• -Wirkstoff: Nusinersen.
• -Nusinersen ist ein vollständig modifiziertes 2‘-O-2-Methoxyethyl Antisense Oligonukleotid, welches an eine spezifische Sequenz im Intron 7 der prä-mRNA von SMN2 bindet.
• +Wirkstoffe
• +Nusinersen.
• +Nusinersen ist ein vollständig modifiziertes 2'-O-2-Methoxyethyl Antisense Oligonukleotid, welches an eine spezifische Sequenz im Intron 7 der prä-mRNA von SMN2 bindet.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Lösung zur intrathekalen Injektion durch Lumbalpunktion
• -Jede Durchstechflasche für den Einmalgebrauch enthält 12 mg Nusinersen in 5 ml künstlicher Zerebrospinalflüssigkeit.
• -Der pH-Wert beträgt ungefähr 7,2.
• +Spinraza enthält 17.43 mg Natrium pro Durchstechflasche.
• +
• -Behandlungsdauer
• -Zur Langzeitwirksamkeit dieses Arzneimittels liegen keine Daten vor. Der Bedarf für eine Fortsetzung der Therapie sollte in regelmäßigen Abständen überprüft und je nach klinischem Erscheinungsbild des Patienten und seinem Ansprechen auf die Behandlung im jeweiligen Einzelfall abgewogen werden.
• -Dosierung
• +Ãœbliche Dosierung
• -Verabreichungsweise
• -Spinraza ist für die intrathekale Anwendung durch Lumbalpunktion bestimmt.
• -Verspätete Dosisgabe
• -Wenn eine Aufsättigungsdosis verspätet appliziert oder ausgelassen wird, sollte die Spinraza Verabreichung so bald wie möglich erfolgen, wobei zwischen den Dosen mindestens 14 Tage liegen sollten. Danach ist die Dosisgabe in der verordneten Dosierungshäufigkeit fortzusetzen.
• -Wenn eine Erhaltungsdosis im Rahmen einer Erhaltungstherapie verspätet verabreicht oder ausgelassen wird, sollte Spinraza sobald wie möglich verabreicht und danach die Behandlung alle 4 Monate fortgesetzt werden.
• -Besondere Hinweise zur Dosierung
• +Therapiedauer
• +Zur Langzeitwirksamkeit dieses Arzneimittels liegen keine Daten vor. Der Bedarf für eine Fortsetzung der Therapie sollte in regelmässigen Abständen überprüft und je nach klinischem Erscheinungsbild des Patienten und seinem Ansprechen auf die Behandlung im jeweiligen Einzelfall abgewogen werden.
• +Spezielle Dosierungsanweisungen
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• +Spinraza wurde bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht untersucht. Spinraza wird nicht über das Zytochrom-P450-Enzymsystem in der Leber metabolisiert; daher sind bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion voraussichtlich keine Dosierungsanpassungen notwendig (siehe «Interaktionen»).
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• +Spinraza wurde bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht untersucht.
• +Ältere Patienten
• +Es liegen keine Daten bei Patienten über 65 Jahren vor.
• +Kinder und Jugendliche
• +Spinraza wurde bei Neugeborenen und Patienten bis zu einem Alter von 15 Jahren (Alter bei Studienbeginn) untersucht (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• -Kinder und Jugendliche
• -Spinraza wurde bei Neugeborenen und Patienten bis zu einem Alter von 15 Jahren (Alter bei Studienbeginn) untersucht (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• -Ältere Patienten
• -Es liegen keine Daten bei Patienten über 65 Jahren vor.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Spinraza wurde bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht untersucht.
• -Leberfunktionsstörungen
• -Spinraza wurde bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht untersucht. Spinraza wird nicht über das Zytochrom-P450-Enzymsystem in der Leber metabolisiert; daher sind bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion voraussichtlich keine Dosierungsanpassungen notwendig (siehe «Interaktionen»).
• +Verspätete Dosisgabe
• +Wenn eine Aufsättigungsdosis verspätet appliziert oder ausgelassen wird, sollte die Spinraza Verabreichung so bald wie möglich erfolgen, wobei zwischen den Dosen mindestens 14 Tage liegen sollten. Danach ist die Dosisgabe in der verordneten Dosierungshäufigkeit fortzusetzen.
• +Wenn eine Erhaltungsdosis im Rahmen einer Erhaltungstherapie verspätet verabreicht oder ausgelassen wird, sollte Spinraza sobald wie möglich verabreicht und danach die Behandlung alle 4 Monate fortgesetzt werden.
• +Art der Anwendung
• +Spinraza ist für die intrathekale Anwendung durch Lumbalpunktion bestimmt.
• -Nach der Gabe von anderen subkutan oder intravenös angewendeten Antisense-Oligonukleotiden wurden Blutgerinnungsstörungen und Thrombozytopenie, einschließlich akuter schwerer Thrombozytopenie, beobachtet. Es sollten vor initialer Applikation von Spinraza und regelmässig während der gesamten Spinraza-Therapie Thrombozyten und Gerinnung untersucht werden.
• +Nach der Gabe von anderen subkutan oder intravenös angewendeten Antisense-Oligonukleotiden wurden Blutgerinnungsstörungen und Thrombozytopenie, einschliesslich akuter schwerer Thrombozytopenie, beobachtet. Es sollten vor initialer Applikation von Spinraza und regelmässig während der gesamten Spinraza-Therapie Thrombozyten und Gerinnung untersucht werden.
• -Aufgrund präklinischer Daten in Primaten kann nicht ganz ausgeschlossen werden, dass bei hohen Dosierungen und/oder Langzeit-Anwendung neurobehaviorale Defizite auftreten könnten. Jedoch sind bis jetzt (Stand dieser Fachinforamtion) derartige Veränderungen beim Menschen noch nie festgestellt worden.
• +Aufgrund präklinischer Daten in Primaten kann nicht ganz ausgeschlossen werden, dass bei hohen Dosierungen und / oder Langzeit-Anwendung neurobehaviorale Defizite auftreten könnten. Jedoch sind bis jetzt (Stand dieser Fachinforamtion) derartige Veränderungen beim Menschen noch nie festgestellt worden.
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• +Pharmakokinetische Interaktionen
• +
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -Geburt
• +Geburtsvorgang
• -Die Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen ist gemäss folgenden Kategorien definiert:
• -sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 - <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 - <1/100); selten (≥1/10'000 - <1/1'000); sehr selten (<1/10'000).
• +Liste der unerwünschten Wirkungen
• +Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention definiert:
• +«sehr häufig» (≥1/10)
• +«häufig» (≥1/100 - <1/10)
• +«gelegentlich» (≥1/1'000 - <1/100)
• +«selten» (≥1/10'000 - <1/1'000)
• +«sehr selten» (<1/10'000)
• -Systemorganklasse Unerwünschte Wirkungen Spinraza 12 mg1/N=80 [%] Sham-Kontrolle/ N=41 [%]
• +Systemorganklasse Unerwünschte Wirkungen Spinraza 12 mg1 / N=80 [%] Sham-Kontrolle / N=41 [%]
• -Systemorganklasse Unerwünschte Wirkungen Spinraza 12 mg/N=84 [%] Sham-Kontrolle/ N=42 [%]
• +Systemorganklasse Unerwünschte Wirkungen Spinraza 12 mg / N=84 [%] Sham-Kontrolle / N=42 [%]
• -* Unerwünschte Ereignisse, die vermutlich mit der Applikation via Lumbalpunktion in Verbindung stehen. Diese Ereignisse können als Manifestationen der Post-Lumbalpunktions-Symptome betrachtet werden.
• +*Unerwünschte Ereignisse, die vermutlich mit der Applikation via Lumbalpunktion in Verbindung stehen. Diese Ereignisse können als Manifestationen der Post-Lumbalpunktions-Symptome betrachtet werden.
• +Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
• +
• -Post-Marketing Erfahrung
• +Unerwünschte Wirkungen aus der Postmarketingphase
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Aus klinischen Studien wurden keine Fälle einer Ãœberdosierung in Zusammenhang mit unerwünschten Reaktionen berichtet. Den Patienten ist zu raten, im Falle einer Ãœberdosierung von Spinraza einen Arzt hinzuzuziehen, wenn Anzeichen oder Symptome unerwünschter Reaktionen festgestellt werden.
• +Aus klinischen Studien wurden keine Fälle einer Ãœberdosierung in Zusammenhang mit unerwünschten Reaktionen berichtet.
• +Anzeichen und Symptome
• +Den Patienten ist zu raten, im Falle einer Ãœberdosierung von Spinraza einen Arzt hinzuzuziehen, wenn Anzeichen oder Symptome unerwünschter Reaktionen festgestellt werden.
• -ATC-Code:
• +ATC-Code
• -Es wurde eine geplante Zwischenanalyse durchgeführt, basierend auf Patienten, welche verstarben, abbrachen, oder eine Behandlung von mindestens 183 Tagen abschlossen. Zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse der Studie erhielten 121 Patienten die Behandlung (Spinraza n = 80, Sham-Kontrolle n= 41). Zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse erreichten insgesamt 78 Patienten die Behandlungsdauer von mindestens 183 Tagen, verstarben oder brachen die Studie ab und wurden in dem Interim Efficacy Set für die Analyse des primären Endpunktes (Spinraza n = 51, Sham-Kontrolle n = 27) eingeschlossen. Der primärer Endpunkt zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse war der Anteil der Responder: Patienten, die einen vordefinierten Bereich der Verbesserung der motorischen Meilensteine gemäss Abschnitt 2 des Hammersmith Infant Neurologic Examination (HINE) erreichten. Ein Behandlungs-Responder war definiert als ein Patient, der eine Erhöhung des Ergebnisses um mindestens 2 Punkte (oder ein maximales Ergebnis von 4) in Bezug auf die Fähigkeit zu Strampeln erreichte oder mindestens eine Erhöhung des Ergebnisses um 1 Punkt in Bezug auf die motorischen Meilensteine Kopfkontrolle, Rollen, Sitzen, Krabbeln, Stehen oder Gehen erreichte. Um als Responder definiert zu werden, mussten sich die Patienten in mehreren Kategorien der motorischen Meilensteine verbessern als verschlechtern. Patienten, welche verstarben oder die Studie abbrachen wurden in dem Interim Efficacy Set eingeschlossen und als Nicht-Responder betrachtet. Von den 78 Patienten, die sich für die Zwischenanalyse qualifizierten, wurde ein statistisch signifikant höherer Prozentsatz als motorische Meilensteine Responder in der Spinraza Gruppe (41%) als in der Sham-Kontroll-Gruppe (0%) definiert, bei einem Unterschied (95% CI) in prozentualen Anteilen von 41.18% (18.16, 61.20) (Nusinersen – Sham-Kontrolle), p<0.0001.
• +Es wurde eine geplante Zwischenanalyse durchgeführt, basierend auf Patienten, welche verstarben, abbrachen, oder eine Behandlung von mindestens 183 Tagen abschlossen. Zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse der Studie erhielten 121 Patienten die Behandlung (Spinraza n = 80, Sham-Kontrolle n= 41). Zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse erreichten insgesamt 78 Patienten die Behandlungsdauer von mindestens 183 Tagen, verstarben oder brachen die Studie ab und wurden in dem Interim Efficacy Set für die Analyse des primären Endpunktes (Spinraza n = 51, Sham-Kontrolle n = 27) eingeschlossen. Der primäre Endpunkt zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse war der Anteil der Responder: Patienten, die einen vordefinierten Bereich der Verbesserung der motorischen Meilensteine gemäss Abschnitt 2 des Hammersmith Infant Neurologic Examination (HINE) erreichten. Ein Behandlungs-Responder war definiert als ein Patient, der eine Erhöhung des Ergebnisses um mindestens 2 Punkte (oder ein maximales Ergebnis von 4) in Bezug auf die Fähigkeit zu Strampeln erreichte oder mindestens eine Erhöhung des Ergebnisses um 1 Punkt in Bezug auf die motorischen Meilensteine Kopfkontrolle, Rollen, Sitzen, Krabbeln, Stehen oder Gehen erreichte. Um als Responder definiert zu werden, mussten sich die Patienten in mehreren Kategorien der motorischen Meilensteine verbessern als verschlechtern. Patienten, welche verstarben oder die Studie abbrachen wurden in dem Interim Efficacy Set eingeschlossen und als Nicht-Responder betrachtet. Von den 78 Patienten, die sich für die Zwischenanalyse qualifizierten, wurde ein statistisch signifikant höherer Prozentsatz als motorische Meilensteine Responder in der Spinraza Gruppe (41%) als in der Sham-Kontroll-Gruppe (0%) definiert, bei einem Unterschied (95% CI) in prozentualen Anteilen von 41.18% (18.16, 61.20) (Nusinersen – Sham-Kontrolle), p<0.0001.
• -Anteil der Patienten, welche die vorab festgelegten Kriterien für Responder mit motorischen Meilensteinen erreichten (HINE Abschnitt 2)4,5 37 (51%)1 P<0.0001 0 (0%)
• +Anteil der Patienten, welche die vorab festgelegten Kriterien für Responder mit motorischen Meilensteinen erreichten (HINE Abschnitt 2)4,5 37 (51%)1 P<0.0001 0 (0%)
• -Anteil mit Verbesserung um 4-Punkte 52 (71%) P<0.0001 1 (3%)
• +Anteil mit Verbesserung um 4-Punkte 52 (71%) P<0.0001 1 (3%)
• -1 CS3B wurde nach einer positiven statistischen Analyse des primären Endpunktes bei der Interim-Analyse beendet (ein statistisch signifikant größerer Prozentsatz von Patienten in der Spinraza-Gruppe (51%) erfüllte die Definition eines Responders mit motorischem Meilenstein als in der Kontrollgruppe mit Scheinintervention (0%) (p<0,0001)).
• -2 Zum Zeitpunkt der Abschlussanalyse wurden das ereignisfreie Ãœberleben und das Gesamtüberleben anhand des Intent-to-Treat-Kollektivs ausgewertet (ITT: Spinraza n=80, Kontrolle mit Scheinintervention n=41).
• +1 CS3B wurde nach einer positiven statistischen Analyse des primären Endpunktes bei der Interim-Analyse beendet (ein statistisch signifikant grösserer Prozentsatz von Patienten in der Spinraza-Gruppe (41%) erfüllte die Definition eines Responders mit motorischem Meilenstein als in der Kontrollgruppe mit Scheinintervention (0%) (p<0,0001)).
• +2 Zum Zeitpunkt der Abschlussanalyse wurden das ereignisfreie Ãœberleben und das Gesamtüberleben anhand des Intentto-Treat-Kollektivs ausgewertet (ITT: Spinraza n=80, Kontrolle mit Scheinintervention n=41).
• -7 Nominaler p-Wert
• +7Nominaler p-Wert
• -Die 24 Patienten, die erst in Studie CS11 eine Behandlung mit Spinraza begonnen hatten (n = 24; mit Sham-Kontrolle in Studie CS3B), hatten zu Studienbeginn in Studie CS11 ein Durchschnittsalter von 17,8 Monaten (10 - 23 Monate) und einen mittleren CHOP INTEND-Score von 17,25 (2,0 - 46,0) ). Zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse lebten 22 dieser 24 Patienten (92%). Von 12 dieser 24 Patienten (50%), die in der Studie CS3B den Wirksamkeitsendpunkt permanente Beatmung nicht erreicht hatten, lebten zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse der Studie CS11 7 von 12 Patienten (58%) ohne permanente Beatmung. Die mediane Zeit bis zum Tod oder zur permanenten Beatmung betrug nach Behandlungsbeginn mit Spinraza in Studie CS11 50,9 Wochen. Vom Studienbeginn bis zum Studientag 304 wurden in Studie CS11 Verbesserungen der durchschnittlichen Gesamtpunktzahlen für motorische Meilensteine (1,2; SD 1,8; n = 12) und des CHOP INTEND Scores (3,58; SD 7,051; n = 12) beobachtet.
• +Die 24 Patienten, die erst in Studie CS11 eine Behandlung mit Spinraza begonnen hatten (n = 24; mit Sham-Kontrolle in Studie CS3B), hatten zu Studienbeginn in Studie CS11 ein Durchschnittsalter von 17,8 Monaten (10 - 23 Monate) und einen mittleren CHOP INTEND-Score von 17,25 (2,0 - 46,0). Zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse lebten 22 dieser 24 Patienten (92%). Von 12 dieser 24 Patienten (50%), die in der Studie CS3B den Wirksamkeitsendpunkt permanente Beatmung nicht erreicht hatten, lebten zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse der Studie CS11 7 von 12 Patienten (58%) ohne permanente Beatmung. Die mediane Zeit bis zum Tod oder zur permanenten Beatmung betrug nach Behandlungsbeginn mit Spinraza in Studie CS11 50,9 Wochen. Vom Studienbeginn bis zum Studientag 304 wurden in Studie CS11 Verbesserungen der durchschnittlichen Gesamtpunktzahlen für motorische Meilensteine (1,2; SD 1,8; n = 12) und des CHOP INTEND Scores (3,58; SD 7,051; n = 12) beobachtet.
• -Studie CS3A war eine offene Phase-2-Studiein symptomatischen Patienten mit SMA-Diagnose . Das mediane Lebensalter bei Beginn der klinischen Anzeichen und Symptome betrug 56 Tage (21-254 Tage) und die Patienten wiesen entweder 2 Kopien des SMN2-Gens (n=17) oder 3 Kopien dieses Gens (n=2) auf (zu einem Patienten liegen keine Angaben über die Anzahl der SMN2-Gen-Kopien vor). Bei den Patienten in dieser Studie wurde die Möglichkeit, dass sie eine SMA Typ I entwickeln, als sehr wahrscheinlich eingestuft. Das mediane Lebensalter bei der ersten Dosis betrug 162 Tage (37-223 Tage). Die Patienten waren für eine mediane Dauer von 1101 Tagen (62-1429 Tage) in der Studie.
• +Studie CS3A war eine offene Phase-2-Studie in symptomatischen Patienten mit SMA-Diagnose. Das mediane Lebensalter bei Beginn der klinischen Anzeichen und Symptome betrug 56 Tage (21-254 Tage) und die Patienten wiesen entweder 2 Kopien des SMN2-Gens (n=17) oder 3 Kopien dieses Gens (n=2) auf (zu einem Patienten liegen keine Angaben über die Anzahl der SMN2-Gen-Kopien vor). Bei den Patienten in dieser Studie wurde die Möglichkeit, dass sie eine SMA Typ I entwickeln, als sehr wahrscheinlich eingestuft. Das mediane Lebensalter bei der ersten Dosis betrug 162 Tage (37-223 Tage). Die Patienten waren für eine mediane Dauer von 1101 Tagen (62-1429 Tage) in der Studie.
• -Anteil der Patienten, die bis Monat 15 einen beliebigen neuen motorischen Meilenstein erreichten4 19.7% (95% CI: 10.9, 31.3) p=0.0811 5.9% (95% CI: 0.7, 19.7)
• +Anteil der Patienten, die bis Monat 15 einen beliebigen neuen motorischen Meilenstein erreichten,4 19.7% (95% CI: 10.9, 31.3) p=0.0811 5.9% (95% CI: 0.7, 19.7)
• -Studie CS7
• -Studie CS7 ist eine zweiteilige Phase 2 Studie, bei der Teil 1 als randomisierte, doppelblinde und Sham kontrollierte und Teil 2 als Open-Label-Erweiterung durchgeführt wurde. In die Studie wurden symptomatische Patienten mit einer infantilen Form der SMA bei Säuglingen (≤6 Monate) oder später auftretender SMA (>6 Monate) mit 2 oder 3 Kopien von SMN2, die aufgrund des Screening-Alters, des Screening-Verfahrens oder der SMN2-Kopienzahl nicht für eine Teilnahme an den Studien CS3B oder CS4 geeignet waren, eingeschlossen. Die Patienten wurden im Teil 1 der Studie über einen medianen Zeitraum von 302 Tagen beobachtet.
• +Studie CS7 (EMBRACE)
• +Studie CS7 ist eine zweiteilige Phase 2 Studie, bei der Teil 1 als randomisierte, doppelblinde und Sham kontrollierte und Teil 2 als Open-Label-Erweiterung durchgeführt wurde. In die Studie wurden symptomatische Patienten mit einer infantilen Form der SMA bei Säuglingen (≤6 Monate) oder später auftretender SMA (> 6 Monate) mit 2 oder 3 Kopien von SMN2, die aufgrund des Screening-Alters, des Screening-Verfahrens oder der SMN2-Kopienzahl nicht für eine Teilnahme an den Studien CS3B oder CS4 geeignet waren, eingeschlossen. Die Patienten wurden im Teil 1 der Studie über einen medianen Zeitraum von 302 Tagen beobachtet.
• -Studie CS5 ist eine unverblindete Studie bei präsymptomatischen Kleinkindern mit genetischer SMA-Diagnose, die im Alter von 6 Wochen oder davor in die Studie aufgenommen wurden. Die Patienten in dieser Studie wurden aufgrund ihres genetischen Hintergrundes so eingeschätzt, dass sie höchstwahrscheinlich Typ-I- oder Typ-II-SMA entwickeln werden. Das mediane Alter bei der ersten Dosisgabe war 22 Tage. Bei der Baseline betrug die mediane Anzahl der erreichten motorischen Meilensteine 3 (zwischen 0 und 7), das mediane Gesamtergebnis in CHOP INTEND betrug 50.0 (zwischen 25 und 60) und, die mediane CMAP-Amplitude des Nervus ulnaris zum Baseline-Zeitpunkt betrug 2,65 mV (1,0-6,7 ).
• -Die letzte Interim-Analyse (Stichtag 15. Mai 2018) wurde durchgeführt, als die Patienten im Median 27.1 Monate (15.1 – 35.5 Monaten) in die Studie eingeschlossen waren und beim letzten Studienbesuch ein Durschchnittsalter von 26.0 Monaten hatten (14.0 – 34.4 Monate). Zum Zeitpunkt der Interim-Analyse lebten alle 25 Patienten ohne permanente Beatmung (2 SMN2 Gen-Kopien, n=15; 3 SMN2 Gen-Kopien, n=10). Der primäre Endpunktwar die Dauer des Zeitraums bis zum Todes oder bis zu einer respiratorischen Intervention (definiert als invasive oder nicht-invasive Beatmung für ≥6 Stunden/Tag kontinuierlich an ≥7 aufeinander folgenden Tagen ODER Tracheostomie) und konnte aufgrund zu weniger Ereignisse nicht bestimmt werden. Vier Patienten (2 SMN2-Kopien) benötigten aufgrund einer akuten reversiblen Erkrankung als unterstützende Massnahme für >6 Stunden/Tag über einen Zeitraum von ≥7 Tagen Beatmung.
• -Die Patienten erreichten Meilensteine, die man bei einer SMA des Typs I oder II nicht erwarten würde und die eher denen einer normalen Entwicklung entsprachen. Bei der Zwischenanalyse hatten alle 25 (100%) Patienten den motorischen WHO-Meilenstein freies Sitzen, sowie 22 (88%) Patienten den Meilenstein Laufen mit Unterstützung erreicht. Von den Patienten, die älter als das von der WHO definierte Zeitfenster für das erwartete Leistungsalter (95. Perzentile) waren, konnten 17 von 22 (77%) ohne Unterstützung laufen. Der mittlere CHOP-INTEND-Score betrug bei der letzten Untersuchung bei Patienten mit 2 SMN2 Kopien 61,0 (46-64) und bei Patienten mit 3 SMN2 Kopien 62,6 (58-64). Alle Patienten konnten bei der letzten Untersuchung saugen und schlucken; 22 der 25 Säuglinge (88%) erzielten im HINE Abschnitt 1 die maximale Punktzahl
• -Von den Patienten, die bis zur Interim-Analyse den Studienvisitentag 700 (n=16) erreicht hatten, wurde der Anteil bewertet, der eine klinisch manifeste SMA entwickelte. Die im Prüfplan definierten Kriterien für eine klinisch manifeste SMA waren ein altersangepasstes Körpergewicht unterhalb der fünften Perzentile gemäß WHO, eine Abnahme um 2 oder mehr entscheidenden Kurvenperzentilen der Gewichtszunahme, das Legen einer perkutanen Magensonde und/oder die Unfähigkeit, einen der erwarteten altersentsprechenden WHO-Meilenstein (freies Sitzen, Stehen mit Hilfe und auf Händen und Knien krabbeln, Laufen mit Unterstützung, freies Stehen, Laufen ohne Unterstützung) zu erreichen. Am Tag 700 erreichten 7 der 11 Patienten (64%) mit 2 SMN2 Kopien und keiner der 5 Patienten mit 3 SMN2 Kopien die im Prüfplan definierten Kriterien für eine klinisch manifestierte SMA. Diese Patienten zeigten jedoch eine Gewichtszunahme und erreichten WHO-Meilensteine, die bei einer SMA Typ I normalerweise nicht erreicht werden.
• +Studie CS5 ist eine unverblindete Studie bei präsymptomatischen Kleinkindern mit genetischer SMA-Diagnose, die im Alter von 6 Wochen oder davor in die Studie aufgenommen wurden. Die Patienten in dieser Studie wurden aufgrund ihres genetischen Hintergrundes so eingeschätzt, dass sie höchstwahrscheinlich Typ-I- oder Typ-II-SMA entwickeln werden. Das mediane Alter bei der ersten Dosisgabe war 22 Tage. Bei der Baseline betrug die mediane Anzahl der erreichten motorischen Meilensteine 3 (zwischen 0 und 7), das mediane Gesamtergebnis in CHOP INTEND betrug 50.0 (zwischen 25 und 60) und, die mediane CMAP-Amplitude des Nervus ulnaris zum Baseline-Zeitpunkt betrug 2,65 mV (1,0-6,7).
• +Die letzte Interim-Analyse (Stichtag 15. Mai 2018) wurde durchgeführt, als die Patienten im Median 27.1 Monate (15.1 – 35.5 Monaten) in die Studie eingeschlossen waren und beim letzten Studienbesuch ein Durschchnittsalter von 26.0 Monaten hatten (14.0 – 34.4 Monate). Zum Zeitpunkt der Interim-Analyse lebten alle 25 Patienten ohne permanente Beatmung (2 SMN2 Gen-Kopien, n=15; 3 SMN2 Gen-Kopien, n=10). Der primäre Endpunkt war die Dauer des Zeitraums bis zum Tod oder bis zu einer respiratorischen Intervention (definiert als invasive oder nicht-invasive Beatmung für ≥6 Stunden/Tag kontinuierlich an ≥7 aufeinander folgenden Tagen ODER Tracheostomie) und konnte aufgrund zu weniger Ereignisse nicht bestimmt werden. Vier Patienten (2 SMN2-Kopien) benötigten aufgrund einer akuten reversiblen Erkrankung als unterstützende Massnahme für > 6 Stunden/Tag über einen Zeitraum von ≥7 Tagen Beatmung.
• +Die Patienten erreichten Meilensteine, die man bei einer SMA des Typs I oder II nicht erwarten würde und die eher denen einer normalen Entwicklung entsprachen. Bei der Zwischenanalyse hatten alle 25 (100%) Patienten den motorischen WHO-Meilenstein freies Sitzen, sowie 22 (88%) Patienten den Meilenstein Laufen mit Unterstützung erreicht. Von den Patienten, die älter als das von der WHO definierte Zeitfenster für das erwartete Leistungsalter (95. Perzentile) waren, konnten 17 von 22 (77%) ohne Unterstützung laufen. Der mittlere CHOP-INTEND-Score betrug bei der letzten Untersuchung bei Patienten mit 2 SMN2 Kopien 61,0 (46-64) und bei Patienten mit 3 SMN2 Kopien 62,6 (58-64). Alle Patienten konnten bei der letzten Untersuchung saugen und schlucken; 22 der 25 Säuglinge (88%) erzielten im HINE Abschnitt 1 die maximale Punktzahl.
• +Von den Patienten, die bis zur Interim-Analyse den Studienvisitentag 700 (n=16) erreicht hatten, wurde der Anteil bewertet, der eine klinisch manifeste SMA entwickelte. Die im Prüfplan definierten Kriterien für eine klinisch manifeste SMA waren ein altersangepasstes Körpergewicht unterhalb der fünften Perzentile gemäss WHO, eine Abnahme um 2 oder mehr entscheidenden Kurvenperzentilen der Gewichtszunahme, das Legen einer perkutanen Magensonde und/oder die Unfähigkeit, einen der erwarteten altersentsprechenden WHO-Meilenstein (freies Sitzen, Stehen mit Hilfe und auf Händen und Knien krabbeln, Laufen mit Unterstützung, freies Stehen, Laufen ohne Unterstützung) zu erreichen. Am Tag 700 erreichten 7 der 11 Patienten (64%) mit 2 SMN2 Kopien und keiner der 5 Patienten mit 3 SMN2 Kopien die im Prüfplan definierten Kriterien für eine klinisch manifestierte SMA. Diese Patienten zeigten jedoch eine Gewichtszunahme und erreichten WHO-Meilensteine, die bei einer SMA Typ I normalerweise nicht erreicht werden.
• -Patienten mit beeinträchtigter Nieren- oder Leberfunktion
• +Leberfunktionsstörungen
• +Nierenfunktionsstörungen
• +Siehe unter «Leberfunktionsstörungen»
• -Karzinogenität
• -Es wurden keine Langzeit-Karzinogenitäts-Studien in Tieren durchgeführt.
• +Kanzerogenität
• +Es wurden keine Langzeit-Karzinogenitäts-Studien in Tieren durchgeführt.
• -Reproduktionstoxikologische Studien wurden an Mäusen und Kaninchen nach subkutaner Verabreichung von Nusinersen durchgeführt. Es wurden keine Auswirkungen auf die Fertilität männlicher oder weiblicher Tiere, auf die embryo-fötale Entwicklung oder die prä-/post-natale Entwicklung festgestellt. Geringe Mengen Nusinersen konnte bei Mäusen in der Milch nachgewiesen werden.
• -Toxikologie
• +Reproduktionstoxikologische Studien wurden an Mäusen und Kaninchen nach subkutaner Verabreichung von Nusinersen durchgeführt. Es wurden keine Auswirkungen auf die Fertilität männlicher oder weiblicher Tiere, auf die embryo-fötale Entwicklung oder die prä- / post-natale Entwicklung festgestellt. Geringe Mengen Nusinersen konnte bei Mäusen in der Milch nachgewiesen werden.
• +Toxizitätsprüfungen mit juvenilen Tieren
• -Keine.
• +Keine
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Verpackung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Ausserhalb der Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.
• +Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• +Im Kühlschrank (2-8°C) lagern.
• -Wenn keine Kühllagerung möglich ist, kann Spinraza vor Licht geschützt bis zu 14 Tage lang bei höchstens 30 °C in der Originalverpackung und Originalkarton aufbewahrt werden.
• -Ungeöffnete Durchstechflaschen mit Spinraza können, falls erforderlich, vor der Verabreichung aus dem Kühlschrank genommen und wieder in den Kühlschrank gestellt werden. Nach der Entnahme aus der Originalverpackung sollte das Präparat insgesamt nicht länger als 30 Stunden ungekühlt (bei maximal 25 °C) aufbewahrt werden.
• +Wenn keine Kühllagerung möglich ist, kann Spinraza vor Licht geschützt bis zu 14 Tage lang bei höchstens 30°C in der Originalverpackung und Originalkarton aufbewahrt werden.
• +Ungeöffnete Durchstechflaschen mit Spinraza können, falls erforderlich, vor der Verabreichung aus dem Kühlschrank genommen und wieder in den Kühlschrank gestellt werden. Nach der Entnahme aus der Originalverpackung sollte das Präparat insgesamt nicht länger als 30 Stunden ungekühlt (bei maximal 25°C) aufbewahrt werden.
• -3.Die Durchstechflasche sollte vor der Verabreichung aus dem Kühlschrank genommen werden, um sie Raumtemperatur (25 °C) annehmen zu lassen, ohne dass externe Wärmequellen dazu verwendet werden.
• +3.Die Durchstechflasche sollte vor der Verabreichung aus dem Kühlschrank genommen werden, um sie Raumtemperatur (25°C) annehmen zu lassen, ohne dass externe Wärmequellen dazu verwendet werden.
• -66495 (Swissmedic).
• +66495 (Swissmedic)
• -August 2019.
• +September 2021.