• +Blasenkrebs
• +Imfinzi in Kombination mit Gemcitabin und Cisplatin als neoadjuvante Behandlung, gefolgt von Imfinzi als adjuvante Monotherapie nach radikaler Zystektomie, ist indiziert für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit muskelinvasivem Blasenkrebs (MIBC).
• +Die Studie NIAGARA war nicht darauf ausgelegt, die Wirksamkeit von Imfinzi in der neoadjuvanten bzw. adjuvanten Therapiephase separat zu analysieren und zu beurteilen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Die zusätzliche adjuvante Therapie mit Imfinzi gegenüber der neoadjuvanten Behandlungsphase allein war mit einer zusätzlichen Toxizität verbunden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die Studie AEGEAN war nicht darauf ausgelegt, die Wirksamkeit von Imfinzi in der neoadjuvanten bzw. adjuvanten Therapiephase separat zu analysieren und zu beurteilen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Die zusätzliche adjuvante Therapie mit Durvalumab gegenüber der neoadjuvanten Behandlungsphase allein war mit einer zusätzlichen Toxizität verbunden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die Studie AEGEAN war nicht darauf ausgelegt, die Wirksamkeit von Imfinzi in der neoadjuvanten bzw. adjuvanten Therapiephase separat zu analysieren und zu beurteilen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Die zusätzliche adjuvante Therapie mit Imfinzi gegenüber der neoadjuvanten Behandlungsphase allein war mit einer zusätzlichen Toxizität verbunden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +MIBC
• +Die empfohlene Dosis von Imfinzi beträgt 1500 mg in Kombination mit Chemotherapie alle 3 Wochen (21 Tage) für 4 Zyklen vor der Operation, gefolgt von 1500 mg alle 4 Wochen als Monotherapie nach der Operation, bis zu einer Krankheitsprogression, die eine endgültige Operation ausschliesst, bis zum Rezidiv der Krankheit, bis zu inakzeptabler Toxizität oder bis zu einem Maximum von 8 Zyklen nach der Operation.
• +Bei Patienten mit einem Körpergewicht von 30 kg oder weniger ist eine gewichtsbezogene Dosierung von Imfinzi von 20 mg/kg erforderlich. In Kombination mit Chemotherapie ist Imfinzi mit 20 mg/kg alle 3 Wochen (21 Tage) vor der Operation zu verabreichen, gefolgt von einer Monotherapie mit 20 mg/kg alle 4 Wochen nach der Operation, bis das Gewicht auf mehr als 30 kg ansteigt.
• +Wenn die Anwendung am selben Tag erfolgt, soll Imfinzi vor der Chemotherapie verabreicht werden.
• +Von den 533 MIBC-Patienten, die mit Imfinzi in Kombination mit Chemotherapie behandelt wurden, waren 275 (51,6 %) Patienten 65 Jahre oder älter. Insgesamt gab es keine klinisch bedeutsamen Unterschiede bezüglich der Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen ≥65 Jahre alten Patienten und jüngeren Patienten.
• +Muskelinvasiver Blasenkrebs
• +Die Gabe von Durvalumab zusätzlich zur Chemotherapie war mit einer erhöhten Rate immunvermittelter unerwünschter Ereignisse (imAE) im Vergleich zur Chemotherapie allein assoziiert (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Die adjuvante Behandlung mit Durvalumab nach einer neoadjuvanten Therapie war im Vergleich zu keiner adjuvanten Behandlung mit zusätzlicher Toxizität verbunden. In der neoadjuvanten Phase der NIAGARA-Studie (DCO vom 29. April 2024) lag die Häufigkeit schwerwiegender unerwünschter Ereignisse (SAEs) bei 23,6% vs. 22,4%, die Häufigkeit von unter der Behandlung auftretenden unerwünschten Ereignissen (TEAEs) des höchsten Grades 3 oder 4 bei 46,8% vs. 50,8% und die Häufigkeit von TEAEs des Grades 5 bei 1,1% vs. 1,9% der Patienten, die Durvalumab und neoadjuvante Chemotherapie bzw. neoadjuvante Chemotherapie erhielten. Über die gesamte Behandlungsphase betrug die Häufigkeit von SAEs 61,5% vs. 54,6%, die Häufigkeit von TEAEs des höchsten Grades 3 oder 4 66,6% vs. 63,9% und die Häufigkeit von TEAEs des Grades 5 5,1% vs. 5,5% bei Patienten, die Durvalumab und Chemotherapie bzw. Chemotherapie erhielten. Die vorliegenden Daten erlauben keine Aussage über den Einfluss von Durvalumab bei MIBC auf eine nachfolgende anti-PD-(L)1-basierte systemische Therapie im Falle eines fortgeschrittenen/metastasierten Rezidivs, einschliesslich der Möglichkeit einer (erworbenen) Resistenz gegen eine anti-PD-(L)1-basierte systemische Therapie.
• +
• -Die Sicherheit von Imfinzi in Kombination mit einer Chemotherapie basiert auf gepoolten Daten von 1338 Patienten aus 4 Studien (TOPAZ-1, CASPIAN, POSEIDON und AEGEAN). Die häufigsten (≥10 %) unerwünschten Wirkungen waren Neutropenie (42,5 %), Anämie (41,3 %), Übelkeit (33,5 %), Fatigue (32,3 %), Obstipation (24,3 %), Thrombozytopenie (21,4 %), Appetit vermindert (21,0 %), Ausschlag (16,8 %), Alopezie (16,2 %), Leukopenie (16,1 %), Erbrechen (14,9 %), Diarrhö (14,8 %), Husten/Husten mit Auswurf (12,0 %), Abdominalschmerzen (11,8 %), Aspartataminotransferase erhöht oder Alaninaminotransferase erhöht (11,7 %), Fieber (11,0 %), Schlaflosigkeit (10,1 %) und Pruritus (10,5 %). Die häufigsten (≥1 %) unerwünschten Wirkungen der Grade 3-4 waren Neutropenie (26,5 %), Anämie (14,2 %), Thrombozytopenie (8,1 %), Leukopenie (5,7 %), Fatigue (3,5 %), Pneumonie (3,1 %), Aspartataminotransferase erhöht oder Alaninaminotransferase erhöht (2,1 %), Hyponatriämie (2,1 %), febrile Neutropenie (2,0 %), Hypokaliämie (1,9 %), akute Nierenschädigung (1,5 %), Amylase erhöht (1,5 %), Lungenembolie (1,3 %), Diarrhö (1,1 %), Dyspnoe (1,0 %), Gamma-Glutamyltransferase erhöht (1,0 %) und Sepsis (1,0 %).
• +Die Sicherheit von Imfinzi in Kombination mit einer Chemotherapie basiert auf gepoolten Daten von 1868 Patienten aus 5 Studien (TOPAZ-1, CASPIAN, POSEIDON, AEGEAN und NIAGARA). Die häufigsten (≥10 %) unerwünschten Wirkungen waren Neutropenie (42,0 %), Anämie (40,7 %), Übelkeit (39,3 %), Fatigue (38,0 %), Obstipation (28,6 %), Appetit vermindert (22,6 %), Thrombozytopenie (20,3 %), Ausschlag (18,4 %), Diarrhö (16,5 %), Erbrechen (16,1 %), Leukopenie (14,8 %), Abdominalschmerzen (14,3 %), Alopezie (14,2 %), Fieber (13,8 %), Pruritus (12,0 %), Aspartataminotransferase erhöht oder Alaninaminotransferase erhöht (11,3 %), Husten/Husten mit Auswurf (11,0 %) und periphere Neuropathie (10,5%). Die häufigsten (≥1 %) unerwünschten Wirkungen der Grade 3-4 waren Neutropenie (25,2 %), Anämie (14,1 %), Thrombozytopenie (7,1 %), Leukopenie (4,6 %), Fatigue (3,2 %), Pneumonie (2,7 %), akute Nierenschädigung (2,5 %), Aspartataminotransferase erhöht oder Alaninaminotransferase erhöht (2,0 %), febrile Neutropenie (2,0 %), Hypokaliämie (1,9 %), Lungenembolie (1,9 %), Hyponaträmie (1,8 %), Sepsis (1,6 %), Amylase erhöht (1,2 %), Diarrhö (1,2 %), Gamma-Glutamyltransferase erhöht (1,2 %) und Dyspnoe (1,0 %).
• -Sehr häufig Neutropeniev (42,5 %), Anämie (41,3 %), Thrombozytopeniew (21,4 %), Leukopeniex (16,1 %)
• +Sehr häufig Neutropeniev (42,0 %), Anämie (40,7 %), Thrombozytopeniew (20,3 %), Leukopeniex (14,8 %)
• -Selten Hämophagozytische Lymphohistiozytose
• +Selten Hämophagozytische Lymphohistiozytosec
• -Häufig Hyperthyreosef, TSH erhöht Nebenniereninsuffizienz, Hyperthyreosef, Hypothyreosee, TSH erhöht
• -Gelegentlich TSH erniedrigt, Thyreoiditisg, Nebenniereninsuffizienz, Hypophysitis/Hypophysen-insuffizienz8, Typ-1-Diabetes mellitus TSH erniedrigt, Hypophysitis/Hypophysen-insuffizienz8, Thyreoiditisg, Typ 1 Diabetes mellitus
• +Häufig Hyperthyreosef, TSH erhöht Hyperthyreosef, Hypothyreosee, TSH erhöht
• +Gelegentlich TSH erniedrigt, Thyreoiditisg, Nebenniereninsuffizienz, Hypophysitis/Hypophysen-insuffizienz8, Typ-1-Diabetes mellitus Nebenniereninsuffizienz, TSH erniedrigt, Hypophysitis/Hypophysen-insuffizienz8, Thyreoiditisg, Typ 1 Diabetes mellitus
• -Sehr häufig Appetit vermindert (21,0%)
• +Sehr häufig Appetit vermindertc (22,6%)
• -Sehr häufig Schlaflosigkeit (10,1%)
• +Häufig Schlaflosigkeit
• -Häufig Zerebrovaskuläre Ereignissec,u Periphere Neuropathie1 Kopfschmerzen
• -Gelegentlich Enzephalitisi, Myasthenia gravish
• -Selten Enzephalitisi, Myasthenia gravish
• +Sehr häufig Periphere Neuropathie1 (10,5%)
• +Häufig Zerebrovaskuläre Ereignissec,u Kopfschmerzen
• +Gelegentlich Enzephalitisi, Myasthenia gravish Myasthenia gravish
• +Selten Enzephalitisi
• -Gelegentlich Myokarditis
• -Selten Myokarditis
• +Gelegentlich Myokarditis Myokarditisc
• -Sehr häufig Husten/Husten mit Auswurf (18,1 %) Husten/Husten mit Auswurf (12,0 %)
• -Häufig Pneumonitisc,10, Dysphonie Pneumonitis10, Dysphonie, Dyspnoe, Lungenemboliec, Schluckauf
• -Gelegentlich Interstitielle Lungenerkrankung Interstitielle Lungenerkrankung
• +Sehr häufig Husten/Husten mit Auswurf (18,1 %) Husten/Husten mit Auswurf (11,0 %)
• +Häufig Pneumonitisc,10, Dysphonie Pneumonitisc,10, Dysphonie, Dyspnoe, Lungenemboliec, Schluckauf
• +Gelegentlich Interstitielle Lungenerkrankung Interstitielle Lungenerkrankungc
• -Sehr häufig Diarrhö (15,1 %), Abdominalschmerzenj (11,8 %) Übelkeit (33,5 %), Obstipation (24,3 %), Erbrechen (14,9 %), Diarrhö (14,8 %), Abdominalschmerzenj (11,8 %)
• -Häufig Stomatitisy, Amylase erhöht4
• -Gelegentlich Colitisk, Pankreatitisl Colitisk, Pankreatitisl
• +Sehr häufig Diarrhö (15,1 %), Abdominalschmerzenj (11,8 %) Übelkeit (39,3 %), Obstipation (28,6 %), Erbrechen (16,1 %), Diarrhö (16,5 %), Abdominalschmerzenj (14,3 %)
• +Häufig Stomatitisy, Amylase erhöht4, Colitisk
• +Gelegentlich Colitisk, Pankreatitisl Pankreatitisl
• -Sehr häufig Aspartataminotransferase erhöht oder Alaninaminotransferase erhöhtm (11,7 %)
• +Sehr häufig Aspartataminotransferase erhöht oder Alaninaminotransferase erhöhtm (11,3 %)
• -Sehr häufig Ausschlago (15,0 %), Pruritus (11,1 %) Alopezie (16,2 %), Ausschlago (16,8 %), Pruritus (10,5 %)
• +Sehr häufig Ausschlago (15,0 %), Pruritus (11,1 %) Alopezie (14,2 %), Ausschlago (18,4 %), Pruritus (12,0 %)
• -Gelegentlich Myositis7, immunvermittelte Arthritis11
• +Gelegentlich Myositis7, immunvermittelte Arthritis11 Immunvermittelte Arthritis11, Myositis7
• -Gelegentlich Nephritisr, Nichtinfektiöse Zystitis Nephritisr
• -Selten Nichtinfektiöse Zystitis
• +Gelegentlich Nephritisr, Nichtinfektiöse Zystitis Nephritisr, Nichtinfektiöse Zystitis
• -Sehr häufig Fieber (12,5 %) Fatiguez (32,3 %), Fieber (11,0 %)
• +Sehr häufig Fieber (12,5 %) Fatiguez (38,0 %), Fieber (13,8 %)
• -b Umfasst Pneumonie durch Pneumocystis Jirovecii, Pneumonie, Pneumonie durch Candida, Pneumonie durch Legionella, Pneumonie adenoviral, Pneumonie durch Bakterien, Pneumonie durch Zytomegalievirus, Pneumonie durch Hämophilus, Pneumonie durch Pneumo- und Streptokokken.
• +b Umfasst Pneumonie durch Pneumocystis Jirovecii, Pneumonie, Pneumonie durch Candida, Pneumonie durch Legionella, Pneumonie adenoviral, Pneumonie durch Bakterien, Pneumonie durch Zytomegalievirus, Pneumonie durch Hämophilus, Pneumonie durch Pneumo-, Streptokokken und Pneumonie durch Klebsiella.
• -i Umfasst immunvermittelte Enzephalitis, Autoimmun-Enzephalitis und nichtinfektiöse Enzephalitis.
• +i Umfasst Enzephalitis, immunvermittelte Enzephalitis, Autoimmun-Enzephalitis und nichtinfektiöse Enzephalitis.
• -l Umfasst Pankreatitis und akute Pankreatitis.
• +l Umfasst immunvermittelte Pankreatitis, Pankreatitis und akute Pankreatitis.
• -r Umfasst autoimmune Nephritis, tubuläre interstitielle Nephritis, Nephritis, Glomerulonephritis und membranöse Glomerulonephritis.
• +r Umfasst autoimmune Nephritis, tubuläre interstitielle Nephritis, immunvermittelte Nephritis, Nephritis, Glomerulonephritis und membranöse Glomerulonephritis.
• -7 Umfasst Rhabdomyolyse (als einzelnes medizinisches Konzept mit Myositis/Polymyositis).
• +7 Umfasst Myositis und Rhabdomyolyse.
• +11 Umfasst Autoimmun-Arthritis, immunvermittelte Arthritis, Polyarthritis und rheumatoide Arthritis.
• -Die unten aufgeführten Daten zu signifikanten Nebenwirkungen beziehen sich auf Imfinzi als Monotherapie im gepoolten Sicherheitsdatensatz für verschiedene Tumorarten (n=4642, Durvalumab-Pan-Tumor-Pool) oder auf gepoolte Sicherheitsdaten für Imfinzi + Chemotherapie (n=1338), sofern nichts anderes angegeben ist. Der Imfinzi+Chemotherapie-Pool umfasste Patienten aus 4 Studien: TOPAZ-1 (Durvalumab + Gemcitabin/Cisplatin (Gem/Cis); Erstlinienbehandlung bei fortgeschrittenem BTC), CASPIAN (Durvalumab + Etoposid und entweder Carboplatin oder Cisplatin in Kombination mit platinbasierter Chemotherapie; Erstlinienbehandlung des ES-SCLC), POSEIDON (Durvalumab + platinbasierte Chemotherapie; Erstlinienbehandlung bei metastasiertem NSCLC) und AEGEAN (Durvalumab + Chemotherapie vor der Operation, gefolgt von Durvalumab nach der Operation; resezierbares NSCLC).
• +Die unten aufgeführten Daten zu signifikanten Nebenwirkungen beziehen sich auf Imfinzi als Monotherapie im gepoolten Sicherheitsdatensatz für verschiedene Tumorarten (n=4642, Durvalumab-Pan-Tumor-Pool) oder auf gepoolte Sicherheitsdaten für Imfinzi + Chemotherapie (n=1868), sofern nichts anderes angegeben ist. Der Imfinzi+Chemotherapie-Pool umfasste Patienten aus 5 Studien: TOPAZ-1 (Durvalumab + Gemcitabin/Cisplatin (Gem/Cis); Erstlinienbehandlung bei fortgeschrittenem BTC), CASPIAN (Durvalumab + Etoposid und entweder Carboplatin oder Cisplatin in Kombination mit platinbasierter Chemotherapie; Erstlinienbehandlung des ES-SCLC), POSEIDON (Durvalumab + platinbasierte Chemotherapie; Erstlinienbehandlung bei metastasiertem NSCLC), AEGEAN (Durvalumab + Chemotherapie vor der Operation, gefolgt von Durvalumab nach der Operation; resezierbares NSCLC) und NIAGARA (Durvalumab + Chemotherapie auf Cisplatinbasis als neoadjuvante Behandlung gefolgt von Durvalumab als adjuvante Monotherapie nach radikaler Zystektomie; MIBC).
• -Unter Imfinzi + Chemotherapie trat eine immunvermittelte Pneumonitis bei 35 Patienten (2,6 %) auf, einschliesslich 10 Patienten (0,7 %) mit Grad 3, 2 Patienten (0,1 %) mit Grad 4 und 5 Patienten (0,4 %) mit Grad 5. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 142 Tage (Bereich: 11-529 Tage). 32 der 35 Patienten erhielten eine hochdosierte Kortikosteroidtherapie (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag) und 3 Patienten erhielten andere Immunsuppressiva. Bei 8 Patienten wurde Imfinzi und/oder die Chemotherapie abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 19 Patienten ein.
• +Unter Imfinzi + Chemotherapie trat eine immunvermittelte Pneumonitis bei 45 Patienten (2,4 %) auf, einschliesslich 12 Patienten (0,6 %) mit Grad 3, 2 Patienten (0,1 %) mit Grad 4 und 5 Patienten (0,3 %) mit Grad 5. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 161 Tage (Bereich: 11-529 Tage). 22 der 45 Patienten erhielten eine hochdosierte Kortikosteroidtherapie (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag) und 2 Patienten erhielten andere Immunsuppressiva. Bei 13 Patienten wurde Imfinzi und/oder die Chemotherapie abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 28 Patienten ein.
• -Unter Imfinzi + Chemotherapie trat eine immunvermittelte Hepatitis bei 35 Patienten (2,6 %) auf, einschliesslich 17 Patienten (1,3 %) mit Grad 3, 6 Patienten (0,4 %) mit Grad 4 und 1 Patient (<0,1 %) mit Grad 5. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 78 Tage (Bereich: 6-379 Tage). Alle 35 Patienten erhielten eine hochdosierte Kortikosteroidtherapie (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag) und 2 Patienten erhielten andere Immunsuppressiva. Imfinzi und/oder die Chemotherapie wurde bei 12 Patienten abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 31 Patienten ein.
• +Unter Imfinzi + Chemotherapie trat eine immunvermittelte Hepatitis bei 40 Patienten (2,1 %) auf, einschliesslich 20 Patienten (1,1 %) mit Grad 3, 7 Patienten (0,4 %) mit Grad 4 und 1 Patient (0,1 %) mit Grad 5. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 78 Tage (Bereich: 6-455 Tage). 27 der 40 Patienten erhielten eine hochdosierte Kortikosteroidtherapie (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag) und 2 Patienten erhielten andere Immunsuppressiva. Imfinzi und/oder die Chemotherapie wurde bei 15 Patienten abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 35 Patienten ein.
• -Unter Imfinzi + Chemotherapie kam es zu immunvermittelter Colitis oder Diarrhö bei 16 Patienten (1,2 %), einschliesslich 4 Patienten (0,3 %) mit Grad 3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 131 Tage (Bereich: 6-657 Tage). Elf der 16 Patienten erhielten eine hochdosierte Kortikosteroidtherapie (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag). Imfinzi und/oder die Chemotherapie wurde bei 5 Patienten abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 13 Patienten ein.
• +Unter Imfinzi + Chemotherapie kam es zu immunvermittelter Colitis oder Diarrhö bei 24 Patienten (1,3 %), einschliesslich 5 Patienten (0,3 %) mit Grad 3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 193 Tage (Bereich: 6-657 Tage). Vierzehn der 24 Patienten erhielten eine hochdosierte Kortikosteroidtherapie (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag). Imfinzi und/oder die Chemotherapie wurde bei 9 Patienten abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 20 Patienten ein.
• -Unter Imfinzi + Chemotherapie trat eine immunvermittelte Hypothyreose bei 103 Patienten (7,7 %) auf. Es gab keine Fälle Grad 3 oder 4. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 133 Tage (Bereich: 1-659 Tage). Alle 103 Patienten erhielten eine Hormonersatztherapie. Imfinzi und/oder die Chemotherapie wurde bei keinem Patienten aufgrund einer immunvermittelten Hypothyreose abgesetzt.
• +Unter Imfinzi + Chemotherapie trat eine immunvermittelte Hypothyreose bei 163 Patienten (8,7 %) auf. Es gab einen Grad 3 Fall. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 175 Tage (Bereich: 1-659 Tage). 121 der 163 Patienten erhielten eine Hormonersatztherapie. Imfinzi und/oder die Chemotherapie wurde bei einem Patienten aufgrund einer immunvermittelten Hypothyreose abgesetzt.
• -Unter Imfinzi + Chemotherapie trat eine immunvermittelte Hyperthyreose bei 27 Patienten (2,0 %) auf, einschliesslich 1 Patient (<0,1 %) mit Grad 3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 281 Tage (Bereich: 22-441 Tage). Alle 27 Patienten erhielten eine Hormonersatztherapie, 3 Patienten erhielten eine hochdosierte systemische Kortikosteroidtherapie (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag). Bei keinem Patienten wurde Imfinzi und/oder die Chemotherapie aufgrund einer immunvermittelten Hyperthyreose abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 19 Patienten ein.
• +Unter Imfinzi + Chemotherapie trat eine immunvermittelte Hyperthyreose bei 40 Patienten (2,1 %) auf, einschliesslich 1 Patient (0,1 %) mit Grad 3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 68 Tage (Bereich: 21-372 Tage). 32 der 40 Patienten erhielten eine Hormonersatztherapie, 4 Patienten erhielten eine hochdosierte systemische Kortikosteroidtherapie (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag). Bei keinem Patienten wurde Imfinzi und/oder die Chemotherapie aufgrund einer immunvermittelten Hyperthyreose abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 27 Patienten ein.
• -Unter Imfinzi + Chemotherapie trat eine immunvermittelte Thyreoiditis bei 9 Patienten (0,7 %) ein. Es gab keine Fälle Grad 3 oder 4. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 108 Tage (Bereich: 43-260 Tage). Alle 9 Patienten erhielten eine Hormonersatztherapie und 3 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag). Bei keinem Patienten wurde Imfinzi und/oder die Chemotherapie aufgrund einer immunvermittelten Thyreoiditis abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 3 Patienten ein.
• +Unter Imfinzi + Chemotherapie trat eine immunvermittelte Thyreoiditis bei 11 Patienten (0,6 %) ein. Es gab keine Fälle Grad 3 oder 4. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 100 Tage (Bereich: 43-260 Tage). Zehn der 11 Patienten erhielten eine Hormonersatztherapie und 3 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag). Bei zwei Patienten wurde Imfinzi und/oder die Chemotherapie aufgrund einer immunvermittelten Thyreoiditis abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 3 Patienten ein.
• -Unter Imfinzi + Chemotherapie trat eine immunvermittelte Nebenniereninsuffizienz bei 13 Patienten (1,0 %) auf, einschliesslich 1 Patient (<0,1 %) mit Grad 3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 225 Tage (Bereich: 86-739 Tage). 12 der 13 Patienten erhielten systemische Kortikosteroide; 2 der 13 Patienten erhielten eine hochdosierte Kortikosteroidtherapie (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag). Bei keinem Patienten wurde Imfinzi und/oder die Chemotherapie aufgrund einer Nebenniereninsuffizienz abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 2 Patienten ein.
• +Unter Imfinzi + Chemotherapie trat eine immunvermittelte Nebenniereninsuffizienz bei 15 Patienten (0,8 %) auf, einschliesslich 1 Patient (0,1 %) mit Grad 3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 234 Tage (Bereich: 86-739 Tage). 12 der 15 Patienten erhielten systemische Kortikosteroide; 2 der 15 Patienten erhielten eine hochdosierte Kortikosteroidtherapie (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag). Bei einem Patienten wurde Imfinzi und/oder die Chemotherapie aufgrund einer Nebenniereninsuffizienz abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 2 Patienten ein.
• -Unter Imfinzi-Monotherapie kam es bei 5 Patienten (0,1 %) zu einem immunvermittelten Typ-1-Diabetes mellitus, darunter 2 Patienten (<0,1 %) mit Grad 3 und 1 Patient (<0,1 %) mit Grad 4. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 43 Tage (Bereich: 29-631 Tage). Alle 5 Patienten erhielten eine Hormonersatztherapie. Bei einem Patienten wurde Imfinzi aufgrund von immunvermitteltem Typ-1-Diabetes mellitus abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 2 Patienten ein.
• -Unter Imfinzi + Chemotherapie trat bei 4 Patienten (0,3 %) ein immunvermittelter Typ 1 Diabetes mellitus auf, darunter 2 Patienten (0,1 %) mit Grad 3 und 2 Patienten (0,1 %) mit Grad 4. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 157 Tage (Bereich: 68-316 Tage). Ein Patient erhielt eine hochdosierte Kortikosteroidtherapie (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag). Alle 4 Patienten erhielten eine Hormonersatztherapie. Imfinzi und/oder Chemotherapie wurde bei 1 Patienten aufgrund des immunvermittelten Typ 1 Diabetes mellitus dauerhaft abgesetzt.
• +Unter Imfinzi-Monotherapie kam es bei 5 Patienten (0,1 %) zu einem immunvermittelten Typ-1-Diabetes mellitus, darunter 3 Patienten (0,1 %) mit Grad 3 und 1 Patient (<0,1 %) mit Grad 4. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 43 Tage (Bereich: 29-631 Tage). Alle 5 Patienten erhielten eine Hormonersatztherapie. Bei einem Patienten wurde Imfinzi aufgrund von immunvermitteltem Typ-1-Diabetes mellitus abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 2 Patienten ein.
• +Unter Imfinzi + Chemotherapie trat bei 4 Patienten (0,2 %) ein immunvermittelter Typ 1 Diabetes mellitus auf, darunter 2 Patienten (0,1 %) mit Grad 3 und 2 Patienten (0,1 %) mit Grad 4. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 157 Tage (Bereich: 68-316 Tage). Ein Patient erhielt eine hochdosierte Kortikosteroidtherapie (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag). Alle 4 Patienten erhielten eine Hormonersatztherapie. Imfinzi und/oder Chemotherapie wurde bei 1 Patienten aufgrund des immunvermittelten Typ 1 Diabetes mellitus dauerhaft abgesetzt.
• -Unter Imfinzi + Chemotherapie trat eine immunvermittelte Hypophysitis/Hypophyseninsuffizienz bei 2 Patienten (0,1 %) auf, einschliesslich 1 Patient (< 0,1 %) mit Grad 3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 222 Tage (Bereich: 117-326 Tage). Beide Patienten erhielten eine systemische Kortikosteroidtherapie und bei keinem Patienten wurde Imfinzi und/oder die Chemotherapie aufgrund einer immunvermittelten Hypophysitis/Hypophyseninsuffizienz abgesetzt.
• +Unter Imfinzi + Chemotherapie trat eine immunvermittelte Hypophysitis/Hypophyseninsuffizienz bei 6 Patienten (0,3 %) auf, einschliesslich 1 Patient (0,1 %) mit Grad 3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 335 Tage (Bereich: 53-420 Tage). Fünf Patienten erhielten eine systemische Kortikosteroidtherapie und bei keinem Patienten wurde Imfinzi und/oder die Chemotherapie aufgrund einer immunvermittelten Hypophysitis/Hypophyseninsuffizienz abgesetzt.
• -Unter Imfinzi + Chemotherapie trat eine immunvermittelte Nephritis bei 4 Patienten (0,3 %) auf, einschliesslich 2 Patienten (0,1 %) mit Grad 3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 210 Tage (Bereich: 63-410 Tage). Alle 4 Patienten erhielten systemische Kortikosteroide, und 3 der 4 Patienten erhielten eine hochdosierte Kortikosteroidtherapie (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag). Die Behandlung mit Imfinzi und/oder Chemotherapie wurde bei 2 Patienten abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 1 Patienten ein.
• +Unter Imfinzi + Chemotherapie trat eine immunvermittelte Nephritis bei 13 Patienten (0,7 %) auf, einschliesslich 4 Patienten (0,2 %) mit Grad 3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 152 Tage (Bereich: 8-414 Tage). Elf Patienten erhielten systemische Kortikosteroide, und alle Patienten erhielten eine hochdosierte Kortikosteroidtherapie (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag). Die Behandlung mit Imfinzi und/oder Chemotherapie wurde bei 8 Patienten abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 7 Patienten ein.
• -Unter Imfinzi + Chemotherapie trat ein immunvermitteltes Exanthem oder eine Dermatitis (inkl. Pemphigoid) bei 49 Patienten (3,7 %) auf, darunter 8 Patienten (0,6 %) mit Grad 3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 75 Tage (Bereich: 1-856 Tage). 48 der 49 Patienten erhielten systemische Kortikosteroide und 18 dieser Patienten erhielten eine hochdosierte Kortikosteroidtherapie (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag); 1 Patient erhielt andere Immunsuppressiva. Imfinzi und/oder die Chemotherapie wurde bei 6 Patienten abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 41 Patienten ein.
• +Unter Imfinzi + Chemotherapie trat ein immunvermitteltes Exanthem oder eine Dermatitis (inkl. Pemphigoid) bei 61 Patienten (3,3 %) auf, darunter 12 Patienten (0,6 %) mit Grad 3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 90 Tage (Bereich: 1-856 Tage). 38 der 61 Patienten erhielten systemische Kortikosteroide und 11 dieser Patienten erhielten eine hochdosierte Kortikosteroidtherapie (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag); 1 Patient erhielt andere Immunsuppressiva. Imfinzi und/oder die Chemotherapie wurde bei 7 Patienten abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 53 Patienten ein.
• -Unter Imfinzi + Chemotherapie traten infusionsbedingte Reaktionen bei 30 Patienten (2,2 %) auf, darunter maximal Grad 3 oder 4 bei 1 Patienten (<0,1 %). Es gab keine Fälle 5. Grades.
• +Unter Imfinzi + Chemotherapie traten infusionsbedingte Reaktionen bei 37 Patienten (2,0 %) auf, darunter maximal Grad 3 oder 4 bei einem Patienten (0,1 %). Es gab keine Fälle 5. Grades.
• +In der NIAGARA-Studie wurden von den 453 Patienten, die mit Imfinzi 1500 mg in Kombination mit Chemotherapie alle 3 Wochen vor der Operation und anschliessend mit Imfinzi 1500 mg alle 4 Wochen nach der Operation behandelt wurden und für das Auftreten von ADA auswertbar waren, 8 (1,8 %) Patienten positiv auf während der Behandlung aufgetretene ADA getestet. Neutralisierende Antikörper gegen Durvalumab wurden bei 6 (1,3 %) Patienten nachgewiesen. Das Auftreten von ADA hatte keinen erkennbaren Einfluss auf die Pharmakokinetik oder Sicherheit.
• +
• -In der Subgruppe mit fehlender PD-L1 Expression (PD-L1 TC <1%) war die PFS-HR 0,73; 95 %-KI: 0,48, 1,11.
• -Für die untersuchten Subgruppen mit positiver PD-L1 Expression (PD-L1 TC ≥1%) und mit nicht evaluierbarer PD-L1 Expression (PD-L1 TC unbekannt) wurden folgende Resultate ermittelt: PD-L1 TC ≥1 % HR: 0,46; 95 %-KI: 0,33, 0,64; PD-L1 TC 1 bis < 25 % HR: 0,49; 95 %-KI:0,30, 0,80; PD-L1 TC ≥25 % HR: 0,41; 95 %-KI: 0,26, 0,65; PD-L1 TC unbekannt HR: 0,59; 95 %-KI: 0,42, 0,83).
• +In der Subgruppe mit fehlender PD-L1 Expression (PD-L1 TC < 1 %) war die PFS-HR 0,73; 95 %-KI: 0,48, 1,11.
• +Für die untersuchten Subgruppen mit positiver PD-L1 Expression (PD-L1 TC ≥1%) und der Subgruppe mit nicht evaluierbarer PD-L1 Expression (PD-L1 TC unbekannt) wurden folgende Resultate ermittelt: PD-L1 TC ≥1 % HR: 0,46; 95 %-KI: 0,33, 0,64; PD-L1 TC 1 bis < 25 % HR: 0,49; 95 %-KI:0,30, 0,80; PD-L1 TC ≥25 % HR: 0,41; 95 %-KI: 0,26, 0,65; PD-L1 TC unbekannt HR: 0,59; 95 %-KI: 0,42, 0,83).
• -In der Subgruppe mit fehlender PD-L1 Expression (PD-L1 TC < 1 %) war die OS-HR 1.36; 95 %-KI: 0.79, 2.34.
• +In der Subgruppe mit fehlender PD-L1 Expression (PD-L1 TC < 1 %) war die OS-HR 1.36; 95 %-KI: 0,79, 2,34.
• -Zum Zeitpunkt des DCO am 14. August 2023 betrug die Reife in Bezug auf das Gesamtüberleben (OS) 28,6% (212 OS Ereignisse). In der Subgruppe PD-L1 TC <1% der mITT-Population waren 27 Patienten (22,1%) im Imfinzi + Chemotherapie-Arm und 39 Patienten (31,2%) im Placebo + Chemotherapie-Arm verstorben. In der Subgruppe PD-L1 TC ≥1% waren 72 (29,5%) und 74 (29,7%) Patienten im jeweiligen Studienarm verstorben.
• +Zum Zeitpunkt des DCO am 14. August 2023 betrug die Reife in Bezug auf das Gesamtüberleben (OS) 28,6 % (212 OS Ereignisse). In der Subgruppe PD-L1 TC < 1 % der mITT-Population waren 27 Patienten (22,1 %) im Imfinzi + Chemotherapie-Arm und 39 Patienten (31,2 %) im Placebo + Chemotherapie-Arm verstorben. In der Subgruppe PD-L1 TC ≥1 % waren 72 (29,5 %) und 74 (29,7 %) Patienten im jeweiligen Studienarm verstorben.
• -·Imfinzi 1500 mg und je nach Wahl des Prüfarztes entweder Carboplatin (AUC 5 oder 6 mg/mL/min) oder Cisplatin (75-80 mg/m2) an Tag 1 und Etoposid (80-100 mg/m2) intravenös an den Tagen 1, 2 und 3 jedes 21-tägigen Zyklus über 4 Zyklen, gefolgt von Imfinzi 1500 mg alle 4 Wochen, bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität
• +·Imfinzi 1500 mg und je nach Wahl des Prüfarztes entweder Carboplatin (AUC 5 oder 6 mg/ml/min) oder Cisplatin (75-80 mg/m2) an Tag 1 und Etoposid (80-100 mg/m2) intravenös an den Tagen 1, 2 und 3 jedes 21-tägigen Zyklus über 4 Zyklen, gefolgt von Imfinzi 1500 mg alle 4 Wochen, bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität
• -In der primären Analyse der Studie zeigte sich eine statistisch signifikante Verbesserung des OS unter Imfinzi + Chemotherapie vs. Chemotherapie allein [HR=0,73 (95 %-KI: 0.591, 0.909), p=0,0047]. Das mediane Gesamtüberleben betrug in der Imfinzi + Chemotherapie-Gruppe 13,0 Monate (95 %-KI: 11.5, 14.8) und in der Chemotherapie-Gruppe10,3 Monate (95 %-KI: 9.3, 11.2). 336 Patienten (155 (57,8 %) in der Imfinzi + Chemotherapie-Gruppe und 181 (67,3 %) in der Chemotherapie-Gruppe) waren verstorben. Das Gesamtüberleben nach 12 resp. 18 Monaten betrug 53,7 % resp. 33,9 % in der Imfinzi + Chemotherapie-Gruppe und 39,8 % resp. 24,7 % in der Chemotherapie-Gruppe.
• +In der primären Analyse der Studie zeigte sich eine statistisch signifikante Verbesserung des OS unter Imfinzi + Chemotherapie vs. Chemotherapie allein [HR=0,73 (95 %-KI: 0.591, 0.909), p = 0,0047]. Das mediane Gesamtüberleben betrug in der Imfinzi + Chemotherapie-Gruppe 13,0 Monate (95 %-KI: 11.5, 14.8) und in der Chemotherapie-Gruppe10,3 Monate (95 %-KI: 9.3, 11.2). 336 Patienten (155 (57,8 %) in der Imfinzi + Chemotherapie-Gruppe und 181 (67,3 %) in der Chemotherapie-Gruppe) waren verstorben. Das Gesamtüberleben nach 12 resp. 18 Monaten betrug 53,7 % resp. 33,9 % in der Imfinzi + Chemotherapie-Gruppe und 39,8 % resp. 24,7 % in der Chemotherapie-Gruppe.
• -Unter Imfinzi + Chemotherapie war eine Verbesserung des PFS vs. Chemotherapie allein festzustellen [HR=0,78 (95%-KI: 0.645, 0.936) nominaler p-Wert=0,0078]. 459 Patienten (226 (84,3 %) in der Imfinzi + Chemotherapie-Gruppe und 233 (86,6 %) in der Chemotherapie-Gruppe) waren progredient oder verstorben. Das mediane PFS war 5,1 Monate in der Imfinzi + Chemotherapie-Gruppe und 5,4 Monate in der Chemotherapie-Gruppe. Das PFS nach 6 Monaten betrug 45,4 % in der Imfinzi + Chemotherapie-Gruppe und 45,6 % in Chemotherapie-Gruppe. Das PFS nach 12 Monaten betrug 17,5 % in der Imfinzi + Chemotherapie-Gruppe und 4,7 % in der Chemotherapie-Gruppe.
• +Unter Imfinzi + Chemotherapie war eine Verbesserung des PFS vs. Chemotherapie allein festzustellen [HR=0,78 (95%-KI: 0.645, 0.936) nominaler p-Wert = 0,0078]. 459 Patienten (226 (84,3 %) in der Imfinzi + Chemotherapie-Gruppe und 233 (86,6 %) in der Chemotherapie-Gruppe) waren progredient oder verstorben. Das mediane PFS war 5,1 Monate in der Imfinzi + Chemotherapie-Gruppe und 5,4 Monate in der Chemotherapie-Gruppe. Das PFS nach 6 Monaten betrug 45,4 % in der Imfinzi + Chemotherapie-Gruppe und 45,6 % in Chemotherapie-Gruppe. Das PFS nach 12 Monaten betrug 17,5 % in der Imfinzi + Chemotherapie-Gruppe und 4,7 % in der Chemotherapie-Gruppe.
• -Die demographischen Daten und Erkrankungsmerkmale zu Studienbeginn waren in den beiden Studienarmen ausgewogen (341 Patienten in Arm 1 und 344 Patienten in Arm 2). Zu Studienbeginn wies die Gesamtpopulation der Studie folgende demographische Merkmale auf: männlich (50,4 %), Alter <65 Jahre (53,3 %), weiss (37,2 %), asiatisch (56,4 %), schwarz oder afroamerikanisch (2,0 %), andere (4,2 %), nichthispanisch oder -lateinamerikanisch (93,1 %), ECOG PS 0 (49,1 %) vs. PS 1 (50,9 %), Lokalisation des Primärtumors intrahepatisches Cholangiokarzinom (55,9 %), extrahepatisches Cholangiokarzinom (19,1 %) und Gallenblasenkarzinom (25,0 %), Krankheitsstatus rezidiviert (19,1 %) vs. initial nicht resezierbar (80,7 %), metastasiert (86,0 %) vs. lokal fortgeschritten (13,9 %).
• -Die Studie zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des OS und des PFS bei einer vorab geplanten Zwischenanalyse basierend auf einer Lan-DeMets-Alpha-Spending-Funktion mit O'Brien-Fleming-Grenze und der tatsächlichen Anzahl an beobachteten Ereignissen (Lan und DeMets, 1983) [HR=0,80 (95%-KI: 0,66, 0,97), p=0,021 für das OS und HR=0,75 (95%-KI: 0,63, 0,89), p=0,001 für das PFS]. Die Reife in Bezug auf das OS betrug 61,9 %, und die Reife in Bezug auf das PFS betrug 83,6 %. Die Ergebnisse dieser Analyse für das PFS sind in Tabelle 5 aufgeführt.
• +Die demographischen Daten und Erkrankungsmerkmale zu Studienbeginn waren in den beiden Studienarmen ausgewogen (341 Patienten in Arm 1 und 344 Patienten in Arm 2). Zu Studienbeginn wies die Gesamtpopulation der Studie folgende demographische Merkmale auf: männlich (50,4 %), Alter < 65 Jahre (53,3 %), weiss (37,2 %), asiatisch (56,4 %), schwarz oder afroamerikanisch (2,0 %), andere (4,2 %), nichthispanisch oder -lateinamerikanisch (93,1 %), ECOG PS 0 (49,1 %) vs. PS 1 (50,9 %), Lokalisation des Primärtumors intrahepatisches Cholangiokarzinom (55,9 %), extrahepatisches Cholangiokarzinom (19,1 %) und Gallenblasenkarzinom (25,0 %), Krankheitsstatus rezidiviert (19,1 %) vs. initial nicht resezierbar (80,7 %), metastasiert (86,0 %) vs. lokal fortgeschritten (13,9 %).
• +Die Studie zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des OS und des PFS bei einer vorab geplanten Zwischenanalyse basierend auf einer Lan-DeMets-Alpha-Spending-Funktion mit O'Brien-Fleming-Grenze und der tatsächlichen Anzahl an beobachteten Ereignissen (Lan und DeMets, 1983) [HR = 0,80 (95%-KI: 0,66, 0,97), p=0,021 für das OS und HR=0,75 (95%-KI: 0,63, 0,89), p=0,001 für das PFS]. Die Reife in Bezug auf das OS betrug 61,9 %, und die Reife in Bezug auf das PFS betrug 83,6 %. Die Ergebnisse dieser Analyse für das PFS sind in Tabelle 5 aufgeführt.
• +Muskelinvasiver Blasenkrebs (MIBC) – NIAGARA-Studie
• +NIAGARA war eine randomisierte, offene, multizentrische Phase-III-Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit von neoadjuvantem Imfinzi in Kombination mit Gemcitabin und Cisplatin, gefolgt von adjuvanter Imfinzi-Monotherapie bei Patienten mit MIBC. In der Studie wurden 1063 für Cisplatin geeignete Patienten mit klinischem Tumorstadium T2-T4aN0/1M0 randomisiert, die für eine radikale Zystektomie in Frage kamen und zuvor keine systemische Chemotherapie oder immunvermittelte Therapie zur Behandlung von MIBC erhalten hatten. Es konnten Patienten mit angemessener (Kreatinin-Clearance [CrCl] ≥60 ml/min) oder grenzwertiger Nierenfunktion (CrCl ≥40 ml/min bis < 60 ml/min) teilnehmen. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit ausschliesslich nichturothelialer Histologie, mit jedweder kleinzelligen Histologie und mit primärem Nicht-Blasen-Krebs (d.h. Harnleiter, Harnröhre oder Nierenbecken) des Urothels, mit aktiver oder früher dokumentierter Autoimmunerkrankung, aktiver Tuberkulose oder Hepatitis B oder C oder HIV-Infektion oder Einnahme von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis von Durvalumab mit Ausnahme von systemischen Kortikosteroiden, wenn in physiologischen Dosen oder als Prämedikation verwendet.
• +Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach klinischem Tumorstadium T2N0 vs. > T2N0 (einschliesslich T2N1, T3 und T4a), Nierenfunktion (angemessene Nierenfunktion: CrCl ≥60 mlL/min vs. grenzwertige Nierenfunktion: CrCl ≥40 ml/min und < 60 ml/min), und PD-L1-Expressionsstatus (hoch vs. niedrig/negativ).
• +Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 auf perioperatives Imfinzi mit neoadjuvanter Chemotherapie (Arm 1) oder neoadjuvante Chemotherapie allein (Arm 2) randomisiert.
• +·Arm 1 (Imfinzi + Chemotherapie): Imfinzi 1500 mg + Gemcitabin 1000 mg/m² und Cisplatin 70 mg/m² alle 3 Wochen für 4 Zyklen vor der Operation, gefolgt von Imfinzi 1500 mg alle 4 Wochen für bis zu 8 Zyklen nach der Operation, oder
• +·Arm 2 (Chemotherapie): Gemcitabin 1000 mg/m² und Cisplatin 70 mg/m² alle 3 Wochen für 4 Zyklen vor der Operation, ohne postoperative Behandlung.
• +Patienten mit grenzwertiger Nierenfunktion erhielten eine geteilte Dosis Cisplatin von 35 mg/m² an den Tagen 1 und 8 eines jeden Zyklus.
• +Eine RECIST-1.1-Tumorbeurteilung wurde zu Studienbeginn und nach Abschluss der neoadjuvanten Therapie (vor der Operation) durchgeführt. Nach der Operation wurden in den ersten 24 Monaten alle 12 Wochen, dann 36 Monate lang alle 24 Wochen und danach bis zur Krankheitsprogression, zum Ende der Studie oder zum Tod alle 52 Wochen RECIST-1.1-Tumorbeurteilungen durchgeführt.
• +Die primären Endpunkte waren pathologisch vollständiges Ansprechen (pathological complete response; pCR) durch verblindete zentrale pathologische Überprüfung und ereignisfreies Überleben (event-free survival; EFS), was eine Beurteilung durch verblindete unabhängige zentrale Überprüfung (BICR) einschloss. Der wichtigste sekundäre Endpunkt war das Gesamtüberleben (overall survival; OS).
• +Die demografischen Daten und die Merkmale der Erkrankung zu Studienbeginn waren zwischen den 533 Patienten in Arm 1 und den 530 Patienten in Arm 2 grundsätzlich gut ausgeglichen. Die demografischen Daten zu Studienbeginn waren wie folgt: männlich (81,8 %), Alter < 65 Jahre (46,9 %), weiss (67 %), asiatisch (27,9 %), hispanisch oder lateinamerikanisch (8,0 %), schwarz oder afroamerikanisch (0,9 %), andere (0,8 %), und ECOG PS 0 (78,4 %) vs. PS 1 (21,6 %). Die Merkmale der Erkrankung waren wie folgt: Tumorstadium T2N0 (40,3 %) und > T2N0a (59,7 %), regionale Lymphknoten N0 (94,5 %) und N1 (5,5 %), angemessene Nierenfunktion (81,1 %) und grenzwertige Nierenfunktion (18,9 %) und PD-L1-Expressionsstatus hoch (73,1 %) und niedrig/negativ (26,9 %). Zu den histologischen Subtypen gehörten Urothelkarzinom (84,5 %), Urothelkarzinom mit Plattenepithel-Differenzierung (8,2 %), Urothelkarzinom mit varianter Histologie (5,0 %) und Urothelkarzinom mit glandulärer Differenzierung (2,4 %).
• +In der zweiten präspezifizierten Zwischenanalyse zeigte die Studie eine statistisch signifikante Verbesserung des Überlebens im Imfinzi+Chemotherapie-Arm im Vergleich zum Chemotherapie-Arm [HR = 0,68 (95%-KI: 0,56; 0,82), p < 0,0001]. Die Studie zeigte auch eine statistisch signifikante Verbesserung des OS im Imfinzi+Chemotherapie-Arm im Vergleich zum Chemotherapie-Arm [HR = 0,75 (95%-KI: 0,59; 0.93), p = 0,0106]. Eine numerische Verbesserungder pCR-Raten ,welche jedoch nicht statistisch signifikant war, wurde im Imfinzi + Chemotherapie-Arm [Ansprechrate = 37,3 % (95%-KI: 33,2; 41,6)] im Vergleich zum Chemotherapie-Arm [Ansprechrate = 27,5 % (95%-KI: 23.8, 31.6)] beobachtet. Siehe Tabelle 6.
• +Tabelle 6: Wirksamkeitsergebnisse der NIAGARA-Studie
• + Imfinzi + Chemotherapie (n = 533) Chemotherapie (n = 530)
• +EFSa
• +Anzahl der Ereignisse (%) 187 (35,1) 246 (46,4)
• +Medianes EFS (Monate) (95% KI)b NR (NR; NR) 46,1 (32,2; NR)
• +HR (95% KI)c 0,68 (0,56; 0,82)
• +2-seitiger p-Wertd,e <0,0001
• +EFS nach 24 Monaten (%) (95% KI)b 67,8 (63,6; 71,7) 59,8 (55,4; 64,0)
• +pCRf
• +Anzahl der Patienten mit Ansprechen 199 146
• +Ansprechrate, % (95% KI)g 37,3 (33,2; 41,6) 27,5 (23,8; 31,6)
• +Odds Ratio (95% KI)h 1,60 (1,23; 2,09)
• +OSa
• +Anzahl Ereignisse (%) 136 (25,5) 169 (31,9)
• +Medianes OS (Monate) (95% KI)b NR (NR; NR) NR (NR; NR)
• +HR (95% KI)c 0,75 (0,59; 0,93)
• +2seitiger p-Wertd,e 0,0106
• +OS nach 24 Monaten (%) (95% KI)b 82,2 (78,7; 85,2) 75,2 (71,3; 78.8)
• +
• +a Die Ergebnisse basieren auf einer vordefinierten Zwischenanalyse (DCO: 29. April 2024), die 68 Monate nach Beginn der Studie durchgeführt wurde.
• +b Berechnet mittels der Kaplan-Meier-Methode.
• +c Basierend auf einem stratifizierten Cox-Proportional-Hazard-Modell mit Tumorstadium [T2N0 vs. > T2N0], Nierenfunktion [angemessen vs. grenzwertig] und PD-L1-Status [hoch vs. niedrig/negativ] als Stratifikationsfaktoren.
• +d Basierend auf dem stratifizierten Log-Rank-Test mit Tumorstadium [T2N0 vs. > T2N0], Nierenfunktion [angemessen vs. grenzwertig] und PD-L1-Status [hoch vs. niedrig/negativ] als Stratifikationsfaktoren.
• +e Die Grenze für die Erklärung der statistischen Signifikanz für die primären Wirksamkeitsendpunkte pCR-Rate, EFS und den wichtigsten sekundären Endpunkt OS wurde durch ein multiples Testverfahren mit einer alpha-exhaustiven Recycling-Strategie bestimmt. Das Alpha, das bei der Zwischenanalyse dem EFS und OS zugeordnet wurde, basierte auf einer Lan-DeMets Alpha-Ausgabefunktion mit O'Brien-Fleming-Ansatz. (pCR = 0,001, EFS = 0,0412, OS = 0,0154, 2-seitig).
• +f Basierend auf einer aktualisierten, deskriptiven Analyse des primären Endpunkts. Bei der früheren vorspezifizierten abschliessenden Analyse der pCR (DCO: 14. Jan. 2022) wurde eine numerische Verbesserung der pCR-Raten in dem Imfinzi+Chemotherapie-Arm [Ansprechrate = 33,8 % (95%-KI: 29,8; 38,0)] im Vergleich zum Chemotherapie-Arm [Ansprechrate = 25,8 % (95%-KI: 22,2; 29,8)] [Odds Ratio 1,49 (95%-KI: 1,14; 1,96), p = 0,0038] beobachtet.
• +g Das KI wurde mit der Clopper-Pearson-Methode berechnet.
• +h Ermittelt durch logistische Regression, bereinigt um die Stratifikationsfaktoren (Nierenfunktion [angemessen vs. grenzwertig], Tumorstadium [T2N0 vs. > T2N0] und PD-L1-Status [hoch vs. niedrig/negativ] per IVRS).
• +KI = Konfidenzintervall, HR = Hazard Ratio, NR = Nicht erreicht
• +
• -Steady State wurde nach ca. 16 Wochen erreicht. Basierend auf der Analyse der PK-Population, die 1878 Patienten im Dosierungsbereich von 10 mg/kg Q2W, 15 mg/kg Q3W und 20 mg/kg Q4W, umfasste, lag das Verteilungsvolumen (Vd) des geometrisch mittleren Steady States bei 5,64 l.
• +Steady State wurde nach ca. 16 Wochen erreicht. Basierend auf der Analyse der PK-Population, die 1878 Patienten im Dosierungsbereich von 10 mg/kg Q2W, 15 mg/kg Q3W und 20 mg/kg Q4W, umfasste, lag das Verteilungsvolumen (Vd) des geometrisch mittleren Steady State bei 5,64 l.
• -Die Durvalumab-Clearance (CL) nahm mit der Zeit ab und führte zu einer Clearance des geometrischen mittleren Steady States (CLss) von 8,16 ml/h an Tag 365; die CLss-Abnahme wurde nicht als klinisch relevant eingestuft. Die terminale Halbwertszeit (t½), basierend auf der Baseline-CL, betrug ungefähr 18 Tage. Die Elimination erfolgt primär durch Proteinkatabolismus über das retikuloendotheliale System oder durch Elimination des Antikörper-Zielprotein-Komplexes.
• +Die Durvalumab-Clearance (CL) nahm mit der Zeit ab und führte zu einer Clearance des geometrischen mittleren Steady States (CLss) von 8,16 ml/h an Tag 365; die CLss-Abnahme wurde nicht als klinisch relevant eingestuft. Die terminale Halbwertszeit (t1/2), basierend auf der Baseline-CL, betrug ungefähr 18 Tage. Die Elimination erfolgt primär durch Proteinkatabolismus über das retikuloendotheliale System oder durch Elimination des Antikörper-Zielprotein-Komplexes.
• -Im Kühlschrank (2-8°C) lagern.
• +Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.
• -März 2025
• +April 2025