• -Imfinzi ist indiziert für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem, nicht resezierbarem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC), deren Erkrankung nach einer definitiven platinbasierten Chemoradiotherapie nicht fortgeschritten ist.
• +Imfinzi ist indiziert für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem, nicht resezierbarem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC), deren Erkrankung nach einer definitiven platinbasierten Chemoradiotherapie (CRT) nicht fortgeschritten ist.
• +Imfinzi als Monotherapie ist indiziert für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit inoperablem limited-stage kleinzelligem Lungenkarzinom (LS-SCLC, limited-stage small cell lung cancer), deren Erkrankung nach einer platinbasierten Chemoradiotherapie (CRT) nicht fortgeschritten ist.
• +LS-SCLC
• +Die empfohlene Dosis von Imfinzi ist 1500 mg alle 4 Wochen bis zur Krankheitsprogression, inakzeptablen Toxizität oder für maximal 24 Monate.
• +Bei Patienten mit einem Körpergewicht von 30 kg oder weniger ist eine gewichtsbezogene Dosierung erforderlich, entsprechend Imfinzi 20 mg/kg alle 4 Wochen als Monotherapie, bis zum Erreichen eines Körpergewichts von mehr als 30 kg. Diese Dosierungsempfehlung wird gestützt durch populationspharmakokinetische Simulationen.
• +Von den 262 Patienten mit LS-SCLC, die mit Imfinzi behandelt wurden, waren 103 (39,3 %) Patienten 65 Jahre oder älter. Insgesamt wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede bezüglich der Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen ≥65 Jahre alten Patienten und jüngeren Patienten berichtet.
• -Zur Sicherheit von Imfinzi als Monotherapie liegen gepoolte Daten von 4045 Patienten aus 13 Studien zu verschiedenen Tumorarten vor (Durvalumab-Pan-Tumor-Pool). Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥10%) waren Husten/Husten mit Auswurf (18,6 %), Diarrhö (16,0 %), Ausschlag (15,3 %), Abdominalschmerzen (13,0 %), Fieber (12,9 %), Infektion der oberen Atemwege (12,1 %) und Pruritus (11,4 %).
• +Zur Sicherheit von Imfinzi als Monotherapie liegen gepoolte Daten von 4642 Patienten aus 15 Studien zu verschiedenen Tumorarten vor (Durvalumab-Pan-Tumor-Pool). Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥10%) waren Husten/Husten mit Auswurf (18,1 %), Diarrhö (15,1 %), Ausschlag (15,0 %), Fieber (12,5 %), Abdominalschmerzen (11,8 %), Infektion der oberen Atemwege (11,8 %), Hypothyreose (11,6 %) und Pruritus (11,1 %). Die häufigsten (≥1 %) unerwünschten Wirkungen der Grade 3 oder 4 waren Pneumonie (3,5 %), Aspartataminotransferase erhöht oder Alaninaminotransferase erhöht (2,5 %) und Abdominalschmerzen (1,6 %).
• -Sehr häufig Infektionen der oberen Atemwegea (12,1 %)
• +Sehr häufig Infektionen der oberen Atemwegea (11,8 %)
• -Selten Immunthrombozytopeniec Hämophagozytische Lymphohistiozytose
• +Gelegentlich Immunthrombozytopeniec
• +Selten Hämophagozytische Lymphohistiozytose
• +Nicht bekannt Hämophagozytische Lymphohistiozytose
• -Häufig Hypothyreosee,Hyperthyreosef, TSH erhöht Nebenniereninsuffizienz, Hyperthyreosef, Hypothyreosee, TSH erhöht
• -Gelegentlich TSH erniedrigt, Thyreoiditisg, Nebenniereninsuffizienz TSH erniedrigt, Hypophysitis/Hypophysen-insuffizienz8, Thyreoiditisg, Typ 1 Diabetes mellitus
• -Selten Typ-1-Diabetes mellitus, Hypophysitis/Hypophysen-insuffizienz8, Diabetes insipidus
• +Sehr häufig Hypothyreose (11,6 %)e
• +Häufig Hyperthyreosef, TSH erhöht Nebenniereninsuffizienz, Hyperthyreosef, Hypothyreosee, TSH erhöht
• +Gelegentlich TSH erniedrigt, Thyreoiditisg, Nebenniereninsuffizienz, Hypophysitis/Hypophysen-insuffizienz8, Typ-1-Diabetes mellitus TSH erniedrigt, Hypophysitis/Hypophysen-insuffizienz8, Thyreoiditisg, Typ 1 Diabetes mellitus
• +Selten Diabetes insipidus
• -Selten Myasthenia gravish Enzephalitisi, Myasthenia gravish
• -Nicht bekannt Enzephalitisi, Transverse Myelitis6, Guillain-Barré-Syndromc
• +Gelegentlich Enzephalitisi, Myasthenia gravish
• +Selten Enzephalitisi, Myasthenia gravish
• +Nicht bekannt Transverse Myelitis6, Guillain-Barré-Syndromc
• -Sehr häufig Husten/Husten mit Auswurf (18,6 %) Husten/Husten mit Auswurf (12,0 %)
• +Sehr häufig Husten/Husten mit Auswurf (18,1 %) Husten/Husten mit Auswurf (12,0 %)
• -Sehr häufig Diarrhö (16,0 %), Abdominalschmerzenj (13,0 %) Übelkeit (33,5 %), Obstipation (24,3 %), Erbrechen (14,9 %), Diarrhö (14,8 %), Abdominalschmerzenj (11,8 %)
• +Sehr häufig Diarrhö (15,1 %), Abdominalschmerzenj (11,8 %) Übelkeit (33,5 %), Obstipation (24,3 %), Erbrechen (14,9 %), Diarrhö (14,8 %), Abdominalschmerzenj (11,8 %)
• -Sehr häufig Ausschlago (15,3 %), Pruritus (11,4 %) Alopezie (16,2 %), Ausschlago (16,8 %), Pruritus (10,5 %)
• +Sehr häufig Ausschlago (15,0 %), Pruritus (11,1 %) Alopezie (16,2 %), Ausschlago (16,8 %), Pruritus (10,5 %)
• -Gelegentlich Myositis7
• -Nicht bekannt Polymyositisq, Immunvermittelte Arthritis
• +Gelegentlich Myositis7, immunvermittelte Arthritis11
• +Nicht bekannt Polymyositisq
• -Gelegentlich Nephritisr Nephritisr
• -Selten Nichtinfektiöse Zystitis Nichtinfektiöse Zystitis
• +Gelegentlich Nephritisr, Nichtinfektiöse Zystitis Nephritisr
• +Selten Nichtinfektiöse Zystitis
• -Sehr häufig Fieber (12,9 %) Fatiguez (32,3 %), Fieber (11,0 %)
• +Sehr häufig Fieber (12,5 %) Fatiguez (32,3 %), Fieber (11,0 %)
• -b Umfasst Pneumonie durch Pneumocystis Jirovecii, Pneumonie, Pneumonie durch Candida, Pneumonie durch Legionella, Pneumonie adenoviral, Pneumonie durch Bakterien, Pneumonie durch Zytomegalievirus, Pneumonie durch Hämophilus, Pneumonie durch Pneumo- und Streptokokken und Pneumonie durch Klebsiella.
• +b Umfasst Pneumonie durch Pneumocystis Jirovecii, Pneumonie, Pneumonie durch Candida, Pneumonie durch Legionella, Pneumonie adenoviral, Pneumonie durch Bakterien, Pneumonie durch Zytomegalievirus, Pneumonie durch Hämophilus, Pneumonie durch Pneumo- und Streptokokken.
• -i Umfasst Enzephalitis und Autoimmun-Enzephalitis. Die in der Monotherapie-Spalte gemeldete Häufigkeit aus laufenden AstraZeneca-gesponserten klinischen Studien ausserhalb des gepoolten Datensatzes ist selten und umfasst zwei Fälle von Encephalitis, von denen einer Grad 5 (fatal) und einer Grad 2 war.
• +i Umfasst immunvermittelte Enzephalitis, Autoimmun-Enzephalitis und nichtinfektiöse Enzephalitis.
• -l Umfasst immunvermittelte Pankreatitis, Pankreatitis und akute Pankreatitis.
• +l Umfasst Pankreatitis und akute Pankreatitis.
• +11 Umfasst Autoimmun-Arthritis und Polyarthritis.
• -Die unten aufgeführten Daten zu signifikanten Nebenwirkungen beziehen sich auf Imfinzi als Monotherapie im gepoolten Sicherheitsdatensatz für verschiedene Tumorarten (n=4045, Durvalumab-Pan-Tumor-Pool) oder auf gepoolte Sicherheitsdaten für Imfinzi + Chemotherapie (n=1338), sofern nichts anderes angegeben ist. Der Imfinzi+Chemotherapie-Pool umfasste Patienten aus 4 Studien: TOPAZ-1 (Durvalumab + Gemcitabin/Cisplatin (Gem/Cis); Erstlinienbehandlung bei fortgeschrittenem BTC), CASPIAN (Durvalumab + Etoposid und entweder Carboplatin oder Cisplatin in Kombination mit platinbasierter Chemotherapie; Erstlinienbehandlung des ES-SCLC), POSEIDON (Durvalumab + platinbasierte Chemotherapie; Erstlinienbehandlung bei metastasiertem NSCLC) und AEGEAN (Durvalumab + Chemotherapie vor der Operation, gefolgt von Durvalumab nach der Operation; resezierbares NSCLC).
• +Die unten aufgeführten Daten zu signifikanten Nebenwirkungen beziehen sich auf Imfinzi als Monotherapie im gepoolten Sicherheitsdatensatz für verschiedene Tumorarten (n=4642, Durvalumab-Pan-Tumor-Pool) oder auf gepoolte Sicherheitsdaten für Imfinzi + Chemotherapie (n=1338), sofern nichts anderes angegeben ist. Der Imfinzi+Chemotherapie-Pool umfasste Patienten aus 4 Studien: TOPAZ-1 (Durvalumab + Gemcitabin/Cisplatin (Gem/Cis); Erstlinienbehandlung bei fortgeschrittenem BTC), CASPIAN (Durvalumab + Etoposid und entweder Carboplatin oder Cisplatin in Kombination mit platinbasierter Chemotherapie; Erstlinienbehandlung des ES-SCLC), POSEIDON (Durvalumab + platinbasierte Chemotherapie; Erstlinienbehandlung bei metastasiertem NSCLC) und AEGEAN (Durvalumab + Chemotherapie vor der Operation, gefolgt von Durvalumab nach der Operation; resezierbares NSCLC).
• -Unter Imfinzi-Monotherapie trat immunvermittelte Pneumonitis bei 106 Patienten (2,6 %) auf; dies umfasst 27 Patienten (0,7 %) mit Grad 3, 2 Patienten (<0,1 %) mit Grad 4 und 7 Patienten (0,2 %) mit Grad 5. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 56 Tage (Bereich: 2-814 Tage). 78 der 106 Patienten erhielten eine hochdosierte Kortikosteroidtherapie (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag), 2 Patienten erhielten ausserdem Infliximab und 1 Patient zusätzlich Ciclosporin. Bei 41 Patienten wurde die Behandlung mit Imfinzi abgebrochen. Rekonvaleszenz trat bei 63 Patienten ein. Immunvermittelte Pneumonitis trat im Vergleich häufiger bei Patienten der PACIFIC-Studie auf, die innerhalb von 1 bis 42 Tagen vor Studienbeginn eine gleichzeitige Radiochemotherapie abgeschlossen hatten (9,9 %), als bei anderen Patienten, die in den kombinierten Sicherheitsdaten erfasst wurden (1,8 %).
• +Unter Imfinzi-Monotherapie trat immunvermittelte Pneumonitis bei 147 Patienten (3,2 %) auf; dies umfasst 37 Patienten (0,8 %) mit Grad 3, 2 Patienten (<0,1 %) mit Grad 4 und 10 Patienten (0,2 %) mit Grad 5. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 56 Tage (Bereich: 1-1308 Tage). 114 der147 Patienten erhielten eine hochdosierte Kortikosteroidtherapie (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag), 4 Patienten erhielten ausserdem andere Immunsuppressiva einschliesslich Infliximab Ciclosporin. Bei 60 Patienten wurde die Behandlung mit Imfinzi abgebrochen. Rekonvaleszenz trat bei 85 Patienten ein. Immunvermittelte Pneumonitis trat im Vergleich häufiger bei Patienten der PACIFIC-Studie auf, die innerhalb von 1 bis 42 Tagen vor Studienbeginn eine gleichzeitige Radiochemotherapie abgeschlossen hatten (9,9 %), als bei anderen Patienten, die in den kombinierten Sicherheitsdaten erfasst wurden (1,8 %).
• -Bei Patienten in der PACIFIC-Studie mit lokal fortgeschrittenem, inoperablem NSCLC (n=475 in der Imfinzi-Gruppe und n=234 in der Placebo-Gruppe), die eine Behandlung mit gleichzeitiger Radiochemotherapie innerhalb von 1 bis 42 Tagen vor Einschluss in die Studie abgeschlossen hatten, trat eine immunvermittelte Pneumonitis bei 47 Patienten (9,9 %) in der Imfinzi-Gruppe und bei 14 (6,0 %) in der Placebo-Gruppe auf. Dies schliesst Grad 3 bei 9 Patienten (1,9 %) der Imfinzi-Gruppe im Vergleich zu 6 (2,6 %) der Placebo-Gruppe und Grad 5 bei 4 Patienten (0,8 %) der Imfinzi-Gruppe im Vergleich zu 3 (1,3 %) der Placebo-Gruppe mit ein. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 46 Tage (Bereich 2–342 Tage) in der Imfinzi-Gruppe und 57 Tage (Bereich 26-253 Tage) in der Placebo-Gruppe. In der Imfinzi-Gruppe erhielten 30 Patienten eine hochdosierte Kortikosteroidbehandlung (mindestens 40 mg Prednison oder die äquivalente Menge pro Tag) und 2 Patienten erhielten zusätzlich Infliximab. In der Placebo-Gruppe wurden 12 Patienten mit systemischen Kortikosteroiden behandelt, und ein Patient wurde zusätzlich mit Cyclophosphamid und Tacrolimus behandelt. Rekonvaleszenz trat bei 29 Patienten in der Imfinzi-Gruppe bzw. bei 6 in der Placebo-Gruppe auf.
• -Bei Patienten, die eine Radiotherapie der Lunge erhalten, wird häufig eine Strahlenpneumonitis beobachtet; die klinische Präsentation einer Pneumonitis und Strahlenpneumonitis ist sehr ähnlich. In der PACIFIC-Studie trat bei 161 Patienten (33,9 %) in der Imfinzi-Gruppe und 58 Patienten (24,8 %) in der Placebo-Gruppe Pneumonitis (mit immunvermittelter Pneumonitis und Strahlenpneumonitis) einschliesslich Grad 3 (3,4 % bzw. 3,0 %) und Grad 5 (1,1 % bzw. 1,7 %) auf.
• +Bei Patienten in der PACIFIC-Studie mit lokal fortgeschrittenem, inoperablem NSCLC (n=475 in der Imfinzi-Gruppe und n=234 in der Placebo-Gruppe), die eine Behandlung mit gleichzeitiger Radiochemotherapie innerhalb von 1 bis 42 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung abgeschlossen hatten, trat eine immunvermittelte Pneumonitis bei 47 Patienten (9,9 %) in der Imfinzi-Gruppe und bei 14 (6,0 %) in der Placebo-Gruppe auf. Dies schliesst Grad 3 bei 9 Patienten (1,9 %) der Imfinzi-Gruppe im Vergleich zu 6 (2,6 %) der Placebo-Gruppe und Grad 5 bei 4 Patienten (0,8 %) der Imfinzi-Gruppe im Vergleich zu 3 (1,3 %) der Placebo-Gruppe mit ein. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 46 Tage (Bereich: 2–342 Tage) in der Imfinzi-Gruppe und 57 Tage (Bereich 26-253 Tage) in der Placebo-Gruppe. In der Imfinzi-Gruppe erhielten 30 Patienten eine hochdosierte Kortikosteroidbehandlung (mindestens 40 mg Prednison oder die äquivalente Menge pro Tag) und 2 Patienten erhielten zusätzlich Infliximab. In der Placebo-Gruppe wurden 12 Patienten mit systemischen Kortikosteroiden behandelt, und ein Patient wurde zusätzlich mit Cyclophosphamid und Tacrolimus behandelt. Rekonvaleszenz trat bei 29 Patienten in der Imfinzi-Gruppe bzw. bei 6 in der Placebo-Gruppe auf.
• +Bei Patienten in der ADRIATIC-Studie mit LS-SCLC (n=262 in der Imfinzi-Gruppe und n=265 in der Placebo-Gruppe), die eine Behandlung mit Radiochemotherapie innerhalb von 1 bis 42 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung abgeschlossen hatten, trat eine immunvermittelte Pneumonitis bei 31 Patienten (11,8 %) in der Imfinzi-Gruppe und bei 8 (3,0 %) in der Placebo-Gruppe auf. Dies schliesst Grad 3 bei 5 Patienten (1,9 %) der Imfinzi-Gruppe im Vergleich zu 1 (0,4 %) in der Placebo-Gruppe und Grad 5 bei 1 Patienten (0,4 %) in der Imfinzi-Gruppe mit ein. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug in der Imfinzi-Gruppe 55 Tage (Bereich: 1-375 Tage) und 65,5 Tage (Bereich: 24-124 Tage) in der Placebo-Gruppe. In der Imfinzi-Gruppe erhielten 25 Patienten eine hochdosierte Kortikosteroidbehandlung (mindestens 40 mg Prednison oder die äquivalente Menge pro Tag) und 1 Patient erhielt zusätzlich Infliximab. In der Placebo-Gruppe erhielten 7 Patienten eine hochdosierte Kortikosteroidbehandlung (mindestens 40 mg Prednison oder die äquivalente Menge pro Tag). Rekonvaleszenz trat bei 18 Patienten in der Imfinzi-Gruppe verglichen mit 3 in der Placebo-Gruppe auf.
• +Bei Patienten, die eine Radiotherapie der Lunge erhalten, wird häufig eine Strahlenpneumonitis beobachtet; die klinische Präsentation einer Pneumonitis und Strahlenpneumonitis ist sehr ähnlich.
• +In der PACIFIC-Studie trat bei 161 Patienten (33,9 %) in der Imfinzi-Gruppe und 58 Patienten (24,8 %) in der Placebo-Gruppe Pneumonitis (mit immunvermittelter Pneumonitis und Strahlenpneumonitis) einschliesslich Grad 3 (3,4 % bzw. 3,0 %) und Grad 5 (1,1 % bzw. 1,7 %) auf.
• +In der ADRIATIC-Studie trat bei 100 Patienten (38,2 %) in der Imfinzi-Gruppe und bei 80 (30,2 %) in der Placebo-Gruppe eine Pneumonitis oder Strahlenpneumonitis auf, einschliesslich Grad 3 bei 8 Patienten (3,1 %) der Imfinzi-Gruppe im Vergleich zu 6 (2,3 %) der Placebo-Gruppe und Grad 5 bei einem Patienten (0,4 %) der Imfinzi-Gruppe im Vergleich zu 0 Patienten in der Placebo-Gruppe.
• +
• -Unter Imfinzi-Monotherapie trat immunvermittelte Hepatitis bei 112 Patienten (2,8 %) auf, einschliesslich 65 (1,6 %) mit Grad 3, 8 Patienten (0,2 %) mit Grad 4 und 6 Patienten (0,1 %) mit Grad 5. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 31 Tage (Bereich 1-644 Tage). 86 der 112 Patienten erhielten eine hochdosierte Kortikosteroidbehandlung (mindestens 40 mg Prednison oder die äquivalente Menge pro Tag). 8 Patienten erhielten zusätzlich eine Behandlung mit Mycophenolat. Die Behandlung mit Imfinzi wurde bei 26 Patienten abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 50 Patienten ein.
• +Unter Imfinzi-Monotherapie trat immunvermittelte Hepatitis bei 120 Patienten (2,6 %) auf, einschliesslich 70 (1,5 %) mit Grad 3, 9 Patienten (0,2 %) mit Grad 4 und 6 Patienten (0,1 %) mit Grad 5. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 36 Tage (Bereich 1-644 Tage). 94 der 120 Patienten erhielten eine hochdosierte Kortikosteroidbehandlung (mindestens 40 mg Prednison oder die äquivalente Menge pro Tag). 9 Patienten erhielten zusätzlich eine Behandlung mit anderen Immunsuppressiva einschliesslich Mycophenolat. Die Behandlung mit Imfinzi wurde bei 30 Patienten abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 56 Patienten ein.
• -Unter Imfinzi-Monotherapie trat immunvermittelte Colitis oder Diarrhö bei 76 Patienten (1,9 %) auf, dies beinhaltete 13 Patienten (0,3 %) mit Grad 3 und 2 Patienten (< 0,1 %) mit Grad 4. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 70 Tage (Bereich 1–920 Tage). 52 der 76 Patienten erhielten eine hochdosierte Kortikosteroidbehandlung (mindestens 40 mg Prednison oder die äquivalente Menge pro Tag). Zwei Patienten wurden zusätzlich mit Infliximab behandelt, und ein Patient erhielt zusätzlich eine Behandlung mit Mycophenolat. Imfinzi wurde bei 12 Patienten abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 54 Patienten ein.
• +Unter Imfinzi-Monotherapie trat immunvermittelte Colitis oder Diarrhö bei 79 Patienten (1,7 %) auf, dies beinhaltete 15 Patienten (0,3 %) mit Grad 3, 2 Patienten (< 0,1 %) mit Grad 4 und 1 Patient (< 0,1 %) mit Grad 5. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 72 Tage (Bereich 1–920 Tage). 55 der 79 Patienten erhielten eine hochdosierte Kortikosteroidbehandlung (mindestens 40 mg Prednison oder die äquivalente Menge pro Tag). 5 erhielten zusätzlich eine Behandlung mit anderen Immunsuppressiva einschliesslich Infliximab und Mycophenolat. Imfinzi wurde bei 15 Patienten abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 54 Patienten ein.
• -Unter Imfinzi-Monotherapie trat immunvermittelte Schilddrüsenunterfunktion bei 309 Patienten (7,6 %) auf, einschliesslich 4 Patienten (<0,1 %) mit Grad 3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 86 Tage (Bereich 1–951 Tage). Von den 309 Patienten erhielten 304 eine Hormonersatztherapie, 6 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison oder die äquivalente Menge pro Tag), gefolgt von einer Hormonersatztherapie. Imfinzi wurde bei keinem Patienten aufgrund einer immunvermittelten Schilddrüsenunterfunktion abgesetzt. Der immunvermittelten Hypothyreose war bei 22 Patienten eine immunvermittelte Hyperthyreose und bei 3 Patienten eine immunvermittelte Thyreoiditis vorausgegangen.
• +Unter Imfinzi-Monotherapie trat immunvermittelte Schilddrüsenunterfunktion bei 384 Patienten (8,3 %) auf, einschliesslich 7 Patienten (0,2 %) mit Grad 3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 91 Tage (Bereich 1–951 Tage). Von den 384 Patienten erhielten 379 eine Hormonersatztherapie, 7 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison oder die äquivalente Menge pro Tag), gefolgt von einer Hormonersatztherapie. Imfinzi wurde bei einem Patienten aufgrund einer immunvermittelten Schilddrüsenunterfunktion abgesetzt. Der immunvermittelten Hypothyreose war bei 25 Patienten eine immunvermittelte Hyperthyreose und bei 2 Patienten eine immunvermittelte Thyreoiditis vorausgegangen.
• -Unter Imfinzi-Monotherapie trat immunvermittelte Schilddrüsenüberfunktion bei 62 Patienten (1,5 %) auf und es gab keine Fälle 3. oder 4. Grades. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 43 Tage (Bereich 1–253 Tage). 58 der 62 Patienten wurden medikamentös behandelt (Thiamazol, Carbimazol, Propylthiouracil, Perchlorat, Kalziumkanalblocker oder Beta-Blocker), 11 Patienten erhielten systemische Kortikosteroide und 4 der 11 Patienten erhielten eine hochdosierte systemische Kortikosteroidbehandlung (mindestens 40 mg Prednison oder die äquivalente Menge pro Tag). Imfinzi wurde bei einem Patienten aufgrund einer immunvermittelten Schilddrüsenüberfunktion abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 47 Patienten ein.
• +Unter Imfinzi-Monotherapie trat immunvermittelte Schilddrüsenüberfunktion bei 76 Patienten (1,6 %) auf und es gab keine Fälle 3. oder 4. Grades. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 43 Tage (Bereich 1–253 Tage). 71 der 76 Patienten wurden medikamentös behandelt (Thiamazol, Carbimazol, Propylthiouracil, Perchlorat, Kalziumkanalblocker oder Beta-Blocker), 15 Patienten erhielten systemische Kortikosteroide und 8 der 15 Patienten erhielten eine hochdosierte systemische Kortikosteroidbehandlung (mindestens 40 mg Prednison oder die äquivalente Menge pro Tag). Imfinzi wurde bei einem Patienten aufgrund einer immunvermittelten Schilddrüsenüberfunktion abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 62 Patienten ein. Bei 31 Patienten kam es nach der Hyperthyreose zu einer Hypothyreose.
• -Unter Imfinzi-Monotherapie kam es bei 16 Patienten (0,4 %) zu einer immunvermittelten Thyreoiditis, einschliesslich 2 Patienten (<0,1 %) mit Grad 3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 57 Tage (Bereich: 14-217 Tage). 13 der 16 Patienten erhielten eine Hormonersatztherapie, 3 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag). Imfinzi wurde bei einem Patienten aufgrund einer immunvermittelten Thyreoiditis abgesetzt.
• +Unter Imfinzi-Monotherapie kam es bei 21 Patienten (0,5 %) zu einer immunvermittelten Thyreoiditis, einschliesslich 2 Patienten (<0,1 %) mit Grad 3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 57 Tage (Bereich: 14-217 Tage). 18 der 21 Patienten erhielten eine Hormonersatztherapie, 3 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag). Imfinzi wurde bei einem Patienten aufgrund einer immunvermittelten Thyreoiditis abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 8 Patienten ein. Bei fünf Patienten kam es nach der Thyreoiditis zu einer Hypothyreose.
• -Unter Imfinzi-Monotherapie trat immunvermittelte Nebenniereninsuffizienz bei 20 Patienten (0,5 %) auf, einschliesslich 6 Patienten (0,1 %) mit Grad 3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 158 Tage (Bereich 20-547 Tage). Alle 20 Patienten erhielten systemische Kortikosteroide; 4 der 14 Patienten erhielten eine hochdosierte Kortikosteroidbehandlung (mindestens 40 mg Prednison oder äquivalente Menge pro Tag). Imfinzi wurde bei keinem Patienten aufgrund einer immunvermittelten Nebenniereninsuffizienz abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 5 Patienten ein.
• +Unter Imfinzi-Monotherapie trat immunvermittelte Nebenniereninsuffizienz bei 24 Patienten (0,5 %) auf, einschliesslich 8 Patienten (0,2 %) mit Grad 3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 158 Tage (Bereich: 20-547 Tage). Alle 24 Patienten erhielten systemische Kortikosteroide und 8 der 24 Patienten erhielten eine hochdosierte Kortikosteroidbehandlung (mindestens 40 mg Prednison oder äquivalente Menge pro Tag). Imfinzi wurde bei einem Patienten aufgrund einer immunvermittelten Nebenniereninsuffizienz abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 6 Patienten ein.
• -Unter Imfinzi-Monotherapie kam es bei 4 Patienten (<0,1 %) zu einem immunvermittelten Typ-1-Diabetes mellitus, darunter 2 Patienten (<0,1 %) mit Grad 3 und 1 Patient (<0,1 %) mit Grad 4. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 43 Tage (Bereich: 29-518 Tage). Alle 4 Patienten erhielten eine Hormonersatztherapie. Bei einem Patienten wurde Imfinzi aufgrund von immunvermitteltem Typ-1-Diabetes mellitus abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 2 Patienten ein.
• +Unter Imfinzi-Monotherapie kam es bei 5 Patienten (0,1 %) zu einem immunvermittelten Typ-1-Diabetes mellitus, darunter 2 Patienten (<0,1 %) mit Grad 3 und 1 Patient (<0,1 %) mit Grad 4. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 43 Tage (Bereich: 29-631 Tage). Alle 5 Patienten erhielten eine Hormonersatztherapie. Bei einem Patienten wurde Imfinzi aufgrund von immunvermitteltem Typ-1-Diabetes mellitus abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 2 Patienten ein.
• -Unter Imfinzi-Monotherapie trat immunvermittelte Hypophysitis/Hypophyseninsuffizienz bei 4 Patienten (< 0,1 %) auf, darunter 3 Patienten (< 0,1 %) mit Grad 3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 74 Tage (Bereich: 55-225 Tage). Alle 4 Patienten erhielten systemische Kortikosteroide, und 2 der 4 Patienten erhielten eine hochdosierte Kortikosteroidtherapie (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag). Bei zwei Patienten wurde Imfinzi aufgrund einer immunvermittelten Hypophysitis/Hypophyseninsuffizienz abgesetzt.
• +Unter Imfinzi-Monotherapie trat immunvermittelte Hypophysitis/Hypophyseninsuffizienz bei 6 Patienten (0,1 %) auf, darunter 5 Patienten (0,1 %) mit Grad 3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 85 Tage (Bereich: 44-225 Tage). Alle 6 Patienten erhielten systemische Kortikosteroide, und 3 der 6 Patienten erhielten eine hochdosierte Kortikosteroidtherapie (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag). Bei 3 Patienten wurde Imfinzi aufgrund einer immunvermittelten Hypophysitis/Hypophyseninsuffizienz abgesetzt.
• -Unter Imfinzi-Monotherapie trat immunvermittelte Nephritis bei 17 Patienten (0,4 %) auf, einschliesslich 4 Patienten (< 0,1 %) mit Grad 3 und 1 Patient (0,1 %) mit Grad 4. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 84 Tage (Bereich 4-393 Tage). 12 Patienten (0,3 %) erhielten eine hochdosierte Kortikosteroidbehandlung (mindestens 40 mg Prednison oder äquivalente Menge pro Tag), und ein Patient erhielt zusätzlich eine Behandlung mit Mycophenolat. Imfinzi wurde bei 7 Patienten abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 8 Patienten ein.
• +Unter Imfinzi-Monotherapie trat immunvermittelte Nephritis bei 17 Patienten (0,4 %) auf, einschliesslich 4 Patienten (0,1 %) mit Grad 3 und 1 Patient (< 0,1 %) mit Grad 4. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 84 Tage (Bereich 4-393 Tage). 12 Patienten (0,3 %) erhielten eine hochdosierte Kortikosteroidbehandlung (mindestens 40 mg Prednison oder äquivalente Menge pro Tag), und ein Patient erhielt zusätzlich eine Behandlung mit Mycophenolat. Imfinzi wurde bei 7 Patienten abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 8 Patienten ein.
• -Unter Imfinzi-Monotherapie trat immunvermitteltes Exanthem oder Dermatitis (inkl. Pemphigoid) bei 65 Patienten (1,6 %) auf, einschliesslich 17 Patienten (0,4 %) mit Grad 3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 54 Tage (Bereich 4-576 Tage). Alle 65 Patienten erhielten systemische Kortikosteroide, und 34 der 65 Patienten erhielten eine hochdosierte Kortikosteroidbehandlung (mindestens 40 mg Prednison oder äquivalente Menge pro Tag). Die Behandlung mit Imfinzi wurde bei 5 Patienten abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 41 Patienten ein.
• +Unter Imfinzi-Monotherapie trat immunvermitteltes Exanthem oder Dermatitis (inkl. Pemphigoid) bei 74 Patienten (1,6 %) auf, einschliesslich 20 Patienten (0,4 %) mit Grad 3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 56 Tage (Bereich 4-600 Tage). Alle 74 Patienten erhielten systemische Kortikosteroide, und 37 der 74 Patienten erhielten eine hochdosierte Kortikosteroidbehandlung (mindestens 40 mg Prednison oder äquivalente Menge pro Tag). Die Behandlung mit Imfinzi wurde bei 5 Patienten abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 46 Patienten ein.
• -Unter Imfinzi-Monotherapie traten infusionsbedingte Reaktionen bei 65 Patienten (1,6 %) auf, darunter maximal Grad 3 oder 4 bei 6 Patienten (0,1 %). Es gab keine Fälle 5. Grades.
• +Unter Imfinzi-Monotherapie traten infusionsbedingte Reaktionen bei 70 Patienten (1,5 %) auf, darunter maximal Grad 3 oder 4 bei 6 Patienten (0,1 %). Es gab keine Fälle 5. Grades.
• -Wie andere therapeutische Proteine verfügt auch Durvalumab über ein Immunogenitätspotenzial. Von den 2280 Patienten, die entweder alle 2 Wochen 10 mg/kg oder alle 4 Wochen 20 mg/kg Imfinzi erhielten und hinsichtlich vorhandener therapiebedingter Antikörper (Anti-Drug Antibodies, ADAs) auswertbar waren, wurden 3,0 % (69/2280) positiv auf therapiebedingte ADAs getestet. Neutralisierende Antikörper gegen Durvalumab wurden bei 0,5 % (12/2280) der Patienten nachgewiesen.
• +Die Ergebnisse des Immunogenitätsassays hängen unmittelbar von mehreren Faktoren ab, darunter der Assay-Empfindlichkeit und -spezifität, der Assay-Methodologie, der Handhabung der Proben, dem Zeitpunkt der Probenentnahme, der begleitenden Verabreichung von Arzneimitteln sowie der Grunderkrankung. Aufgrund der eingeschränkten Assay-Leistung wird die Inzidenz der Antikörperentwicklung bei Patienten unter Imfinzi möglicherweise unterschätzt, und ein Vergleich der Inzidenz von Antikörpern gegen Imfinzi mit der Inzidenz von Antikörpern gegen andere Präparate könnte irreführend sein.
• +Wie andere therapeutische Proteine verfügt auch Durvalumab über ein Immunogenitätspotenzial. Von den 3511 Patienten im Durvalumab-Pan-Tumor-Pool, die hinsichtlich vorhandener therapiebedingter Antikörper (Anti-Drug Antibodies, ADAs) auswertbar waren, wurden 2,6 % (93/3511) positiv auf therapiebedingte ADAs getestet. Neutralisierende Antikörper gegen Durvalumab wurden bei 0,5 % (19/3511) der Patienten nachgewiesen.
• +In der ADRIATIC-Studie erwiesen sich 7 der 206 Patienten (3,4 %), die mit Imfinzi-Monotherapie behandelt wurden und in Bezug auf das Vorliegen von ADAs auswertbar waren, als positiv für therapiebedingte ADAs. Neutralisierende Antikörper gegen Durvalumab wurden bei 1 % (2/206) der Patienten nachgewiesen. Aufgrund der niedrigen Anzahl an Patienten, die positiv auf während der Behandlung aufgetretene ADAs getestet wurden, liegen nicht genügend Daten vor, um zu beurteilen, ob die Gegenwart von ADAs Auswirkungen auf die Pharmakokinetik oder die Sicherheit von Durvalumab hatte.
• -Die Ergebnisse des Immunogenitätsassays hängen unmittelbar von mehreren Faktoren ab, darunter der Assay-Empfindlichkeit und -spezifität, der Assay-Methodologie, der Handhabung der Proben, dem Zeitpunkt der Probenentnahme, der begleitenden Verabreichung von Arzneimitteln sowie der Grunderkrankung. Aufgrund der eingeschränkten Assay-Leistung wird die Inzidenz der Antikörperentwicklung bei Patienten unter Imfinzi möglicherweise unterschätzt, und ein Vergleich der Inzidenz von Antikörpern gegen Imfinzi mit der Inzidenz von Antikörpern gegen andere Präparate könnte irreführend sein.
• -Die Wirksamkeit von Imfinzi wurde in der PACIFIC-Studie ermittelt, einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, multizentrischen Studie mit 713 Patienten mit histologisch oder zytologisch nachgewiesenem, lokal fortgeschrittenem, inoperablem NSCLC. Die Patienten hatten innerhalb eines Zeitraums von 1 bis 42 Tagen vor Studienbeginn mindestens zwei Zyklen einer definitiven platinbasierten Radiochemotherapie abgeschlossen und verfügten über einen ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1. 92 % der Patienten hatten eine Gesamtdosis von 54 bis 66 Gy Strahlung erhalten. Nicht für diese Studie infrage kamen Patienten, die nach einer Radiochemotherapie eine Progression aufwiesen, Patienten mit aktiver oder zuvor dokumentierter Autoimmunerkrankung innerhalb eines Zeitraums von 2 Jahren vor Studienbeginn, einer vorbestehenden Immunschwäche, vorbestehenden schweren immunvermittelten unerwünschten Reaktionen, Erkrankungen, die eine systemische Immunsuppression notwendig machten ausgenommen eine physiologische Dosis systemischer Kortikosteroide, Patienten mit aktiver Tuberkulose oder Hepatitis B oder C oder HIV-Infektion oder Patienten, die innerhalb von 30 Tagen vor oder nach dem Beginn der Behandlung mit Imfinzi attenuierten Lebendimpfstoff erhielten. Die Patienten wurden 2:1 randomisiert und erhielten 12 Monate lang oder bis zu inakzeptabler Toxizität oder bis zu bestätigter Krankheitsprogression alle 2 Wochen entweder 10 mg/kg Imfinzi (n=476) oder Placebo (n=237) mittels intravenöser Infusion. Die Randomisierung wurde stratifiziert nach Geschlecht, Alter (< 65 Jahre vs. ≥65 Jahre) und Raucherstatus (Raucher vs. Nichtraucher). Tumorbeurteilungen wurden während den ersten 12 Monaten alle 8 Wochen und danach alle 12 Wochen durchgeführt.
• +Die Wirksamkeit von Imfinzi wurde in der PACIFIC-Studie ermittelt, einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, multizentrischen Studie mit 713 Patienten mit histologisch oder zytologisch nachgewiesenem, lokal fortgeschrittenem, inoperablem NSCLC. Die Patienten hatten innerhalb eines Zeitraums von 1 bis 42 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung mindestens zwei Zyklen einer definitiven platinbasierten Radiochemotherapie abgeschlossen und verfügten über einen ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1. 92 % der Patienten hatten eine Gesamtdosis von 54 bis 66 Gy Strahlung erhalten. Nicht für diese Studie infrage kamen Patienten, die nach einer Radiochemotherapie eine Progression aufwiesen, Patienten mit aktiver oder zuvor dokumentierter Autoimmunerkrankung innerhalb eines Zeitraums von 2 Jahren vor Studienbeginn, einer vorbestehenden Immunschwäche, vorbestehenden schweren immunvermittelten unerwünschten Reaktionen, Erkrankungen, die eine systemische Immunsuppression notwendig machten ausgenommen eine physiologische Dosis systemischer Kortikosteroide, Patienten mit aktiver Tuberkulose oder Hepatitis B oder C oder HIV-Infektion oder Patienten, die innerhalb von 30 Tagen vor oder nach dem Beginn der Behandlung mit Imfinzi attenuierten Lebendimpfstoff erhielten. Die Patienten wurden 2:1 randomisiert und erhielten 12 Monate lang oder bis zu inakzeptabler Toxizität oder bis zu bestätigter Krankheitsprogression alle 2 Wochen entweder 10 mg/kg Imfinzi (n=476) oder Placebo (n=237) mittels intravenöser Infusion. Die Randomisierung wurde stratifiziert nach Geschlecht, Alter (< 65 Jahre vs. ≥65 Jahre) und Raucherstatus (Raucher vs. Nichtraucher). Tumorbeurteilungen wurden während den ersten 12 Monaten alle 8 Wochen und danach alle 12 Wochen durchgeführt.
• -Zum Zeitpunkt der Aktualisierung der Daten nach der 5-jährigen Nachbeobachtung waren insgesamt 23 neue OS-Ereignisse seit der zweiten Analyse der OS-Nachbeobachtung gemeldet worden (insgesamt 419 Todesfälle [264 in der Imfinzi-Gruppe und 155 in der Placebo-Gruppe]). Der Überlebensnutzen von Imfinzi gegenüber Placebo war konsistent mit der primären OS-Analyse, bei einer Reduktion des Mortalitätsrisikos gegenüber Placebo um 28 % [HR: 0,72 (95%-KI: 0,59-0,89)]. Die Kaplan-Meier-Schätzung des medianen OS betrug 29,1 Monate in der Placebo-Gruppe gegenüber 47,5 Monaten in der Imfinzi-Gruppe. Die geschätzten Gesamtüberlebensraten lagen bei 42,9 % für die Imfinzi-Gruppe und 33,4 % für die Placebo-Gruppe.
• +Zum Zeitpunkt der Aktualisierung der Daten nach der 5-jährigen Nachbeobachtung waren insgesamt 23 neue OS-Ereignisse seit der zweiten Analyse der OS-Nachbeobachtung gemeldet worden (insgesamt 419 Todesfälle [264 in der Imfinzi-Gruppe und 155 in der Placebo-Gruppe]). Der Überlebensnutzen von Imfinzi gegenüber Placebo war konsistent mit der primären OS-Analyse, bei einer Reduktion des Mortalitätsrisikos gegenüber Placebo um 28 % [HR = 0,72 (95%-KI: 0,59-0,89)]. Die Kaplan-Meier-Schätzung des medianen OS betrug 29,1 Monate in der Placebo-Gruppe gegenüber 47,5 Monaten in der Imfinzi-Gruppe. Die geschätzten Gesamtüberlebensraten lagen bei 42,9 % für die Imfinzi-Gruppe und 33,4 % für die Placebo-Gruppe.
• -Für die untersuchten Subgruppen mit positiver PD-L1 Expression (PD-L1 TC ≥1%) und der Subgruppe mit nicht evaluierbarer PD-L1 Expression (PD-L1 TC unbekannt) wurden folgende Resultate ermittelt: PD-L1 TC ≥1 % HR: 0,46; 95 %-KI: 0,33, 0,64; PD-L1 TC 1 bis < 25 % HR: 0,49; 95 %-KI:0,30, 0,80; PD-L1 TC ≥25 % HR: 0,41; 95 %-KI: 0,26, 0,65; PD-L1 TC unbekannt HR: 0,59; 95 %-KI: 0,42, 0,83).
• +Für die untersuchten Subgruppen mit positiver PD-L1 Expression (PD-L1 TC ≥1%) und mit nicht evaluierbarer PD-L1 Expression (PD-L1 TC unbekannt) wurden folgende Resultate ermittelt: PD-L1 TC ≥1 % HR: 0,46; 95 %-KI: 0,33, 0,64; PD-L1 TC 1 bis < 25 % HR: 0,49; 95 %-KI:0,30, 0,80; PD-L1 TC ≥25 % HR: 0,41; 95 %-KI: 0,26, 0,65; PD-L1 TC unbekannt HR: 0,59; 95 %-KI: 0,42, 0,83).
• -Kleinzelliges Lungenkarzinom (SCLC) – CASPIAN Studie
• +Kleinzelliges Lungenkarzinom im lokal begrenzten Stadium (LS-SCLC) – ADRIATIC-Studie
• +In der ADRIATIC-Studie wurde die Wirksamkeit von Imfinzi mit oder ohne Tremelimumab untersucht. ADRIATIC war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, multizentrische Studie an 730 Patienten mit histologisch oder zytologisch bestätigtem LS-SCLC (Stadium I bis III gemäss AJCC, 8. Ausgabe), deren Erkrankung nach einer gleichzeitigen Chemoradiotherapie nicht fortgeschritten war. Patienten im Stadium I oder II mussten gemäss Feststellung des Prüfarztes internistisch inoperabel sein. Die Patienten schlossen 3-4 Zyklen definitiver platinbasierter Chemoradiotherapie, 60-66 Gy einmal täglich (QD) über 6 Wochen oder 45 Gy zweimal täglich (BID) über 3 Wochen, innerhalb von 1 bis 42 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung ab. Eine prophylaktische Schädelbestrahlung (PCI) konnte im Ermessen des Prüfarztes nach der Chemoradiotherapie innerhalb von 1 bis 42 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung durchgeführt werden.
• +Von einer Teilnahme ausgeschlossen wurden Patienten mit aktiver oder früherer dokumentierter Autoimmunerkrankung in den letzten 5 Jahren vor Beginn der Studie, anamnestisch bekannter aktiver primärer Immundefizienz, anamnestisch bekannter Pneumonitis Grad ≥2 oder aktiver Tuberkulose oder Hepatitis B oder C oder HIV-Infektion, Patienten mit aktiver interstitieller Lungenerkrankung, Patienten, die innerhalb von 30 Tagen vor Beginn der Behandlung mit Imfinzi attenuierten Lebendimpfstoff erhalten haben sowie Patienten mit Hirnmetastasen, Kompression der Wirbelsäule oder einer Vorgeschichte von leptomeningealer Karzinomatose. Patienten mit gemischter SCLC- und NSCLC-Histologie wurden ebenfalls von einer Teilnahme an der Studie ausgeschlossen.
• +Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Stadium (I/II oder III) und PCI (ja oder nein). Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1:1 randomisiert und den folgenden Behandlungen zugeteilt:
• +·Arm 1: Imfinzi 1500 mg + Placebo alle 4 Wochen über 4 Zyklen, gefolgt von Imfinzi 1500 mg alle 4 Wochen.
• +·Arm 2: Placebo + zweites Placebo alle 4 Wochen über 4 Zyklen, gefolgt von einem Placebo alle 4 Wochen.
• +·Arm 3: Imfinzi 1500 mg + Tremelimumab 75 mg alle 4 Wochen über 4 Zyklen, gefolgt von Imfinzi 1500 mg alle 4 Wochen.
• +Nachdem insgesamt 600 Patienten für die drei Studienarme randomisiert worden waren, wurden nachfolgende Patienten im Verhältnis 1:1 randomisiert Arm 1 oder 2 zugeteilt und erhielten entweder Imfinzi 1500 mg alle 4 Wochen oder Placebo alle 4 Wochen.
• +Die Behandlung wurde bis zur Krankheitsprogression, inakzeptablen Toxizität oder für maximal 24 Monate fortgesetzt. Tumorbeurteilungen wurden während der ersten 72 Wochen alle 8 Wochen, dann bis zur 96. Woche alle 12 Wochen und danach alle 24 Wochen durchgeführt.
• +Die demografischen und krankheitsbedingten Eigenschaften bei Studienbeginn waren zwischen den Studienarmen gut ausgewogen. Die demografischen Ausgangsdaten und die Krankheitsmerkmale bei Studienbeginn in der Imfinzi- und der Placebo-Gruppe waren: männlich (69,1 %), Alter ≥65 Jahre (39,2 %), weiss (50,4 %), schwarz oder afroamerikanisch (0,8 %), asiatisch (47,5 %), sonstige (1,3 %), hispanisch oder lateinamerikanisch (4,2 %), aktuelle Raucher (22,3 %), frühere Raucher (68,5 %), nie geraucht (9,2 %), WHO/ECOG-PS 0 (48,7 %), WHO/ECOG-PS 1 (51,3 %), Stadium I (3,6 %), Stadium II (9,1 %), Stadium III (87,4 %).
• +Vor der Randomisierung erhielten alle Patienten eine platinbasierte Chemotherapie (66,2 % Cisplatin-Etoposid, 33,8 % Carboplatin-Etoposid); 72,1 % der Patienten erhielten eine RT QD (darunter 92,4 % mit ≥60 - ≤66 Gy QD); 27,9 % erhielten eine RT BID (darunter 96,6 % mit 45 Gy BID) und 53,8 % der Patiente erhielten eine PCI. Das Ansprechen auf die CRT war wie folgt: vollständiges Ansprechen (12,3 %), partielles Ansprechen (73,8 %), stabile Erkrankung (14,0 %).
• +Die zwei primären Endpunkte der Studie waren OS und PFS unter Imfinzi vs. Placebo. Sekundäre Endpunkte waren ORR unter Imfinzi vs. Placebo. Die Beurteilung des PFS und der ORR erfolgte durch BICR gemäss RECIST v1.1.
• +Bei einer geplanten Zwischenanalyse zeigte die Studie eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Verbesserung des OS für Imfinzi verglichen mit Placebo [HR=0,73 (95%-KI: 0,569, 0,928), p=0,01042]. Die Studie zeigte ausserdem eine statistisch signifikante und klinisch relevante Verbesserung des PFS für Imfinzi verglichen mit Placebo [HR=0,76 (95%-KI: 0,606, 0,950), p=0,01608]. Siehe Tabelle 4.
• +Tabelle 4. Wirksamkeitsergebnisse der ADRIATIC-Studie
• + Arm 1: Imfinzi (n = 264) Arm 2: Placebo (n = 266)
• +OSa
• +Anzahl der Todesfälle (%) 115 (43,6) 146 (54,9)
• +Medianes OS (Monate) (95%-KI)b 55,9 (37,3, NR) 33,4 (25,5, 39,9)
• +HR (95%-KI)c 0,73 (0,569, 0,928)
• +p-Wertd 0,01042
• +OS nach 24 Monaten (%) (95%-KI)b 68,0 (61,9, 73,3) 58,5 (52,3, 64,3)
• +OS nach 36 Monaten (%) (95%-KI)b 56,5 (50,0, 62,5) 47,6 (41,3, 53,7)
• +PFSe
• +Anzahl der Ereignisse (%) 139 (52,7) 169 (63,5)
• +Medianes PFS (Monate) (95%-KI)b 16,6 (10,2, 28,2) 9,2 (7,4, 12,9)
• +HR (95%-KI)f 0,76 (0,606, 0,950)
• +p-Wertd 0,01608
• +PFS nach 18 Monaten (%) (95%-KI)b 48,8 (42,2, 55,0) 36,1 (29,9, 42,2)
• +PFS nach 24 Monaten (%) (95%-KI)b 46,2 (39,6, 52,5) 34,2 (28,2, 40,3)
• +ORRe
• +ORRg n (%) 53/175 (30,3) 54/169 (32,0)
• +Vollständiges Ansprechen n (%) 5 (2,9) 4 (2,4)
• +Partielles Ansprechen n (%) 48 (27,4) 50 (29,6)
• +Odds Ratio (95%-KI) -1,2 (-11,0, 8,5)
• +Mediane DoRb,e (Monate) (95%-KI) 33,0 (22,4, NR) 27,7 (9,6, NR)
• +Anteil an Patienten in Remission nach 12 Monatenb,e (%) (95%-KI) 73,7 (59,0, 83,8) 60,3 (44,5, 72,9)
• +Anteil an Patienten in Remission nach 18 Monatenb,e (%) (95%-KI) 71,5 (56,6, 82,0) 55,2 (39,4, 68,5)
• +
• +a Die mediane Dauer der OS-Nachbeobachtung bei zensierten Patienten betrug 37,19 Monate in der Imfinzi-Gruppe und 37,24 Monate in der Placebo-Gruppe.
• +b Mittels Kaplan-Meier-Methode berechnet. KI für den Median mit der Brookmeyer-Crowley-Methode generiert.
• +c Die Analyse für HR erfolgte mit einem stratifizierten Cox-Proportional-Hazards-Modell und der 2-seitige p-Wert basiert auf einem stratifizierten Log-Rank-Test; beide sind für Behandlung mit PCI adjustiert.
• +d p-Wert basierend auf den Ergebnissen der vorab geplanten Zwischenanalyse. Basierend auf einer Lan-DeMets-Alpha-Spending-Funktion mit O'Brien-Fleming-Grenze und der tatsächlich beobachteten Anzahl der Ereignisse lag die Grenze für die Erklärung der statistischen Signifikanz für OS bei 0,01679 für ein Gesamt-Alpha von 4,5 % und für PFS bei 0,02805 für ein Gesamt-Alpha von 5 % (Lan und DeMets, 1983).
• +e Beurteilt vom BICR gemäss RECIST v1.1.
• +f Die Analyse für HR erfolgte mit einem stratifizierten Cox-Proportional-Hazards-Modell und der 2-seitige p-Wert basiert auf einem stratifizierten Log-Rank-Test; beide sind für TNM-Stadium und Behandlung mit PCI adjustiert.
• +g Basierend auf Subgruppe des vollständigen Analysesets mit messbarer Erkrankung zur Baseline gemäss RECIST v1.1; Imfinzi (n = 175), Placebo (n = 169).
• +Die Verbesserungen von OS und PFS zugunsten der Patienten, die mit Imfinzi behandelt wurden, verglichen mit den Patienten, die Placebo erhielten, waren allgemein über alle analysierten vordefinierten Subgruppen hinweg konsistent.
• +Fortgeschrittenes kleinzelliges Lungenkarzinom (ES-SCLC) – CASPIAN Studie
• -Biliäres Karzinom –TOPAZ-1-Studie
• +Biliäres Karzinom – TOPAZ-1-Studie
• -Die Studie zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des OS und des PFS bei einer vorab geplanten Zwischenanalyse basierend auf einer Lan-DeMets-Alpha-Spending-Funktion mit O'Brien-Fleming-Grenze und der tatsächlichen Anzahl an beobachteten Ereignissen (Lan und DeMets, 1983) [HR=0,80 (95%-KI: 0,66, 0,97), p=0,021 für das OS und HR=0,75 (95%-KI: 0,63, 0,89), p=0,001 für das PFS]. Die Reife in Bezug auf das OS betrug 61,9 %, und die Reife in Bezug auf das PFS betrug 83,6 %. Die Ergebnisse dieser Analyse für das PFS sind in Tabelle 4 aufgeführt.
• -Eine weitere OS-Analyse wurde 6,5 Monate nach der Zwischenanalyse mit einer OS-Reife von 76,9 % durchgeführt. Die HR für das OS betrug 0,76 (95%-KI: 0,64, 0,91) und das mediane Überleben betrug 12,9 Monate (95%-KI: 11,6, 14,1). Die Ergebnisse dieser OS-Analyse sind in Tabelle 4 aufgeführt.
• -Tabelle 4. Wirksamkeitsergebnisse der TOPAZ-1-Studie
• +Die Studie zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des OS und des PFS bei einer vorab geplanten Zwischenanalyse basierend auf einer Lan-DeMets-Alpha-Spending-Funktion mit O'Brien-Fleming-Grenze und der tatsächlichen Anzahl an beobachteten Ereignissen (Lan und DeMets, 1983) [HR=0,80 (95%-KI: 0,66, 0,97), p=0,021 für das OS und HR=0,75 (95%-KI: 0,63, 0,89), p=0,001 für das PFS]. Die Reife in Bezug auf das OS betrug 61,9 %, und die Reife in Bezug auf das PFS betrug 83,6 %. Die Ergebnisse dieser Analyse für das PFS sind in Tabelle 5 aufgeführt.
• +Eine weitere OS-Analyse wurde 6,5 Monate nach der Zwischenanalyse mit einer OS-Reife von 76,9 % durchgeführt. Die HR für das OS betrug 0,76 (95%-KI: 0,64, 0,91) und das mediane Überleben betrug 12,9 Monate (95%-KI: 11,6, 14,1). Die Ergebnisse dieser OS-Analyse sind in Tabelle 5 aufgeführt.
• +Tabelle 5. Wirksamkeitsergebnisse der TOPAZ-1-Studie
• -August 2024
• +Oktober 2024