 zu S-Phase und einer anschliessenden Hemmung der zellulären Proliferation führt. Bei einem Test an Brustkrebszelllinien mit bekanntem ER-Status erwies sich Ribociclib als wirksamer bei ER+ Brustkrebszelllinien als bei ER- Linien.
• +Bei zellbasierten Assays hemmt Ribociclib die CDK4/6-abhängige pRb-Phosphorylierung mit einem durchschnittlichen IC50 von 0,06 Mikromolar (26 ng/ml). Ribociclib stoppt die G1 zu S-Phase der Zellzyklusprogression, gemessen durch Durchflusszytometrie, mit einem durchschnittlichen IC50 von 0,11 Mikromolar (47,8 ng/ml). Ribociclib hemmt ausserdem die zelluläre Proliferation, gemessen durch die Bromodeoxyuridin (BrdU)-Aufnahme, mit einem IC50 von 0,8 Mikromolar (34,8 ng/ml). Die ähnlichen IC50-Werte, die durch die Zielmodulation-, Zellzyklus- und Proliferations-Assays ermittelt wurden, bestätigen, dass die Blockade der pRb-Phosphorylierung durch Ribociclib unmittelbar zu einem Stillstand der G1 zu S-Phase und einer anschliessenden Hemmung der zellulären Proliferation führt. Bei einem Test an Brustkrebszelllinien mit bekanntem ER-Status erwies sich Ribociclib als wirksamer bei ER+ Brustkrebszelllinien als bei ER- Linien. In den bisher untersuchten präklinischen Modellen war ein intaktes pRb für die Aktivität von Ribociclib erforderlich.
• -Serielle, dreifache EKGs wurden nach einer Einzeldosis und bei Steady State gesammelt, um die Wirkung von Ribociclib auf das QTc-Intervall bei Patienten mit fortgeschrittener Krebserkrankung zu evaluieren. Eine pharmakokinetisch-pharmakodynamische Analyse schloss insgesamt 997 Patienten ein, die mit Ribociclib in Dosen von 50 bis 1'200 mg behandelt worden waren. Die Analyse ergab, dass Ribociclib eine konzentrationsabhängige Erhöhung des QTc-Intervalls verursacht. Die geschätzte mittlere Veränderung zur Baseline betrug für QtcF 22,00 ms (90% KI: 20,56; 23,44) und 23,7 ms (90% KI: 22,31; 25,08) bei mittlerem geometrischem beobachteten Cmax bei Steady State (2237 ng/mL) nach der Verabreichung der empfohlenen 600 mg-Dosis in Kombination mit NSAI bzw. Fulvestrant verglichen mit 34,7 ms (90% KI: 31,64; 37,78) nach der Verabreichung der empfohlenen 600 mg-Dosis in Kombination mit Tamoxifen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Serielle, dreifache EKGs wurden nach einer Einzeldosis und bei Steady State gesammelt, um die Wirkung von Ribociclib auf das QTc-Intervall bei Patienten mit fortgeschrittener Krebserkrankung zu evaluieren. Eine pharmakokinetisch-pharmakodynamische Analyse schloss insgesamt 997 Patienten ein, die mit Ribociclib in Dosen von 50 bis 1'200 mg behandelt worden waren. Die Analyse ergab, dass Ribociclib eine konzentrationsabhängige Erhöhung des QTc-Intervalls verursacht. Die geschätzte mittlere Veränderung zur Baseline betrug für QTcF-Intervall 22,00 ms (90% KI: 20,56; 23,44) und 23,7 ms (90% KI: 22,31; 25,08) bei mittlerem geometrischem beobachteten Cmax bei Steady State (2237 ng/mL) nach der Verabreichung der empfohlenen 600 mg-Dosis in Kombination mit NSAI bzw. Fulvestrant verglichen mit 34,7 ms (90% KI: 31,64; 37,78) nach der Verabreichung der empfohlenen 600 mg-Dosis in Kombination mit Tamoxifen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Kisqali wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie zu Ribociclib bzw. Placebo in Kombination mit Tamoxifen und Goserelin oder einem nicht-steroidalen Aromatasehemmer (NSAI) und Goserelin für die Behandlung von prä- und perimenopausalen Frauen mit Hormonrezeptor-positivem, HER2-negativem fortgeschrittenem Mammakarzinom untersucht.
• +Kisqali wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, multizentrischen Phase-III Studie zu Ribociclib bzw. Placebo in Kombination mit Tamoxifen und Goserelin oder einem nicht-steroidalen Aromatasehemmer (NSAI) und Goserelin für die Behandlung von prä- und perimenopausalen Frauen mit Hormonrezeptor-positivem, HER2-negativem fortgeschrittenem Mammakarzinom untersucht.
• -Gesamtstudie
• +Primäranalyse
• -In der gesamten Studienpopulation betrug das mediane PFS (95% KI) gemäss Prüfarztbeurteilung 23,8 Monate (19,2, NE) im Studienarm mit Kisqali plus Tamoxifen bzw. NSAI und 13,0 Monate (11,0, 16,4) im Arm mit Placebo plus Tamoxifen bzw. NSAI [HR: 0,553 (95% KI: 0,441, 0,694) bei einem einseitigen stratifizierten Logrank-Test (p-Wert 9,83x10-8). Zum Zeitpunkt der primären PFS-Analyse waren die Gesamtüberlebensdaten mit 43/335 Ereignissen im Kisqali-Arm und 46/337 im Placebo-Arm noch nicht auswertbar (HR 0,916 [95% KI: 0,601, 1,396 ]).
• -PFS basierend auf der verblindeten, unabhängigen, zentralen radiologischen Prüfung wurde als unterstützende Beurteilung des primären Wirksamkeitsendpunkts mithilfe eines auditbasierten Ansatzes einschliesslich zufällig gewählten Untergruppe von ca. 40% der randomisierten Patienten durchgeführt(Hazard Ratio 0,427; 95% KI: 0,288, 0,633).Die Gesamtansprechrate (ORR) gemäss Prüfarztbeurteilung basierend auf RECIST v1.1 war im Kisqali-Arm (40,9%; 95% KI: 35,6, 46,2) höher als im Placebo-Arm (29,7%; 95% KI: 24,8, 34,6, p=0,00098). Die beobachtete klinische Benefitrate (CBR) war im Kisqali-Arm höher (79,1%; 95% KI: 74,8:83,5) als im Placebo-Arm (69,7%; 95% KI: 64,8:74,6, p=0,002).
• -Nur NSAI-Untergruppe
• -In der vorab spezifizierten Untergruppenanalyse von 495 Patientinnen, die Kisqali oder Placebo in Kombination mit NSAI plus Goserelin erhalten hatten, lag die mediane PFS (95% KI) gemäss Prüfarztbeurteilung bei 27,5 Monaten (19,1, NE) in der Untergruppe mit Kisqali plus NSAI und bei 13,8 Monaten (12,6, 17,4) in der Untergruppe mit Placebo plus NSAI [HR: 0.569 (95% CI: 0,436, 0,743)]. Zum Zeitpunkt der primären PFS-Analyse waren die Gesamtüberlebensdaten mit 30/248 Ereignissen in der Untergruppe mit Kisqali plus NSAI und 36/247 in der Untergruppe mit Placebo plus NSAI noch nicht auswertbar. Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 9 zusammengefasst. Kisqali wird in Kombination mit Tamoxifen aufgrund des Risikos von QTc-Verlängerungen nicht empfohlen (siehe Abschnitt «Warnungen und Vorsichtsmassnahmen»)
• +In der gesamten Studienpopulation betrug das mediane PFS (95% KI) gemäss Prüfarztbeurteilung 23,8 Monate (19,2, NE) im Studienarm mit Kisqali plus Tamoxifen bzw. NSAI und 13,0 Monate (11,0, 16,4) im Arm mit Placebo plus Tamoxifen bzw. NSAI [HR: 0,553 (95% KI: 0,441, 0,694) bei einem einseitigen stratifizierten Logrank-Test (p-Wert 9,83x10-8). Die von dem verblindeten unabhängigen Prüfungskomitee (BIRC, blinded Independent Review Commitee) ermittelten Ergebnisse stützten die primären Wirksamkeitsergebnisse auf der Grundlage der Beurteilung durch den Prüfarzt (HR: 0,427; 95%-KI: 0,288; 0,633).
• +Die Gesamtansprechrate (ORR) gemäss Prüfarztbeurteilung basierend auf RECIST v1.1 war im Kisqali-Arm (40,9%; 95% KI: 35,6, 46,2) höher als im Placebo-Arm (29,7%; 95% KI: 24,8, 34,6, p=0,00098). Die beobachtete klinische Benefitrate (CBR) war im Kisqali-Arm höher (79,1%; 95% KI: 74,8:83,5) als im Placebo-Arm (69,7%; 95% KI: 64,8:74,6, p=0,002).
• +In der vorab spezifizierten Untergruppenanalyse von 495 Patientinnen, die Kisqali oder Placebo in Kombination mit NSAI plus Goserelin erhalten hatten, lag die mediane PFS (95% KI) gemäss Prüfarztbeurteilung bei 27,5 Monaten (19,1, NE) in der Untergruppe mit Kisqali plus NSAI und bei 13,8 Monaten (12,6, 17,4) in der Untergruppe mit Placebo plus NSAI [HR: 0.569 (95% CI: 0,436, 0,743)]. Zum Zeitpunkt der primären PFS-Analyse waren die Gesamtüberlebensdaten mit 30/248 Ereignissen in der Untergruppe mit Kisqali plus NSAI und 36/247 in der Untergruppe mit Placebo plus NSAI noch nicht auswertbar. Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 9 zusammengefasst. Kisqali wird in Kombination mit Tamoxifen aufgrund des Risikos von QTc-Intervallverlängerungen nicht empfohlen (siehe Abschnitt «Warnungen und Vorsichtsmassnahmen»)
• -Tabelle 9: CLEE011E2301 Wirksamkeitsergebnisse (PFS) auf Grundlage der radiologischen Beurteilung durch den Prüfarzt aus der Monaleesa-7 Studie (E2301) für die Patientinnen unter NSAI
• +Tabelle 9: CLEE011E2301 Wirksamkeitsergebnisse (PFS) auf Grundlage der radiologischen Beurteilung durch den Prüfarzt aus der Monaleesa-7 Studie (E2301) für die Patientinnen unter NSAI (Stichtag 20. Aug 2017)
• -Tabelle 10: CLEE011E2301 Wirksamkeitsergebnisse (ORR) assessmentbasierend auf Prüfarztbeurteilung bei Patientinnen unter NSAI
• +Tabelle 10: CLEE011E2301 Wirksamkeitsergebnisse (ORR) assessmentbasierend auf Prüfarztbeurteilung bei Patientinnen unter NSAI (Stichtag: 20. Aug 2017)
• -Gesamtansprechratea 39.1 (33.0 , 45.2) 29.1 (23.5 , 34.8)
• +Gesamtansprechratea 39.1 (33.0, 45.2) 29.1 (23.5, 34.8)
• -Gesamtansprechratea 50.5 (43.4 , 57.6) 36.2 (29.5 , 42.9)
• +Gesamtansprechratea 50.5 (43.4, 57.6) 36.2 (29.5, 42.9)
• +Abschliessende Analyse zum Gesamtüberleben (OS).
• +Bei Patienten, die einen NSAI als endokrinen Kombinationspartner erhielten, wurden 61/248 Todesfälle (24,6%) im Ribociclib-Arm und 80/247 (32,4%) im Placebo-Arm verzeichnet, wobei die Hazard Ratio bezogen auf das OS 0,699 (95%-KI: 0,501; 0,976) betrug. Das mediane OS wurde im Ribociclib-Arm nicht erreicht und betrug im Placebo-Arm 40,7 Monate (95%-KI: 37,4; NE). Das OS wurde formal in der NSAI Subpopulation nicht untersucht.
• +Daten für Patienten, die NSAI als Kombinationspartner erhielten, sind in Tabelle 11 dargestellt.
• +Tabelle 11: MONALEESA-7 (E2301) Ergebnisse zur Wirksamkeit (OS) bei Patienten, die einen NSAI erhielten (Stichtag: 30. November 2018)
• + Kisqali 600 mg Placebo
• +NSAI-Untergruppe N=248 N=247
• +Anzahl der Ereignisse [%] 61 (24.6) 80 (32.4)
• +Medianes OS [Monate] (95%-KI) NE (NE, NE) 40.7 (37.4, NE)
• +HR (95%-KI) 0.699 (0.501, 0.976)
• +NE = nicht schätzbar NSAI = nicht-steroidaler Aromatasehemmer
• +
• +Fortschreiten der Erkrankung während der nachfolgenden Therapielinie (PFS2)
• +Die Wahrscheinlichkeit des Fortschreitens der Erkrankung während der nächsten Therapielinie bzw. die Sterbewahrscheinlichkeit (PFS2) bei Patienten, die zuvor Kisqali erhielten, wurde mit Patienten im Placeboarm der NSAI Subpopulation verglichen mit den folgenden Ergebnissen: HR: 0,660 (95%-KI: 0,503; 0,868); medianes PFS2: 32,3 Monate (95%-KI: 26,9; 38,3) im Placebo-Arm vs. nicht erreicht (95%-KI: 39,4; NE) im Ribociclib-Arm.
• -Insgesamt wurden 726 Patientinnen im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten entweder eine 600-mg-Dosis Kisqali plus Fulvestrant (n= 484) oder Placebo plus Fulvestrant (n= 242), stratifiziert nach dem Vorliegen von Leber- bzw. Lungenmetastasen [Ja (n= 351 (48,3%)) vs. Nein (n=375 (51,7%))]], und vorheriger endokriner Therapie [A (n=354 (48,8%)) vs. B (n=372 (51,.2%)]. Die demographischen und Baseline-Krankheitsmerkmale waren zwischen den Studienarmen ausgeglichen und vergleichbar. Kisqali 600 mg oder Placebo wurden einmal täglich oral an 21 aufeinander folgenden Tagen verabreicht, gefolgt von einer 7-tägigen Behandlungspause, in Kombination mit Fulvestrant 500 mg, das als intramuskuläre Injektion an Tag 1 und Tag 15 in Zyklus 1, Tag 1 in Zyklus 2 und danach alle 28 Tage verabreicht wurde.
• +Insgesamt wurden 726 Patientinnen im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten entweder eine 600-mg-Dosis Kisqali plus Fulvestrant (n= 484) oder Placebo plus Fulvestrant (n= 242), stratifiziert nach dem Vorliegen von Leber- bzw. Lungenmetastasen [Ja (n= 351 (48,3%)) vs. Nein (n=375 (51,7%))], und vorheriger endokriner Therapie [A (n=354 (48,8%)) vs. B (n=372 (51,2%)]. Die demographischen und Baseline-Krankheitsmerkmale waren zwischen den Studienarmen ausgeglichen und vergleichbar. Kisqali 600 mg oder Placebo wurden einmal täglich oral an 21 aufeinander folgenden Tagen verabreicht, gefolgt von einer 7-tägigen Behandlungspause, in Kombination mit Fulvestrant 500 mg, das als intramuskuläre Injektion an Tag 1 und Tag 15 in Zyklus 1, Tag 1 in Zyklus 2 und danach alle 28 Tage verabreicht wurde.
• -·Die primären Wirksamkeitsergebnisse belegten im vollständigen Analysesatz eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS gemäss Prüfarztbeurteilung bei Patientinnen, die Kisqali plus Fulvestrant erhielten, im Vergleich zu Patientinnen, die Placebo plus Fulvestrant erhielten (Hazard Ratio [HR] = 0,593 mit 95%-KI: 0,480; 0,732; einseitig stratifizierter Log-Rank-Test p-Wert 4,1 x 10-7), mit einer geschätzten 41%igen Reduktion des relativen Progressions- oder Todesrisikos zugunsten von Kisqali plus Fulvestrant. Das mediane (95%-KI) PFS gemäss Prüfarztbeurteilung betrug 20,5 Monate (18,5; 23,5) im Arm Kisqali plus Fulvestrant und 12,8 Monate (10,9; 16,3) im Arm Placebo plus Fulvestrant. Das progressionsfreie Überleben ist in Tabelle 11 zusammengefasst.
• -·In der Untergruppe der Patientinnen, die noch keine Therapie für ihre metastasierende/fortgeschrittene Krankheit erhalten hatten, betrug die Hazard Ratio (95%-KI) 0,577 (0,415; 0,802), wobei ein medianes PFS (95%-KI) gemäss Prüfarztbeurteilung im Kisqali-Arm nicht erreicht wurde und im Placebo-Arm 18,3 Monate betrug (14,8; 23,1).
• -·In der Untergruppe der Patientinnen, die bis zu einer Therapielinie für ihre metastasierende/fortgeschrittene Krankheit erhalten hatten, betrug die Hazard Ratio (95%-KI) 0,565 (0,428; 0,744), mit einem medianen PFS (95%-KI) gemäss Prüfarztbeurteilung von 14,6 Monaten (12,5; 18,5) im Kisqali-Arm bzw. 9,1 Monaten (6,1; 11,1) im Placebo-Arm.
• +Die primären Wirksamkeitsergebnisse belegten im vollständigen Analysesatz eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS gemäss Prüfarztbeurteilung bei Patientinnen, die Kisqali plus Fulvestrant erhielten, im Vergleich zu Patientinnen, die Placebo plus Fulvestrant erhielten (Hazard Ratio [HR] = 0,593 mit 95%-KI: 0,480; 0,732; einseitig stratifizierter Log-Rank-Test p-Wert 4,1 x 10-7), mit einer geschätzten 41%igen Reduktion des relativen Progressions- oder Todesrisikos zugunsten von Kisqali plus Fulvestrant. Das mediane (95%-KI) PFS gemäss Prüfarztbeurteilung betrug 20,5 Monate (18,5; 23,5) im Arm Kisqali plus Fulvestrant und 12,8 Monate (10,9; 16,3) im Arm Placebo plus Fulvestrant. Das progressionsfreie Überleben ist in Tabelle 12 zusammengefasst.
• +In der Untergruppe der Patientinnen, die noch keine Therapie für ihre metastasierende/fortgeschrittene Krankheit erhalten hatten, betrug die Hazard Ratio (95%-KI) 0,577 (0,415; 0,802), wobei ein medianes PFS (95%-KI) gemäss Prüfarztbeurteilung im Kisqali-Arm nicht erreicht wurde und im Placebo-Arm 18,3 Monate betrug (14,8; 23,1).
• +In der Untergruppe der Patientinnen, die bis zu einer Therapielinie für ihre metastasierende/fortgeschrittene Krankheit erhalten hatten, betrug die Hazard Ratio (95%-KI) 0,565 (0,428; 0,744), mit einem medianen PFS (95%-KI) gemäss Prüfarztbeurteilung von 14,6 Monaten (12,5; 18,5) im Kisqali-Arm bzw. 9,1 Monaten (6,1; 11,1) im Placebo-Arm.
• -Tabelle 11: CLEE011F2301 Primäre Wirksamkeitsergebnisse (PFS) auf Grundlage der radiologischen Beurteilung durch den Prüfarzt (Stichtag 23. November 2017)
• +Tabelle 12: MONALEESA-3 (F2301) Primäre Wirksamkeitsergebnisse (PFS) auf Grundlage der radiologischen Beurteilung durch den Prüfarzt (Stichtag 03. November 2017)
• -Tabelle 12: CLEE011F2301 Wirksamkeitsergebnisse (ORR, CBR) auf Grundlage der Beurteilung durch den Prüfarzt (Stichtag 3. November 2017)
• +Tabelle 13: MONALEESA-3 (F2301) Wirksamkeitsergebnisse (ORR, CBR) auf Grundlage der Beurteilung durch den Prüfarzt (Stichtag 3. November 2017)
• -Die Pharmakokinetik von Ribociclib wurde an Patienten mit fortgeschrittener Krebserkrankung nach Verabreichung täglicher oraler Dosen von 50 mg bis 1'200 mg untersucht. Gesunde Probanden erhielten eine orale Einzeldosis von 400 oder 600 mg oder wiederholt tägliche orale Dosen (8 Tage) von 400 mg.
• -Im Vergleich zum nüchternen Zustand hatte die orale Einnahme einer einzelnen 600 mg-Dosis Kisqali Filmtabletten mit einer fettreichen, kalorienreichen Mahlzeit keine Auswirkung auf die Geschwindigkeit und den Umfang der Absorption von Ribociclib (Cmax GMR: 1,00; 90% KI: 0,898, 1,11; AUCinf GMR: 1,06; 90% KI: 1,01, 1,12) (siehe «Interaktionen»).
• +Im Vergleich zum nüchternen Zustand hatte die orale Einnahme einer einzelnen 600 mg-Dosis Kisqali Filmtabletten mit einer fettreichen, kalorienreichen Mahlzeit keine Auswirkung auf die Geschwindigkeit und den Umfang der Absorption von Ribociclib (Cmax GMR: 1,00; 90% KI: 0,898, 1,11; AUCinf GMR: 1,06; 90% KI: 1,01, 1,12).
• -Ribociclib wird überwiegend über den Stuhl eliminiert, wobei nur ein geringer Teil über die Nieren ausgeschieden wird. Bei 6 gesunden männlichen Probanden wurden nach der Verabreichung einer einzelnen oralen Dosis [14C] Ribociclib 91,7% der gesamten verabreichten radioaktiven Dosis innerhalb von 22 Tagen wiederhergestellt; der Stuhl war der Hauptausscheidungsweg (69,1%), wobei 22,6% der Dosis über den Urin wiederhergestellt wurde.
• -Linearität/Nicht-Linearität
• +Ribociclib wird überwiegend über den Stuhl eliminiert, wobei nur ein geringer Teil über die Nieren ausgeschieden wird. Bei 6 gesunden männlichen Probanden wurden nach der Verabreichung einer einzelnen oralen Dosis [14C] Ribociclib 91,7% der gesamten verabreichten radioaktiven Dosis innerhalb von 21 Tagen wiederhergestellt; der Stuhl war der Hauptausscheidungsweg (69,1%), wobei 22,6% der Dosis über den Urin wiederhergestellt wurde.
• +Linearität/Nicht Linearität
• -Auf Grundlage einer pharmakokinetischen Studie mit Patienten mit einer Leberfunktionsstörung hatte eine leichte Leberfunktionsstörung keine Auswirkung auf die Exposition von Ribociclib nach Gabe einer Einzeldosis (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die mittlere Exposition für Ribociclib erhöhte sich um weniger als das 2-fache bei Patienten mit mittelschwerer (geometrisches Mittel-Verhältnis [GMR]: 1,50 für Cmax; 1,32 für AUCinf) und schwerer (GMR: 1,34 für Cmax; 1,29 für AUCinf) Leberfunktionsstörung.
• +Auf Grundlage einer pharmakokinetischen Studie mit Patienten mit einer Leberfunktionsstörung hatte eine leichte Leberfunktionsstörung keine Auswirkung auf die Exposition von Ribociclib nach Gabe einer Einzeldosis (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die mittlere Exposition für Ribociclib erhöhte sich um weniger als das 2-fache bei Patienten mit mittelschwerer (geometrisches Mittel-Verhältnis [GMR]: 1,44 für Cmax; 1,28 für AUCinf) und schwerer (GMR: 1,32 für Cmax; 1,29 für AUCinf) Leberfunktionsstörung.
• -(Auf Grundlage einer pharmakokinetischen Populationsanalyse, die 438 Patienten mit normaler Nierenfunktion (eGFR ≥90 ml/Min/1,73 m2), 488 Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (eGFR 60 bis <90 ml/Min/1,73 m2) und 113 Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR 30 bis <60 ml/Min/1,73 m2) einschloss wirkten sich die leichtere und mittelschwere Nierenfunktionsstörung nicht auf die Exposition von Ribociclib aus (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Der Effekt der Nierenfunktion auf die Pharmakokinetik von Ribociclib wurde in einer Studie in nicht krebserkrankten Probanden davon 14 Probanden mit normaler Nierenfunktion (eGFR ≥90 ml/min), 8 Probanden mit leichter Nierenfunktionsstörung, 6 Probanden mit moderater Nierenfunktionsstörung, 7 Probanden mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR 15 bis <30 ml/min) und 3 Probanden mit Nierenfunktionsstörung im Endstadium (ESRD) (eGFR <15 ml/min) bei einer Ribociclib-Einzeldosis von 400 mg/Tag untersucht. Bei den Probanden mit normaler, leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung und ESRD betrug der geometrische mittlere AUCinf-Wert (geometrisch %CV, n) 4100 ng*hr/ml (53,2%, 14), 6650 ng*hr/ml (36,4%, 8), 7960 ng*hr/ml (45,8%, 6), 10900 ng*hr/ml (38,1%, 7) bzw. 13600 ng*hr/ml (20,9%, 3) und der Cmax-Wert (geometrisch %CV, n) 234 ng/ml (58.5%, 14), 421 ng/ml (31.6%, 8), 419 ng/ml (30.3%, 6), 538 ng/ml (43.3%, 7) bzw. 593 ng/ml (11.3%, 3). Der AUCinf-Wert stieg bei Probanden mit leichter, mittelschwerer und schwerer Nierenfunktionsstörung auf das 1,62-Fache, das 1,94-Fache bzw. das 2,67-Fache und der Cmax-Wert stieg auf das 1,80-Fache, das 1,79-Fache bzw. das 2,30-Fache, bezogen auf die Exposition bei Probanden mit normaler Nierenfunktion. Der relative Unterschied bei Probanden mit ESRD wurde aufgrund der geringen Anzahl von Probanden nicht berechnet (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Die Auswirkung der Nierenfunktion auf die Pharmakokinetik von Ribociclib wurde auch bei Krebspatienten untersucht. Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse, die 438 Krebspatienten mit normaler Nierenfunktion (eGFR ≥90 ml/min/1,73 m2), 488 Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (eGFR 60 bis <90 ml/min/1,73 m2) und 113 Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR 30 bis <60 ml/min/1,73 m²) umfasste, hat eine leichte bzw. mittelschwere Nierenfunktionsstörung keinen Einfluss auf die Exposition von Ribociclib. Darüber hinaus waren in einer Untergruppenanalyse von PK-Daten aus Studien mit Krebspatienten nach oraler Verabreichung von Ribociclib 600 mg als Einzel- oder Mehrfachdosis (MONALEESA-7, CLEE011X2101 und CLEE011X2107) die AUC- und Cmax-Werte von Ribociclib nach einer Einzeldosis oder im Steady-State bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung vergleichbar mit denen von Patienten mit normaler Nierenfunktion. Dies deutet darauf hin, dass eine leichte oder mittelschwere Nierenfunktionsstörung keine klinisch relevante Auswirkung auf die Ribociclib-Exposition hat (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Studien zur Toxizität bei Mehrfachdosierung (Behandlungsplan von 3 Wochen Behandlung/1 Woche behandlungsfrei) mit Ratten von einer Dauer von bis zu 26 Wochen und Hunden von einer Dauer von bis zu 39 Wochen offenbarten das hepatobiliäre System (proliferative Veränderungen, Cholestase, sandartige Gallenblasensteine und eingedickter Gallensaft) als primäres Zielorgan der Toxizität von Ribociclib (hepatobiliäre Toxizität). Zielorgane, die in Studien mit Mehrfachdosierungen mit pharmakologischen Vorgängen in Bezug auf Ribociclib assoziiert werden, sind u.a. das Knochenmark (Hypozellularität), das Lymphsystem (lymphoide Depletion, Histiozytose), die Darmschleimhaut (Atrophie), die Haut (Atrophie), die Knochen (verminderte Knochenbildung), die Nieren (begleitende Degeneration und Regeneration Tubulusepithelzellen) und die Hoden (Atrophie). Neben den atrophen Veränderungen der Hoden, die einen Trend zur Reversibilität zeigten, waren alle Veränderungen nach 4 Wochen ohne Behandlung vollkommen reversibel. Diese Auswirkungen können mit einer direkten anti-proliferativen Wirkung auf die Hodenkeimzellen verbunden werden, die zu einer Atrophie der Hodenkanälchen führen. Die Exposition mit Ribociclib bei Tieren in Toxizitätsstudien war allgemein geringer oder gleich mit derjenigen, die bei Patienten beobachtet wurde, die Mehrfachdosen von 600 mg/Tag erhielten (basierend auf AUC).
• +Studien zur Toxizität bei Mehrfachdosierung (Behandlungsplan von 3 Wochen Behandlung/1 Woche behandlungsfrei) mit Ratten von einer Dauer von bis zu 27 Wochen und Hunden von einer Dauer von bis zu 39 Wochen offenbarten das hepatobiliäre System (proliferative Veränderungen, Cholestase, sandartige Gallenblasensteine und eingedickter Gallensaft) als primäres Zielorgan der Toxizität von Ribociclib (hepatobiliäre Toxizität). Zielorgane, die in Studien mit Mehrfachdosierungen mit pharmakologischen Vorgängen in Bezug auf Ribociclib assoziiert werden, sind u.a. das Knochenmark (Hypozellularität), das Lymphsystem (lymphoide Depletion, Histiozytose), die Darmschleimhaut (Atrophie), die Haut (Atrophie), die Knochen (verminderte Knochenbildung), die Nieren (begleitende Degeneration und Regeneration Tubulusepithelzellen) und die Hoden (Atrophie). Neben den atrophen Veränderungen der Hoden, die einen Trend zur Reversibilität zeigten, waren alle Veränderungen nach 4 Wochen ohne Behandlung vollkommen reversibel. Diese Auswirkungen können mit einer direkten anti-proliferativen Wirkung auf die Hodenkeimzellen verbunden werden, die zu einer Atrophie der Hodenkanälchen führen. Die Exposition mit Ribociclib bei Tieren in Toxizitätsstudien war allgemein geringer oder gleich mit derjenigen, die bei Patienten beobachtet wurde, die Mehrfachdosen von 600 mg/Tag erhielten (basierend auf AUC).
• -Reproduktionstoxizität/Trächtigkeit/Fertilität
• +Reproduktionstoxizität
• -In einer Fertilitätsstudie mit weiblichen Ratten hatte Ribociclib bei Dosierungen bis zu 300 mg/kg/Tag keine Auswirkungen auf Reproduktionsfunktion, Fertilität und frühe embryonale Entwicklung (wahrscheinlich bei einer Exposition niedriger oder gleich der klinischen Exposition von Patienten unter der empfohlenen Höchstdosis von 600 mg/Tag basierend auf AUC).
• -Eine Fertilitätsstudie mit männlichen Ratten wurde nicht durchgeführt, es wurden jedoch atrophische Veränderungen an den Hoden in Toxizitätsstudien mit Mehrfachdosierungen bei Ratten und Hunden mit Expositionen beobachtet, die niedriger oder gleich der humanen Exposition bei der höchsten empfohlenen Dosis von 600 mg/Tag, basierend auf AUC, waren (siehe «Präklinische Daten»). Es stehen keine klinischen Daten über die Auswirkungen von Kisqali auf die Fertilität zur Verfügung. Basierend auf Tierstudien kann Kisqali die Fertilität bei fortpflanzungsfähigen Männern beeinträchtigen (siehe «Toxizität bei Mehrfachdosierung»).
• +In einer Fertilitätsstudie mit weiblichen Ratten hatte Ribociclib bei Dosierungen bis zu 300 mg/kg/Tag keine Auswirkungen auf Reproduktionsfunktion, Fertilität und frühe embryonale Entwicklung (bei einer Exposition niedriger oder gleich der klinischen Exposition von Patienten unter der empfohlenen Höchstdosis von 600 mg/Tag basierend auf AUC).
• +Eine Fertilitätsstudie mit männlichen Ratten wurde nicht durchgeführt, es wurden jedoch atrophische Veränderungen an den Hoden in Toxizitätsstudien mit Mehrfachdosierungen bei Ratten und Hunden mit Expositionen beobachtet, die niedriger oder gleich der humanen Exposition bei der höchsten empfohlenen Dosis von 600 mg/Tag, basierend auf AUC, waren (siehe «Präklinische Daten»). Es stehen keine klinischen Daten über die Auswirkungen von Kisqali auf die Fertilität zur Verfügung. Basierend auf Tierstudien kann Kisqali die Fertilität bei fortpflanzungsfähigen Männern beeinträchtigen (siehe «Langzeittoxizität»).
• -Arzneimittel für Kinder unerreichbar aufbewahren.
• +Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz
• +Novartis Pharma Schweiz AG, Risch, Switzerland; domicile: 6343 Rotkreuz Switzerland.
• -Februar 2020
• +Mai 2020