• -Prevymis ist zur Prophylaxe von Cytomegalovirus-(CMV)-Infektionen oder -Erkrankungen bei erwachsenen, CMV-seropositiven Empfängern [R+] einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSZT) indiziert.
• +CMV-Prophylaxe bei Empfängern eines hämatopoetischen Stammzelltransplantats (HSZT)
• +Prevymis ist zur Prophylaxe von Cytomegalovirus-(CMV)-Infektionen oder -Erkrankungen bei erwachsenen, CMV-seropositiven Empfängern [R+] eines allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantats indiziert.
• +CMV-Prophylaxe bei Nierentransplantatempfängern
• +Prevymis ist zur Prophylaxe der CMV-Erkrankung bei erwachsenen Nierentransplantatempfängern mit hohem Risiko (CMV-seropositiver Spender/CMV-seronegativer Empfänger [D+/R-]) indiziert.
• -Die empfohlene Dosis Prevymis beträgt 480 mg einmal täglich. Die Gabe von Prevymis ist nach der HSZT zu beginnen. Die Gabe von Prevymis kann am Tag der Transplantation und bis spätestens 28 Tage nach der Transplantation gestartet werden. Die Gabe von Prevymis kann vor oder nach dem Einwachsen der Stammzellen (Engraftment) begonnen werden. Die Behandlung mit Prevymis wird bis 100 Tage nach der Transplantation weitergeführt. Prevymis Infusionslösung, die Hydroxypropylbetadex enthält, sollte nur bei Patienten angewendet werden, die keine orale Therapie einnehmen können. Patienten sollten auf orales Prevymis umgestellt werden, sobald sie in der Lage sind, orale Medikamente einzunehmen. Siehe Abschnitt «Pharmakokinetik» von Letermovir nach i.v. und oraler Verabreichung.
• +Die Behandlung mit Prevymis sollte von einem Arzt eingeleitet werden, der über Erfahrung in der Behandlung von Patienten verfügt, die eine allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation oder eine Nierentransplantation erhalten haben.
• +Übliche Dosierung
• +Die empfohlene Dosis Prevymis beträgt 480 mg einmal täglich.
• +HSZT
• +Die Gabe von Prevymis ist nach der HSZT zu beginnen. Die Gabe von Prevymis kann am Tag der Transplantation und bis spätestens 28 Tage nach HSZT gestartet werden. Die Gabe von Prevymis kann vor oder nach dem Einwachsen der Stammzellen (Engraftment) begonnen werden. Die Behandlung mit Prevymis wird bis 100 Tage nach HSZT weitergeführt. Zusätzlich gibt es klinische Daten über die Gabe von Prevymis bis 200 Tage nach HSZT bei Patienten mit einem Risiko für eine späte CMV-Infektion und -Erkrankung (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Nierentransplantation
• +Prevymis sollte am Tag der Transplantation und bis spätestens 7 Tage nach der Nierentransplantation begonnen und bis 200 Tage nach der Transplantation fortgesetzt werden.
• +Dosierungshinweise
• +Prevymis Infusionslösung, die Hydroxypropylbetadex enthält, sollte nur bei Patienten angewendet werden, die keine orale Therapie einnehmen können. Patienten sollten auf orales Prevymis umgestellt werden, sobald sie in der Lage sind, orale Medikamente einzunehmen. Siehe Abschnitt «Pharmakokinetik» von Letermovir nach i.v. und oraler Verabreichung.
• +Dosierungsanpassung
• +
• -Bei Patienten mit einer Kreatininclearance >10 ml/min ist keine Dosisanpassung von Prevymis erforderlich (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»). Es liegen keine Daten bei Patienten mit Nierenerkrankung im Endstadium (KrCl unter 10 ml/min) oder Dialysepatienten vor, so dass keine Dosierungsempfehlungen möglich sind. Prevymis Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält Hydroxypropylbetadex. Die erwartete klinische Exposition gegenüber Hydroxypropylbetadex bei intravenös verabreichtem Letermovir beträgt ca. 3600 mg/Tag bei einer Letermovirdosis von 480 mg. Bei Patienten mit einer eingeschränkten Nierenfunktion (Kreatininclearance <50 ml/min), die Prevymis Infusionslösung erhalten, könnte eine Akkumulation von Hydroxypropylbetadex auftreten. Bei diesen Patienten ist eine engmaschige Überprüfung der Serumkreatininspiegel erforderlich.
• +Bei Patienten mit einer Kreatininclearance >10 ml/min ist keine Dosisanpassung von Prevymis erforderlich (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
• +Es liegen keine Daten bei Patienten mit Nierenerkrankung im Endstadium (KrCl unter 10 ml/min) oder Dialysepatienten vor, so dass keine Dosierungsempfehlungen möglich sind.
• +Prevymis Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält Hydroxypropylbetadex. Die erwartete klinische Exposition gegenüber Hydroxypropylbetadex bei intravenös verabreichtem Letermovir beträgt ca. 3600 mg/Tag bei einer Letermovirdosis von 480 mg. Bei Patienten mit einer eingeschränkten Nierenfunktion (Kreatininclearance <50 ml/min), die Prevymis Infusionslösung erhalten, könnte eine Akkumulation von Hydroxypropylbetadex auftreten. Bei diesen Patienten ist eine engmaschige Überprüfung der Serumkreatininspiegel erforderlich.
• -Von den 373 in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-3-Studie mit Prevymis behandelten Patienten (P001) waren 56 (15,0%) 65 Jahre und älter. Die Sicherheit und Wirksamkeit waren bei älteren und jüngeren Patienten ähnlich. Eine altersentsprechende Dosisanpassung von Prevymis ist nicht erforderlich.
• +Von den 373 in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-3-Studie mit Prevymis behandelten Probanden (P001) waren 56 (15,0%) 65 Jahre und älter. Von den 144 Probanden, die in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-3-Studie (P040) mit Prevymis behandelt wurden, waren 32 (22,2%) 65 Jahre oder älter. Von den 292 Probanden, die in einer randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten Phase-3-Studie (P002) mit Prevymis behandelt wurden, waren 48 (16,4%) 65 Jahre oder älter. Die Sicherheit und Wirksamkeit waren bei älteren und jüngeren Probanden in jeder Studie ähnlich. Eine altersentsprechende Dosisanpassung von Prevymis ist nicht erforderlich.
• -Überwachung der CMV-DNA
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Letermovir wurden bei Patienten mit einem negativen CMV-DNA-Testergebnis vor Einleitung der Prophylaxe nachgewiesen. Die CMV-DNA wurde wöchentlich bis Woche 14 nach Transplantation kontrolliert und anschliessend alle 2 Wochen bis Woche 24. Im Falle einer klinisch signifikanten CMV-DNA-ämie oder einer CMV-Erkrankung wurde die Prophylaxe mit Letermovir beendet und eine Standardversorgung mit einer präemptiven Therapie (PET) oder eine Behandlung eingeleitet. Bei den Patienten, bei denen eine Letermovir-Prophylaxe eingeleitet wurde und deren CMV-DNA-Test anschliessend positiv war, konnte die Prophylaxe fortgesetzt werden, wenn die Kriterien für eine PET nicht erfüllt waren.
• +Überwachung der CMV-DNA bei HSZT-Empfängern
• +In einer Phase-3-Studie (P001), wurden bei HSZT-Patienten mit einem negativen CMV-DNA-Testergebnis die Sicherheit und Wirksamkeit von Letermovir vor Einleitung der Prophylaxe nachgewiesen. Die CMV-DNA wurde wöchentlich bis Woche 14 nach Transplantation kontrolliert und anschliessend alle 2 Wochen bis Woche 24. Im Falle einer klinisch signifikanten CMV-DNA-ämie oder einer CMV-Erkrankung wurde die Prophylaxe mit Letermovir beendet und eine Standardversorgung mit einer präemptiven Therapie (PET) oder eine Behandlung eingeleitet. Bei den Patienten, bei denen eine Letermovir-Prophylaxe eingeleitet wurde und deren CMV-DNA-Test anschliessend positiv war, konnte die Prophylaxe fortgesetzt werden, wenn die Kriterien für eine PET nicht erfüllt waren.
• -Das potenzielle Risiko für den Menschen ist unbekannt. Prevymis sollte während der Schwangerschaft nicht verabreicht werden, es sei denn dies ist eindeutig erforderlich.
• +Prevymis wird während einer Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Empfängnisverhütung verwenden, nicht empfohlen.
• -Es ist nicht bekannt, ob Letermovir beim Menschen in die Muttermilch übergeht, die Milchbildung beeinflusst oder Auswirkungen auf das gestillte Kind hat.
• -Bei Verabreichung an laktierende Ratten war Letermovir in der Milch nachweisbar, hatte aber keine Auswirkungen auf das Wachstum und die Entwicklung der gesäugten Jungtiere. Der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau sind bei einer Entscheidung zu berücksichtigen.
• +Es ist nicht bekannt, ob Letermovir beim Menschen in die Muttermilch übergeht.
• +Bei Verabreichung an laktierende Ratten war Letermovir in der Milch nachweisbar.
• +Ein Risiko für Neugeborene/Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden. Der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau sind bei einer Entscheidung zu berücksichtigen.
• -Prevymis kann einen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen haben. Bei einigen Patienten wurde während der Behandlung mit Prevymis Ermüdung und Kopfschmerzen berichtet, was die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen beeinträchtigen kann (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Prevymis kann einen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen haben. Bei einigen Patienten wurde während der Behandlung mit Prevymis Ermüdung, Vertigo und Kopfschmerzen berichtet, was die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen beeinträchtigen kann (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Erfahrungen aus klinischen Prüfungen
• -Die Sicherheit von Prevymis wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-3-Studie (P001) beurteilt, in der 565 Patienten randomisiert und bis Woche 14 nach der Transplantation mit Prevymis (N=373) oder Placebo (N=192) behandelt und bis Woche 24 nach der Transplantation einer Nachbeobachtung der Sicherheit unterzogen wurden (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
• -Häufig auftretende unerwünschte Ereignisse
• -Die Häufigkeit von unerwünschten Ereignissen (unabhängig von der vom Prüfer bewerteten Kausalität), die bei mindestens 10% der Probanden der Prevymis-Gruppe und bei einer Häufigkeit, die mindestens 2% höher ist als die von Placebo, aufgetreten ist, ist in Tabelle 2 nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeit ist wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000).
• -Tabelle 2: Studie P001 Unerwünschte Ereignisse in ≥10% der Prevymis-behandelten HSZT-Empfänger mit einer Häufigkeit, mindestens 2% grösser als Placebo.
• -Häufigkeit Unerwünschte Ereignisse
• +Erfahrung aus klinischen Studien
• +Prophylaxe bis Woche 14 (~100 Tage) nach HSZT
• +Die Sicherheit von Prevymis wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-3-Studie (P001) beurteilt, in der 565 Probanden randomisiert und bis Woche 14 nach HSZT mit Prevymis (N=373) oder Placebo (N=192) behandelt und bis Woche 24 nach HSZT einer Nachbeobachtung der Sicherheit unterzogen wurden (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
• +Das Studienmedikament wurde in 4,8% der Prevymis-Probanden aufgrund einer unerwünschten Wirkung abgesetzt. Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen, die zum Absetzen des Studienmedikaments führten, waren Übelkeit (1,6%), Erbrechen (0,8%) und Abdominalschmerzen (0,5%).
• +Prophylaxe von Woche 14 (~100 Tage) bis Woche 28 (~200 Tage) nach HSZT
• +Die Sicherheit von Prevymis wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-3-Studie (P040) bewertet, in der 218 Probanden, die eine Prevymis-Prophylaxe bis ~100 Tage nach HSZT abgeschlossen hatten, randomisiert einer Behandlung mit Prevymis (N=144) oder Placebo (N=74) bis Woche 28 (~200 Tage) nach HSZT zugeteilt und hinsichtlich der Sicherheit bis Woche 48 nach HSZT nachbeobachtet wurden. Die gemeldeten unerwünschten Wirkungen stimmten mit dem Sicherheitsprofil von Prevymis, wie in Studie P001 beschrieben, überein.
• +Erwachsene Nierentransplantatempfänger [D+/R-]
• +Die Sicherheit von Prevymis wurde in einer randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten Phase-3-Studie (P002) bewertet, in der 589 Probanden bis Woche 28 nach Transplantation mit Prevymis (N = 292) oder Valganciclovir (N = 297) behandelt wurden.
• +Unerwünschte Wirkungen wurden während der Behandlungsphase und in den zwei Wochen nach Abschluss/Abbruch der Behandlung gesammelt. Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden bei Patienten unter Prevymis in den klinischen Studien identifiziert. Die unerwünschten Wirkungen sind in Tabelle 2 nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000).
• +Tabelle 2: Mit Prevymis identifizierte unerwünschte Wirkungen (Studie P001, P040 und P002).
• +Häufigkeit Unerwünschte Wirkungen
• +Erkrankungen des Immunsystems
• +Gelegentlich Überempfindlichkeit
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• +Gelegentlich Verminderter Appetit
• -sehr häufig Kopfschmerzen (14% vs. 9% Placebo)
• -Erkrankungen der Atemwege
• -sehr häufig Husten (14% vs. 10% Placebo)
• +Gelegentlich Dysgeusie, Kopfschmerzen
• +Störungen des Ohrs und Labyrinths
• +Gelegentlich Vertigo
• -sehr häufig Übelkeit (27% vs. 23% Placebo), Diarrhö (26% vs. 24% Placebo), Erbrechen (19% vs. 14% Placebo), Abdominalschmerzen (12% vs. 9% Placebo)
• +Häufig Übelkeit, Diarrhö, Erbrechen
• +Gelegentlich Abdominalschmerzen
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• +Gelegentlich Erhöhte Alaninaminotransferase, erhöhte Aspartataminotransferase
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• +Gelegentlich Muskelspasmen
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• +Gelegentlich Erhöhtes Kreatinin im Blut
• -häufig Ermüdung (13% vs. 11% Placebo), periphes Ödem (14% vs. 9% Placebo)
• +Gelegentlich Ermüdung, peripheres Ödem
• -Insgesamt stellten ähnliche Anteile der Probanden in beiden Gruppen die Studienmedikation aufgrund eines unerwünschten Ereignisses ein (13% der Prevymis Patienten vs. 12% der Placebo Patienten). Das am häufigsten gemeldete unerwünschte Ereignis, das zum Abbruch der Studie führte, war Übelkeit, die bei 2% der Prevymis Patienten und 1% der Placebo Patienten auftrat.
• -Die Frequenz der kardialen Ereignisse (unabhängig von der vom Prüfer bewerteten Kausalität) war bei den Probanden, die Prevymis erhielten, höher (13%) als bei den Probanden, die Placebo erhielten (6%). Die häufigsten kardialen Ereignisse waren Tachykardie (berichtet in 4% der Prevymis-Patienten und in 2% der Placebo-Patienten) und Vorhofflimmern (berichtet in 3% der Prevymis-Patienten und in 1% der Placebo-Patienten). Unter den 6 Probanden, die eine oder mehrere kardiale Ereignisse hatten, wiesen 85% der Prevymis- und 92% der Placebo-Patienten Ereignisse auf, die als leicht oder mittelmässig eingestuft wurden.
• -Beschreibung ausgewählter unerwünschter Reaktionen
• -Unter Prevymis wurde bei einem Patienten über Überempfindlichkeit als nicht schwerwiegende unerwünschte Reaktion berichtet.
• +In der Studie P001 war die Rate der kardialen Ereignisse (unabhängig von der vom Prüfarzt bewerteten Kausalität) bei den Probanden, die Prevymis erhielten, höher (13%) als bei den Probanden, die Placebo erhielten (6%). Die häufigsten kardialen Ereignisse waren Tachykardie (berichtet für 4% der Prevymis-Probanden und für 2% der Placebo-Probanden) und Vorhofflimmern (berichtet für 3% der Prevymis-Probanden und für 1% der Placebo-Probanden). Unter den 6 Probanden, die ein oder mehrere kardiale Ereignisse hatten, wiesen 85% der Prevymis- und 92% der Placebo-Probanden Ereignisse auf, die als leicht oder mittelgradig eingestuft wurden. In Studie P040 betrug die Rate kardialer unerwünschter Ereignisse (unabhängig von der vom Prüfarzt beurteilten Kausalität) 4% in der Prevymis- und der Placebo-Gruppe; in beiden Gruppen wurde kein kardiales unerwünschtes Ereignis mehr als einmal berichtet.
• +Rezidivierende akute myeloische Leukämie (AML)
• +In Studie P040 wurde rezidivierende AML von Woche 14 bis Woche 28 nach HSZT für 6,3% der Probanden in der Prevymis-Gruppe berichtet, im Vergleich zu 1,4% der Probanden in der Placebo-Gruppe. Von Woche 14 bis Woche 48 nach HSZT wurde rezidivierende AML für 7,6% der Probanden in der Prevymis-Gruppe berichtet, im Vergleich zu 4,1% der Probanden in der Placebo-Gruppe. Keines der Ereignisse wurde vom Prüfarzt als arzneimittelbedingt eingestuft oder führte zum Absetzen von Prevymis. In Studie P001 wurde rezidivierende AML vom Start der Studienmedikation bis Woche 48 nach HSZT für 7,0% der Probanden in der Prevymis-Gruppe berichtet, im Vergleich zu 9,9% der Probanden in der Placebo-Gruppe.
• -Insgesamt war der Anteil der Patienten mit potenziell klinisch signifikanten Veränderungen der Laborwerte (z.B. Hämatologie, Chemie, Nieren- und Leberfunktion) in der Prevymis- und der Placebo-Gruppe ähnlich. Es gab keine Unterschiede in der Inzidenz oder der Zeit bis zum Einwachsen der Stammzellen (Engraftment) zwischen der Prevymisund der Placebo-Gruppe.
• -
• +Insgesamt war der Anteil der Patienten mit potenziell klinisch signifikanten Veränderungen der Laborwerte (z.B. Hämatologie, Chemie, Nieren- und Leberfunktion) in der Prevymis- und der Placebo-Gruppe in Studie P001 ähnlich. Es gab keine Unterschiede in der Inzidenz oder der Zeit bis zum Einwachsen der Stammzellen (Engraftment) zwischen der Prevymis- und der Placebo-Gruppe.
• +Die Rate hämatologischer Laboranomalien war in der Prevymis- und der Placebo-Gruppe in Studie P040 vergleichbar. Eine Verschlechterung der Serumkreatininwerte auf >1,8 mg/dl (Grad 3 oder 4) trat bei 4% der Prevymis- und 0% der Placebo-Probanden auf.
• +Ausgewählte abnorme Laborwerte bei Patienten mit Nierentransplantation der Studie P002, die bis Woche 28 nach der Transplantation gemeldet wurden, sind in der nachstehenden Tabelle aufgeführt.
• +Tabelle 3: Ausgewählte abnorme Laborwerte in der Studie P002
• + Prevymis N=292 Valganciclovir N=297
• +Absolute Neutrophilenzahl (Zellen/µl)
• +<500 2% 7%
• +500 – <750 1% 2%
• +750 – <1000 1% 7%
• +Hämoglobin (g/dl)
• +< 6,5 1% 0%
• +6,5 – <8,0 4% 4%
• +8,0 – <9,5 30% 32%
• +Thrombozyten (Zellen/µl)
• +<25000 0% 0%
• +25000 – <50000 0% 0%
• +50000 – <100000 1% 3%
• +Leukozyten (Zellen/µl)
• +<1000 1% 2%
• +1000 – <2000 5% 16%
• +2000 – <3500 16% 36%
• +Serumkreatinin (mg/dl)
• +> 2,5 22% 21%
• +> 1,5 – 2,5 51% 52%
• +
• +
• -Es liegen keine Erfahrungen zur Überdosierung von Prevymis beim Menschen vor. In klinischen Studien der Phase 1 erhielten 86 gesunde Probanden bis zu 14 Tage Prevymis-Dosen von 720 mg/Tag bis 1'440 mg/Tag. Das Profil der unerwünschten Reaktionen entsprach etwa dem Profil unter der klinischen Dosis von 480 mg/Tag. Es steht kein spezifisches Antidot für den Fall einer Überdosierung von Prevymis zur Verfügung. Bei einer Überdosierung wird empfohlen, den betroffenen Patienten engmaschig auf unerwünschte Reaktionen zu überwachen. Gegebenenfalls muss eine geeignete symptomatische Therapie eingeleitet werden.
• +In klinischen Studien der Phase 1 erhielten 86 gesunde Probanden bis zu 14 Tage Prevymis-Dosen von 720 mg/Tag bis 1'440 mg/Tag. Das Profil der unerwünschten Reaktionen entsprach etwa dem Profil unter der klinischen Dosis von 480 mg/Tag. Es steht kein spezifisches Antidot für den Fall einer Überdosierung von Prevymis zur Verfügung. Bei einer Überdosierung wird empfohlen, den betroffenen Patienten engmaschig auf unerwünschte Reaktionen zu überwachen. Gegebenenfalls muss eine geeignete symptomatische Therapie eingeleitet werden.
• -Die CMV-Gene UL51, UL56 und UL89 kodieren Untereinheiten der CMV-DNA-Terminase. CMV-Mutanten mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Letermovir sind in Zellkultur selektiert worden, und die Mutationen korrespondieren mit pUL51 (P91S), pUL56 (C25F, S229F, V231A, V231L, N232Y, V236A, V236L, V236M, E237D, L241P, T244K, T244R, L254F, L257F, L257I, K258E, F261C, F261L, F261S, Y321C, C325F, C325R, C325W, C325Y, L328V, M329T, A365S, N368D, R369G, R369M, R369S) und pUL89 (N320H, D344E). Die EC50-Werte für die rekombinanten CMV-Mutanten, die diese Substitutionen exprimieren, sind um das 1,6- bis 9'300-Fache höher als beim Wildtyp-Referenzvirus.
• +Die CMV-Gene UL51, UL56 und UL89 kodieren Untereinheiten der CMV-DNA-Terminase. CMV-Mutanten mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Letermovir sind in Zellkultur selektiert worden, und die Mutationen korrespondieren mit pUL51 (P91S, A95V), pUL56 (C25F, S229F, V231A, V231L, N232Y, V236A, V236L, V236M, E237D, L241P, T244K, T244R, L254F, L257F, L257I, K258E, F261C, F261L, F261S, Y321C, C325F, C325R, C325W, C325Y, L328V, M329T, A365S, N368D, R369G, R369M, R369S) und pUL89 (N320H, D344E). Die EC50-Werte für die rekombinanten CMV-Mutanten, die diese Substitutionen exprimieren, sind um das 1,6- bis 9'300-Fache höher als beim Wildtyp-Referenzvirus.
• -In einer Phase-3-Studie (P001) wurde eine DNA-Sequenzanalyse der gesamten kodierenden Regionen von UL56 und UL89 an Proben von 40 mit Letermovir behandelten Patienten der FAS-Population durchgeführt, bei denen es zu Prophylaxeversagen kam und von denen Proben zur Analyse verfügbar waren. Bei zwei Patienten wurden insgesamt 2 Letermovir-Resistenz assoziierte Substitutionen festgestellt, die beide mit pUL56 korrespondieren. Ein Patient hatte die Substitution V236M, der andere E237G. Ein weiterer Patient, der nachweisbare CMV-DNA zu Studienbeginn hatte (und daher nicht in der FAS-Population enthalten war) hatte pUL56 Substitutionen, C325W und R369T, die nach dem Absetzen von Letermovir nachgewiesen wurden.
• +In einer Phase-3-Studie (P001) wurde eine DNA-Sequenzanalyse der gesamten codierenden Regionen von UL56 und UL89 an Proben von 40 mit Letermovir behandelten Patienten der FAS-Population durchgeführt, bei denen es zu Prophylaxeversagen kam und von denen Proben zur Analyse verfügbar waren. Bei zwei Patienten wurden insgesamt 2 Letermovir-Resistenz assoziierte Substitutionen festgestellt, die beide mit pUL56 korrespondieren. Ein Patient hatte die Substitution V236M, der andere E237G. Ein weiterer Patient, der nachweisbare CMV-DNA zu Studienbeginn hatte (und daher nicht in der FAS-Population enthalten war) hatte pUL56 Substitutionen, C325W und R369T, die nach dem Absetzen von Letermovir nachgewiesen wurden.
• +In einer Phase-3-Studie (P040) wurde eine DNA-Sequenzanalyse der gesamten codierenden Regionen von UL51, UL56 und UL89 an Proben von 32 Probanden (unabhängig von der Behandlungsgruppe) durchgeführt, bei denen die Prophylaxe versagte, oder die aufgrund einer CMV-Virämie vorzeitig abbrachen. Es wurden keine mit Letermovir-Resistenz assoziierten Substitutionen oberhalb der validierten Assay-Grenze von 5% nachgewiesen.
• +In einer Phase-3-Studie (P002) wurde eine DNA-Sequenzanalyse der gesamten codierenden Regionen von UL51, UL56 und UL89 an Proben von 52 mit Letermovir behandelten Probanden durchgeführt, bei denen eine CMV-Erkrankung auftrat oder die aufgrund einer CMV-Virämie vorzeitig abbrachen. Es wurden keine Letermovir-Resistenz assoziierten Substitutionen oberhalb der validierten Assay-Grenze von 5% nachgewiesen.
• +
• -Eine Kreuzresistenz mit Arzneimitteln ausserhalb dieser Klasse ist nicht wahrscheinlich. Letermovir ist voll wirksam gegen Viruspopulationen mit Substitutionen, die Resistenz gegen CMV-DNA-Polymerase-Hemmer (Ganciclovir, Cidofovir und Foscarnet) verleihen. Eine Gruppe von rekombinanten CMV-Stämmen mit Substitutionen, die eine Resistenz gegen Letermovir verleihen, sprach vollständig auf Cidofovir, Foscarnet und Ganciclovir an − mit Ausnahme eines rekombinanten Stammes mit der pUL56 E237G-Substitution, die eine 2,1-fache Reduktion der Ganciclovir-Empfindlichkeit gegenüber dem Wildtyp bewirkt.
• +Eine Kreuzresistenz mit Arzneimitteln ausserhalb dieser Klasse ist nicht wahrscheinlich. Letermovir ist voll wirksam gegen Viruspopulationen mit Substitutionen, die Resistenz gegen CMV-DNA-Polymerase-Hemmer (Ganciclovir, Cidofovir und Foscarnet) verleihen. Eine Gruppe von rekombinanten CMV-Stämmen mit Substitutionen, die eine Resistenz gegen Letermovir verleihen, sprach vollständig auf Cidofovir, Foscarnet und Ganciclovir an – mit Ausnahme eines rekombinanten Stammes mit der pUL56 E237G-Substitution, die eine 2,1-fache Reduktion der Ganciclovir-Empfindlichkeit gegenüber dem Wildtyp bewirkt.
• -Zur Beurteilung der Letermovir-Prophylaxe als Präventionsstrategie gegen eine CMV-Infektion oder -Erkrankung wurde die Wirksamkeit von Letermovir in einer multizentrischen, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-3-Studie (P001) mit erwachsenen CMV-seropositiven Empfängern [R+] eines allogenen HSZT untersucht. Die Patienten erhielten per Randomisierung (2:1) entweder Letermovir oder Placebo. Die Randomisierung war nach Studienzentrum und Risiko einer CMV-Reaktivierung (hoch gegenüber niedrig) bei Eintritt in die Studie stratifiziert. Die Letermovir-Therapie wurde nach HSZT (Tag 0-28 nach der Transplantation) eingeleitet und bis Woche 14 nach der Transplantation fortgesetzt. Letermovir wurde entweder oral oder i.v. verabreicht. Bis Woche 24 nach der Transplantation wurden die Patienten im Hinblick auf den primären Wirksamkeitsendpunkt überwacht; bis Woche 48 nach der Transplantation wurde eine kontinuierliche Nachbeobachtung durchgeführt.
• +Prophylaxe bis Woche 14 (~100 Tage) nach HSZT
• +Zur Beurteilung der Letermovir-Prophylaxe als Präventionsstrategie gegen eine CMV-Infektion oder -Erkrankung wurde die Wirksamkeit von Letermovir in einer multizentrischen, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-3-Studie (P001) mit erwachsenen CMV-seropositiven Empfängern [R+] eines allogenen HSZT untersucht. Die Patienten erhielten per Randomisierung (2:1) entweder Letermovir oder Placebo. Die Randomisierung war nach Studienzentrum und Risiko einer CMV-Reaktivierung (hoch gegenüber niedrig) bei Eintritt in die Studie stratifiziert. Die Letermovir-Therapie wurde nach HSZT (Tag 0-28 nach HSZT) eingeleitet und bis Woche 14 nach HSZT fortgesetzt. Letermovir wurde entweder oral oder i.v. verabreicht. Bis Woche 24 nach HSZT wurden die Patienten im Hinblick auf den primären Wirksamkeitsendpunkt überwacht; bis Woche 48 nach HSZT wurde eine kontinuierliche Nachbeobachtung durchgeführt.
• -Der primäre Wirksamkeitsendpunkt von P001 war das Auftreten einer klinisch signifikanten CMV-Infektion bis Woche 24 nach der Transplantation. Als klinisch signifikante CMV-Infektion wurde entweder das Auftreten einer CMV-Endorgan-Erkrankung oder die Einleitung einer präemptiven Therapie (PET) gegen CMV aufgrund einer dokumentierten CMV-Virämie (unter Verwendung des Roche COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan Assay) definiert.
• -Letermovir zeigte in der Analyse des primären Endpunkts eine überlegene Wirksamkeit gegenüber Placebo, wie in Tabelle 3 dargestellt. Der geschätzte Behandlungsunterschied von -23,5% war statistisch signifikant (einseitiger p-Wert <0,0001).
• -Tabelle 3: P001: Wirksamkeitsergebnisse bei HSZT-Empfängern (NC=F-Ansatz, FAS-Population)
• +Der primäre Wirksamkeitsendpunkt von P001 war das Auftreten einer klinisch signifikanten CMV-Infektion bis Woche 24 nach HSZT. Als klinisch signifikante CMV-Infektion wurde entweder das Auftreten einer CMV-Endorgan-Erkrankung oder die Einleitung einer präemptiven Therapie (PET) aufgrund einer dokumentierten CMV-Virämie (unter Verwendung des Roche COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan Assay) definiert.
• +Letermovir zeigte in der Analyse des primären Endpunkts eine überlegene Wirksamkeit gegenüber Placebo, wie in Tabelle 4 dargestellt. Der geschätzte Behandlungsunterschied von -23,5% war statistisch signifikant (einseitiger p-Wert <0,0001).
• +Tabelle 4: P001: Wirksamkeitsergebnisse bei HSZT-Empfängern (NC=F-Ansatz, FAS-Population)
• -Einleitung der präemptiven Therapie auf Basis der dokumentierten CMV-Virämie 52 (16,0) 68 (40,0)
• +Einleitung einer PET basierend auf dokumentierter CMV-Virämie 52 (16,0) 68 (40,0)
• -Unterschied (95%-KI) -23,5 (-32,5; -14,6)
• -p-Wert <0,0001
• -†Die Kategorien für das Versagen schliessen sich gegenseitig aus und beruhen auf der Hierarchie der Kategorien in der aufgeführten Reihenfolge. ‡ Eine klinisch signifikante CMV-Infektion wurde definiert als CMV-Endorganerkrankung oder Einleitung einer präemptiven Therapie auf Basis einer dokumentierten CMV-Virämie und des klinischen Zustands des Patienten. § 95%-KIs und p-Wert für die Behandlungsunterschiede im prozentualen Ansprechen wurden unter Verwendung der Stratum-adjustierten Mantel-Haenszel-Methode berechnet, wobei der Unterschied nach dem harmonischen Mittelwert der Stichprobengrösse je Arm für jede Schicht (hohes oder niedriges Risiko) gewichtet wurde. Zur Erklärung der statistischen Signifikanz wurde ein einseitiger p-Wert von ≤0,0249 verwendet. Hinweis: FAS= komplettes Analyse-Set; FAS umfasst die randomisierten Patienten, die mindestens eine Dosis des Studienmedikaments erhalten haben; ausgeschlossen sind Patienten mit nachweisbarer CMV-DNA zu Studienbeginn. Ansatz für die Behandlung fehlender Werte: Ansatz Abbruch=Versagen (Non-Completer=Failure - NC=F). Bei dem NC=F-Ansatz wurde Versagen definiert als alle Patienten, die eine klinisch signifikante CMV-Infektion entwickelten oder vorzeitig aus der Studie ausschieden oder bei denen bis zum Besuchsfenster in Woche 24 nach der Transplantation kein Outcome vorlag. N = Anzahl der Patienten in jeder Behandlungsgruppe. n (%) = Anzahl (Prozent) der Patienten in jeder Unterkategorie.
• +Unterschied (95%-KI) -23,5 (-32,5; -14,6)
• +p-Wert <0,0001
• +†Die Kategorien für das Versagen schliessen sich gegenseitig aus und beruhen auf der Hierarchie der Kategorien in der aufgeführten Reihenfolge. ‡ Eine klinisch signifikante CMV-Infektion wurde definiert als CMV-Endorganerkrankung oder Einleitung einer PET auf Basis einer dokumentierten CMV-Virämie und des klinischen Zustands des Patienten. § 95%-KIs und p-Wert für die Behandlungsunterschiede im prozentualen Ansprechen wurden unter Verwendung der Stratum-adjustierten Mantel-Haenszel-Methode berechnet, wobei der Unterschied nach dem harmonischen Mittelwert der Stichprobengrösse je Arm für jede Schicht (hohes oder niedriges Risiko) gewichtet wurde. Zur Erklärung der statistischen Signifikanz wurde ein einseitiger p-Wert von ≤0,0249 verwendet. Hinweis: FAS= komplettes Analyse-Set; FAS umfasst die randomisierten Patienten, die mindestens eine Dosis des Studienmedikaments erhalten haben; ausgeschlossen sind Patienten mit nachweisbarer CMV-DNA zu Studienbeginn. Ansatz zum Umgang mit fehlenden Werten: Ansatz Abbruch=Versagen (Non-Completer=Failure - NC=F). Bei dem NC=F-Ansatz wurde Versagen definiert als alle Patienten, die eine klinisch signifikante CMV-Infektion entwickelten oder vorzeitig aus der Studie ausschieden oder bei denen bis zum Besuchsfenster in Woche 24 nach HSZT kein Outcome vorlag. N = Anzahl der Patienten in jeder Behandlungsgruppe. n (%) = Anzahl (Prozent) der Patienten in jeder Unterkategorie.
• -In Woche 24 nach der Transplantation betrug die Kaplan-Meier-(KM)-Ereignisrate für klinisch signifikante CMV-Infektion 18,9% in der Letermovir-Gruppe im Vergleich zu 44,3% in der Placebo-Gruppe (nomineller zweiseitiger stratifizierter Log-Rank-p-Wert <0,0001) (siehe Abb. 1). Die folgenden Faktoren standen bei den mit Letermovir behandelten Patienten mit einer klinisch signifikanten CMV-Infektion zwischen Woche 14 und Woche 24 nach der Transplantation in Zusammenhang:
• +In Woche 24 nach HSZT betrug die Kaplan-Meier-(KM)-Ereignisrate für klinisch signifikante CMV-Infektion 18,9% in der Letermovir-Gruppe im Vergleich zu 44,3% in der Placebo-Gruppe (nomineller zweiseitiger stratifizierter Log-Rank-p-Wert <0,0001) (siehe Abb. 1). Die folgenden Faktoren standen bei den mit Letermovir behandelten Patienten mit einer klinisch signifikanten CMV-Infektion zwischen Woche 14 und Woche 24 nach HSZT in Zusammenhang:
• -Die KM-Ereignisrate für die Gesamtmortalität in der Letermovir- gegenüber der Placebo-Gruppe betrug 12,1% gegenüber 17,2% in Woche 24 nach der Transplantation (nomineller zweiseitiger stratifizierter Log-Rank-p-Wert = 0,0401) bzw. 23,8% gegenüber 27,6% in Woche 48 nach der Transplantation (nomineller zweiseitiger stratifizierter Log-Rank-p-Wert = 0,2117). Die K-M-Ereignisrate für die Gesamtmortalität nach Geschlecht (Männer vs. Frauen) in der Woche 24 nach der Transplantation betrug 16,4% und 6,6% in der Letermovir-Gruppe und lag bei 14,2% und 25,4% in der Placebo-Gruppe; diese nach Geschlecht aufgeschlüsselten Ereignisraten sind mit Vorsicht zu interpretieren, da die Randomisierung nicht nach Geschlecht stratifiziert wurde, was bei Baseline zu Ungleichgewichten beim geschlechtsspezifischen Mortalitätsrisiko zwischen den Behandlungsgruppen führte.
• +Die KM-Ereignisrate für die Gesamtmortalität in der Letermovir- gegenüber der Placebo-Gruppe betrug 12,1% gegenüber 17,2% in Woche 24 nach HSZT (nomineller zweiseitiger stratifizierter Log-Rank-p-Wert = 0,0401) bzw. 23,8% gegenüber 27,6% in Woche 48 nach HSZT (nomineller zweiseitiger stratifizierter Log-Rank-p-Wert = 0,2117). Die K-M-Ereignisrate für die Gesamtmortalität nach Geschlecht (Männer vs. Frauen) in der Woche 24 nach HSZT betrug 16,4% und 6,6% in der Letermovir-Gruppe und lag bei 14,2% und 25,4% in der Placebo-Gruppe; diese nach Geschlecht aufgeschlüsselten Ereignisraten sind mit Vorsicht zu interpretieren, da die Randomisierung nicht nach Geschlecht stratifiziert wurde, was bei Baseline zu Ungleichgewichten beim geschlechtsspezifischen Mortalitätsrisiko zwischen den Behandlungsgruppen führte.
• +Prophylaxe von Woche 14 (~100 Tage) bis Woche 28 (~200 Tage) nach HSZT
• +Die Wirksamkeit der Verlängerung der Letermovir-Prophylaxe von Woche 14 (~100 Tage) bis Woche 28 (~200 Tage) nach HSZT bei Patienten mit einem Risiko einer späten CMV-Infektion und -Erkrankung wurde in einer multizentrischen, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-3-Studie (P040) bei erwachsenen CMV-seropositiven Empfängern [R+] einer allogenen HSZT bewertet. Geeignete Probanden, die die Letermovir-Prophylaxe bis etwa 100 Tage nach HSZT abgeschlossen hatten, wurden randomisiert (2:1) und erhielten Letermovir oder Placebo von Woche 14 bis Woche 28 nach HSZT. Die Probanden erhielten eine Tagesdosis von 480 mg Letermovir, die bei gleichzeitiger Verabreichung mit Ciclosporin auf 240 mg angepasst wurde. Das Studienmedikament wurde entweder oral oder i.v. verabreicht. Ein Proband erhielt Letermovir i.v. für 2 Tage. Die Probanden wurden bis Woche 28 nach HSZT auf den primären Wirksamkeitsendpunkt mit fortgesetzter Nachbeobachtung ausserhalb der Behandlung bis Woche 48 nach HSZT überwacht.
• +Von den 218 behandelten Probanden erhielten 144 Probanden Letermovir und 74 Placebo. Das Durchschnittsalter betrug 55 Jahre (Bereich: 20 bis 74 Jahre). Die häufigsten Gründe für eine Transplantation waren akute myeloische Leukämie (42%), akute lymphatische Leukämie (15%) und myelodysplastisches Syndrom (11%).
• +Bei Studieneintritt hatten alle Probanden Risikofaktoren für eine späte CMV-Infektion und -Erkrankung, wobei 64% zwei oder mehr Risikofaktoren aufwiesen. Zu den Risikofaktoren gehörten: HLA-verwandter (Geschwister-)Spender mit mindestens einem Mismatch an einem der folgenden drei HLA-Genloci: HLA-A, -B oder -DR; haploidentischer Spender; nicht verwandter Spender mit mindestens einem Mismatch an einem der folgenden vier HLA-Genloci: HLA-A, -B, -C und -DRB1; Verwendung von Nabelschnurblut als Stammzellenquelle; Verwendung von ex-vivo T-Zell-depletierten Transplantaten; Erhalt von Anti-Thymozyten-Globulin; Erhalt von Alemtuzumab; Anwendung von systemischem Prednison (oder Äquivalent) in einer Dosis von ≥1 mg/kg Körpergewicht pro Tag.
• +Klinisch signifikante CMV-Infektion
• +Der primäre Wirksamkeitsendpunkt von P040 war das Auftreten einer klinisch signifikanten CMV-Infektion bis Woche 28 nach HSZT. Als klinisch signifikante CMV-Infektion wurde entweder das Auftreten einer CMV-Endorganerkrankung oder die Einleitung einer PET aufgrund einer dokumentierten CMV-Virämie und des klinischen Zustands des Patienten definiert. Es wurde der Observed Failure (OF)-Ansatz verwendet, bei dem Probanden, die die Studie aus irgendeinem Grund ohne Virämie vorzeitig abbrachen oder zu denen zu diesem Zeitpunkt Daten fehlten, nicht als Versagen galten.
• +Die Anzahl der Probanden, die aus der Studie vor Woche 28 ohne Virämie ausschieden, betrug 14 (9,7%) in der Prevymis-Gruppe und 0 in der Placebo-Gruppe. Die Anzahl der Probanden, bei denen in dem Besuchsfenster der Woche 28 kein Outcome vorlag, betrug 3 (2,1%) in der Prevymis-Gruppe und 4 (5,4%) in der Placebo-Gruppe, keiner hatte zuvor eine Virämie.
• +Die Wirksamkeitsergebnisse der Studie P040 sind in Tabelle 5 aufgeführt. Die Wirksamkeit favorisierte Letermovir gegenüber Placebo in allen Untergruppen basierend auf Patientenmerkmalen (Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit) und Risikofaktoren für späte CMV-Infektion und -Erkrankung bei Verwendung des OF-Ansatzes.
• +Tabelle 5: P040-Wirksamkeitsergebnisse bei HSZT-Empfängern mit einem Risiko für eine späte CMV-Infektion und -Erkrankung (OF-Ansatz, FAS-Population)
• +Parameter Letermovir (~200 Tage Letermovir) (N=144) n (%) Placebo (~100 Tage Letermovir) (N=74) n (%)
• +Versagen† 4 (2,8) 14 (18,9)
• +Klinisch signifikante CMV-Infektion bis Woche 28‡ 2 (1,4) 13 (17,6)
• +Einleitung einer PET basierend auf dokumentierter CMV-Virämie 1 (0,7) 11 (14,9)
• +CMV-Endorganerkrankung 1 (0,7) 2 (2,7)
• +Vor Woche 28 mit CMV-Virämie aus Studie ausgeschieden 2 (1,4) 1 (1,4)
• +Stratum-adjustierter Behandlungsunterschied (Letermovir (~200 Tage Letermovir)-Placebo (~100 Tage Letermovir)) §
• +Differenz (95%-KI) -16,1 (-25,8; -6,5)
• +p-Wert 0,0005
• +†Die Kategorien für das Versagen schliessen sich gegenseitig aus und beruhen auf der Hierarchie der Kategorien in der aufgeführten Reihenfolge. ‡ Eine klinisch signifikante CMV-Infektion wurde definiert als CMV-Endorganerkrankung (bewiesen oder wahrscheinlich) oder Einleitung einer PET, basierend auf einer dokumentierten CMV-Virämie und dem klinischen Zustand des Patienten. § 95%-KIs und p-Wert für die Behandlungsunterschiede im prozentualen Ansprechen wurden unter Verwendung der Stratum-adjustierten Mantel-Haenszel-Methode berechnet, wobei die Differenz nach dem harmonischen Mittel der Stichprobengrösse pro Arm für jede Schicht gewichtet wurde (haploidentischer Spender ja oder nein). Zur Feststellung einer statistischen Signifikanz wurde ein einseitiger p-Wert ≤0,0249 verwendet. Ansatz zum Umgang mit fehlenden Werten: Observed Failure (OF)-Ansatz. Beim OF-Ansatz wurde Versagen definiert als alle Probanden, die eine klinisch signifikante CMV-Infektion entwickelten oder die Studie vorzeitig mit CMV-Virämie von Woche 14 (~100 Tage) bis Woche 28 (~200 Tage) nach HSZT abbrachen. N = Anzahl der Probanden in jeder Behandlungsgruppe. n (%) = Anzahl (Prozent) der Probanden in jeder Unterkategorie.
• +
• +Die Zeit bis zur klinisch signifikanten CMV-Infektion ist in Abbildung 2 gezeigt.
• +Abbildung 2: P040 Kaplan-Meier-Plot der Zeit bis zum Einsetzen einer klinisch signifikanten CMV-Infektion von Woche 14 bis Woche 48 nach Transplantation bei HSZT-Empfängern mit Risiko für späte CMV-Infektion und -Erkrankung (FAS-Population)
• +(image)
• +LET = Letermovir; PBO = Placebo
• +Mortalität
• +Die Gesamtmortalitätsrate im Letermovir- resp. Placebo-Arm war 2,1% resp. 1,4% in Woche 28 nach HSZT (nomineller einseitiger p-Wert=0,6244), und 8,3% resp. 8,1% in Woche 48 nach HSZT (nomineller einseitiger p-Wert=0,5264).
• +Erwachsene CMV-seronegative Empfänger eines Nierentransplantats von einem CMV-seropositiven Spender [D+/R-]
• +Um die Letermovir-Prophylaxe als präventive Strategie für CMV-Erkrankungen bei Nierentransplantatempfängern zu bewerten, wurde die Wirksamkeit von Letermovir in einer multizentrischen, doppelblinden, aktiv kontrollierten Phase-3-Nichtunterlegenheitsstudie (P002) bei erwachsenen Nierentransplantatempfängern mit hohem Risiko [D+/R-] bewertet. Die Probanden wurden randomisiert (1:1) und erhielten entweder Letermovir oder Valganciclovir. Letermovir wurde in einer Dosis von 480 mg einmal täglich verabreicht (angepasst auf 240 mg bei gleichzeitiger Anwendung mit Ciclosporin). Letermovir wurde gleichzeitig mit Aciclovir verabreicht. Valganciclovir wurde gleichzeitig mit einem Placebo zu Aciclovir verabreicht. Die Randomisierung wurde nach Anwendung oder Nichtanwendung einer stark zytolytischen Anti-Lymphozyten-Immuntherapie während der Induktion stratifiziert. Das Studienmedikament wurde zwischen Tag 0 und Tag 7 nach Nierentransplantation begonnen und bis Woche 28 (~200 Tage) nach Transplantation fortgesetzt. Das Studienmedikament wurde entweder oral oder i.v. verabreicht. Drei Probanden erhielten Letermovir i.v. für eine mittlere Dauer von 1,7 Tagen. Die Probanden wurden bis Woche 52 nach der Transplantation überwacht.
• +Von den 589 behandelten Probanden erhielten 292 Letermovir und 297 Valganciclovir. Das mediane Alter betrug 51 Jahre (Bereich: 18 bis 82 Jahre); 72% waren männlich; 84% Weiss; 2% Asiaten; 9% Schwarz; 17% Hispano- oder Lateinamerikaner; und 60% erhielten eine Niere von einem verstorbenen Spender. Die häufigsten primären Gründe für eine Transplantation waren angeborene zystische Nierenerkrankung (17%), Bluthochdruck (16%) und Diabetes/diabetische Nephropathie (14%).
• +CMV-Erkrankung
• +Der primäre Wirksamkeitsendpunkt von P002 war das Auftreten einer CMV-Erkrankung (definiert als CMV-Endorganerkrankung oder CMV-Syndrom, bestätigt von einem unabhängigen Beurteilungsausschuss) bis Woche 52 nach der Transplantation. Es wurde der Observed Failure (OF)-Ansatz verwendet, bei dem Probanden, die die Studie aus irgendeinem Grund vorzeitig abbrachen oder zu denen zu diesem Zeitpunkt Daten fehlten, nicht als Versagen galten.
• +Die Anzahl der Probanden, die aus der Studie vor Woche 52 ausschieden, betrug 32 (11%) in der Prevymis-Gruppe und 28 (9%) in der Valganciclovir-Gruppe. Die Anzahl der Probanden, bei denen in dem Besuchsfenster der Woche 52 kein Outcome vorlag, betrug 24 (8%) in der Prevymis-Gruppe und 25 (8%) in der Valganciclovir-Gruppe.
• +Die Wirksamkeitsergebnisse der Studie P002 sind in Tabelle 6 aufgeführt.
• +Tabelle 6: P002-Wirksamkeitsergebnisse bei Nierentransplantatempfängern (OF-Ansatz, FAS-Population)
• +Parameter Letermovir (N=289) n (%) Valganciclovir (N=297) n (%)
• +CMV-Erkrankung† bis Woche 52 CMV-Syndrom‡ CMV-Endorganerkrankung 30 (10,4) 24 (8,3) 6 (2,1) 35 (11,8) 34 (11,4) 1 (0,3)
• +Stratum-adjustierter Behandlungsunterschied (Letermovir-Valganciclovir) §
• +Differenz (95% KI) -1,4 (-6,5, 3,8) ¶
• +†Fälle von CMV-Erkrankungen, die von einem unabhängigen Bewertungsausschuss bestätigt wurden. ‡ Definiert als Nachweis von CMV im Blut durch Virusisolierung, Schnellkultur, Antigenämie oder Nukleinsäuretesten und zwei oder mehr der folgenden Symptome: 1) Fieber ≥38 °C für mindestens 2 Tage, 2) neues oder verstärktes Unwohlsein/Ermüdung, 3) Leukopenie oder Neutropenie bei zwei separaten Messungen im Abstand von min. 24 h, 4) ≥5% atypische Lymphozyten, 5) Thrombozytopenie, 6) ALT- oder AST-Erhöhung auf das Zweifache der oberen Normgrenze. § Die 95%-KIs für die Behandlungsunterschiede im prozentualen Ansprechen wurden unter Verwendung der Stratum-adjustierten Mantel-Haenszel-Methode berechnet, wobei die Differenz nach dem harmonischen Mittel der Stichprobengrösse pro Arm für jedes Stratum gewichtet wurde (Anwendung/Nichtanwendung einer stark zytolytischen Anti-Lymphozyten-Immuntherapie während Induktion). ¶ Basierend auf einer Nichtunterlegenheitsspanne von 10%. Ansatz zum Umgang mit fehlenden Werten: Observed Failure (OF)-Ansatz. N = Anzahl der Probanden in jeder Behandlungsgruppe. n (%) = Anzahl (Prozent) der Probanden in jeder Unterkategorie.
• +
• +Die Wirksamkeit war in allen Untergruppen vergleichbar, einschliesslich Geschlecht, Alter, Rasse, Region, und der Anwendung/Nichtanwendung einer stark zytolytischen Anti-Lymphozyten-Immuntherapie während der Induktion.
• +
• -Die Pharmakokinetik von Letermovir wurde nach oraler und intravenöser Verabreichung an gesunde Probanden und HSZT-Empfänger charakterisiert.
• -Bei gesunden Probanden stieg die Letermovir-Exposition bei beiden Verabreichungswegen (oral oder i.v.) nach Einzel- und Mehrfachdosen von 240 mg und 480 mg überproportional zur Dosis an. Letermovir wurde mit einer medianen Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration (Tmax) von 1.5 bis 3 Stunden schnell absorbiert, und die Plasmakonzentrationen fielen biphasisch ab. Die geometrischen Mittelwerte von AUC und Cmax im Steady-State betrugen bei gesunden Probanden bei 480 mg Prevymis einmal täglich oral 71'500 ng•h/ml bzw.13'000 ng/ml. Das Plasmakonzentrations-Zeit-Profil nach Absorption von Letermovir nach oraler Gabe ähnelte dem nach intravenöser Gabe. Letermovir erreichte in 9 bis 10 Tagen einen Gleichgewichtszustand (Steady-State) mit einem Akkumulationsverhältnis von 1,23 für AUC und 1,09 für Cmax.
• -Bei HSZT-Empfängern wurde die Letermovir-AUC anhand von populationspharmakokinetischen Analysen unter Verwendung von Phase-3-Daten geschätzt (siehe Tabelle 4). Die unterschiedliche Exposition in den einzelnen Therapieschemen ist klinisch nicht relevant; die Wirksamkeit war über den gesamten in P001 beobachteten Expositionsbereich konsistent.
• -Tabelle 4: AUC-Werte von Letermovir (ng•h/ml) bei HSZT-Empfängern
• +Die Pharmakokinetik von Letermovir wurde nach oraler und intravenöser Verabreichung an gesunde Probanden und HSZT-Empfänger und nach oraler Verabreichung bei Nierentransplantatempfängern charakterisiert.
• +Gesunde Probanden
• +Die Letermovir-Exposition stieg bei beiden Verabreichungswegen (oral oder i.v.) nach Einzel- und Mehrfachdosen von 240 mg und 480 mg überproportional zur Dosis an. Letermovir wurde mit einer medianen Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration (Tmax) von 1.5 bis 3 Stunden schnell absorbiert, und die Plasmakonzentrationen fielen biphasisch ab. Die geometrischen Mittelwerte von AUC und Cmax im Steady-State betrugen bei gesunden Probanden bei 480 mg Prevymis einmal täglich oral 71'500 ng•h/ml bzw.13'000 ng/ml. Das Plasmakonzentrations-Zeit-Profil nach Absorption von Letermovir nach oraler Gabe ähnelte dem nach intravenöser Gabe. Letermovir erreichte in 9 bis 10 Tagen einen Gleichgewichtszustand (Steady-State) mit einem Akkumulationsverhältnis von 1,23 für AUC und 1,09 für Cmax.
• +HSZT-Empfänger
• +Die Letermovir-AUC wurde anhand von populationspharmakokinetischen Analysen unter Verwendung von Phase-3-Daten geschätzt (siehe Tabelle 7). Die unterschiedliche Exposition in den einzelnen Therapieschemen ist klinisch nicht relevant; die Wirksamkeit war über den gesamten in P001 beobachteten Expositionsbereich konsistent.
• +Tabelle 7: AUC-Werte von Letermovir (ng•h/ml) bei HSZT-Empfängern
• -* Mediane und 90% Prognoseintervall basieren auf Simulationen unter Verwendung des Phase-3-Bevölkerungs-PK-Modells mit interindividueller Variabilität.
• +* Mediane und 90% Prognoseintervall basieren auf Simulationen unter Verwendung des Phase-3-Populations-PK-Modells mit interindividueller Variabilität.
• +
• +Nierentransplantatempfänger
• +Die Letermovir-AUC wurde anhand einer populationspharmakokinetischen Analyse unter Verwendung von Phase-3-Daten geschätzt (siehe Tabelle 8). Die Wirksamkeit war über den gesamten in P002 beobachteten Expositionsbereich konsistent.
• +Tabelle 8: AUC-Werte (ng•h/ml) von Letermovir bei Nierentransplantatempfängern
• +Therapieschema Median (90% Prognoseintervall)*
• +480 mg oral, kein Ciclosporin 62'200 (28'900, 145'000)
• +240 mg oral, mit Ciclosporin 57'700 (26'900, 135'000)
• +* Mediane und 90%-Prognoseintervalle basieren auf Simulationen unter Verwendung des Phase-3-Populations-PK-Modells mit interindividueller Variabilität.
• -Auf der Basis von populationspharmakokinetischen Analysen wurde die absolute Bioverfügbarkeit von Letermovir bei gesunden Probanden über den Dosisbereich von 240 mg bis 480 mg auf ca. 94% geschätzt. Bei HSZT-Empfängern wurde die Bioverfügbarkeit von Letermovir auf ca. 35% geschätzt, wenn 480 mg Prevymis einmal täglich oral ohne Ciclosporin verabreicht wurden. Die interindividuelle Variabilität für die Bioverfügbarkeit wurde auf ca. 37% geschätzt.
• +Auf der Basis von populationspharmakokinetischen Analysen wurde die absolute Bioverfügbarkeit von Letermovir bei gesunden Probanden über den Dosisbereich von 240 mg bis 480 mg auf ca. 94% geschätzt. Bei HSZT-Empfängern wurde die Bioverfügbarkeit von Letermovir auf ca. 35% geschätzt, wenn 480 mg Prevymis einmal täglich oral ohne Ciclosporin verabreicht wurden. Die interindividuelle Variabilität für die Bioverfügbarkeit wurde auf ca. 37% geschätzt. Bei Nierentransplantatempfängern wurde die Bioverfügbarkeit von Letermovir auf etwa 60% geschätzt, wenn 480 mg Prevymis einmal täglich oral ohne Ciclosporin verabreicht wurde.
• -Nach oraler Verabreichung von radioaktiv markiertem Letermovir wurden 93,3% der Radioaktivität im Stuhl nachgewiesen.
• -Der Grossteil des Arzneimittels wurde als unveränderte Muttersubstanz mit einer geringen Menge (6% der Dosis) als Acrylglucuronid-Metabolit im Stuhl ausgeschieden. Die Ausscheidung von Letermovir im Urin war vernachlässigbar (<2% der Dosis).
• +Nach oraler Verabreichung von radioaktiv markiertem Letermovir wurden 93,3% der Radioaktivität im Stuhl nachgewiesen. Der Grossteil des Arzneimittels wurde als unveränderte Muttersubstanz mit einer geringen Menge (6% der Dosis) als Acrylglucuronid-Metabolit im Stuhl ausgeschieden. Die Ausscheidung von Letermovir im Urin war vernachlässigbar (<2% der Dosis).
• -Auf Grundlage von populationspharmakokinetischen Analysen ist die AUC von Letermovir bei Probanden, die 80-100 kg wiegen, im Vergleich zu Probanden mit einem Gewicht von 67 kg schätzungsweise 18,7% niedriger. Diese Veränderung ist klinisch nicht relevant.
• +Auf Grundlage von Phase 1 populationspharmakokinetischen Analysen, ist die AUC von Letermovir bei Probanden, die 80-100 kg wiegen, im Vergleich zu Probanden mit einem Gewicht von 67 kg schätzungsweise 18,7% niedriger. Auf Grundlage von populationspharmakokinetischer Analyse bei Nierentransplantatempfängern wird geschätzt, dass die AUC von Letermovir bei Probanden mit einem Körpergewicht über 80 kg um 26% niedriger ist als bei Probanden mit einem Körpergewicht von 80 kg oder weniger. Diese Veränderungen sind klinisch nicht relevant.
• -Auf Grundlage von populationspharmakokinetischen Analysen ist die AUC von Letermovir bei Asiaten schätzungsweise 33,2% höher als bei Weissen. Diese Veränderung ist klinisch nicht relevant.
• +Auf Grundlage von populationspharmakokinetischen Analysen, ist die AUC von Letermovir bei Asiaten schätzungsweise 33,2% höher als bei Weissen. Diese Veränderung ist klinisch nicht relevant.
• +Klinische Studie in einer Population mit eingeschränkter Nierenfunktion
• +Post-Nierentransplantation
• +Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse war die AUC von Letermovir etwa 1,1-, 1,3- und 1,4-fach höher bei Patienten mit leichter (60ml/min≤CrCl<90ml/min), mittelschwerer (30ml/min≤CrCl<60ml/min) bzw. schwerer (15ml/min≤CrCl<30ml/min) Nierenfunktionsstörung als bei Probanden mit einer CrCl grösser als oder gleich 90 ml/min. Diese Veränderungen sind klinisch nicht relevant.
• +
• -Mutagenität
• +Genotoxizität
• -Karzinogenität
• -Es wurden keine Untersuchungen zur Kanzerogenität von Letermovir durchgeführt.
• +Kanzerogenität
• +Eine 6-monatige orale Kanzerogenitätsstudie an RasH2-transgenen (Tg.RasH2)-Mäusen zeigte keine Hinweise auf eine für den Menschen relevante Tumorentstehung bis zu den höchsten getesteten Dosen, 150 mg/kg/Tag bzw. 300 mg/kg/Tag bei Männchen bzw. Weibchen (Expositionen, die der menschlichen Exposition bei therapeutischer Dosis entsprechen oder diese übersteigen).
• -MSD MERCK SHARP & DOHME AG
• -Luzern.
• +MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Luzern
• -Januar 2023
• -composition-decl-rev-hmv4/RCN000024631-CH
• +November 2023
• +CCDS-MK8228-MF-102022+112022/RCN000024654-CH+RCN000024655-CH