• -Kisqali ist indiziert bei Hormon-Rezeptor (HR)-positivem, humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor-2 (HER2)-negativem (lokal) fortgeschrittenem oder metastasierendem Mammakarzinom in Kombination:
• -·mit einem Aromatasehemmer als anfängliche endokrine Therapie zur Behandlung prä-, peri-oder postmenopausaler Frauen.
• -·mit Fulvestrant als anfängliche oder nach einer vorherigen endokrinen Therapie zur Behandlung postmenopausaler Frauen.
• -Bei prä- oder perimenopausalen Frauen sollte die endokrine Therapie mit einem Agonisten des luteinisierenden Hormon-Releasing-Hormons (LHRH) kombiniert werden.
• +Kisqali ist indiziert für die Behandlung von Erwachsenen bei Hormon-Rezeptor (HR)-positivem, humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor-2 (HER2)-negativem (lokal) fortgeschrittenem oder metastasierendem Mammakarzinom in Kombination mit:
• +·einem Aromatasehemmer als anfängliche endokrine Therapie oder
• +·Fulvestrant als anfängliche oder nach einer vorherigen endokrinen Therapie von postmenopausalen Frauen oder Männern.
• +Bei prä- oder perimenopausalen Frauen oder Männern sollte die endokrine Therapie mit einem Agonisten des luteinisierenden Hormon-Releasing-Hormons (LHRH) kombiniert werden.
• -Bei prä- oder perimenopausalen Frauen sollte bei der Kombination von Kisqali mit einer endokrinen Therapie auch ein LHRH-Agonist gemäss lokaler klinischer Praxis gegeben werden.
• +Bei prä- oder perimenopausalen Frauen oder Männern sollte bei der Kombination von Kisqali mit einer endokrinen Therapie auch ein LHRH-Agonist gemäss lokaler klinischer Praxis gegeben werden.
• +Bei der Therapieauswahl für Männer sollte beachtet werden, dass die Evidenz für eine Ribociclib-haltige Therapie des (lokal) fortgeschrittenen oder metastasierenden männlichen HR-positiven, HER2-negativen Brustkrebses eingeschränkt ist. So liegen keine Daten zu einem Vergleich mit einer palliativen Tamoxifentherapie vor. Weiterhin sind keine klinische Studiendaten zur Behandlung mit Ribociclib in Kombination mit Fulvestrant vorhanden; stattdessen wurde basierend auf den Ergebnissen der männlichen Population der Studie CLEE011A2404 (Kombination mit einem Aromatasehemmer) und der pivotalen Studien in Patientinnen (siehe «Klinische Wirksamkeit») eine Extrapolation von weiblichem auf männlichen HR-positiven, HER2-negativen Brustkrebs vorgenommen.
• +
• -Die Tabellen 2, 3, 4, 5 und 6 fassen die Empfehlungen für eine Dosisunterbrechung und reduzierung oder ein Absetzen von Kisqali als Reaktion auf spezifische unerwünschte Arzneimittelwirkungen zusammen. Die klinische Beurteilung durch den behandelnden Arzt sollte dem Behandlungsplan jeder Patientin basierend auf einer individuellen Nutzen-Risiko-Analyse zugrunde liegen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Arzneimittelwirkungen»).
• +Die Tabellen 2, 3, 4, 5 und 6 fassen die Empfehlungen für eine Dosisunterbrechung und -reduzierung oder ein Absetzen von Kisqali als Reaktion auf spezifische unerwünschte Arzneimittelwirkungen zusammen. Die klinische Beurteilung durch den behandelnden Arzt sollte dem Behandlungsplan jeder Patientin basierend auf einer individuellen Nutzen-Risiko-Analyse zugrunde liegen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Arzneimittelwirkungen»).
• - Keine Dosisanpassung erforderlich. Geeignete medizinische Therapie einleiten und überwachen, wie klinisch indiziert. Kisqali-Dosis bis zur Wiederherstellung auf ≤1 unterbrechen, dann Kisqali mit der gleichen Dosis wieder verabreichen. Tritt Grad 3 wieder auf, Kisqali in der nächst niedrigeren Dosis verabreichen. Kisqali dauerhaft absetzen
• + Keine Dosisanpassung erforderlich. Geeignete medizinische Therapie einleiten und überwachen, wie klinisch indiziert. Kisqali-Dosis bis zur Wiederherstellung auf ≤1 unterbrechen, dann Kisqali mit der gleichen Dosis wieder verabreichen. Tritt Grad 3 wieder auf, Kisqali in der nächst niedrigeren Dosis verabreichen. Kisqali absetzen
• -In den drei klinischen Studien der Phase III (MONALEESA-2 (A2301), MONALEESA-7 (E2301-NSAI) und MONALEESA-3 (F2301)) war Neutropenie eine der am häufigsten gemeldeten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (73,7%) und es wurde eine Senkung der Neutrophilenzahl Grad 3 oder 4 (auf Basis der Laborergebnisse) bei 58,4% der Patientinnen gemeldet, die Kisqali plus eine Kombination in den klinischen Studien der Phase III erhielten.
• -Bei den Patientinnen, die in den klinischen Studien der Phase III eine Neutropenie Grad 2, 3 oder 4 hatten, lag die mediane Zeit bis zur Neutropenie Grad 2, 3 oder 4 bei 16 Tagen. Die mediane Zeit bis zur Auflösung von Grad ≥3 (bis zur Normalisierung oder Grad <3) betrug 12 Tage in der Gruppe, die Kisqali plus eine Kombination erhielt. Der Schweregrad der Neutropenie ist abhängig von der Konzentration. Febrile Neutropenie wurde bei 1,4% der Patientinnen gemeldet, die in den klinischen Studien der Phase III Kisqali erhalten hatten. Ärzte sollten die Patientinnen informieren, umgehend jedes Fieber zu melden (siehe «Unerwünschte Arzneimittelwirkungen»).
• +In den drei klinischen Studien der Phase III (MONALEESA-2 (A2301), MONALEESA-7 (E2301-NSAI) und MONALEESA-3 (F2301)) war Neutropenie eine der am häufigsten gemeldeten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (75,4 %) und es wurde eine Senkung der Neutrophilenzahl Grad 3 oder 4 (auf Basis der Laborergebnisse) bei 62,0 % der Patientinnen gemeldet, die Kisqali plus eine Kombination in den klinischen Studien der Phase III erhielten.
• +Bei den Patientinnen, die in den klinischen Studien der Phase III eine Neutropenie Grad 2, 3 oder 4 hatten, lag die mediane Zeit bis zur Neutropenie Grad 2, 3 oder 4 bei 17 Tagen. Die mediane Zeit bis zur Auflösung von Grad ≥3 (bis zur Normalisierung oder Grad < 3) betrug 12 Tage in der Gruppe, die Kisqali plus eine Kombination erhielt. Der Schweregrad der Neutropenie ist abhängig von der Konzentration. Febrile Neutropenie wurde bei 1,7 % der Patientinnen gemeldet, die in den klinischen Studien der Phase III Kisqali erhalten hatten. Ärzte sollten die Patientinnen informieren, umgehend jedes Fieber zu melden (siehe «Unerwünschte Arzneimittelwirkungen»).
• -In den klinischen Studien der Phase III wurden Anstiege der Transaminasen beobachtet. Es wurde von Anstiegen Grad 3 oder 4 bei ALT (9,7% vs. 1,5%) und AST (6,7% vs. 2,1%) für die Arme Kisqali plus eine Kombination bzw. Placebo plus eine Kombination (Letrozol oder NSAI [Anastrozol, Letrozol] plus Goserelin oder Fulvestrant) berichtet. Erhöhungen von ALT (1,9% vs. 0,1%) und AST (1,1% vs. 0,1%) auf Grad 4 wurden in den Armen mit Kisqali plus einer Kombination bzw. Placebo plus einer Kombination beschrieben.
• -In den klinischen Studien der Phase III traten 83,2% (89/107) der Anstiege Grad 3 oder 4 bei ALT oder AST innerhalb der ersten 6 Monate der Behandlung auf (siehe «Unerwünschte Arzneimittelwirkungen»). Die Mehrzahl der Anstiege bei ALT und AST wurde ohne eine gleichzeitige Erhöhung von Bilirubin gemeldet. Bei den Patientinnen, die einen Anstieg Grad 3 oder 4 bei ALT/AST hatten, betrug die mediane Zeit bis zum Beginn für die Behandlungsgruppe Kisqali plus eine Kombination 85 Tage. Die mediane Zeit bis zur Erholung (bis zur Normalisierung oder Grad ≤2) betrug 22 Tage in der Behandlungsgruppe Kisqali plus eine Kombination.
• -Ein gleichzeitiger Anstieg von ALT oder AST auf mehr als das 3-Fache des oberen Grenzwerts des Normalbereichs und des Gesamtbilirubins auf mehr als das 2-Fache des oberen Grenzwerts des Normalbereichs, bei normalen Werten für die alkaline Phosphatase und bei fehlender Cholestase, trat bei 6 (1,2%) Patientinnen auf, (4 Patientinnen in Studie A2301 mit normalisierten Werten nach 154 Tagen und 2 Patientinnen in Studie F2301 mit normalisierten Werten) nach 121 bzw. 532 Tagen nach Absetzen von Kisqali.
• +In den klinischen Studien der Phase III wurden Anstiege der Transaminasen beobachtet. Es wurde von Anstiegen Grad 3 oder 4 bei ALT (11,2 % vs. 1,7 %) und AST (7,8 % vs. 2,1 %) für die Arme Kisqali plus eine Kombination bzw. Placebo plus eine Kombination (Letrozol oder NSAI [Anastrozol, Letrozol] plus Goserelin oder Fulvestrant) berichtet. Erhöhungen von ALT (2,0 % vs. 0,2 %) und AST (1,1 % vs. 0,1 %) auf Grad 4 wurden in den Armen mit Kisqali plus einer Kombination bzw. Placebo plus einer Kombination beschrieben.
• +In den klinischen Studien der Phase III traten 70,9 % (90/127) der Anstiege Grad 3 oder 4 bei ALT oder AST innerhalb der ersten 6 Monate der Behandlung auf (siehe «Unerwünschte Arzneimittelwirkungen»). Die Mehrzahl der Anstiege bei ALT und AST wurde ohne eine gleichzeitige Erhöhung von Bilirubin gemeldet. Bei den Patientinnen, die einen Anstieg Grad 3 oder 4 bei ALT/AST hatten, betrug die mediane Zeit bis zum Beginn für die Behandlungsgruppe Kisqali plus eine Kombination 85 Tage. Die mediane Zeit bis zur Erholung (bis zur Normalisierung oder Grad ≤2) betrug 21 Tage in der Behandlungsgruppe Kisqali plus eine Kombination.
• +Ein gleichzeitiger Anstieg von ALT oder AST auf mehr als das 3-Fache des oberen Grenzwerts des Normalbereichs und des Gesamtbilirubins auf mehr als das 2-Fachedes oberen Grenzwerts des Normalbereichs, bei normalen Werten für die alkalische Phosphatase und bei fehlender Cholestase, trat bei 6 (1,2 %) Patientinnen auf, (4 Patientinnen in Studie A2301 mit normalisierten Werten nach 154 Tagen und 2 Patientinnen in Studie F2301 mit normalisierten Werten) nach 121 bzw. 532 Tagen nach Absetzen von Kisqali.
• -Auf Grundlage des Schweregrads der erhöhten Werte der Transaminasen kann eine Unterbrechung oder Reduzierung der Dosis oder ein Absetzen von Kisqali erforderlich sein, wie in Tabelle 3 Dosisänderung und Behandlung - Hepatobiliäre Toxizität beschrieben (siehe «Dosierung/Anwendung»). Empfehlungen für Patienten, die bei Baseline erhöhte Werte für AST/ALT Grad > 3 haben, wurden bisher noch nicht festgelegt.
• +Auf Grundlage des Schweregrads der erhöhten Werte der Transaminasen kann eine Unterbrechung oder Reduzierung der Dosis oder ein Absetzen von Kisqali erforderlich sein, wie in Tabelle 3 Dosisänderung und Behandlung - Hepatobiliäre Toxizität beschrieben (siehe „ Dosierung/Anwendung). Empfehlungen für Patienten, die bei Baseline erhöhte Werte für AST/ALT Grad > 3 haben, wurden bisher noch nicht festgelegt.
• -In der Studie E2301 (MONALEESA-7) wurde bei 14/87 (16,1%) Patientinnen, die Kisqali plus Tamoxifen erhielten, und bei 18/245 (7,3%) Patienten, die Kisqali plus NSAI erhielten, eine Verlängerung des QTcF-Intervalls um >60 ms gegenüber Baseline beobachtet; es wird nicht empfohlen, Kisqali in Kombination mit Tamoxifen anzuwenden (siehe «Unerwünschte Arzneimittelwirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Eine Behandlung mit Kisqali sollte nur bei Patientinnen eingeleitet werden, die QTcF-Werte von unter 450 ms haben. Das EKG sollte ca. an Tag 14 des ersten Zyklus und zu Beginn des zweiten Zyklus und danach wie klinisch indiziert wiederholt werden.
• -In den klinischen Studien der Phase III A2301, E2301 und F2301, waren Patientinnen mit bestimmten vorbestehenden kardiovaskulären Erkrankungen, die das Potential für QT Intervallverlängerung erhöhen (z.B. dokumentierte Vorgeschichte von Herzinsuffizienz, dokumentierte Kardiomyopathie oder neu aufgetrettene Koronarerkrankung) von der Teilnahme an den Studien ausgeschlossen. In den klinischen Studien der Phase III mit Patientinnen mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs unter Kisqali mit einer Kombination ergab eine Auswertung der EKG-Daten, dass 14 Patientinnen (1,3%) einen Post-Baseline-QTcF-Intervallwert von >500 ms und 59 Patientinnen (5,6%) einen QTcF-Intervallanstieg zur Baseline von >60 ms hatten. Es gab keine Fälle von Torsade de pointe.
• +Für Kisqali wurde eine konzentrationsabhängige QT-Verlängerung nachgewiesen; siehe «Pharmakodynamik – Kardiale Elektrophysiologie» und «Unerwünschte Wirkungen – QT-Intervallverlängerung» für weitere Informationen. In der klinischen Studie A2301 wurde ein plötzlicher Tod bei einer Patientin mit einer Hypokaliämie vom Grad 3 und einer QT-Verlängerung vom Grad 2 berichtet.
• +Auf Grundlage der beobachteten QT-Verlängerung während der Behandlung, kann Kisqali eine Unterbrechung, eine Reduzierung der Dosis oder ein Absetzen erfordern, wie in Tabelle 4 Dosisänderung und Behandlung - QT-Verlängerung beschrieben (siehe «Dosierung/Anwendung», «Unerwünschte Wirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +In der Studie E2301 (MONALEESA-7) wurde bei 14/87 (16,1 %) Patientinnen, die Kisqali plus Tamoxifen erhielten, und bei 18/245 (7,3 %) Patienten, die Kisqali plus NSAI erhielten, eine Verlängerung des QTcF-Intervalls um >60 ms gegenüber Baseline beobachtet; es wird nicht empfohlen, Kisqali in Kombination mit Tamoxifen anzuwenden (siehe «Unerwünschte Arzneimittelwirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Eine Behandlung mit Kisqali sollte nur bei Patientinnen oder Patienten eingeleitet werden, die QTcF-Werte von unter 450 ms haben. Das EKG sollte ca. an Tag 14 des ersten Zyklus und zu Beginn des zweiten Zyklus und danach wie klinisch indiziert wiederholt werden.
• +In den klinischen Studien der Phase III A2301, E2301 und F2301, waren Patientinnen mit bestimmten vorbestehenden kardiovaskulären Erkrankungen, die das Potential für QT Intervallverlängerung erhöhen (z.B. dokumentierte vorgeschichte von Herzinsuffizienz, dokumentierte Kardiomyopathie oder neu aufgetrettene Koronarerkrankung) von der Teilnahme an den Studien ausgeschlossen. In den klinischen Studien der Phase III mit Patientinnen mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs unter Kisqali mit einer Kombination ergab eine Auswertung der EKG-Daten, dass 15 Patientinnen (1,4 %) einen Post-Baseline-QTcF-Intervallwert von > 500 ms und 61 Patientinnen (5,8 %) einen QTcF-Intervallanstieg zur Baseline von > 60 ms hatten. Es gab keine Fälle von Torsade de pointe.
• -Kisqali sollte bei Patientinnen vermieden werden, die bereits eine QTc-Verlängerung haben oder ein Risiko für die Entwicklung einer solchen aufweisen. Dies schliesst folgende Patientinnen ein:
• +Kisqali sollte bei Patientinnen oder Patienten vermieden werden, die bereits eine QTc-Verlängerung haben oder ein Risiko für die Entwicklung einer solchen aufweisen. Dies schliesst folgende Patientinnen oder Patienten ein:
• -Es sollte vermieden werden Kisqali in Kombination mit Arzneimitteln zu verwenden, die dafür bekannt sind, den QTc-Intervall zu verlängern, sowie bei starken CYP3A-Inhibitoren, da diese zu einer klinisch bedeutsamen Verlängerung des QTcF-Intervalls führen können (siehe «Dosierung/Anwendung», «Interaktionen» und «Eigenschaften/Wirkungen»). Basierend auf den Ergebnissen von MONALEESA-7 (E2301) wird Kisqali in Kombination mit Tamoxifen nicht empfohlen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Auf Grundlage der beobachteten QT-Verlängerung während der Behandlung, kann Kisqali eine Unterbrechung, eine Reduzierung der Dosis oder ein Absetzen erfordern, wie in Tabelle 4 Dosisänderung und Behandlung - QT-Verlängerung beschrieben (siehe «Dosierung/Anwendung», «Unerwünschte Arzneimittelwirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -
• +Es sollte vermieden werden Kisqali in Kombination mit Arzneimitteln zu verwenden, die dafür bekannt sind, den QTc-Intervall zu verlängern, sowie bei starken CYP3A-Inhibitoren, da diese zu einer klinisch bedeutsamen Verlängerung des QTcF- führen können (siehe „Dosierung/Anwendung“, «Interaktionen» und «Eigenschaften/Wirkungen»). Basierend auf den Ergebnissen von MONALEESA-7 (E2301) wird Kisqali in Kombination mit Tamoxifen nicht empfohlen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Es wurde über das Auftreten einer ILD/Pneumonitis unter der Behandlung mit CDK4/6-Inhibitoren, einschliesslich Kisqali, berichtet. In den drei klinischen Phase-III-Studien (MONALEESA-2 (A2301), MONALEESA-7 (E2301-NSAI) und MONALEESA-3 (F2301)) wurde über eine kumulative Rate an interstitieller Lungentoxizität von 1.1% unter Kisqali berichtet (0.6% in der Placebo-Gruppe), 0.3% waren Schweregrad 3-4 (0% in der Placebo-Gruppe) und 0.1% hatten einen fatalen Verlauf. In den genannten Studien wurde über das Auftreten einer ILD (beliebiger Grad 0.3%, einschliesslich 0.13% vom Grad 3-4) in der Kisqali-Gruppe berichtet, während in der Placebo-Gruppe keine solchen Fälle auftraten. Sowohl in der Kisqali-Gruppe als auch in der Placebo-Gruppe wurde über eine Pneumonitis berichtet (beliebiger Grad 0.4%, keine Erkrankungen vom Grad 3/4 in beiden Behandlungsgruppen). Mit Kisqali wurde nach Markteinführung über zusätzliche Fälle von ILD/Pneumonitis berichtet.
• +Es wurde über das Auftreten einer ILD/Pneumonitis unter der Behandlung mit CDK4/6-Inhibitoren, einschliesslich Kisqali, berichtet. In den drei klinischen Phase-III-Studien (MONALEESA-2 (A2301), MONALEESA-7 (E2301-NSAI) und MONALEESA-3 (F2301)) wurde über eine kumulative Rate an interstitieller Lungentoxizität von 1.6 % unter Kisqali berichtet (0.6% in der Placebo-Gruppe), 0.4 % waren Schweregrad 3-4 (0% in der Placebo-Gruppe) und 0.1% hatten einen fatalen Verlauf. In den genannten Studien wurde über das Auftreten einer ILD (beliebiger Grad 0.3 %, einschliesslich 0.13 % vom Grad 3-4) in der Kisqali-Gruppe berichtet, während in der Placebo-Gruppe keine solchen Fälle auftraten. In der mit Kisqali bzw. Placebo behandelten Gruppe wurde über Fälle von Pneumonitis (alle Grade zusammen 0,6 % vs. 0,4 %) berichtet, jedoch traten in keiner der beiden Behandlungsgruppen Ereignisse vom Grad 3/4 auf.
• +Mit Kisqali wurde nach Markteinführung über zusätzliche Fälle von ILD/Pneumonitis berichtet.
• -Die gleichzeitige Verabreichung eines starken CYP3A4-Inhibitors (Ritonavir) erhöhte die Ribociclib-Exposition bei gesunden Probanden. Eine Studie über Wechselwirkungen von Arzneimittel mit gesunden Probanden wurde mit Ritonavir durchgeführt (starker CYP3A-Inhibitor). Im Vergleich zu Ribociclib alleine erhöhte Ritonavir (100 mg zweimal täglich für 14 Tage) nach einer Einzeldosis Ribociclib von 400 mg Cmax und AUCinf für Ribociclib um das 1,7-fache bzw. 3,2-fache. Cmax und AUClast für LEQ803 (ein wichtiger Metabolit von Ribociclib, der weniger als 10% der Exposition des Ausgangsmedikaments ausmacht) nahm unter dieser Inhibition des Stoffwechsels von Ribociclib um 96% bzw. 98% ab. Der gleichzeitige Einsatz starker CYP3A-Inhibitoren, einschliesslich, aber nicht darauf beschränkt, Clarithromycin, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Lopinavir, Ritonavir, Nefazodon (in der Schweiz nicht zugelassen), Nelfinavir (in der Schweiz nicht zugelassen), Posaconazol, Saquinavir (in der Schweiz nicht zugelassen), Telaprevir (in der Schweiz nicht zugelassen), Telithromycin (in der Schweiz nicht zugelassen), Verapamil und Voriconazol (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») sollte vermieden werden. Alternative begleitende Medikamente mit einem geringem Potenzial, CYP3A zu hemmen, sollten erwogen werden, und die Patienten sollten auf Unerwünschte Arzneimittelwirkungen überwacht werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Kann der starke Inhibitor nicht vermieden werden, sollte die Kisqali-Dosis (nach Ablauf von mindestens 5 Halbwertszeiten des CYP3A-Inhibitors) wieder in der Dosis eingenommen werden, die vor dem Einsatz des starken CYP3A-Inhibitors verabreicht wurde. Im Fall einer mit Kisqali verbundenen Toxizität sollte die Dosis geändert werden (siehe «Dosierung/Anwendung») oder die Behandlung unterbrochen werden, bis die Toxizität behoben ist (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Die gleichzeitige Verabreichung eines starken CYP3A4-Inhibitors (Ritonavir) erhöhte die Ribociclib-Exposition bei gesunden Probanden. Eine Studie über Wechselwirkungen von Arzneimittel mit gesunden Probanden wurde mit Ritonavir durchgeführt (starker CYP3A-Inhibitor). Im Vergleich zu Ribociclib alleine erhöhte Ritonavir (100 mg zweimal täglich für 14 Tage) nach einer Einzeldosis Ribociclib von 400 mg Cmax und AUCinf für Ribociclib um das 1,7-fache bzw. 3,2-fache. Cmax und AUClast für LEQ803 (ein wichtiger Metabolit von Ribociclib, der weniger als 10% der Exposition des Ausgangsmedikaments ausmacht) nahm unter dieser Inhibition des Stoffwechsels von Ribociclib um 96% bzw. 98% ab. Der gleichzeitige Einsatz starker CYP3A-Inhibitoren, einschliesslich, aber nicht darauf beschränkt, Clarithromycin, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Lopinavir, Ritonavir, Nefazodon (in der Schweiz nicht zugelassen), Nelfinavir (in der Schweiz nicht zugelassen), Posaconazol, Saquinavir (in der Schweiz nicht zugelassen), Telaprevir (in der Schweiz nicht zugelassen), Telithromycin (in der Schweiz nicht zugelassen), Verapamil und Voriconazol (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») sollte vermieden werden. Alternative begleitende Medikamente mit einem geringem Potenzial, CYP3A zu hemmen, sollten erwogen werden, und die Patienten und Patientinnen sollten auf Unerwünschte Arzneimittelwirkungen überwacht werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Kann der starke Inhibitor nicht vermieden werden, sollte die Kisqali-Dosis (nach Ablauf von mindestens 5 Halbwertszeiten des CYP3A-Inhibitors) wieder in der Dosis eingenommen werden, die vor dem Einsatz des starken CYP3A-Inhibitors verabreicht wurde. Im Fall einer mit Kisqali verbundenen Toxizität sollte die Dosis geändert werden (siehe «Dosierung/Anwendung») oder die Behandlung unterbrochen werden, bis die Toxizität behoben ist (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Die mediane Dauer der Exposition mit Kisqali im gesamten gepoolten Phase-III-Studiendatensatz betrug 16,53 Monate, wobei 61,7% der Patientinnen dieses > 12 Monate erhielten.
• -Dosisreduzierungen aufgrund unerwünschter Ereignisse (AEs), ungeachtet ihrer Ursache, traten bei 37,3% der Patientinnen auf, die Kisqali in klinischen Studien der Phase III ungeachtet der Kombination erhielten, und bei 3,4% der Patientinnen, die Placebo erhielten. Eine dauerhafte Unterbrechung aufgrund unerwünschter Ereignisse wurde für 7,0% der Patientinnen, die Kisqali plus eine Kombination, erhielten, und für 2,9% der Patientinnen gemeldet, die Placebo plus eine Kombination erhielten. Die häufigsten AEs, die zu einem permanenten Abbruch von Kisqali mit einer der Kombinationen führten, waren eine erhöhte ALT (2,0%), eine erhöhte AST (1,4%) und Erbrechen (0,8%).
• -In der gepoolten Analyse der drei Phase-III-Studien wurden 21 Todesfälle während der Behandlung (2,0%) bei Patientinnen unter Kisqali plus Kombination gegenüber 16 Fällen (2,0%) bei Patientinnen unter Placebo mit Kombination beobachtet. Abgesehen von der Krankheitsprogression als häufigste Todesursache wurden bei Patientinnen, die mit Kisqali und einer Kombinationstherapie behandelt wurden, über drei behandlungsbedingte Todesfälle berichtet. Die Todesursachen waren akutes Lungenversagen (1-mal) (0,1%), akutes Atmungsversagen (1-mal) (0,1%) und plötzlicher Tod (bei einem Patienten, der eine Hypokaliämie vom Grad 3 und eine QT-Verlängerung vom Grad 2 aufwies, die beide 10 Tage vor dem Ereignis gemeldet worden waren und sich am selben Tag auf Grad 1 verbessert hatten) (1-mal) (0,1%).
• -Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen in den gepoolten Phase-III-Studien (gemeldet in einer Häufigkeit von > 20% und bei denen die Rate für Kisqali die Häufigkeit für Placebo überstieg) waren Infektionen, Neutropenie, Leukopenie, Kopfschmerzen, Husten, Übelkeit, Müdigkeit, Durchfall, Erbrechen, Verstopfung, Haarausfall und Ausschlag.
• -Die häufigsten UAW Grad 3/4 in den gepoolten Daten (gemeldet in einer Häufigkeit von > 2% und bei denen die Häufigkeit für Kisqali die Häufigkeit für Placebo überstieg) waren Infektionen, Neutropenie, Leukopenie, Anämie, anormale Leberfunktionstests, Lymphopenie, Hypophosphatämie und Erbrechen.
• +Die mediane Dauer der Exposition mit Kisqali im gesamten gepoolten Phase-III-Studiendatensatz betrug 19,2 Monate, wobei 61,7 % der Patientinnen dieses > 12 Monate erhielten.
• +Dosisreduzierungen aufgrund unerwünschter Ereignisse (AEs), ungeachtet ihrer Ursache, traten bei 39,5 % der Patientinninnen auf, die Kisqali in klinischen Studien der Phase III ungeachtet der Kombination erhielten, und bei 4,3 % der Patientinnen, die Placebo erhielten. Eine dauerhafte Unterbrechung aufgrund unerwünschter Ereignisse wurde für 8,7 % der Patientinnen, die Kisqali plus eine Kombination, erhielten, und für 3,1 % der Patientinnen gemeldet, die Placebo plus eine Kombination erhielten. Die häufigsten AEs, die zu einem permanenten Abbruch von Kisqali mit einer der Kombinationen führten, waren eine erhöhte ALT (4,5 %), eine erhöhte AST (2,5 %) und Erbrechen (1,1 %).
• +In der gepoolten Analyse der drei Phase-III-Studien wurden 22 Todesfälle während der Behandlung (2,1 %) bei Patientinnen unter Kisqali plus Kombination gegenüber 16 Fällen (2,0 %) bei Patientinnen unter Placebo mit Kombination beobachtet . Abgesehen von der Krankheitsprogression als häufigste Todesursache wurden bei Patientinnen, die mit Kisqali und einer Kombinationstherapie behandelt wurden, über drei behandlungsbedingte Todesfälle berichtet. Die Todesursachen waren akutes Lungenversagen (1-mal) (0,1 %), akutes Atmungsversagen (2-mal) (0,2 %) und plötzlicher Tod (bei einem Patienten, der eine Hypokaliämie vom Grad 3 und eine QT-Verlängerung vom Grad 2 aufwies, die beide 10 Tage vor dem Ereignis gemeldet worden waren und sich am selben Tag auf Grad 1 verbessert hatten) (1-mal) (0,1 %).
• +Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen in den gepoolten Phase-III-Studien (gemeldet in einer Häufigkeit von > 20 % und bei denen die Rate für Kisqali die Häufigkeit für Placebo überstieg) waren Neutropenie, Infektionen, Übelkeit, Müdigkeit, Durchfall, Leukopenie, Erbrechen, Kopfschmerzen, Verstopfung, Haarausfall, Husten, Ausschlag, Rückenschmerzen, Anämie und anormale Leberfunktionstests.
• +Die häufigsten UAW Grad 3/4 in den gepoolten Daten (gemeldet in einer Häufigkeit von > 2 % und bei denen die Häufigkeit für Kisqali die Häufigkeit für Placebo überstieg) waren Neutropenie, Leukopenie, anormale Leberfunktionstests, Lymphopenie, Infektionen, Rückenschmerzen, Anämie, Müdigkeit, Hypophosphatämie und Erbrechen.
• +Darüber hinaus wurde die Sicherheit von Kisqali in Kombination mit Letrozol auch bei Männern (n = 39) untersucht, und zwar in einer offenen, multizentrischen klinischen Studie (COMPLEEMENT-1) zur Behandlung von Patienten mit Hormonrezeptor(HR)-positivem, HER2-negativem fortgeschrittenem Mammakarzinom, die zuvor noch keine Hormontherapie wegen der fortgeschrittenen Erkrankung erhalten hatten. Die mediane Dauer der Exposition gegenüber Kisqali betrug 20,8 Monate (Spanne: 0,5 bis 30,6 Monate).
• +Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen bei Männern unter der Therapie mit Kisqali plus Letrozol und Goserelin oder Leuprolid waren mit denen vergleichbar, die bei Frauen auftraten, die mit Kisqali plus endokriner Therapie behandelt wurden. Die Häufigkeit einer Verlängerung des QT-Intervalls war bei behandelten männlichen Patienten gegenüber Frauen erhöht (siehe «Unerwünschte Wirkungen – QT-Intervallverlängerung»).
• +
• -UAWs aus den klinischen Studien der Phase III sind gelistet nach Organklasse des MedDRA-Systems. Innerhalb einer jeden Organklasse sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach Häufigkeit angegeben, die häufigsten Reaktionen zuerst. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppierung sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen in der Reihenfolge ihres Schweregrads aufgeführt. Darüber hinaus basiert die korrespondierende Häufigkeitskategorie für jede unerwünschte Arzneimittelwirkung auf den folgenden Konventionen (CIOMS III): sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); sehr selten (<1/10'000).
• +UAWs aus den klinischen Studien der Phase III sind gelistet nach Organklasse des MedDRA-Systems. Innerhalb einer jeden Organklasse sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach Häufigkeit angegeben, die häufigsten Reaktionen zuerst. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppierung sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen in der Reihenfolge ihres Schweregrads aufgeführt. Darüber hinaus basiert die korrespondierende Häufigkeitskategorie für jede unerwünschte Arzneimittelwirkung auf den folgenden Konventionen (CIOMS III): sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥1/1.000 bis < 1/100); selten (≥1/10.000 bis < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000).
• -Sehr häufig: Infektionen (41%; Grad 3-4: 4%).
• -(Harnwegsinfekte, Atemwegsinfekte, Gastroenteritis, Sepsis (<1%)).
• +Sehr häufig: Infektionen (47%; Grad 3-4: 5%)
• +(Harnwegsinfekte, Atemwegsinfekte, Gastroenteritis, Sepsis (<1%))
• -Sehr häufig: Neutropenie (74%; Grad 3-4: 57%), Leukopenie (30%; Grad 3-4: 16%), Anämie (20%; Grad 3-4: 3%).
• -Häufig: Lymphopenie, Thrombozytopenie, Febrile Neutropenie.
• +Sehr häufig: Neutropenie (75%; Grad 3-4: 62%), Leukopenie (33%; Grad 3-4: 17%), Anämie (21%; Grad 3-4: 4%), Lymphopenie (12%; Grad 3-4: 6%)
• +Häufig: Thrombozytopenie, Febrile Neutropenie
• -Häufig: Tränensekretion verstärkt, Trockene Augen.
• +Häufig: Tränensekretion verstärkt, Trockene Augen
• -Sehr häufig: Verminderter Appetit (15%; Grad 3-4: 1%).
• -Häufig: Hypocalcämie, Hypokaliämie, Hypophosphatämie.
• +Sehr häufig: Verminderter Appetit (17%; Grad 3-4: 1%)
• +Häufig: Hypocalcämie, Hypokaliämie, Hypophosphatämie
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen (24%; Grad 3-4: 1%), Schwindel (12%; Grad 3-4: <1%).
• -Häufig: Vertigo.
• +Sehr häufig: Kopfschmerzen (27%; Grad 3-4: 1%), Schwindel (14%; Grad 3-4: < 1%)
• +Häufig: Vertigo
• -Häufig: Synkope, Elektrokardiogramm QT-Verlängerung.
• +Häufig: Synkope, Elektrokardiogramm QT-Verlängerung
• -Sehr häufig: Dyspnoe (12%; Grad 3-4: 1%), Husten (21%; Grad 3-4: 0%).
• -Häufig: ILD/Pneumonitis.
• +Sehr häufig: Husten (24%; Grad 3-4: 0%), Dyspnoe (12%; Grad 3-4: 1%)
• +Häufig: ILD/Pneumonitis
• -Sehr häufig: Rückenschmerzen (20%; Grad 3-4: 2%).
• +Sehr häufig: Rückenschmerzen (24%; Grad 3-4: 2%)
• -Sehr häufig: Übelkeit (45%; Grad 3-4: 1%), Diarrhö (30%; Grad 3-4: 2%), Erbrechen (27%; Grad 3-4: 2%), Verstopfung (24%; Grad 3-4: 1%), Stomatitis (12%; Grad 3-4: <1%), (Abdominalschmerz, Schmerzen Oberbauch) (17%; Grad 3-4: 1%).
• -Häufig: Dysgeusie (Geschmackstörung), Dyspepsie.
• +Sehr häufig: Übelkeit (47%; Grad 3-4: 2%), Diarrhö (33%; Grad 3-4: 2%), Erbrechen (29%; Grad 3-4: 2%), Verstopfung (25%; Grad 3-4: 1%), Abdominalschmerz, Schmerzen Oberbauch (20%; Grad 3-4: 2%) ,Stomatitis (14%; Grad 3-4: <1%), Dyspepsie (10%; Grad 3-4: <1%)
• +Häufig: Dysgeusie (Geschmackstörung)
• -Sehr häufig: Anormale Leberfunktionstests (17%; Grad 3-4: 9%) (erhöhte ALT, erhöhte AST, erhöhtes Bilirubin im Blut).
• -Häufig: Hepatotoxizität (hepatozelluläre Schädigung, medikamenten-induzierte Leberschädigung, Hepatotoxizität, Leberversagen, Autoimmunhepatitis (Einzelfall)).
• +Sehr häufig: Anormale Leberfunktionstests (20%; Grad 3-4: 10%) (erhöhte ALT, erhöhte AST, erhöhtes Bilirubin im Blut)
• +Häufig: Hepatotoxizität (hepatische Zytolyse, hepatozelluläre Schädigung, medikamenten-induzierte Leberschädigung, Hepatotoxizität, Leberversagen, Autoimmunhepatitis (Einzelfall))
• -Sehr häufig: Haarausfall (24%; Grad 3-4: 0%), Hautausschlag (21%; Grad 3-4: 1%) (Ausschlag, makulopapulöser Ausschlag, Ausschlag mit Juckreiz), Juckreiz (17%; Grad 3-4: <1%).
• -Häufig: Erythem, trockene Haut, Vitiligo.
• +Sehr häufig: Haarausfall (25%; Grad 3-4: 0%), Hautausschlag (24%; Grad 3-4: 1%) (Ausschlag, makulopapulöser Ausschlag, Ausschlag mit Juckreiz), Juckreiz (19%; Grad 3-4: <1%)
• +Häufig: trockene Haut, Erythem, Vitiligo
• -Häufig: Erhöhtes Kreatinin im Blut.
• +Häufig: Erhöhtes Kreatinin im Blut
• -Sehr häufig: Müdigkeit (Fatigue) (37%; Grad 3-4: 2%), Peripheres Ödem (15%; Grad 3-4: 0%), Asthenie (13%; Grad 3-4: 1%), Pyrexie (13%; Grad 3-4: <1%).
• -Häufig: Mundtrockenheit, Schmerzen im Oropharynx.
• +Sehr häufig: Müdigkeit (Fatigue) (35%; Grad 3-4: 2%), Peripheres Ödem (16%; Grad 3-4: <1%), Pyrexie (16%; Grad 3-4: <1%), Asthenie (15%; Grad 3-4: 1%)
• +Häufig: Schmerzen im Oropharynx, Mundtrockenheit,
• -Häufigkeit unbekannt: Epidermolysis acuta toxica.
• +Häufigkeit unbekannt: Epidermolysis acuta toxica
• -Neutropenie wurde am häufigsten durch die Laborergebnisse den Phase III-Studien gemeldet. Auf Grundlage ihres Schweregrads wurde die Neutropenie durch labortechnische Überwachung, Dosisunterbrechung und/oder Dosisänderung behandelt. Ein Abbruch der Behandlung aufgrund von Neutropenie war selten (0,8%) bei Patientinnen, die Kisqali und eine Kombinationstherapie erhielten (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Neutropenie wurde am häufigsten durch die Laborergebnisse den Phase III-Studien gemeldet. Auf Grundlage ihres Schweregrads wurde die Neutropenie durch labortechnische Überwachung, Dosisunterbrechung und/oder Dosisänderung behandelt. Ein Abbruch der Behandlung aufgrund von Neutropenie war selten (0,8 %) bei Patientinnen, die Kisqali und eine Kombinationstherapie erhielten (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») .
• -In den klinischen Studien der Phase III trat eine hepatobiliäre Toxizität (einschliesslich Hepatotoxizität und anormale Leberfunktionstests UAWs wie oben angegeben) bei einem grösseren Teil der Patientinnen in den Behandlungsarmen Kisqali mit einer Kombination auf als in Behandlungsarmen Placebo mit einer Kombination (23,2% bzw. 16,5%), wobei mehr unerwünschte Ereignisse von Grad 3/4 bei Patientinnen beobachtet wurden, die Kisqali plus Kombination erhielten (11,4% bzw. 5,4%). Dosisunterbrechungen und/oder -anpassungen aufgrund von hepatotobiliärer Toxizität wurden für 10,4% der mit Kisqali behandelten Patienten festgestellt vorrangig aufgrund erhöhter ALT (6,9%) und/oder erhöhter AST (6,1%). Der Abbruch der Behandlung mit Kisqali aufgrund anormaler Leberfunktionstests/Hepatotoxizität betrug 2,3% bzw. 0,4% (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +In den klinischen Studien der Phase III trat eine hepatobiliäre Toxizität (einschliesslich Hepatotoxizität und anormale Leberfunktionstests UAWs wie oben angegeben) bei einem grösseren Teil der Patientinnen in den Behandlungsarmen Kisqali mit einer Kombination auf als in Behandlungsarmen Placebo mit einer Kombination (27,3 % bzw. 19,6 %), wobei mehr unerwünschte Ereignisse von Grad 3/4 bei Patientinnen beobachtet wurden, die Kisqali plus Kombination erhielten (13,2 % bzw. 6,1 %). Dosisunterbrechungen und/oder -anpassungen aufgrund von hepatotobiliärer Toxizität wurden für 12,3 % der mit Kisqali behandelten Patienten festgestellt vorrangig aufgrund erhöhter ALT (7,9 %) und/oder erhöhter AST (7,3 %). Der Abbruch der Behandlung mit Kisqali aufgrund anormaler Leberfunktionstests/Hepatotoxizität betrug 2,4 % bzw. 0,3 % (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -In den klinischen Studien der Phase III hatten 8,4% der Patientinnen im Behandlungsarm mit Kisqali und 3,2% im Behandlungsarm mit Placebo mindestens ein Ereignis einer QT-Intervallverlängerung (einschliesslich EKG QT verlängert, Synkope). Dosisunterbrechungen/-anpassungen wurden für 2,3% der mit Kisqali behandelten Patientinnen aufgrund Elektrokardiogramm-QT-Intervallverlängerung und Synkope gemeldet.
• -Eine zentrale Auswertung von EKG-Daten (Durchschnitt Triplikate) ergab 52 Patientinnen (4,9%) und 11 Patientinnen (1,4%) mit mindestens einem post-Baseline QTcF >480 ms im Behandlungsarm mit Kisqali bzw. im Behandlungsarm mit Placebo. Bei den Patienten, die eine QTcF-Verlängerung von >480 ms hatten, betrug die mediane Zeit bis zum Beginn 15 Tage, ungeachtet der Kombination und diese Änderungen waren durch eine Dosisunterbrechung und /oder - reduzierung reversibel (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und « Klinische Wirksamkeit»).
• -In E2301 (MONALEESA-7) war die beobachtete mittlere QTcF-Erhöhung ab Baseline ungefähr mehr als 10 ms höher in der Tamoxifen/Placebo-Untergruppe als in der NSAI/Placebo-Untergruppe, was nahelegt, dass Tamoxifen einen QTcF- verlängernden Effekt hatte, der zu den in der Ribociclib/Tamoxifen-Gruppe festgestellten QTcF-Werten beigetragen haben könnte. Im Placebo-Arm trat eine Erhöhung von über 60 ms ab Baseline bei 6 von 90 (6,7%) Patientinnen unter Tamoxifen und bei keiner Patientin unter einem NSAI auf. Eine Erhöhung von über 60 ms ab Baseline der QTcF wurde bei 14 von 87 (16,1%) der Patientinnen unter Ribociclib/Tamoxifen und bei 18 von 245 (7,3%) der Patientinnen unter Ribociclib/NSAI beobachtet. Es wird nicht empfohlen, Kisqali in Kombination mit Tamoxifen anzuwenden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +In den klinischen Studien der Phase III hatten 9,3 % der Patientinnen im Behandlungsarm mit Kisqali und 3,5 % im Behandlungsarm mit Placebo mindestens ein Ereignis einer QT-Intervallverlängerung (einschliesslich EKG QT verlängert, Synkope). Dosisunterbrechungen/-anpassungen wurden für 2,9 % der mit Kisqali behandelten Patientinnen aufgrund Elektrokardiogramm-QT-Intervallverlängerung und Synkope gemeldet.
• +Eine zentrale Auswertung von EKG-Daten (Durchschnitt Triplikate) ergab 55 Patientinnen (5,2 %) und 12 Patientinnen (1,5 %) mit mindestens einem post-Baseline QTcF > 480 ms im Behandlungsarm mit Kisqali bzw. im Behandlungsarm mit Placebo. Bei den Patienten, die eine QTcF-Verlängerung von > 480 ms hatten, betrug die mediane Zeit bis zum Beginn 15 Tage, ungeachtet der Kombination und diese Änderungen waren durch eine Dosisunterbrechung und /oder - reduzierung reversibel (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und « Klinische Wirksamkeit»).
• +In E2301 (MONALEESA-7) war die beobachtete mittlere QTcF-Erhöhung ab Baseline ungefähr mehr als 10 ms höher in der Tamoxifen/Placebo-Untergruppe als in der NSAI/Placebo-Untergruppe, was nahelegt, dass Tamoxifen einen QTcF- verlängernden Effekt hatte, der zu den in der Ribociclib/Tamoxifen-Gruppe festgestellten QTcF-Werten beigetragen haben könnte. Im Placebo-Arm trat eine Erhöhung von über 60 ms ab Baseline bei 6 von 90 (6,7 %) Patientinnen unter Tamoxifen und bei keiner Patientin unter einem NSAI auf. Eine Erhöhung von über 60 ms ab Baseline der QTcF wurde bei 14 von 87 (16,1 %) der Patientinnen unter Ribociclib/Tamoxifen und bei 18 von 245 (7,3 %) der Patientinnen unter Ribociclib/NSAI beobachtet. Es wird nicht empfohlen, Kisqali in Kombination mit Tamoxifen anzuwenden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +In A2404 (COMPLEEMENT-1) trat die Nebenwirkung einer EKG QT-Verlängerungen häufiger bei Männern (5/39, 12.8%) als bei Frauen (213/3207, 6.6%) auf. In ähnlicher Weise kam es in dieser Studie bei männlichen Patienten (35,9 %; 10,3 %) im Vergleich zu weiblichen Patienten (28,5 %; 5,8 %) zu einem Anstieg des QTcF-Intervalls (> 30 - ≤60 ms; > 60 ms) gegenüber der Baseline.
• +
• -L01XE42
• +L01EF02
• -Alle Patientinnen hatten einen ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1. Insgesamt 36,7 % der Patientinnen hatten vor Studienbeginn adjuvante Chemotherapie erhalten und 50,7 % hatten eine adjuvante Antihormontherapie erhalten. 34,1 % der Patientinnen hatten eine metastasierende de novo-Erkrankung. Bei 20,7 % der Patientinnen waren nur die Knochen betroffen und 59,0 % der Patientinnen hatten eine viszerale Erkrankung. Der primäre Endpunkt der Studie wurde bei der geplanten Zwischenanalyse, nach Beobachtung von 80% der angestrebten Ereignisse des progressionsfreien Überlebens (Progression Free Survival (PFS)) erreicht unter Verwendung der Kriterien für die Bewertung des Ansprechens der Behandlung bei soliden Tumoren (RECIST v1.1), basierend auf der Beurteilung der vollständigen Population (alle randomisierten Patientinnen) durch den Prüfarzt.
• -Die Wirksamkeitsergebnisse belegten eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS bei Patientinnen, die Kisqali plus Letrozol erhielten, im Vergleich mit Patientinnen, die Placebo plus Letrozol erhielten (Hazard Ratio [HR] = 0,556 mit 95 % KI: 0,429; 0,720, einseitiger stratifizierter Log-Rank-Test p-Wert 0,00000329). Gesamtüberleben (Overall Survival (OS)) war ein wichtiger sekundärer Endpunkt. Zum Zeitpunkt der primären PFS-Analyse war das Gesamtüberleben mit 11 % Ereignissen noch nicht ausgereift. Aus den Daten über den allgemeinen Gesundheitszustand (QoL) war keine klinisch relevante Differenz zwischen dem Behandlungsarm Kisqali plus Letrozol und dem Kontrollarm Placebo plus Letrozol ersichtlich.
• -Aktualisierte, ausgereiftere Daten zur Wirksamkeit (Stichtag 2. Januar 2017) sind in den Tabellen 7 und 8 aufgeführt.
• -Das mediane PFS war um 9,3 Monate verlängert: von 16,0 Monaten (95 % KI: 13,4; 18,2) für Patientinnen, die mit Placebo plus Letrozol behandelt wurden, auf 25,3 Monate (95 % KI: 23,0; 30,3) für Patientinnen, die mit Ribociclib plus Letrozol behandelt wurden. 54,7 % der mit Ribociclib plus Letrozol behandelten Patientinnen wurden nach 24 Monaten als progressionsfrei bewertet (gegenüber 35,9 % der mit Placebo plus Letrozol behandelten Patientinnen).
• -Es gab keinen statistisch signifikanten Unterschied beim Gesamtüberleben zwischen dem Behandlungsarm (Kisqali plus Letrozol) mit 50/334 Ereignisse und dem Kontrollarm (Placebo plus Letrozol) (HR 0,746 [95 % KI 0,517; 1,078]) mit 66/334 Ereignisse. Die Daten zum Gesamtüberleben sind noch unreif und die Schlussanalyse des Gesamtüberlebens ist noch ausstehend.
• -Tabelle 7: Wirksamkeitsergebnisse: MONALEESA-2 primäre Wirksamkeitsergebnisse (PFS) auf Grundlage der radiologischen Beurteilung durch den Prüfarzt (Stichtag 2. Januar 2017)
• - Kisqali plus Letrozol n=334 Placebo plus Letrozol n=334
• -Progressionsfreies Überleben
• -Median, Monate (95 % KI) 25,3 (23,0 – 30,3) 16,0 (13,4 – 18,2)
• -Hazard Ratio (95 % KI) 0,568 (0,457 to 0,704)
• -p-Werta 9,63×10-8
• -
• -KI = Konfidenzintervall; n =Anzahl Patienten.
• -a p-Wert aus stratifiziertem Log-Rank-Test
• -Tabelle 8: MONALEESA-2 Wirksamkeitsergebnisse (ORR) auf Grundlage der Beurteilung durch den Prüfarzt (Stichtag 2. Januar 2017)
• -Analyse Kisqali plus Letrozol (%, 95 % KI) Placebo plus Letrozol (%, 95 % KI) p-Wertc
• -Vollständiger Analysesatz n=334 n=334
• -Gesamtansprechratea 42,5 (37,2; 47,8) 28,7 (23,9; 33,6) 9,18 x 10-5
• -Patienten mit messbarer Erkrankung n=257 n=245
• -Gesamtansprechratea 54,5 (48,4; 60,6) 38,8 (32,7; 44,9) 2.54 x 10-4
• -
• -aORR: Anteil der Patienten mit vollständigem Ansprechen und teilweisem Ansprechen
• -c p-Werte werden durch einen einseitigen Cochran-Mantel-Haenszel Chi-Quadrat-Test ermittelt.
• +Alle Patientinnen hatten einen ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1. Insgesamt 46,6 % der Patientinnen hatten vor Studienbeginn adjuvante Chemotherapie erhalten und 51,3 % hatten eine adjuvante Antihormontherapie erhalten. 34,1 % der Patientinnen hatten eine metastasierende de novo-Erkrankung. Bei 22,0 % der Patientinnen waren nur die Knochen betroffen und 58,8 % der Patientinnen hatten eine viszerale Erkrankung. Der primäre Endpunkt der Studie wurde bei der geplanten Zwischenanalyse, nach Beobachtung von 80% der angestrebten Ereignisse des progressionsfreien Überlebens (Progression Free Survival (PFS)) erreicht unter Verwendung der Kriterien für die Bewertung des Ansprechens der Behandlung bei soliden Tumoren (RECIST v1.1), basierend auf der Beurteilung der vollständigen Population (alle randomisierten Patientinnen) durch den Prüfarzt.
• +Primäre Analyse (Stichtag 29. Januar 2016)
• +Die Wirksamkeitsergebnisse belegten eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS bei Patientinnen, die Kisqali plus Letrozol erhielten, im Vergleich mit Patientinnen, die Placebo plus Letrozol erhielten (Hazard Ratio [HR] = 0,556 mit 95 % KI: 0,429; 0,720, einseitiger stratifizierter Log-Rank-Test p-Wert 0,00000329). Zum Zeitpunkt der primären Analyse war das PFS mit 80 % der angestrebten PFS-Ereignissen noch nicht ausgereift (Reife 36%). In einer Folgeanalyse (Stichtag 2. Januar 2017) mit reiferen Daten war das mediane PFS um 9,3 Monate verlängert: von 16,0 Monaten (95 % KI: 13,4; 18,2) für Patientinnen, die mit Placebo plus Letrozol behandelt wurden, auf 25,3 Monate (95 % KI: 23,0; 30,3) für Patientinnen, die mit Kisqali plus Letrozol behandelt wurden (HR = 0.568: 95% KI: 0.457 bis 0.704).
• +Gesamtüberleben (Overall Survival (OS)) war ein wichtiger sekundärer Endpunkt. Zum Zeitpunkt der primären PFS-Analyse war das OS noch nicht ausgereift, da nur 11% der angestrebten OS-Ereignissen dokumentiert worden waren (Reife 6%). Daher wurden die OS-Analysen bis zum Erreichen der statistischen Signifikanz bis zur abschliessenden Analyse fortgeführt (siehe unten). Aus den Daten über den allgemeinen Gesundheitszustand (QoL) war keine klinisch relevante Differenz zwischen dem Behandlungsarm Kisqali plus Letrozol und dem Kontrollarm Placebo plus Letrozol ersichtlich.
• +Die Gesamtansprechrate (ORR) gemäss Prüfarztbeurteilung basierend auf RECIST v1.1 war zum Zeitpunkt der Primäranalyse im Kisqali-Arm (40,7 %; 95% KI: 35,4; 46,0) höher als im Placebo-Arm (27,5 %; 95% KI: 22,8; 32,3). Die beobachtete klinische Benefitrate (CBR) war im Kisqali-Arm höher (79,6%; 95% KI: 75,3; 84,0) als im Placebo-Arm (72,8 %; 95% KI: 68,0; 77,5).
• +Zum Zeitpunkt der abschliessenden Analyse des Gesamtüberlebens (OS) (Stichtag 10. Juni 2021; 100% der angestrebten OS-Ereignisse; Reife 60%), nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 80 Monaten (Studiennachbeobachtungszeit) bzw. 49 Monaten (OS-Nachbeobachtungszeit), erreichte die Studie ihren wichtigsten sekundären Endpunkt und zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des OS (HR: 0,765; 95%-KI: 0,628; 0,932, einseitiger stratifizierter Log-Rank-Test p-Wert=0.004). Das mediane OS betrug 63,9 Monate (95%-KI: 52,4; 71,0) in der Kisqali-Gruppe und 51,4 Monate (95%-KI: 47,2; 59,7) im Placebo-Arm, wobei sich das mediane OS im Kisqali-Arm um 12,5 Monate verbessert hatte.
• -In der vorab spezifizierten Untergruppenanalyse von 495 Patientinnen, die Kisqali oder Placebo in Kombination mit NSAI plus Goserelin erhalten hatten, lag die mediane PFS (95% KI) gemäss Prüfarztbeurteilung bei 27,5 Monaten (19,1, NE) in der Untergruppe mit Kisqali plus NSAI und bei 13,8 Monaten (12,6, 17,4) in der Untergruppe mit Placebo plus NSAI [HR: 0.569 (95% CI: 0,436, 0,743)]. Zum Zeitpunkt der primären PFS-Analyse waren die Gesamtüberlebensdaten mit 30/248 Ereignissen in der Untergruppe mit Kisqali plus NSAI und 36/247 in der Untergruppe mit Placebo plus NSAI noch nicht auswertbar. Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 9 zusammengefasst. Kisqali wird in Kombination mit Tamoxifen aufgrund des Risikos von QTc-Intervallverlängerungen nicht empfohlen (siehe Abschnitt «Warnungen und Vorsichtsmassnahmen»)
• +In der vorab spezifizierten Untergruppenanalyse von 495 Patientinnen, die Kisqali oder Placebo in Kombination mit NSAI plus Goserelin erhalten hatten, lag die mediane PFS (95% KI) gemäss Prüfarztbeurteilung bei 27,5 Monaten (19,1, NE) in der Untergruppe mit Kisqali plus NSAI und bei 13,8 Monaten (12,6, 17,4) in der Untergruppe mit Placebo plus NSAI [HR: 0.569 (95% CI: 0,436, 0,743)]. Zum Zeitpunkt der primären PFS-Analyse waren die Gesamtüberlebensdaten mit 30/248 Ereignissen in der Untergruppe mit Kisqali plus NSAI und 36/247 in der Untergruppe mit Placebo plus NSAI noch nicht auswertbar. Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 7 zusammengefasst. Kisqali wird in Kombination mit Tamoxifen aufgrund des Risikos von QTc-Intervallverlängerungen nicht empfohlen (siehe Abschnitt «Warnungen und Vorsichtsmassnahmen»)
• -Tabelle 9: CLEE011E2301 Wirksamkeitsergebnisse (PFS) auf Grundlage der radiologischen Beurteilung durch den Prüfarzt aus der Monaleesa-7 Studie (E2301) für die Patientinnen unter NSAI (Stichtag 20. Aug 2017)
• +Tabelle 7: CLEE011E2301 Wirksamkeitsergebnisse (PFS) auf Grundlage der radiologischen Beurteilung durch den Prüfarzt aus der Monaleesa-7 Studie (E2301) für die Patientinnen unter NSAI (Stichtag 20. Aug 2017)
• -Tabelle 10: CLEE011E2301 Wirksamkeitsergebnisse (ORR) assessmentbasierend auf Prüfarztbeurteilung bei Patientinnen unter NSAI (Stichtag:20. Aug 2017)
• +Tabelle 8: CLEE011E2301 Wirksamkeitsergebnisse (ORR) assessmentbasierend auf Prüfarztbeurteilung bei Patientinnen unter NSAI (Stichtag:20. Aug 2017)
• -a ORR: Patientenanteil mit vollständigem und teilweisem Ansprechen
• +aORR: Patientenanteil mit vollständigem und teilweisem Ansprechen
• -Wirksamkeitsergebnisse (ORR,) auf Grundlage der Beurteilung durch den Prüfarzt sind in Tabelle 12 zusammengefasst.
• -Tabelle 12: MONALEESA-3 (F2301) Wirksamkeitsergebnisse (ORR,) auf Grundlage der Beurteilung durch den Prüfarzt (Stichtag 3. November 2017)
• +Wirksamkeitsergebnisse (ORR,) auf Grundlage der Beurteilung durch den Prüfarzt sind in Tabelle 9 zusammengefasst.
• +Tabelle 9: MONALEESA-3 (F2301) Wirksamkeitsergebnisse (ORR,) auf Grundlage der Beurteilung durch den Prüfarzt (Stichtag 3. November 2017)
• -a ORR: Anteil der Patienten mit vollständigem Ansprechen und teilweisem Ansprechen
• +aORR: Anteil der Patienten mit vollständigem Ansprechen und teilweisem Ansprechen
• -Da der Medianwert des PFS für Erstlinien-Patientinnen zum Zeitpunkt der Primäranalyse noch nicht erreicht war, wurde zum Zeitpunkt der zweiten OS-Zwischenanalyse eine deskriptive Aktualisierung der primären Wirksamkeitsergebnisse (PFS) durchgeführt. Die deskriptive Aktualisierung der PFS-Ergebnisse (HR = 0,587, 95%-KI: 0,488; 0,705) unterstützt die primären PFS-Analysen. Die aktualisierten PFS-Ergebnisse für die Subgruppen der Patientinnen in der Erstlinien- oder Zweitliniensituation sind in Tabelle 13 zusammengefasst.
• -Tabelle 13: MONALEESA-3 (F2301) Wirksamkeitsergebnisse (PFS) für die Untergruppe mit vorangegangener endokriner Therapie (Stichtag: 3. Juni 2019)
• +Da der Medianwert des PFS für Erstlinien-Patientinnen zum Zeitpunkt der Primäranalyse noch nicht erreicht war, wurde zum Zeitpunkt der zweiten OS-Zwischenanalyse eine deskriptive Aktualisierung der primären Wirksamkeitsergebnisse (PFS) durchgeführt. Die deskriptive Aktualisierung der PFS-Ergebnisse (HR = 0,587, 95%-KI: 0,488; 0,705) unterstützt die primären PFS-Analysen. Die aktualisierten PFS-Ergebnisse für die Subgruppen der Patientinnen in der Erstlinien- oder Zweitliniensituation sind in Tabelle 10 zusammengefasst.
• +Tabelle 10: MONALEESA-3 (F2301) Wirksamkeitsergebnisse (PFS) für die Untergruppe mit vorangegangener endokriner Therapie (Stichtag: 3. Juni 2019)
• -* KI = Konfidenzintervall
• +*KI = Konfidenzintervall
• -Die Ergebnisse zum OS aus dieser Zwischenanalyse mit Stichtag 3. Juni 2019 sind in Tabelle 14 dargestellt.
• -Tabelle 14: MONALEESA-3 (F2301) Wirksamkeitsergebnisse (OS) (Stichtag: 3. Juni 2019)
• +Die Ergebnisse zum OS aus dieser Zwischenanalyse mit Stichtag 3. Juni 2019 sind in Tabelle 11 dargestellt.
• +Tabelle 11: MONALEESA-3 (F2301) Wirksamkeitsergebnisse (OS) (Stichtag: 3. Juni 2019)
• -In der Gesamtpopulation der Studie war darüber hinaus die Zeit bis zur Progression unter der nächsten Therapielinie oder bis zum Tod (PFS2) bei den Patientinnen im Kisqali-Arm länger als bei den Patientinnen im Placebo-Arm (HR: 0,670; 95% KI: 0,542; 0,830)). Das mediane PFS2 betrug 39,8 Monate (95%-KI: 32,5; NE) im Kisqali-Arm und 29,4 Monate (95%-KI: 24,1; 33,1) im Placebo-Arm.Sicherheit und Wirksamkeit bei älteren Patienten
• -Von 334 Patienten, die in der Phase III-Studie Kisqali erhielten (MONALEESA 2, im Behandlungsarm Ribocilib plus Letrozol), waren 150 Patienten (44,9 %) ≥65 Jahre und 35 Patienten (10,5 %) ≥75 Jahre. Von 484 Patienten, die in der Phase III-Studie Kisqali erhielten (MONALEESA 3, im Behandlungsarm Ribocilib plus Fulvestrant), waren 226 Patienten (46,7 %) ≥65 Jahre und 65 Patienten (13,4 %) ≥75 Jahre. Es wurden keine Unterschiede in der Sicherheit oder Wirksamkeit von Kisqali zwischen diesen Patienten und jüngeren Patienten beobachtet (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +In der Gesamtpopulation der Studie war darüber hinaus die Zeit bis zur Progression unter der nächsten Therapielinie oder bis zum Tod (PFS2) bei den Patientinnen im Kisqali-Arm länger als bei den Patientinnen im Placebo-Arm (HR: 0,670; 95% KI: 0,542; 0,830)). Das mediane PFS2 betrug 39,8 Monate (95%-KI: 32,5; NE) im Kisqali-Arm und 29,4 Monate (95%-KI: 24,1; 33,1) im Placebo-Arm.
• +Sicherheit und Wirksamkeit bei älteren Patienten
• +Von 334 Patienten, die in der Phase III-Studie Kisqali erhielten (MONALEESA 2, im Behandlungsarm Ribocilib plus Letrozol), waren 150 Patienten (44,9 %) ≥65 Jahre und 35 Patienten (10,5 %) ≥75 Jahre. Von 483 Patienten, die in der Phase III-Studie Kisqali erhielten (MONALEESA 3, im Behandlungsarm Ribocilib plus Fulvestrant), waren 226 Patienten (46,8 %) ≥65 Jahre und 65 Patienten (13,5 %) ≥75 Jahre. Es wurden keine Unterschiede in der Sicherheit oder Wirksamkeit von Kisqali zwischen diesen Patienten und jüngeren Patienten beobachtet (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Studie CLEE011A2404 (COMPLEEMENT-1)
• +Kisqali wurde in einer offenen, einarmigen, multizentrischen klinischen Studie der Phase IIIb zum Vergleich der Anwendung von Ribociclib in Kombination mit Letrozol bei prä- und postmenopausalen Frauen und bei Männern untersucht. Diese litten alle an einem HR-positivem, HER2-negativen, fortgeschrittenen Mammakarzinom und hatten zuvor noch keine Hormontherapie wegen der fortgeschrittenen Erkrankung erhalten. Die prämenopausalen Frauen und die Männer erhielten ausserdem Goserelin oder Leuprolid.
• +An der Studie nahmen 3246 Patienten teil, davon waren 39 männlich. Die Patienten erhielten Kisqali 600 mg oral einmal täglich an 21 aufeinanderfolgenden Tagen, gefolgt von 7 Tagen Pause, ausserdem Letrozol 2,5 mg oral einmal täglich über 28 Tage sowie zusätzlich entweder Goserelin 3,6 mg als injizierbares subkutanes Implantat oder Leuprolid 7,5 mg als intramuskuläre Injektion, jeweils an Tag 1 eines jeden 28-tägigen Zyklus. Die Patienten wurden bis zum Fortschreiten der Krankheit oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität behandelt.
• +Das mediane Alter der an dieser Studie teilnehmenden männlichen Patienten lag bei 62 Jahren (Spanne: 33 bis 80 Jahre). Von diesen Patienten waren 38,5 % 65 Jahre und älter, einschliesslich 10,3 % im Alter von 75 Jahren und darüber. Fast alle männlichen Patienten (97,4 %) wiesen einen ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1 auf. Die Mehrheit der männlichen Patienten (97 %) hatte 4 oder weniger Metastasen, dabei handelte es sich vor allem um Knochenmetastasen bzw. viszerale Metastasen (jeweils 69,2 %). Wirksamkeit war sekundärer Endpunkt der Studie und nicht statistisch gepowert respektive kein statistisches Testen vorgesehen.
• +Bei den 32 behandelten männlichen Patienten, die zum Zeitpunkt der Studienaufnahme eine messbare Erkrankung aufwiesen, betrug die Gesamtansprechrate (ORR; Anteil der Patienten mit vollständigem Ansprechen und teilweisem Ansprechen) insgesamt 46,9% (95% Konfidenzintervall 29,1; 65,3) im Vergleich zu 43,6% (95% Konfidenzintervall 41,4; 45,8) bei den weiblichen Patienten der Studie. Männliche Patienten mit einer Dauer des Ansprechens (DoR) ≥12 Monaten waren insgesamt 12 (80%).
• +
• -Auf Grundlage einer pharmakokinetischen Studie mit Patienten mit einer Leberfunktionsstörung hatte eine leichte Leberfunktionsstörung keine Auswirkung auf die Exposition von Ribociclib nach Gabe einer Einzeldosis (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die mittlere Exposition für Ribociclib erhöhte sich um weniger als das 2fache bei Patienten mit mittelschwerer (geometrisches Mittel-Verhältnis [GMR]: 1,44 für Cmax; 1,28 für AUCinf) und schwerer (GMR: 1,32 für Cmax; 1,29 für AUCinf) Leberfunktionsstörung.
• +Auf Grundlage einer pharmakokinetischen Studie mit Patienten mit einer Leberfunktionsstörung hatte eine leichte Leberfunktionsstörung keine Auswirkung auf die Exposition von Ribociclib nach Gabe einer Einzeldosis (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die mittlere Exposition für Ribociclib erhöhte sich um weniger als das 2-fache bei Patienten mit mittelschwerer (geometrisches Mittel-Verhältnis [GMR]: 1,44 für Cmax; 1,28 für AUCinf) und schwerer (GMR: 1,32 für Cmax; 1,29 für AUCinf) Leberfunktionsstörung.
• -Oktober 2022
• +Dezember 2022