• -Durvalumab
• +Durvalumab.
• -L-Histidin, L-Histidin-Hydrochlorid-Monohydrat, α,α-Trehalose-Dihydrat, Polysorbat 80, Wasser für Injektion
• +L-Histidin, L-Histidin-Hydrochlorid-Monohydrat, α,α-Trehalose-Dihydrat, Polysorbat 80, Wasser für Injektion.
• +Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC)
• +Kleinzelliges Lungenkarzinom (SCLC)
• +Imfinzi, in Kombination mit Etoposid und entweder Carboplatin oder Cisplatin, ist indiziert für die Erstlinienbehandlung von Patienten mit fortgeschrittenem kleinzelligem Lungenkarzinom (ES-SCLC, extensivestage small cell lung cancer).
• -Die empfohlene Dosis von Imfinzi ist 10 mg/kg, verabreicht als intravenöse Infusion über 60 Minuten alle 2 Wochen, bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität, für maximal 12 Monate.
• +Die empfohlene Dosis von Imfinzi richtet sich nach der Indikation. Imfinzi wird als intravenöse Infusion über 60 Minuten verabreicht.
• +Lokal fortgeschrittenes NSCLC
• +Die empfohlene Dosis von Imfinzi ist 10 mg/kg alle 2 Wochen, bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität, für maximal 12 Monate.
• +Fortgeschrittenes SCLC (ES-SCLC)
• +Die empfohlene Dosis von Imfinzi ist 1500 mg in Kombination mit Chemotherapie alle 3 Wochen (21 Tage) für 4 Zyklen, gefolgt von 1500 mg alle 4 Wochen als Monotherapie, bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität.
• +Bei Patienten mit einem Körpergewicht von 30 kg oder weniger ist eine gewichtsbezogene Dosierung erforderlich, entsprechend Imfinzi 20 mg/kg in Kombination mit Chemotherapie alle 3 Wochen (21 Tage) für 4 Zyklen, gefolgt von 20 mg/kg alle 4 Wochen als Monotherapie bis zum Erreichen eines Körpergewichts von mehr als 30 kg. Diese Dosierungsempfehlung wird gestützt durch populationspharmakokinetische Simulationen.
• +Wenn die Anwendung am selben Tag erfolgt, soll Imfinzi vor der Chemotherapie verabreicht werden. Die Angaben zur Dosierung von Etoposid und Carboplatin oder Cisplatin sind der jeweiligen Fachinformation zu entnehmen.
• +
• -Immunvermittelte Hepatitis Grad 2 mit ALT oder AST >3 – ≤5 x ULN oder Gesamt-bilirubin >1,5 – ≤3 x ULN Aussetzen der Dosisb Initiierung von 1 bis 2 mg/kg/Tag Prednison oder gleichwertig, anschliessend Ausschleichen des Kortikosteroids
• -Grad 3 mit AST oder ALT >5 – ≤8 x ULN oder Gesamt-bilirubin >3 – ≤5 x ULN Aussetzen der Dosisb
• -Grad 3 mit AST oder ALT >8 x ULN oder Gesamt-bilirubin >5 x ULN Permanentes Absetzenb
• -Gleichzeitiger ALT oder AST >3 x ULN und Gesamt-bilirubin >2 x ULN ohne andere Ursache Permanentes Absetzenb
• +Immunvermittelte Hepatitis Grad 2 mit ALT oder AST > 3 – ≤5 x ULN oder Gesamt-bilirubin > 1,5 – ≤3 x ULN Aussetzen der Dosisb Initiierung von 1 bis 2 mg/kg/Tag Prednison oder gleichwertig, anschliessend Ausschleichen des Kortikosteroids
• +Grad 3 mit AST oder ALT > 5 – ≤8 x ULN oder Gesamt-bilirubin > 3 – ≤5 x ULN Aussetzen der Dosisb
• +Grad 3 mit AST oder ALT > 8 x ULN oder Gesamt-bilirubin > 5 x ULN Permanentes Absetzenb
• +Gleichzeitiger ALT oder AST > 3 x ULN und Gesamt-bilirubin > 2 x ULN ohne andere Ursache Permanentes Absetzenb
• -Immunvermittelte Endokrinopathien: Hyperthyreose Grade 2–4 Aussetzen der Verabreichung bis klinisch stabil Symptom-Management
• +Immunvermittelte Endokrinopathien: Hyperthyreose, Thyreoiditis Grade 2–4 Aussetzen der Verabreichung bis klinisch stabil Symptom-Management
• -Immunvermittelte Nephritis Grad 2 mit Serumkreatinin >1,5–3 x (ULN oder Baseline) Aussetzen der Dosisb Initiierung von 1 bis 2 mg/kg/Tag Prednison oder gleichwertig, anschliessend Ausschleichen des Kortikosteroids
• -Grad 3 mit Serumkreatinin >3 x Baseline oder >3–6 x ULN; Grad 4 mit Serumkreatinin >6 x ULN Permanentes Absetzenb
• -Immunvermittelter Ausschlag oder Dermatitis (inkl. Pemphigoid) Grad 2>1 Woche Aussetzen der Dosisb Initiierung von 1 bis 2 mg/kg/Tag Prednison oder gleichwertig, anschliessend Ausschleichen des Kortikosteroids
• +Immunvermittelte Nephritis Grad 2 mit Serumkreatinin > 1,5–3 x (ULN oder Baseline) Aussetzen der Dosisb Initiierung von 1 bis 2 mg/kg/Tag Prednison oder gleichwertig, anschliessend Ausschleichen des Kortikosteroids
• +Grad 3 mit Serumkreatinin > 3 x Baseline oder > 3–6 x ULN; Grad 4 mit Serumkreatinin > 6 x ULN Permanentes Absetzenb
• +Immunvermittelter Ausschlag oder Dermatitis (inkl. Pemphigoid) Grad 2> 1 Woche Aussetzen der Dosisb Initiierung von 1 bis 2 mg/kg/Tag Prednison oder gleichwertig, anschliessend Ausschleichen des Kortikosteroids
• -d Imfinzi ist dauerhaft abzusetzen, wenn die unerwünschte Wirkung sich nicht innerhalb von 30 Tagen auf ≤ Grad 1 bessert oder wenn Anzeichen von respiratorischer Insuffizienz auftreten; zusätzlich zu diesen Anzeichen gilt für Myasthenia gravis, dass Imfinzi dauerhaft abzusetzen ist, wenn es Anzeichen von Muskelschwäche oder einer autonomen Insuffizienz gibt.
• +d Imfinzi ist dauerhaft abzusetzen, wenn die unerwünschte Wirkung sich nicht innerhalb von 30 Tagen auf ≤ Grad 1 bessert oder wenn Anzeichen von respiratorischer Insuffizienz auftreten; zusätzlich zu diesen Anzeichen gilt für Myasthenia Gravis, dass Imfinzi dauerhaft abzusetzen ist, wenn es Anzeichen von Muskelschwäche oder einer autonomen Insuffizienz gibt.
• -Basierend auf einer pharmakokinetischen Analyse der Population ist für ältere Patienten (≥65 Jahre) keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Eigenschaften / Wirkungen») Von den 476 Patienten mit lokal fortgeschrittenem, inoperablem NSCLC (primäre Wirksamkeitspopulation), die mit Imfinzi behandelt wurden, waren 215 Patienten 65 Jahre alt oder älter. Es wurden keine gesamthaft klinisch bedeutsamen Unterschiede hinsichtlich der Sicherheit für Patienten ≥65 Jahren verglichen mit jüngeren Patienten berichtet. Die Daten von Patienten ab 75 Jahren aus der PACIFIC-Studie (7,6%) sind zu begrenzt, um Schlüsse auf diese Population zuzulassen.
• +Basierend auf einer pharmakokinetischen Analyse der Population ist für ältere Patienten (≥65 Jahre) keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Von den 476 Patienten mit lokal fortgeschrittenem, inoperablem NSCLC (primäre Wirksamkeitspopulation), die mit Imfinzi behandelt wurden, waren 215 Patienten 65 Jahre oder älter. Es wurden keine gesamthaft klinisch bedeutsamen Unterschiede hinsichtlich der Sicherheit für Patienten ≥65 Jahren verglichen mit jüngeren Patienten berichtet. Die Daten von Patienten ab 75 Jahren aus der PACIFIC-Studie (7,6%) sind zu begrenzt, um Schlüsse auf diese Population zuzulassen.
• +Von den 265 Patienten mit fortgeschrittenem SCLC, die mit Imfinzi in Kombination mit Chemotherapie behandelt wurden, waren 101 (38%) Patienten 65 Jahre oder älter. Insgesamt wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede bezüglich Sicherheit oder Wirksamkeit bei ≥65 Jahre alten und jüngeren Patienten berichtet.
• +
• -Hypothyreose
• -Immunvermittelte Hypothyreose trat bei Patienten auf, die Imfinzi erhielten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten sollten vor und während der Behandlung regelmässig auf eine abnorme Schilddrüsenfunktion getestet und gemäss Empfehlungen in «Dosierung/Anwendung» behandelt werden.
• -Hyperthyreose
• -Immunvermittelte Hyperthyreose (einschliesslich Thyreoiditis) trat bei Patienten auf, die Imfinzi erhielten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten sollten vor und während der Behandlung regelmässig auf abnorme Schilddrüsenfunktion untersucht und gemäss Empfehlungen in «Dosierung/Anwendung» behandelt werden.
• -Nebenniereninsuffizienz
• -Immunvermittelte Nebenniereninsuffizienz kam bei Patienten vor, die mit Imfinzi behandelt wurden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten auf klinische Anzeichen und Symptome einer Nebenniereninsuffizienz untersucht werden. Bei symptomatischer Nebenniereninsuffizienz sollten die Patienten gemäss Empfehlungen in «Dosierung/Anwendung» behandelt werden.
• -Diabetes mellitus Typ 1
• -Immunvermittelter Diabetes mellitus Typ 1 trat bei Patienten auf, die mit Imfinzi behandelt wurden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten auf klinische Anzeichen und Symptome von Diabetes mellitus Typ 1 untersucht werden. Bei symptomatischem Diabetes mellitus Typ 1 sollten die Patienten gemäss Empfehlungen in «Dosierung/Anwendung» behandelt werden.
• -Hypophysitis / Hypophyseninsuffizienz
• -Immunvermittelte Hypophysitis oder Hypophyseninsuffizienz kam bei Patienten vor, die mit Imfinzi behandelt wurden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten auf klinische Anzeichen und Symptome einer Hypophysitis untersucht werden. Bei symptomatischer Hypophysitis oder Hypophyseninsuffizienz sollten die Patienten gemäss Empfehlungen in «Dosierung/Anwendung» behandelt werden.
• +Immunvermittelte Hypothyreose/Hyperthyreose/Thyreoiditis
• +Immunvermittelte Hypothyreose, Hyperthyreose oder Thyreoiditis ist bei Patienten aufgetreten, die mit Imfinzi behandelt wurden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten sollten vor und während der Behandlung regelmässig auf eine abnorme Schilddrüsenfunktion getestet und gemäss Empfehlungen in «Dosierung/Anwendung» behandelt werden.
• +Immunvermittelte Nebenniereninsuffizienz
• +Immunvermittelte Nebenniereninsuffizienz ist bei Patienten aufgetreten, die mit Imfinzi behandelt wurden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten sollten auf klinische Anzeichen und Symptome einer Nebenniereninsuffizienz untersucht werden. Bei symptomatischer Nebenniereninsuffizienz sollten Patienten gemäss Empfehlungen in «Dosierung/Anwendung» behandelt werden.
• +Immunvermittelter Diabetes mellitus Typ 1
• +Immunvermittelter Diabetes mellitus Typ 1 ist bei Patienten aufgetreten, die mit Imfinzi behandelt wurden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten sollten auf klinische Anzeichen und Symptome von Diabetes mellitus Typ 1 untersucht werden. Bei symptomatischem Diabetes mellitus Typ 1 sollten Patienten gemäss Empfehlungen in «Dosierung/Anwendung» behandelt werden.
• +Immunvermittelte Hypophysitis / Hypophyseninsuffizienz
• +Immunvermittelte Hypophysitis oder Hypophyseninsuffizienz ist bei Patienten aufgetreten, die mit Imfinzi behandelt wurden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten sollten auf klinische Anzeichen und Symptome einer Hypophysitis untersucht werden. Bei symptomatischer Hypophysitis oder Hypophyseninsuffizienz sollten Patienten gemäss Empfehlungen in «Dosierung/Anwendung» behandelt werden.
• -Aufgrund des Wirkmechanismus von Imfinzi könnten andere immunvermittelte unerwünschte Wirkungen auftreten. Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome untersucht und gemäss Empfehlungen in «Dosierung/Anwendung» behandelt werden. Bei Patienten, die in klinischen Studien mit Imfinzi behandelt wurden (n=1889), traten die folgenden klinisch relevanten, immunvermittelten unerwünschte Wirkungen mit einer Häufigkeit von <1% auf: aseptische Meningitis, hämolytische Anämie, immunthrombozytopenische Purpura, Myokarditis, Myositis und entzündliche Augenerkrankungen, einschliesslich Uveitis und Keratitis. Bei einem Patienten, der in einer laufenden klinischen Studie mit Imfinzi behandelt worden war, trat eine Polymyositis mit letalem Ausgang auf. In seltenen Fällen kann Myasthenia gravis als immunvermittelte unerwünschte Wirkung auftreten.
• +Aufgrund des Wirkmechanismus von Imfinzi könnten andere immunvermittelte unerwünschte Wirkungen auftreten. Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome untersucht und gemäss Empfehlungen in «Dosierung/Anwendung» behandelt werden. Bei Patienten, die in klinischen Studien mit Imfinzi als Monotherapie behandelt wurden (n=3006), traten die folgenden klinisch relevanten, immunvermittelten unerwünschte Wirkungen mit einer Häufigkeit von <1% auf: aseptische Meningitis, hämolytische Anämie, immunthrombozytopenische Purpura, Myokarditis, Myositis und entzündliche Augenerkrankungen, einschliesslich Uveitis und Keratitis. Bei einem Patienten, der in einer laufenden klinischen Studie mit Imfinzi behandelt worden war, trat eine Polymyositis mit letalem Ausgang auf. In seltenen Fällen kann Myasthenia Gravis als immunvermittelte unerwünschte Wirkung auftreten.
• +Patientenpopulationen, die nicht in klinischen Studien untersucht wurden
• +Die folgenden Patientengruppen wurden von den klinischen Studien ausgeschlossen: Patienten mit einem Körpergewicht < 30 kg, aktiven Autoimmun- oder Entzündungskrankheiten, unkontrollierten interkurrenten Erkrankungen einschliesslich interstitieller Lungenkrankheit (Interstitial Lung Disease, ILD), aktiven Infektionen einschliesslich Tuberkulose, Hepatitis B, Hepatitis C oder HIV, Patienten, die innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis Durvalumab einen lebenden, abgeschwächten Impfstoff erhielten, Patienten mit aktueller oder früherer Anwendung hochdosierter systemischer immunsuppressiver Medikamente innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis Durvalumab und Patienten mit ECOG Performance Status ≥2.
• +
• -Da Durvalumab ein humaner Antikörper ist, wurden mit diesem Arzneimittel keine formalen Studien zu pharmakokinetischen Interaktionen durchgeführt. Da Durvalumab nicht primär über hepatische/renale Wege abgebaut wird, sondern die Elimination primär durch Proteinkatabolismus über das retikuloendotheliale System oder durch Elimination des Antikörper-Zielprotein-Komplexes erfolgt, sind keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln zu erwarten. Es ist auch nicht zu erwarten, dass Durvalumab die Metabolisierung anderer Arzneimittel durch Cytochrom P450 aktiviert oder hemmt.
• +Durvalumab ist ein humaner Antikörper, der nicht primär über hepatische/renale Wege abgebaut wird, sondern die Elimination erfolgt primär durch Proteinkatabolismus über das retikuloendotheliale System oder durch Elimination des Antikörper-Zielprotein-Komplexes. Da demzufolge keine pharmakokinetischen (PK) Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln zu erwarten sind, wurden keine formalen Studien zu PK Interaktionen durchgeführt.
• +PK Wechselwirkungen zwischen Durvalumab und Chemotherapie wurden in der CASPIAN-Studie untersucht und zeigten, dass die gleichzeitige Verabreichung mit Durvalumab keinen Einfluss auf die PK von Etoposid, Carboplatin oder Cisplatin hatte.
• +Es ist auch nicht zu erwarten, dass Durvalumab die Metabolisierung anderer Arzneimittel durch Cytochrom P450 aktiviert oder hemmt.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -In tierexperimentellen Reproduktionsstudien an trächtigen Javaneraffen war die Verabreichung von Durvalumab von der Bestätigung der Trächtigkeit bis zur Geburt in Expositionen, die etwa 6-20 Mal höher waren als die für die klinische Dosis von 10 mg/kg Durvalumab (basierend auf der AUC) beobachteten Expositionen, im Vergleich zur gleichzeitigen Kontrollgruppe mit Frühgeburten, Fehlgeburten (Aborte und Totgeburten) und einem Anstieg der neonatalen Todesfälle assoziiert (siehe «Präklinische Daten»).
• +In tierexperimentellen Reproduktionsstudien an trächtigen Javaneraffen war die Verabreichung von Durvalumab von der Bestätigung der Trächtigkeit bis zur Geburt in Expositionen, die etwa 6-20 Mal beziehungsweise 3-11 Mal höher waren als die für die klinische Dosis von 10 mg/kg Durvalumab alle 2 Wochen beziehungsweise 1500 mg Durvalumab alle 3 Wochen (basierend auf der AUC) beobachteten Expositionen, im Vergleich zur gleichzeitigen Kontrollgruppe mit Frühgeburten, Fehlgeburten (Aborte und Totgeburten) und einem Anstieg der neonatalen Todesfälle assoziiert (siehe «Präklinische Daten»).
• -Imfinzi wird oft mit immunvermittelten unerwünschten Wirkungen in Verbindung gebracht. Die meisten davon, einschliesslich schwerer Reaktionen, sind nach Einleitung einer entsprechenden medizinischen Behandlung oder nach Absetzen von Imfinzi wieder abgeklungen (siehe «Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen» unten). Nachstehend sind die Häufigkeiten der unerwünschten Wirkungen aufgeführt, die unter Imfinzi in einer Dosierung von 10 mg/kg beobachtet wurden.
• -Im Datenpool zur Monotherapie mit Durvalumab 10 mg/kg (n = 1889) war die häufigste unerwünschte Wirkung (≥20%) Husten (26,5%).
• -Unerwünschte Wirkungen sind nach den Systemorganklassen gemäss MedDRA aufgeführt. Innerhalb der Systemorganklassen werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmender Häufigkeit und anschliessend nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt. Die Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000) sowie nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• +Die Anwendung von Imfinzi ist mit immunvermittelten unerwünschten Wirkungen assoziiert. Die meisten davon, einschliesslich schwerer Reaktionen, sind nach Einleitung einer entsprechenden medizinischen Behandlung oder nach Absetzen von Imfinzi wieder abgeklungen (siehe «Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen» unten).
• +Durvalumab als Monotherapie
• +Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• +Zur Sicherheit von Imfinzi als Monotherapie liegen gepoolte Daten von 3006 Patienten aus 9 Studien zu verschiedenen Tumorarten vor. Die häufigste unerwünschte Wirkung (≥20%) war Husten (21,5%).
• +Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen
• +Die im gepoolten Datensatz berichteten unerwünschten Wirkungen für Patienten, die mit Durvalumab als Monotherapie bei verschiedenen Tumortypen (n = 3006) behandelt wurden, werden in Tabelle 3 aufgeführt. Unerwünschte Wirkungen sind nach den Systemorganklassen gemäss MedDRA aufgeführt. Innerhalb der Systemorganklassen werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmender Häufigkeit und anschliessend nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt. Die Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000) sowie nicht bekannt.
• +Tabelle 3: Unerwünschte Wirkungen mit Durvalumab als Monotherapie
• + Häufigkeit alle Grade Grad 3 und höher nach CTCAE
• -Sehr häufig: Infektionen der oberen Atemwegel (15,2%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: gelegentlich [0,3%]).
• -Häufig: Pneumoniem (9,2%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: häufig [3,6%]), Infektionen der Zähne und der oralen Weichteilen (1,9%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: sehr selten [0%]), Orale Candidiasis (2,6%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: sehr selten [0%]), Influenza (1,4%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: sehr selten [0%]).
• +Sehr häufig Infektionen der oberen Atemwegea (13,5%) 0,2%
• +Häufig Pneumonieb (8,9%) 3,5%
• +Orale Candidiasis (2,1%) Unbekannt
• +Infektionen der Zähne und der oralen Weichteilec (1,7%) <0,1%
• +Influenza (1,6%) <0,1%
• -Unbekannt: Hämophagozytische Lymphohistiozytose.
• +Unbekannt Hämophagozytische Lymphohistiozytose Unbekannt
• -Häufig: Hypothyreoseg (9,5%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: gelegentlich [0,1%]), Hyperthyreoseh (6,1%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: selten [<0,1%]), TSH verringert (1,0%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: sehr selten [0%]), TSH erhöht (1,4%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: sehr selten [0%]).
• -Gelegentlich: Nebenniereninsuffizienz (0,7%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: gelegentlich [0,1%]).
• -Selten: Typ 1 Diabetes mellitus (<0,1%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: selten [<0,1%]), Hypophysitis/ Hypophyseninsuffizienz (<0,1%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: selten [<0,1%]), Diabetes insipidus (<0,1%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: selten [<0,1%]).
• +Sehr häufig Hypothyreosed (10,1%) 0,2%
• +Häufig Hyperthyreosee (4,6%) 0%
• +TSH erhöht (1,5%) 0%
• +Gelegentlich TSH verringert (0,9%) 0%
• +Thyreoiditisf (0,8%) <0,1%
• +Nebenniereninsuffizienz (0,6%) <0,1%
• +Selten Typ 1 Diabetes mellitus (<0,1%) <0,1%
• +Hypophysitis/ Hypophyseninsuffizienz (<0,1%) <0,1%
• +Diabetes insipidus (<0,1%) <0,1%
• -Selten: Myasthenia gravisr (Grad 3 und höher nach CTCAE: selten).
• +Selten Myasthenia Gravisg <0,1%
• -Selten: Myokarditis (<0,1%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: selten [<0,1%]).
• +Selten Myokarditis (<0,1%) <0,1%
• -Sehr häufig: Husten/Husten mit Auswurfa (26,5%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: gelegentlich [0,5%]).
• -Häufig: Pneumonitisb (4,7%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: gelegentlich [0,7%]), Dysphonie (3,3%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: gelegentlich [0,1%]).
• -Gelegentlich: Interstitielle Lungenerkrankung (0,4%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: sehr selten [0%]).
• +Sehr häufig Husten/Husten mit Auswurf (21,5%) 0,4%
• +Häufig Pneumonitish (3,8%) 0,9%
• +Dysphonie (3,1%) <0,1%
• +Gelegentlich Interstitielle Lungenerkrankung (0,6%) 0,1%
• -Sehr häufig: Diarrhö (17,4%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: gelegentlich [0,7%]), Abdominalschmerzene (15,9%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: häufig [2,4%]).
• -Häufig: Colitisf (1,1%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: gelegentlich [0,4%]).
• +Sehr häufig Diarrhö (16,3%) 0,6%
• +Abdominalschmerzeni (12,7%) 1,8%
• +Gelegentlich Colitisj (0,9%) 0,3%
• -Häufig: Aspartat-Aminotransferase erhöht oder Alanin-Aminotransferase erhöhtc (9,8%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: häufig [3,2%]).
• -Gelegentlich: Hepatitisb,d (0,7%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: gelegentlich [0,3%]).
• +Häufig Aspartat-Aminotransferase erhöht oder Alanin-Aminotransferase erhöhtk (8,1%) 2,3%
• +Gelegentlich Hepatitisl (0,8%) 0,4%
• -Sehr häufig: Exanthemj (17%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: gelegentlich [0,6%]), Pruritusk (11,9%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: selten [<0,1%]).
• -Häufig: Nächtliches Schwitzen (2%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: selten [<0,1%]).
• -Gelegentlich: Dermatitis (0,8%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: selten [<0,1%]), Pemphigoidq (0,2%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: 0%).
• +Sehr häufig Exanthemm (16%) 0,6%
• +Pruritusn (10,8%) <0,1%
• +Häufig Nächtliches Schwitzen (1,6%) <0,1%
• +Gelegentlich Dermatitis (0,7%) <0,1%
• +Selten Pemphigoido (<0,1%) Unbekannt
• -Häufig: Myalgie (7,4%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: gelegentlich [0,1%]).
• -Gelegentlich: Myositis (0,2%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: selten [<0,1%]).
• -Sehr selten: Polymyositiso (0%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: sehr selten [0%]).
• +Häufig Myalgie (5,9%) <0,1%
• +Gelegentlich Myositis (0,2%) <0,1%
• +Unbekannt Polymyositisp (0%) Unbekannt
• -Häufig: Kreatinin erhöht (4%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: gelegentlich [0,2%]), Dysurie (1,6%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: sehr selten [0%]).
• -Gelegentlich: Nephritisi (0,3%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: selten [<0,1%]).
• +Häufig Serumkreatinin erhöht (3,5%) <0,1%
• +Dysurie (1,3%) Unbekannt
• +Gelegentlich Nephritisq (0,3%) <0,1%
• -Sehr häufig: Pyrexie (15,2%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: gelegentlich [0,2%]), Periphere Ödeme (10,5%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: gelegentlich [0,4%]).
• -Häufig: Infusionsbedingte Reaktionp (1,4%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: gelegentlich [0,3%]).
• -a Beinhaltet Husten mit und ohne Auswurf.
• -b In der PACIFIC-Studie wurden tödliche Pneumonitis und tödliche Pneumonien mit ähnlicher Häufigkeit in den Gruppen mit Imfinzi und Placebo beobachtet; tödliche Hepatitis wurde in anderen klinischen Studien berichtet.
• -c Beinhaltet erhöhte Alanin-Aminotransferase, erhöhte Aspartat-Aminotransferase, erhöhte hepatische Enzyme und erhöhte Transaminasen.
• -d Beinhaltet Hepatitis, autoimmune Hepatitis, toxische Hepatitis, hepatozelluläre Verletzungen, akute Hepatitis und Hepatotoxizität.
• -e Umfasst Abdominal-, Unterleibs-, Oberbauch- und Flankenschmerzen.
• -f Umfasst Colitis, Enteritis, Enterokolitis und Proktitis.
• -g Umfasst Hypothyreose und autoimmune Hypothyreose.
• -h Umfasst Hyperthyreose, autoimmune Thyreoiditis, Thyreoiditis, subakute Thyreoiditis und Morbus Basedow.
• -i Umfasst autoimmune Nephritis, tubuläre interstitielle Nephritis, Nephritis, Glomerulonephritis und membranöse Glomerulonephritis.
• -j Umfasst erythematöses Exanthem, generalisiertes Exanthem, makulöses Exanthem, makulopapulöses Exanthem, papulöses Exanthem, pruriginöses Exanthem, pustulöses Exanthem, Erythem, Ekzem und Exanthem.
• -k Umfasst Pruritus und generalisierten Pruritus.
• -l Umfasst Laryngitis, Nasopharyngitis, Peritonsillarabszess, Pharyngitis, Rhinitis, Sinusitis, Tonsillitis, Tracheobronchitis und Infektionen der oberen Atemwege.
• -m Umfasst Lungenentzündung, Pneumonie aufgrund des Pilzes Pneumocystis Jirovecii, Pneumonie, Pneumonie aufgrund des Erregers Humaner Adenovirus, Bakterien, Cytomegalovirus, Haemophilus spec. und Klebsiella spec., nekrotisierende Pneumonie, Pneumonie aufgrund von Pneumo- und Streptokokken.
• -n Umfasst Gingivitis, orale Infektion, Periodontitis, Pulpitis, Zahnabszess und Zahninfektion.
• -o In einer laufenden Studie ausserhalb der gepoolten Daten wurde Polymyositis mit tödlichem Verlauf bei einem mit Imfinzi behandelten Patienten berichtet
• -p Infusionsbedingte Reaktionen beinhalten durch die Infusion ausgelöste Reaktionen und Urtikaria bei Beginn der Medikation oder einen Tag nach der Gabe des Arzneimittels.
• -q Umfasst Pemphigoid, Dermatitis bullös und Pemphigus.
• -r Häufigkeit in klinischen Studien ausserhalb des Datenpools (n = 1889).
• -
• +Sehr häufig Pyrexie (13,8%) 0,3%
• +Häufig Periphere Ödemer (9,7%) 0,3%
• +Infusionsbedingte Reaktions (1,6%) 0,2%
• +
• +a Umfasst Laryngitis, Nasopharyngitis, Peritonsillarabszess, Pharyngitis, Rhinitis, Sinusitis, Tonsillitis, Tracheobronchitis und Infektionen der oberen Atemwege.
• +b Umfasst Lungenentzündung, Pneumonie durch Pneumocystis Jirovecii, Pneumonie, Pneumonie durch Candida, Pneumonie durch Legionella, Pneumonie adenoviral, Pneumonie durch Bakterien, Pneumonie durch Zytomegalievirus, Pneumonie durch Hämophilus, , Pneumonie durch Pneumo- und Streptokokken.
• +c Umfasst Gingivitis, orale Infektion, Periodontitis, Pulpitis, Zahnabszess und Zahninfektion.
• +d Umfasst Hypothyreose und autoimmune Hypothyreose.
• +e Umfasst Hyperthyreose, und Morbus Basedow.
• +f Umfasst autoimmune Thyreoiditis, Thyreoiditis und subakute Thyreoiditis
• +g Häufigkeit in klinischen Studien ausserhalb des Datenpools (n=1889).
• +h In der PACIFIC-Studie wurden tödliche Pneumonitis und tödliche Pneumonien mit ähnlicher Häufigkeit in den Gruppen mit Imfinzi und Placebo beobachtet; tödliche Hepatitis wurde in anderen klinischen Studien berichtet.
• +i Umfasst Abdominal-, Unterleibs-, Oberbauch- und Flankenschmerzen.
• +j Umfasst Colitis, Enteritis, Enterokolitis und Proktitis.
• +k Beinhaltet erhöhte Alanin-Aminotransferase, erhöhte Aspartat-Aminotransferase, erhöhte hepatische Enzyme und erhöhte Transaminasen.
• +l Beinhaltet Hepatitis, autoimmune Hepatitis, toxische Hepatitis, hepatozelluläre Verletzungen, akute Hepatitis, Hepatotoxizität und immunvermittelte Hepatitis.
• +m Umfasst erythematöses Exanthem, generalisiertes Exanthem, makulöses Exanthem, makulopapulöses Exanthem, papulöses Exanthem, pruriginöses Exanthem, pustulöses Exanthem, Erythem, Ekzem und Exanthem.
• +n Umfasst Pruritus und generalisierten Pruritus.
• +o Umfasst Pemphigoid, Dermatitis bullös und Pemphigus.
• +p In einer laufenden Studie ausserhalb der gepoolten Daten wurde Polymyositis mit tödlichem Verlauf bei einem mit Imfinzi behandelten Patienten berichtet. Selten in jeder Grade, selten in Grad 3 und höher nach CTCAE.
• +q Umfasst autoimmune Nephritis, tubuläre interstitielle Nephritis, Nephritis, Glomerulonephritis und membranöse Glomerulonephritis.
• +r Umfasst Ödem peripher und periphere Schwellung.
• +s Infusionsbedingte Reaktionen beinhalten durch die Infusion ausgelöste Reaktionen und Urtikaria bei Beginn der Medikation oder einen Tag nach der Gabe des Arzneimittels.
• -Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• +Durvalumab in Kombination mit Etoposid und Carboplatin oder Cisplatin
• +Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• +Zur Sicherheit von Imfinzi in Kombination mit Chemotherapie liegen Daten von 265 Patienten aus der CASPIAN-Studie vor (SCLC). Sie entspricht derjenigen von Imfinzi als Monotherapie und dem bekannten Sicherheitsprofil der Chemotherapie.
• +Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen
• +Die bekannten Nebenwirkungen von Durvalumab oder Chemotherapie als Monotherapie können unter Behandlung mit einer Kombination dieser Arzneimittel auch dann auftreten, wenn diese Wirkungen in klinischen Studien mit der Kombinationstherapie nicht berichtet worden sind.
• +Unerwünschte Wirkungen sind nach den Systemorganklassen gemäss MedDRA aufgeführt. Innerhalb der Systemorganklassen werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmender Häufigkeit und anschliessend nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt. Die Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000) sowie unbekannt.
• +Tabelle 4: Unerwünschte Wirkungen mit Durvalumab in Kombination mit Etoposid und Carboplatin oder Cisplatin
• + Imfinzi + Etoposid und Carboplatin oder Cisplatin (n=265) Etoposid und Carboplatin oder Cisplatin (n=266)
• + Alle Grade Grad 3-4 Alle Grade Grad 3-4
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• +Infektionen der oberen Atemwegea Häufig (9,1%) 0,4% Häufig (6,0%) 0%
• +Pneumonieb Häufig (5,7%) 1,9% Häufig (8,3%) 4,1%
• +Infektionen der Zähne und der oralen Weichteilec Häufig (1,1%) 0% Häufig (1,1%) 0%
• +Orale Candidiasis Gelegentlich (0,8%) 0% Häufig (1,9%) 0%
• +Influenza Gelegentlich (0,4%) 0% Unbekannt 0%
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• +Neutropenied Sehr häufig (48,7%) 29,1% Sehr häufig (56,4%) 39,1%
• +Anämie Sehr häufig (38,5%) 9,1% Sehr häufig (47,0%) 18,0%
• +Thrombozytopeniee Sehr häufig (21,1%) 6,8% Sehr häufig (24,8%) 11,7%
• +Leukopenief Sehr häufig (20,0%) 7,9% Sehr häufig (18,4%) 7,5%
• +Febrile Neutropenie Häufig (6,4%) 5,3% Häufig (6,4%) 6,4%
• +Panzytopenie Häufig (3,0%) 1,5% Häufig (1,1%) 0,8%
• +Endokrine Erkrankungen
• +Hypothyreoseg Häufig (9,4%) 0% Häufig (1,5%) 0%
• +Hyperthyreoseh Häufig (9,8%) 0% Gelegentlich (0,4%) 0%
• +Thyreoiditisi Häufig (1,5%) 0% Unbekannt 0%
• +Nebenniereninsuffizienz Häufig (1,1%) 0% Unbekannt 0%
• +Typ 1 Diabetes mellitus Gelegentlich (0,8%) 0,8% Unbekannt 0%
• +Hypophysitis/Hypophyseninsuffizienz 0% 0% Unbekannt 0%
• +Diabetes insipidus 0% 0% Unbekannt 0%
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• +Verminderter Appetit Sehr häufig (18,1%) 0,8% Sehr häufig (17,3%) 0,8%
• +Herzerkrankungen
• +Myokarditis 0% 0% Unbekannt 0%
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• +Husten/Husten mit Auswurf Sehr häufig (14,7%) 0,8% Häufig (8,6%) 0%
• +Pneumonitis Häufig (2,6%) 0,8% Häufig (1,9%) 0,4%
• +Dysphonie Gelegentlich (0,8%) 0% Häufig (1,5%) 0%
• +Interstitielle Lungenerkrankung Gelegentlich (0,8%) 0% Unbekannt 0%
• +Erkrankungen des Gastrointestinal Trakts
• +Übelkeit Sehr häufig (33,6%) 0,4% Sehr häufig (33,5%) 1,9%
• +Verstopfung Sehr häufig (16,6%) 0,8% Sehr häufig (19,2%) 0%
• +Erbrechen Sehr häufig (14,7%) 0% Sehr häufig (16,5%) 1,1%
• +Diarrhö Häufig (9,8%) 1,1% Sehr häufig (11,3%) 1,1%
• +Abdominalschmerzenj Häufig (8,7%) 0,4% Häufig (4,5%) 0%
• +Stomatitisk Häufig (6,0%) 0,4% Häufig (4,5%) 0%
• +Colitisl Gelegentlich (0,8%) 0% Gelegentlich (0,4%) 0%
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• +Aspartat-Aminotransferase erhöht oder Alanin-Aminotransferase erhöhtm Häufig (8,7%) 1,9% Häufig (5,6%) 1,5%
• +Hepatitisn Häufig (1,9%) 1,1% Gelegentlich (0,4%) 0%
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• +Serumkreatinin erhöht Häufig (1,9%) 0% Häufig (2,3%) 0%
• +Dysurie Häufig (1,9%) 0% Häufig (2,3%) 0%
• +Nephritiso 0% 0% Unbekannt 0%
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• +Alopezie Sehr häufig (31,3%) 1,1% Sehr häufig (34,2%) 0,8%
• +Exanthemp Häufig (9,4%) 0% Häufig (5,6%) 0%
• +Pruritusq Häufig (7,5%) 0% Häufig (3,8%) 0%
• +Dermatitis Häufig (1,5%) 0% Unbekannt 0%
• +Nächtliches Schwitzen Gelegentlich (0,4%) 0% Unbekannt 0%
• +Pemphigoidr 0% 0% Unbekannt 0%
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• +Myalgie Häufig (3,4%) 0% Häufig (2,3%) 0%
• +Myositis 0% 0% Unbekannt 0%
• +Polymyositiss 0% 0% Unbekannt 0%
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• +Müdigkeitt Sehr häufig (32,1%) 3,4% Sehr häufig (31,6%) 2,3%
• +Pyrexie Häufig (8,3%) 0% Häufig (6,4%) 0,4%
• +Periphere Ödemeu Häufig (6,4%) 0,8% Häufig (4,1%) 0%
• +Infusionsbedingte Reaktionv Häufig (1,9%) 0,4% Häufig (1,1%) 0%
• +
• +a Umfasst Laryngitis, Nasopharyngitis, Peritonsillarabszess, Pharyngitis, Rhinitis, Sinusitis, Tonsillitis, Tracheobronchitis und Infektion der oberen Luftwege.
• +b Umfasst Lungenentzündung, Pneumonie durch Pneumocystis jirovecii, Pneumonie, Pneumonie durch Candida, Pneumonie durch Legionella, Pneumonie adenoviral, Pneumonie durch Bakterien, Pneumonie durch Zytomegalievirus, Pneumonie durch Hämophilus, Pneumonie durch Pneumo- und Streptokokken.
• +c Umfasst Gingivitis, Infektion der Mundhöhle, Periodontitis, Pulpitis dentalis, Zahnabszess und Zahninfektion.
• +d Umfasst Neutropenie und Neutrophilenzahl erniedrigt.
• +e Umfasst Thrombozytopenie und Thrombozytenzahl erniedrigt.
• +f Umfasst Leukopenie und Leukozytenzahl erniedrigt.
• +g Umfasst autoimmune Hypothyreose und Hypothyreose.
• +h Umfasst Hyperthyreose und Basedow-Krankheit.
• +i Umfasst Immunthyreoiditis, Thyreoiditis und Thyreoiditis subakut.
• +j Umfasst Abdominalschmerzen, Schmerzen Unterbauch, Schmerzen Oberbauch und Flankenschmerz.
• +k Umfasst Stomatitis und Schleimhautentzündung.
• +l Umfasst Kolitis, Enteritis, Enterokolitis und Proktitis.
• +m Umfasst Alaninaminotransferase erhöht, Aspartataminotransferase erhöht, Leberenzyme erhöht und Transaminasen erhöht.
• +n Umfasst Hepatitis, autoimmune Hepatitis, Hepatitis toxisch, hepatozelluläre Schädigung, akute Hepatitis, Lebertoxizität und immunvermittelte Hepatitis.
• +o Umfasst autoimmune Nephritis, tubulo-interstitielle Nephritis, Nephritis, Glomerulonephritis und Glomerulonephritis membranös.
• +p Umfasst erythematöses Exanthem, generalisiertes Exanthem, makulöses Exanthem, makulo-papulöses Exanthem, papulöses Exanthem, Exanthem mit Juckreiz, pustulöses Exanthem, Erythem, Ekzem und Ausschlag.
• +q Umfasst Pruritus generalisiert und Pruritus.
• +r Umfasst Pemphigoid, Dermatitis bullös und Pemphigus. Die aus abgeschlossenen und laufenden Studien berichtete Häufigkeit ist gelegentlich.
• +s (Letale) Polymyositis wurde bei einem mit IMFINZI behandelten Patienten aus einer laufenden gesponserten klinischen Studie ausserhalb des gepoolten Datensatzes berichtet: selten in allen Graden, selten in Grad 3 oder 4 oder 5.
• +t Umfasst Ermüdung und Asthenie.
• +u Umfasst Ödem peripher und periphere Schwellung.
• +v Umfasst Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion sowie Urtikaria mit Auftreten am Tag der Gabe oder 1 Tag nach der Gabe.
• +Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen – Durvalumab Monotherapie
• +Die unten aufgeführten Daten zu signifikanten Nebenwirkungen von Imfinzi als Monotherapie beziehen sich auf gepoolte Sicherheitsdaten von 3006 Patienten zu verschiedenen Tumorarten.
• +Die Richtlinien zur Behandlung dieser Nebenwirkungen sind in den Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben.
• +
• -Bei Patienten in der PACIFIC-Studie mit lokal fortgeschrittenem, inoperablem NSCLC (n=475 in der Imfinzi-Gruppe und n=234 in der Placebo-Gruppe), die eine Behandlung mit gleichzeitiger Radiochemotherapie innerhalb von 1 bis 42 Tagen vor Einschluss in die Studie abgeschlossen hatten, trat eine immunvermittelte Pneumonitis bei 51 Patienten (10,7%) in der Imfinzi-Gruppe und bei 16 (6,8%) in der Placebo-Gruppe auf. Dies schliesst Grad 3 bei 8 Patienten (1,7%) der Imfinzi-Gruppe im Vergleich zu 6 (2,6%) der Placebo-Gruppe und Grad 5 bei 4 Patienten (0,8%) der Imfinzi-Gruppe im Vergleich zu 3 (1,3%) der Placebo-Gruppe mit ein. In der Imfinzi-Gruppe erhielten 44 der 51 Patienten ein systemisches Kortikosteroid, davon erhielten 28 eine hochdosierte Kortikosteroidbehandlung (mindestens 40 mg Prednison oder die äquivalente Menge pro Tag) und 2 Patienten erhielten zusätzlich Infliximab. In der Placebo-Gruppe wurden 11 der 16 Patienten mit systemischen Kortikosteroiden behandelt, davon erhielten 9 dieser Patienten eine hochdosierte Kortikosteroidbehandlung (mindestens 40 mg Prednison oder die äquivalente Menge pro Tag). Rekonvaleszenz trat bei 27 Patienten in der Imfinzi-Gruppe bzw. bei 6 in der Placebo-Gruppe auf.
• +Unter Imfinzi-Monotherapie trat immunvermittelte Pneumonitis bei 92 Patienten (3,1%) auf; dies umfasst 25 Patienten (0,8%) mit Grad 3, 2 Patienten (<0,1%) mit Grad 4 und 6 Patienten (0,2%) mit Grad 5. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 55 Tage (Bereich: 2-785 Tage). 69 der 92 Patienten erhielten eine hochdosierte Kortikosteroidtherapie (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag), 2 Patienten erhielten ausserdem Infliximab und 1 Patient zusätzlich Ciclosporin. Bei 38 Patienten wurde die Behandlung mit Imfinzi abgebrochen. Rekonvaleszenz trat bei 53 Patienten ein. Immunvermittelte Pneumonitis trat im Vergleich häufiger bei Patienten der PACIFIC-Studie auf, die innerhalb von 1 bis 42 Tagen vor Studienbeginn eine gleichzeitige Radiochemotherapie abgeschlossen hatten (9,9%), als bei anderen Patienten, die in den kombinierten Sicherheitsdaten erfasst wurden (1,8%).
• +Bei Patienten in der PACIFIC-Studie mit lokal fortgeschrittenem, inoperablem NSCLC (n=475 in der Imfinzi-Gruppe und n=234 in der Placebo-Gruppe), die eine Behandlung mit gleichzeitiger Radiochemotherapie innerhalb von 1 bis 42 Tagen vor Einschluss in die Studie abgeschlossen hatten, trat eine immunvermittelte Pneumonitis bei 47 Patienten (9,9%) in der Imfinzi-Gruppe und bei 14 (6,0%) in der Placebo-Gruppe auf. Dies schliesst Grad 3 bei 9 Patienten (1,9%) der Imfinzi-Gruppe im Vergleich zu 6 (2,6%) der Placebo-Gruppe und Grad 5 bei 4 Patienten (0,8%) der Imfinzi-Gruppe im Vergleich zu 3 (1,3%) der Placebo-Gruppe mit ein. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 46 Tage (Bereich 2–342 Tage) in der Imfinzi-Gruppe und 57 Tage (Bereich 26-253 Tage) in der Placebo-Gruppe. In der Imfinzi-Gruppe erhielten 30 Patienten eine hochdosierte Kortikosteroidbehandlung (mindestens 40 mg Prednison oder die äquivalente Menge pro Tag) und 2 Patienten erhielten zusätzlich Infliximab. In der Placebo-Gruppe wurden 12 Patienten mit systemischen Kortikosteroiden behandelt, und ein Patient wurde zusätzlich mit Cyclophosphamid und Tacrolimus behandelt. Rekonvaleszenz trat bei 29 Patienten in der Imfinzi-Gruppe bzw. bei 6 in der Placebo-Gruppe auf.
• -In der kombinierten Sicherheitsdatenbank der Imfinzi-Monotherapie (n=1889, mehrere Tumorarten) trat immunvermittelte Pneumonitis bei 79 der Patienten (4,2%) auf; dies umfasst 12 Patienten (0,6%) mit Grad 3, ein Patient (<0,1%) mit Grad 4 und 5 Patienten (0,3%) mit Grad 5. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 53 Tage (Bereich 1–341 Tage). 45 der 79 Patienten erhielten eine hochdosierte Kortikosteroidbehandlung (mindestens 40 mg Prednison oder die äquivalente Menge pro Tag) und 2 Patienten wurden zusätzlich mit Infliximab behandelt. Die Behandlung mit Imfinzi wurde bei 26 Patienten eingestellt. Rekonvaleszenz trat bei 42 Patienten ein. Immunvermittelte Pneumonitis trat häufiger bei Patienten in der PACIFIC-Studie auf, die die Behandlung mit gleichzeitiger Chemotherapie innerhalb von 1 bis 42 Tagen vor Studienbeginn (10,7%) erhalten hatten, als bei anderen Patienten in der kombinierten Sicherheitsdatenbank (2,0%).
• -In der PACIFIC-Studie trat immunvermittelte Hepatitis bei 3 Patienten (0,6%) auf. Fälle mit Grad 3 oder höher wurden keine gemeldet.
• -In der kombinierten Sicherheitsdatenbank der Imfinzi -Monotherapie trat immunvermittelte Hepatitis bei 19 Patienten (1,0%) auf, einschliesslich 11 (0,6%) mit Grad 3 und ein Patient (<0,1%) mit Grad 5. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 70 Tage (Bereich 1–312 Tage). 13 der 19 Patienten erhielten eine hochdosierte Kortikosteroidbehandlung (mindestens 40 mg Prednison oder die äquivalente Menge pro Tag). Ein Patient erhielt zusätzlich eine Behandlung mit Mycophenolat. Die Behandlung mit Imfinzi wurde bei 4 Patienten eingestellt. Rekonvaleszenz trat bei 12 Patienten ein.
• +Unter Imfinzi -Monotherapie trat immunvermittelte Hepatitis bei 67 Patienten (2,2%) auf, einschliesslich 35 (1,2%) mit Grad 3, 6 Patienten (0,2%) mit Grad 4 und 4 Patienten (0,1%) mit Grad 5. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 36 Tage (Bereich 3–333 Tage). 44 der 67 Patienten erhielten eine hochdosierte Kortikosteroidbehandlung (mindestens 40 mg Prednison oder die äquivalente Menge pro Tag). 3 Patienten erhielten zusätzlich eine Behandlung mit Mycophenolat. Die Behandlung mit Imfinzi wurde bei 9 Patienten abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 29 Patienten ein.
• -In der PACIFIC-Studie trat immunvermittelte Colitis oder Diarrhö bei 5 Patienten (1,1%) auf, einschliesslich Grad 3 bei 2 Patienten (0,4%).
• -In der kombinierten Sicherheitsdatenbank der Imfinzi-Monotherapie trat immunvermittelte Colitis oder Diarrhö bei 31 Patienten (1,6%) auf, dies beinhaltete 6 Patienten (0,3%) mit Grad 3 und ein Patient (<0,1%) mit Grad 4. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 74 Tage (Bereich 1–365 Tage). 16 der 31 Patienten erhielten eine hochdosierte Kortikosteroidbehandlung (mindestens 40 mg Prednison oder die äquivalente Menge pro Tag). Ein Patient wurde zusätzlich mit Infliximab behandelt. Imfinzi wurde bei 8 Patienten eingestellt. Rekonvaleszenz trat bei 23 Patienten ein.
• +Unter Imfinzi-Monotherapie trat immunvermittelte Colitis oder Diarrhö bei 58 Patienten (1,9%) auf, dies beinhaltete 9 Patienten (0,3%) mit Grad 3 und 2 Patienten (< 0,1%) mit Grad 4. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 70 Tage (Bereich 1–394 Tage). 38 der 58 Patienten erhielten eine hochdosierte Kortikosteroidbehandlung (mindestens 40 mg Prednison oder die äquivalente Menge pro Tag). Ein Patient wurde zusätzlich mit Infliximab behandelt, und ein Patient erhielt zusätzlich eine Behandlung mit Mycophenolat. Imfinzi wurde bei 9 Patienten abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 43 Patienten ein.
• -Hypothyreose
• -In der PACIFIC-Studie trat immunvermittelte Schilddrüsenunterfunktion bei 44 Patienten (9,3%) in der mit Imfinzi behandelten Gruppe und bei 3 (1,3%) in der Placebogruppe auf, darunter Grad 3 bei einem mit Imfinzi behandelten Patienten (0,2%) gegenüber 0 Placebo-Patienten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug in der mit Imfinzi behandelten Gruppe 106,5 Tage (Zeitraum: 13–377 Tage) vs. 98 Tage (Zeitraum: 0–99 Tage) in der Placebogruppe. In der mit Imfinzi behandelten Gruppe erhielten 41 Patienten eine Hormonersatztherapie. In der Placebogruppe erhielten alle 3 Patienten eine Hormonersatztherapie.
• -In der kombinierten Sicherheitsdatenbank der Imfinzi-Monotherapie trat immunvermittelte Schilddrüsenunterfunktion bei 137 Patienten (7,3%) auf, einschliesslich ein Patient (<0,1%) mit Grad 3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 85 Tage (Bereich 9–378 Tage). Von den 137 Patienten erhielten 134 eine Hormonersatztherapie, 2 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison oder die äquivalente Menge pro Tag) gegen Schilddrüsenunterfunktion, gefolgt von Hormonersatz. Kein Patient musste Imfinzi aufgrund einer Schilddrüsenunterfunktion unterbrechen.
• -Hyperthyreose
• -In der PACIFIC-Studie trat immunvermittelte Schilddrüsenüberfunktion bei 13 Patienten (2,7%) auf. Es gab keine Fälle 3. oder 4. Grades.
• -In der kombinierten Sicherheitsdatenbank der Imfinzi-Monotherapie trat immunvermittelte Schilddrüsenüberfunktion bei 34 Patienten (1,8%) auf und es gab keine Fälle 3. oder 4. Grades. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 41 Tage (Bereich 14–195 Tage). 26 der 34 Patienten wurden medikamentös behandelt (Thiamazol, Carbimazol, Propylthiouracil oder Beta-Blocker), 12 Patienten erhielten Thyroxin als ihre Schilddrüsenüberfunktion in eine Schilddrüsenunterfunktion überging, 12 Patienten erhielten systemische Kortikosteroide und 3 der 12 Patienten erhielten eine hochdosierte systemische Kortikosteroidbehandlung (mindestens 40 mg Prednison oder die äquivalente Menge pro Tag). Kein Patient musste Imfinzi aufgrund einer Schilddrüsenüberfunktion unterbrechen. Rekonvaleszenz trat bei 23 Patienten ein. 8 Patienten erlitten eine Schilddrüsenunterfunktion nach einer Schilddrüsenüberfunktion.
• -Nebenniereninsuffizienz
• -In der PACIFIC-Studie trat immunvermittelte Nebenniereninsuffizienz bei einem Patienten (0,2%) auf. Es gab keine Fälle 3. oder 4. Grades.
• -In der kombinierten Sicherheitsdatenbank der Imfinzi-Monotherapie trat immunvermittelte Nebenniereninsuffizienz bei 7 Patienten (0,4%) auf, einschliesslich ein Patient (<0,1%) mit Grad 3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 141 Tage (Bereich 70–265 Tage). Alle 7 Patienten erhielten systemische Kortikosteroide; 2 der 7 Patienten erhielten eine hochdosierte Kortikosteroidbehandlung (mindestens 40 mg Prednison oder äquivalente Menge pro Tag). Kein Patient musste Imfinzi aufgrund einer Nebennieren-Insuffizienz unterbrechen. Rekonvaleszenz trat bei einem Patienten ein.
• -Typ 1 Diabetes mellitus
• -In der PACIFIC-Studie trat immunvermittelter Diabetes mellitus Typ 1 (Grad 3) bei einem Patienten (0,2%) auf. Imfinzi wurde aufgrund des Diabetes mellitus Typ 1 eingestellt. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 42 Tage. Dieser eine Patient erhielt Insulin.
• -Hypophysitis / Hypophyseninsuffizienz
• -In der kombinierten Sicherheitsdatenbank der Imfinzi-Monotherapie trat immunvermittelte Hypophyseninsuffizienz bei einem Patienten (<0,1%) mit Grad 3 auf. Dieser eine Patient erhielt eine hochdosierte Kortikosteroidbehandlung (mindestens 40 mg Prednison oder äquivalente Menge pro Tag) und die Behandlung mit Imfinzi wurde nicht unterbrochen.
• +Immunvermittelte Hypothyreose
• +Unter Imfinzi-Monotherapie trat immunvermittelte Schilddrüsenunterfunktion bei 245 Patienten (8,2%) auf, einschliesslich 4 Patienten (0,1%) mit Grad 3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 85 Tage (Bereich 1–562 Tage). Von den 245 Patienten erhielten 240 eine Hormonersatztherapie, 6 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison oder die äquivalente Menge pro Tag), gefolgt von einer Hormonersatztherapie. Imfinzi wurde bei keinem Patienten aufgrund einer immunvermittelten Schilddrüsenunterfunktion abgesetzt. Der immunvermittelten Hypothyreose war bei 20 Patienten eine immunvermittelte Hyperthyreose und bei 3 Patienten eine immunvermittelte Thyreoiditis vorausgegangen.
• +Immunvermittelte Hyperthyreose
• +Unter Imfinzi-Monotherapie trat immunvermittelte Schilddrüsenüberfunktion bei 50 Patienten (1,7%) auf und es gab keine Fälle 3. oder 4. Grades. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 43 Tage (Bereich 1–253 Tage). 46 der 50 Patienten wurden medikamentös behandelt (Thiamazol, Carbimazol, Propylthiouracil, Perchlorat, Kalziumkanalblocker oder Beta-Blocker), 11 Patienten erhielten systemische Kortikosteroide und 4 der 11 Patienten erhielten eine hochdosierte systemische Kortikosteroidbehandlung (mindestens 40 mg Prednison oder die äquivalente Menge pro Tag). Imfinzi wurde bei einem Patienten aufgrund einer immunvermittelten Schilddrüsenüberfunktion abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 39 Patienten ein.
• +Immunvermittelte Thyreoiditis
• +Unter Imfinzi-Monotherapie kam es bei 12 Patienten (0,4%) zu einer immunvermittelten Thyreoiditis, einschliesslich 2 Patienten (<0,1%) mit Grad 3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 49 Tage (Bereich: 14-106 Tage). 10 der 12 Patienten erhielten eine Hormonersatztherapie, 1 Patient erhielt hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag). Imfinzi wurde bei einem Patienten aufgrund einer immunvermittelten Thyreoiditis abgesetzt.
• +Immunvermittelte Nebenniereninsuffizienz
• +Unter Imfinzi-Monotherapie trat immunvermittelte Nebenniereninsuffizienz bei 14 Patienten ( 0,5%) auf, einschliesslich 3 Patienten (< 0,1%) mit Grad 3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 145,5 Tage (Bereich 20-547 Tage). Alle 14 Patienten erhielten systemische Kortikosteroide; 4 der 14 Patienten erhielten eine hochdosierte Kortikosteroidbehandlung (mindestens 40 mg Prednison oder äquivalente Menge pro Tag). Imfinzi wurde bei keinem Patienten aufgrund einer immunvermittelten Nebenniereninsuffizienz abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 3 Patienten ein.
• +Immunvermittelter Typ 1 Diabetes mellitus
• +Unter Imfinzi-Monotherapie kam es bei 16 Patienten (0,5%) zu einem immunvermittelten Typ-1-Diabetes mellitus, einschliesslich 6 Patienten (0,2%) mit Grad 3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 43 Tage (Bereich: 9-196 Tage). 14 der 16 Patienten erhielten eine endokrine Therapie, 3 Patienten wurden mit hochdosierten Kortikosteroiden (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag) behandelt. Imfinzi wurde bei einem Patienten aufgrund eines immunvermittelten Typ-1-Diabetes mellitus abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 11 Patienten ein.
• +Immunvermittelte Hypophysitis / Hypophyseninsuffizienz
• +Unter Imfinzi-Monotherapie trat immunvermittelte Hypophysitis/Hypophyseninsuffizienz bei 2 Patienten (< 0,1%) mit Grad 3 auf. Die Zeit bis zum Auftreten betrug 44 bzw. 50 Tage. Beide Patienten erhielten eine hochdosierte Kortikosteroidtherapie (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag), und Imfinzi wurde bei einem Patienten aufgrund einer immunvermittelten Hypophysitis/Hypophyseninsuffizienz abgesetzt.
• -In der PACIFIC-Studie trat immunvermittelte Nephritis bei einem Patienten (0,2%) auf. Es gab keine Fälle 3. oder 4. Grades.
• -In der kombinierten Sicherheitsdatenbank der Imfinzi-Monotherapie trat immunvermittelte Nephritis bei 3 Patienten (0,2%) auf, einschliesslich ein Patient (<0,1%) mit Grad 3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 95 Tage (Bereich 28–239 Tage). 2 (0,1%) Patienten erhielten eine hochdosierte Kortikosteroidbehandlung (mindestens 40 mg Prednison oder äquivalente Menge pro Tag). Imfinzi wurde bei allen 3 Patienten eingestellt. Rekonvaleszenz trat bei 2 Patienten ein.
• +Unter Imfinzi-Monotherapie trat immunvermittelte Nephritis bei 14 Patienten (0,5%) auf, einschliesslich 2 Patienten (< 0,1%) mit Grad 3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 71 Tage (Bereich 4-393 Tage). 9 Patienten erhielten eine hochdosierte Kortikosteroidbehandlung (mindestens 40 mg Prednison oder äquivalente Menge pro Tag), und ein Patient erhielt zusätzlich eine Behandlung mit Mycophenolat. Imfinzi wurde bei 5 Patienten abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 8 Patienten ein.
• -In der PACIFIC-Studie trat immunvermitteltes Exanthem oder Dermatitis bei 9 Patienten (1,9%) in der mit Imfinzi behandelten Gruppe und bei 1 (0,4%) in der Placebo-Gruppe auf, darunter Grad 3 bei 2 mit Imfinzi behandelten Patienten (0,4%) gegenüber 0 Placebo-Patienten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug in der mit Imfinzi behandelten Gruppe 36 Tage (Zeitraum: 5–110 Tage) vs. 110 Tage in der Placebo-Gruppe. In der mit Imfinzi behandelten Gruppe erhielten alle 9 Patienten systemische Kortikosteroide, darunter 5 Patienten, die eine hochdosierte Kortikosteroidbehandlung erhielten (mindestens 40 mg Prednison oder äquivalente Menge pro Tag). In der Placebogruppe erhielt ein Patient systemische Kortikosteroide.
• -In der kombinierten Sicherheitsdatenbank der Imfinzi-Monotherapie trat immunvermitteltes Exanthem oder Dermatitis (inkl. Pemphigoid) bei 30 Patienten (1,6%) auf, einschliesslich 7 Patienten (0,4%) mit Grad 3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 74 Tage (Bereich 1–365 Tage). 11 der 30 Patienten erhielten eine hochdosierte Kortikosteroidbehandlung (mindestens 40 mg Prednison oder äquivalente Menge pro Tag). Die Behandlung mit Imfinzi wurde bei 2 Patienten eingestellt. Rekonvaleszenz trat bei 18 Patienten ein.
• +Unter Imfinzi-Monotherapie trat immunvermitteltes Exanthem oder Dermatitis (inkl. Pemphigoid) bei 50 Patienten (1,7%) auf, einschliesslich 12 Patienten (0,4%) mit Grad 3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 43 Tage (Bereich 4-333 Tage). 24 der 50 Patienten erhielten eine hochdosierte Kortikosteroidbehandlung (mindestens 40 mg Prednison oder äquivalente Menge pro Tag). Die Behandlung mit Imfinzi wurde bei 3 Patienten abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 31 Patienten ein.
• -Infusionsbedingte Reaktionen traten bei 9 Patienten (1,9%) der PACIFIC-Studie auf. In der kombinierten Sicherheitsdatenbank der Imfinzi-Monotherapie traten infusionsbedingte Reaktionen bei 35 Patienten (1,9%) auf, darunter Grad 3 bei 5 Patienten (0,3%). Es gab keine Fälle 4. oder 5. Grades.
• +Unter Imfinzi-Monotherapie traten infusionsbedingte Reaktionen bei 49 Patienten (1,6%) auf, darunter Grad 3 bei 5 Patienten (0,2%). Es gab keine Fälle 4. oder 5. Grades.
• -Wie andere therapeutische Proteine verfügt auch Durvalumab über ein Immunogenitätspotenzial. Von den 1570 Patienten, die alle 2 Wochen 10 mg/kg Imfinzi erhielten und hinsichtlich vorhandener therapiebedingter Antikörper (Anti-Drug Antibodies, ADAs) auswertbar waren, wiesen 2,9% (45/1570) positive Ergebnisse behandlungsbedingter ADAs auf. Neutralisierende Antikörper gegen Durvalumab wurden bei 0,5% (8/1570) der Patienten nachgewiesen. Die Entwicklung von ADAs war mit niedrigeren Serumkonzentrationen von Durvalumab assoziiert. Die geringeren Konzentrationen werden nicht als klinisch relevant angesehen. Die Anzahl der Patienten mit ADAs reicht nicht aus, um feststellen zu können, ob ADAs die Sicherheit oder Wirksamkeit von Durvalumab verändert.
• -Die Ergebnisse des Immunogenitätsassays hängen unmittelbar von mehreren Faktoren ab, darunter der Assay-Empfindlichkeit und spezifität, der Assay-Methodologie, der Handhabung der Proben, dem Zeitpunkt der Probenentnahme, der begleitenden Verabreichung von Arzneimitteln sowie der Grunderkrankung. Aufgrund der eingeschränkten Assay-Leistung wird die Inzidenz der Antikörperentwicklung bei Patienten unter Imfinzi möglicherweise unterschätzt, und ein Vergleich der Inzidenz von Antikörpern gegen Imfinzi mit der Inzidenz von Antikörpern gegen andere Präparate könnte irreführend sein.
• +Wie andere therapeutische Proteine verfügt auch Durvalumab über ein Immunogenitätspotenzial. Von den 2280 Patienten, die entweder alle 2 Wochen 10 mg/kg oder alle 4 Wochen 20 mg/kg Imfinzi erhielten und hinsichtlich vorhandener therapiebedingter Antikörper (Anti-Drug Antibodies, ADAs) auswertbar waren, wurden 3,0% (69/2280) positiv auf therapiebedingte ADAs getestet. Neutralisierende Antikörper gegen Durvalumab wurden bei 0,5% (12/2280) der Patienten nachgewiesen.
• +In der CASPIAN-Studie wurden 0 (0%) von 201 auf die Anwesenheit von ADA auswertbaren Patienten, die Imfinzi 1500 mg alle 3 Wochen in Kombination mit Chemotherapie erhalten hatten, positiv auf aufgetretene therapiebedingte ADA getestet. Daher konnten die Auswirkungen auf die Pharmakokinetik und klinische Sicherheit von Durvalumab nicht evaluiert werden.
• +Die Entwicklung von ADAs war mit niedrigeren Expositionsniveaus von Durvalumab assoziiert, die Reduktion wird jedoch nicht als klinisch relevant angesehen. Es gab keine Hinweise darauf, dass ADAs einen Einfluss auf die Sicherheit von Durvalumab haben. Die möglichen Auswirkungen von ADAs auf die Wirksamkeit von Durvalumab konnten nicht beurteilt werden, da es keine ausreichende Anzahl an therapiebedingten ADA-positiven Patienten gab.
• +Die Ergebnisse des Immunogenitätsassays hängen unmittelbar von mehreren Faktoren ab, darunter der Assay-Empfindlichkeit und -spezifität, der Assay-Methodologie, der Handhabung der Proben, dem Zeitpunkt der Probenentnahme, der begleitenden Verabreichung von Arzneimitteln sowie der Grunderkrankung. Aufgrund der eingeschränkten Assay-Leistung wird die Inzidenz der Antikörperentwicklung bei Patienten unter Imfinzi möglicherweise unterschätzt, und ein Vergleich der Inzidenz von Antikörpern gegen Imfinzi mit der Inzidenz von Antikörpern gegen andere Präparate könnte irreführend sein.
• -PACIFIC-Studie
• -Die Wirksamkeit von Imfinzi wurde in der PACIFIC-Studie ermittelt, einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, multizentrischen Studie mit 713 Patienten mit histologisch oder zytologisch nachgewiesenem, lokal fortgeschrittenem, inoperablem NSCLC. Die Patienten hatten innerhalb eines Zeitraums von 1 bis 42 Tagen vor Studienbeginn mindestens zwei Zyklen einer definitiven platinbasierten Radiochemotherapie abgeschlossen und verfügten über einen ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1. 92% der Patienten hatten eine Gesamtdosis von 54 bis 66 Gy Strahlung erhalten. Nicht für diese Studie infrage kamen Patienten, die nach einer Radiochemotherapie eine Progression aufwiesen, Patienten mit aktiver oder zuvor dokumentierter Autoimmunerkrankung innerhalb eines Zeitraums von 2 Jahren vor Studienbeginn, einer vorbestehenden Immunschwäche, vorbestehenden schweren immunvermittelten unerwünschten Reaktionen, Erkrankungen, die eine systemische Immunsuppression notwendig machten ausgenommen eine physiologische Dosis systemischer Kortikosteroide, Patienten mit aktiver Tuberkulose oder Hepatitis B oder C oder HIV-Infektion oder Patienten, die innerhalb von 30 Tagen vor oder nach dem Beginn der Behandlung mit Imfinzi attenuierten Lebendimpfstoff erhielten. Die Patienten wurden 2:1 randomisiert und erhielten 12 Monate lang oder bis zu inakzeptabler Toxizität oder bis zu bestätigter Krankheitsprogression alle 2 Wochen entweder 10 mg/kg Imfinzi (n=476) oder Placebo (n=237) mittels intravenöser Infusion. Die Randomisierung wurde stratifiziert nach Geschlecht, Alter (<65 Jahre vs. ≥65 Jahre) und Raucherstatus (Raucher vs. Nichtraucher). Tumorbeurteilungen wurden während den ersten 12 Monaten alle 8 Wochen und danach alle 12 Wochen durchgeführt.
• +Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC) – PACIFICStudie
• +Die Wirksamkeit von Imfinzi wurde in der PACIFIC-Studie ermittelt, einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, multizentrischen Studie mit 713 Patienten mit histologisch oder zytologisch nachgewiesenem, lokal fortgeschrittenem, inoperablem NSCLC. Die Patienten hatten innerhalb eines Zeitraums von 1 bis 42 Tagen vor Studienbeginn mindestens zwei Zyklen einer definitiven platinbasierten Radiochemotherapie abgeschlossen und verfügten über einen ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1. 92% der Patienten hatten eine Gesamtdosis von 54 bis 66 Gy Strahlung erhalten. Nicht für diese Studie infrage kamen Patienten, die nach einer Radiochemotherapie eine Progression aufwiesen, Patienten mit aktiver oder zuvor dokumentierter Autoimmunerkrankung innerhalb eines Zeitraums von 2 Jahren vor Studienbeginn, einer vorbestehenden Immunschwäche, vorbestehenden schweren immunvermittelten unerwünschten Reaktionen, Erkrankungen, die eine systemische Immunsuppression notwendig machten ausgenommen eine physiologische Dosis systemischer Kortikosteroide, Patienten mit aktiver Tuberkulose oder Hepatitis B oder C oder HIV-Infektion oder Patienten, die innerhalb von 30 Tagen vor oder nach dem Beginn der Behandlung mit Imfinzi attenuierten Lebendimpfstoff erhielten. Die Patienten wurden 2:1 randomisiert und erhielten 12 Monate lang oder bis zu inakzeptabler Toxizität oder bis zu bestätigter Krankheitsprogression alle 2 Wochen entweder 10 mg/kg Imfinzi (n=476) oder Placebo (n=237) mittels intravenöser Infusion. Die Randomisierung wurde stratifiziert nach Geschlecht, Alter (< 65 Jahre vs. ≥65 Jahre) und Raucherstatus (Raucher vs. Nichtraucher). Tumorbeurteilungen wurden während den ersten 12 Monaten alle 8 Wochen und danach alle 12 Wochen durchgeführt.
• -Zum Zeitpunkt der Interimsanalyse (13. Februar 2017) durch einen verblindeten, unabhängigen, zentralen Review (BICR) gemäss den RECIST 1.1 Kriterien zeigte die Studie eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS in der Imfinzi-Gruppe verglichen mit der Placebo-Gruppe [HR = 0,52 (95%-KI: 0,42; 0,65), p <0,0001]. Zu diesem Zeitpunkt waren 371 Patienten (214 (45,0%) in der Durvalumab-Gruppe und 157 (66,2%) in der Placebo-Gruppe) progredient oder verstorben. Das mediane PFS gemäss Kaplan-Meier Schätzung war 16,8 Monate in der Imfinzi-Gruppe und 5,6 Monate in der Placebo-Gruppe. Das PFS nach 12 Monaten betrug 55,9% in der Imfinzi-Gruppe und 35,5% in der Placebo-Gruppe. Das PFS nach 18 Monaten betrug 44,2% in der Imfinzi-Gruppe und 27,0% in der Placebo-Gruppe. Die Verbesserungen des OS und des PFS zugunsten der Patienten in der Imfinzi-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe wurde durchgehend in allen analysierten vordefinierten Subgruppen (Ethnizität, Alter, Geschlecht, Raucherstatus, EGFR Mutationsstatus und Histologie) beobachtet.
• +Zum Zeitpunkt der Interimsanalyse (13. Februar 2017) durch einen verblindeten, unabhängigen, zentralen Review (BICR) gemäss den RECIST 1.1 Kriterien zeigte die Studie eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS in der Imfinzi-Gruppe verglichen mit der Placebo-Gruppe [HR = 0,52 (95%-KI: 0,42; 0,65), p < 0,0001]. Zu diesem Zeitpunkt waren 371 Patienten (214 (45,0%) in der Durvalumab-Gruppe und 157 (66,2%) in der Placebo-Gruppe) progredient oder verstorben. Das mediane PFS gemäss Kaplan-Meier Schätzung war 16,8 Monate in der Imfinzi-Gruppe und 5,6 Monate in der Placebo-Gruppe. Das PFS nach 12 Monaten betrug 55,9% in der Imfinzi-Gruppe und 35,5% in der Placebo-Gruppe. Das PFS nach 18 Monaten betrug 44,2% in der Imfinzi-Gruppe und 27,0% in der Placebo-Gruppe. Die Verbesserungen des OS und des PFS zugunsten der Patienten in der Imfinzi-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe wurde durchgehend in allen analysierten vordefinierten Subgruppen (Ethnizität, Alter, Geschlecht, Raucherstatus, EGFR Mutationsstatus und Histologie) beobachtet.
• -Von den 713 randomisierten Patienten der PACIFIC-Studie waren 451 (63%) der Gewebeproben von ausreichender Qualität und Quantität zur Bestimmung der PD-L1-Expression. Von den 451 Proben hatten 33% einen PD-L1 TC <1%, 67% PD-L1 TC ≥1%, 32% PD-L1 TC 1 - <25%, 35% PD-L1 TC ≥25%.
• -Post hoc Subgruppenanalysen wurden durchgeführt, um die Wirksamkeit bei zusätzlichen, nicht im statistischen Analyseplan vorgesehenen PD-L1-Expressionsleveln des Tumors (<1%, ≥1%, 1 bis <25%) zu bewerten.
• +Von den 713 randomisierten Patienten der PACIFIC-Studie waren 451 (63%) der Gewebeproben von ausreichender Qualität und Quantität zur Bestimmung der PD-L1-Expression. Von den 451 Proben hatten 33% einen PD-L1 TC < 1%, 67% PD-L1 TC ≥1%, 32% PD-L1 TC 1 - < 25%, 35% PD-L1 TC ≥25%.
• +Post hoc Subgruppenanalysen wurden durchgeführt, um die Wirksamkeit bei zusätzlichen, nicht im statistischen Analyseplan vorgesehenen PD-L1-Expressionsleveln des Tumors (< 1%, ≥1%, 1 bis < 25%) zu bewerten.
• -Für die untersuchten Subgruppen mit positiver PD-L1 Expression (PD-L1 TC ≥1%) und der Subgruppe mit nicht evaluierbarer PD-L1 Expression (PD-L1 TC unbekannt) wurden folgende Resultate ermittelt: PD-L1 TC ≥1% HR: 0,46; 95%-KI: 0,33, 0,64; PD-L1 TC 1 bis <25% HR: 0,49; 95%-KI:0,30, 0,80; PD-L1 TC ≥25% HR: 0,41; 95%-KI: 0,26, 0,65; PD-L1 TC unbekannt HR: 0,59; 95%-KI: 0,42, 0,83).
• +Für die untersuchten Subgruppen mit positiver PD-L1 Expression (PD-L1 TC ≥1%) und der Subgruppe mit nicht evaluierbarer PD-L1 Expression (PD-L1 TC unbekannt) wurden folgende Resultate ermittelt: PD-L1 TC ≥1% HR: 0,46; 95%-KI: 0,33, 0,64; PD-L1 TC 1 bis < 25% HR: 0,49; 95%-KI:0,30, 0,80; PD-L1 TC ≥25% HR: 0,41; 95%-KI: 0,26, 0,65; PD-L1 TC unbekannt HR: 0,59; 95%-KI: 0,42, 0,83).
• -In der Subgruppe mit fehlender PD-L1 Expression (PD-L1 TC <1%) war die OS-HR 1,36; 95%-KI: 0,79, 2,34.
• -Für die untersuchten Subgruppen mit positiver PD-L1 Expression (PD-L1 TC ≥1%) und mit nicht evaluierbarer PD-L1 Expression (PD-L1 TC unbekannt) wurden folgende Resultate ermittelt: PD-L1 TC ≥1% HR: 0,53; 95%-KI: 0,36, 0,77; PD-L1 TC 1 bis <25% HR: 0,60; 95%-KI: 0,35, 1,03; PD-L1 TC ≥25% HR: 0,46; 95%-KI: 0,27, 0,78; PD-L1 TC unbekannt HR: 0,62; 95%-KI: 0,43, 0,89.
• +In der Subgruppe mit fehlender PD-L1 Expression (PD-L1 TC < 1%) war die OS-HR 1.36; 95%-KI: 0.79, 2.34.
• +Für die untersuchten Subgruppen mit positiver PD-L1 Expression (PD-L1 TC ≥1%) und mit nicht evaluierbarer PD-L1 Expression (PD-L1 TC unbekannt) wurden folgende Resultate ermittelt: PD-L1 TC ≥1% HR: 0,53; 95%-KI: 0,36, 0,77; PD-L1 TC 1 bis < 25% HR: 0,60; 95%-KI: 0,35, 1,03; PD-L1 TC ≥25% HR: 0,46; 95%-KI: 0,27, 0,78; PD-L1 TC unbekannt HR: 0,62; 95%-KI: 0,43, 0,89.
• +Kleinzelliges Lungenkarzinom (SCLC) – CASPIAN Studie
• +Die Wirksamkeit von Imfinzi in Kombination mit Etoposid und entweder Carboplatin oder Cisplatin in therapienaiven ES-SCLC Patienten wurde in CASPIAN, einer randomisierten, offenen, aktiv-kontrollierten, multizentrischen Studie untersucht. Teilnahmeberechtigte Patienten hatten einem Allgemeinzustand nach WHO/ECOG von 0 oder 1, ein Körpergewicht von > 30 kg, waren für den Erhalt einer platinbasierten Chemotherapie als SCLC-Erstlinientherapie geeignetund hatten eine Lebenserwartung von ≥12 Wochen. Auch Patienten mit asymptomatischen oder behandelten Hirnmetastasen, Patienten mit mindestens einer Zielläsion nach RECIST 1.1 sowie einer ausreichenden Organ- und Knochenmarkfunktion waren teilnahmeberechtigt. Die Wahl des Platin-Wirkstoffs lag unter Berücksichtigung der berechneten Kreatinin-Clearance im Ermessen des Prüfarztes. Von einer Teilnahme ausgeschlossen waren Patienten mit anamnestisch bekannter Thoraxbestrahlung oder einer geplanten Konsolidierungs-Thoraxbestrahlung; einem grösseren chirurgischen Eingriff innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis; unkontrollierter zwischenzeitlicher Erkrankung; leptomeningealer Karzinomatose; anamnestisch bekannter aktiver primärer Immundefizienz; Autoimmunerkrankungen einschliesslich des paraneoplastischen Syndroms (PNS); aktiver oder dokumentierter Autoimmunkrankheit oder entzündlicher Erkrankungen; Anwendung systemischer Immunsuppressiva innerhalb von 14 Tagen vor der erstmaligen Gabe der Therapie, physiologische Dosen systemischer Kortikosteroide ausgenommen; aktiver Tuberkulose oder Hepatitis B oder C oder HIV-Infektion sowie Patienten, die innerhalb von 30 Tagen vor oder nach Beginn der Behandlung mit Imfinzi einen attenuierten Lebendimpfstoff erhalten hatten bzw. sollten.
• +Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach der geplanten platinbasierten Therapie in Zyklus 1 (Carboplatin oder Cisplatin).
• +Die Auswertung der Wirksamkeit bei ES-SCLC stützte sich auf einen Vergleich zwischen den Gruppen:
• +·IMFINZI 1500 mg und je nach Wahl des Prüfarztes entweder Carboplatin (AUC 5 oder 6 mg/mL/min) oder Cisplatin (75-80 mg/m2) an Tag 1 und Etoposid (80-100 mg/m2) intravenös an den Tagen 1, 2 und 3 jedes 21-tägigen Zyklus über 4 Zyklen, gefolgt von IMFINZI 1500 mg alle 4 Wochen, bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität
• +·Je nach Wahl des Prüfarztes entweder Carboplatin (AUC 5 oder 6 mg/ml/min) oder Cisplatin (75-80 mg/m2) an Tag 1 und Etoposid (80-100 mg/m2) intravenös an den Tagen 1, 2 und 3 jedes 21tägigen Zyklus über bis zu 6 Zyklen. Nach Abschluss der Chemotherapie prophylaktische Schädelbestrahlung (Prophylactic Cranial Irradiation, PCI), nach Ermessen des Prüfarztes
• +Die Gabe von Imfinzi als Monotherapie war auch nach einer Progression der Erkrankung gestattet, sofern der Patient klinisch stabil und nach Meinung des Prüfers ein klinischer Nutzen zu erwarten war.
• +Tumorbeurteilungen fanden 6 und 12 Wochen nach der Randomisierung und anschliessend alle 8 Wochen statt, bis eine gesicherte objektive Krankheitsprogression festgestellt wurde. Der Überlebensstatus wurde nach Beendigung der Behandlung 2 monatlich überprüft.
• +Die primären Endpunkte der Studie waren das Gesamtüberleben (OS) unter Imfinzi + Chemotherapie vs. Chemotherapie allein. Wichtigster sekundärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS). Weitere sekundäre Endpunkte waren die Objektive Ansprechrate (ORR), OS- und PFS-Meilensteinen sowie Patient Reported Outcomes (PRO). Die Beurteilung des PFS und der ORR erfolgte durch den Prüfarzt gemäss RECIST v1.1.
• +Eine geplante Interimsanalyse zeigte, dass Imfinzi + Chemotherapie vs. Chemotherapie den primären OS-Endpunkt erreichte. Die Ergebnisse sind untenstehend zusammengefasst.
• +Die demographischen Daten und Erkrankungsmerkmale zu Studienbeginn waren ausgewogen in beiden Gruppen (268 Patienten in der Imfinzi + Chemotherapie-Gruppe und 269 Patienten in der Chemotherapie-Gruppe). Zu Studienbeginn wies die Gesamtpopulation der Studie folgende Eigenschaften auf: männlich (69,6%), Alter ≥65 Jahre (39,6%), medianes Alter 63 Jahre (Bereich: 28 bis 82 Jahre), weiss (83,8%), asiatisch (14,5%), schwarz bzw. afroamerikanisch (0,9%), andere (0,6%), nicht-hispanisch oder -lateinamerikanisch (96,1%), aktueller oder ehemaliger Raucher (93,1%), Nie-Raucher (6,9%), WHO/ECOG-PS 0 (35,2%), WHO/ECOG-PS 1 (64,8%), Stadium IV 90,3%, 24,6% der Patienten erhielten Cisplatin und 74,1% der Patienten erhielten Carboplatin. In der Chemotherapie-Gruppe erhielten 56,8% der Patienten 6 Zyklen Chemotherapie und 7,8% der Patienten erhielten PCI.
• +In der Studie zeigte sich eine statistisch signifikante Verbesserung des OS unter Imfinzi + Chemotherapie vs. Chemotherapie allein [HR=0,73 (95%-KI: 0.591, 0.909), p=0,0047]. Das mediane Gesamtüberleben betrug in der Imfinzi + Chemotherapie-Gruppe 13,0 Monate (95%-KI: 11.5, 14.8) und in der Chemotherapie-Gruppe10,3 Monate (95%-KI: 9.3, 11.2). 336 Patienten (155 (57,8%) in der Imfinzi + Chemotherapie-Gruppe und 181 (67,3%) in der Chemotherapie-Gruppe) waren verstorben. Das Gesamtüberleben nach 12 resp. 18 Monaten betrug 53,7% resp. 33,9% in der Imfinzi + Chemotherapie-Gruppe und 39,8% resp. 24,7% in der Chemotherapie-Gruppe.
• +Unter Imfinzi + Chemotherapie war eine Verbesserung des PFS vs. Chemotherapie allein festzustellen [HR=0,78 (95%-KI: 0.645, 0.936) nominaler p-Wert=0,0078]. 459 Patienten (226 (84,3%) in der Imfinzi + Chemotherapie-Gruppe und 233 (86,6%) in der Chemotherapie-Gruppe) waren progredient oder verstorben. Das mediane PFS war 5,1 Monate in der Imfinzi + Chemotherapie-Gruppe und 5,4 Monate in der Chemotherapie-Gruppe. Das PFS nach 6 Monaten betrug 45,4% in der Imfinzi + Chemotherapie-Gruppe und 45,6% in Chemotherapie-Gruppe. Das PFS nach 12 Monaten betrug 17,5% in der Imfinzi + Chemotherapie-Gruppe und 4,7% in der Chemotherapie-Gruppe.
• +Das ORR betrug 67,9% (182/268) in der Imfinzi + Chemotherapie-Gruppe und 57,6% (155/269) in der Chemotherapie-Gruppe. Es gab 6 Fälle mit komplettem Ansprechen in der Imfinzi + Chemotherapie-Gruppe und 2 Fälle in der Chemotherapie-Gruppe.
• +Subgruppenanalyse
• +Die Verbesserung des OS bei Patienten, die Imfinzi + Chemotherapie erhielten, gegenüber den mit Chemotherapie allein behandelten Patienten war konsistent über die verschiedenen nach Demographie, geographischer Region, Carboplatin- oder Cisplatin-Anwendung und Erkrankungsmerkmalen präspezifizierten Subgruppen hinweg zu beobachten.
• +Explorative Subgruppenanalyse entsprechend der PD-L1-Expression
• +Die limitierten explorativen Analysen der PD-L1-Expression wurden retrospektiv im Tumorgewebe mit dem VENTANA PD-L1 (SP263) IHC-Test durchgeführt und umfassten Daten sowohl von Immun- (IC) als auch von Tumorzellen (TC) (51,6% des gesamten Analysesets). Der PD-L1-Status der TC wurde durch Membranfärbung gegenüber Hintergrund bestimmt, während der PD-L1-Status der IC durch Färbung gegenüber Hintergrund von tumorassoziierter IC bestimmt wurde. Die Prävalenz der PD-L1-Expression ist gering, wobei eine PD-L1 positive Expression (≥1%) nur bei 22,4% der IC und bei 5,1% der TC beobachtet wurde.
• +In der IC-Subgruppe zeigten die Resultate der Zwischenanalyse eine OS HR von 0,64 (95% CI: 0,461, 0,897) bei PD-L1-negativen Patienten (< 1% IC) und eine OS HR von 0,69 (95% CI: 0,368, 1,289) bei PD-L1-positiven Patienten (≥1% IC). In der TC-Subgruppe zeigten die Resultate der Zwischenanalyse eine OS HR von 0,66 (95% KI: 0,491, 0,896) bei PD-L1-negativen Patienten (< 1% TC) und eine OS HR von 0,46 (95% KI: 0,099, 1,669) bei PD-L1-positiven Patienten (≥1% TC). Insgesamt zeigen diese Daten keinen klaren Zusammenhang zwischen dem PD-L1-Status und der Wirksamkeit in Bezug auf OS.
• +
• -Die Pharmakokinetik (PK) von Durvalumab wurde an 1902 Patienten mit soliden Tumoren und Dosierungen zwischen 0,1 und 20 mg/kg getestet, die einmal alle zwei, drei oder vier Wochen verabreicht wurden.
• +Die Pharmakokinetik (PK) von Durvalumab wurde an 2903 Patienten mit soliden Tumoren und Dosierungen zwischen 0,1 und 20 mg/kg getestet, die einmal alle zwei, drei oder vier Wochen verabreicht wurden.
• -Die PK-Exposition stieg stärker als dosisproportional (nicht-lineare PK) bei Dosierungen <3 mg/kg und dosisproportional (lineare PK) bei Dosierungen ≥3 mg/kg.
• +Die PK-Exposition stieg stärker als dosisproportional (nicht-lineare PK) bei Dosierungen < 3 mg/kg und dosisproportional (lineare PK) bei Dosierungen ≥3 mg/kg.
• -Eine Populations-PK-Analyse ergab, dass Alter (19–96 Jahre), Körpergewicht (34–149 kg), Geschlecht, positiver Status bei therapiebedingten Antikörpern (Anti-Drug Antibodies, ADAs), Albumin-Werte, LDH-Werte, Kreatinin-Werte, löslicher PD-L1, Tumortyp, Ethnizität und ECOG/WHO-Status keine klinisch signifikante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Durvalumab hatten.
• +Eine Populations-PK-Analyse ergab, dass Alter (19–96 Jahre), Körpergewicht (31–149 kg), Geschlecht, positiver Status bei therapiebedingten Antikörpern (Anti-Drug Antibodies, ADAs), Albumin-Werte, LDH-Werte, Kreatinin-Werte, löslicher PD-L1, Tumortyp, Ethnizität und ECOG/WHO-Status keine klinisch signifikante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Durvalumab hatten.
• -Eine Populations-PK-Analyse ergab, dass Alter (19–96 Jahre) keine klinisch signifikante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Durvalumab hatte. Somit bedürfen ältere Patienten (≥65 Jahre) keiner Dosisanpassung.
• +Eine Populations-PK-Analyse ergab, dass Alter (19-96 Jahre) keine klinisch signifikante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Durvalumab hatte.
• -Eine Populations-PK-Analyse ergab, dass geringfügige Niereninsuffizienz (creatinin clearance (CRCL) 60 bis 89 ml/min) und mittlere Niereninsuffizienz (creatinin clearance (CRCL) 30 bis 59 ml/min) keine klinisch signifikante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Durvalumab haben. Die Auswirkung schwerer Niereninsuffizienz (CRCL 15 bis 29 ml/min) hinsichtlich der Pharmakokinetik von Durvalumab ist unbekannt.
• +Eine Populations-PK-Analyse ergab, dass geringfügige Niereninsuffizienz (creatinin clearance (CRCL) 60 bis 89 ml/min) und mittlere Niereninsuffizienz (CRCL 30 bis 59 ml/min) keine klinisch signifikante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Durvalumab haben. Die Auswirkung schwerer Niereninsuffizienz (CRCL 15 bis 29 ml/min) hinsichtlich der Pharmakokinetik von Durvalumab ist unbekannt.
• -Eine Populations-PK-Analyse ergab, dass geringfügige Leberfunktionsstörung (Bilirubin ≤ ULN und AST > ULN oder Bilirubin >1,0 bis 1,5 x ULN und jeglicher AST) keine klinisch signifikante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Durvalumab hat. Die Auswirkung mittlerer Leberfunktionsstörung (Bilirubin >1,5 bis 3 x ULN und jeglicher AST) oder schwerer Leberfunktionsstörung (Bilirubin >3,0 x ULN und jeglicher AST) hinsichtlich der Pharmakokinetik von Durvalumab ist unbekannt.
• +Eine Populations-PK-Analyse ergab, dass geringfügige Leberfunktionsstörung (Bilirubin ≤ ULN und AST > ULN oder Bilirubin > 1,0 bis 1,5 x ULN und jeglicher AST) keine klinisch signifikante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Durvalumab hat. Die Auswirkung mittlerer Leberfunktionsstörung (Bilirubin > 1,5 bis 3 x ULN und jeglicher AST) oder schwerer Leberfunktionsstörung (Bilirubin > 3,0 x ULN und jeglicher AST) hinsichtlich der Pharmakokinetik von Durvalumab ist unbekannt.
• -Es liegen keine Daten über die potenziellen Auswirkungen von Durvalumab auf die Fertilität beim Menschen vor. Wie in Fachtexten berichtet, spielt der PD-1/PD-L1-Pfad eine zentrale Rolle bei der Aufrechterhaltung der Schwangerschaft, indem die Immuntoleranz der Mutter gegenüber dem Fötus aufrechterhalten wird. Anhand allogener Schwangerschaftsmodelle an Mäusen konnte gezeigt werden, dass ein Unterbruch der PD-L1-Signale zu vermehrtem Fetaltod führt. In tierexperimentellen Reproduktionsstudien an trächtigen Javaneraffen war die Verabreichung von Durvalumab von der Bestätigung der Trächtigkeit bis zur Geburt in Expositionen, die etwa 6-20 Mal höher waren als die für die klinische Dosis von 10 mg/kg Durvalumab (basierend auf der AUC) beobachteten Expositionen, im Vergleich zur gleichzeitigen Kontrollgruppe mit Frühgeburten, Fehlgeburten (Aborte und Totgeburten) und einem Anstieg der neonatalen Todesfälle assoziiert.
• +Es liegen keine Daten über die potenziellen Auswirkungen von Durvalumab auf die Fertilität beim Menschen vor. Wie in Fachtexten berichtet, spielt der PD-1/PD-L1-Pfad eine zentrale Rolle bei der Aufrechterhaltung der Schwangerschaft, indem die Immuntoleranz der Mutter gegenüber dem Fötus aufrechterhalten wird. Anhand allogener Schwangerschaftsmodelle an Mäusen konnte gezeigt werden, dass ein Unterbruch der PD-L1-Signale zu vermehrtem Fetaltod führt. In tierexperimentellen Reproduktionsstudien war die Verabreichung von Durvalumab an trächtige Javaneraffen von der Bestätigung der Trächtigkeit bis zur Geburt in Expositionen, die etwa 6-20 Mal beziehungsweise 3-11 Mal höher waren als die für die klinische Dosis von 10 mg/kg Durvalumab alle 2 Wochen beziehungsweise 1500 mg alle 3 Wochen (basierend auf der AUC) beobachteten Expositionen, im Vergleich zur gleichzeitigen Kontrollgruppe mit Frühgeburten, Fehlgeburten (Aborte und Totgeburten) und einem Anstieg der neonatalen Todesfälle assoziiert (siehe Abschnitt «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• -Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.
• +Im Kühlschrank (2-8°C) lagern.
• -66548 (Swissmedic)
• +66548 (Swissmedic).
• -AstraZeneca AG, 6340 Baar
• +AstraZeneca AG, 6340 Baar.
• -März 2020
• +Oktober 2020.