• -Bei gesunden Probanden wurden Studien zu Arzneimittelinteraktionen mit Prevymis und Arzneimitteln, die wahrscheinlich gleichzeitig verabreicht werden, oder Arzneimitteln, die häufig als Prüfmedikamente für pharmakokinetische Interaktionen verwendet werden, durchgeführt (siehe Tabelle 1 und Tabelle 2).
• +Bei gesunden Probanden wurden Studien zu Arzneimittelinteraktionen mit Prevymis und Arzneimitteln, die wahrscheinlich gleichzeitig verabreicht werden, oder Arzneimitteln, die häufig als Prüfmedikamente für pharmakokinetische Interaktionen verwendet werden, durchgeführt (siehe Tabelle 1).
• -Die In-vitro-Resultate zeigen, dass Letermovir ein Substrat von OATP1B1/3, P-gp, UGT1A1 und UGT1A3 ist. Inhibitoren von OATP1B1/3-Transportern können zu erhöhten Letermovirkonzentrationen im Plasma führen.
• -OATP1B1 oder 3 Inhibitoren
• -Wenn Prevymis gleichzeitig mit Cyclosporin (einem potenten OATP1B1/3-Inhibitor) verabreicht wird, beträgt die empfohlene Dosis Prevymis 240 mg einmal täglich (siehe Abschnitt «Dosierung und Art der Anwendung»). Weitere Beispiele für OATP1B1 Inhibitoren sind Gemfibrozil, Erythromycin, Clarithromycin sowie diverse Protease Inhibitoren (z.B. Atazanavir, Lopinavir Ritonavir, Simeprevir).
• -P-gp Inhibitoren
• +Die In-vitro-Resultate zeigen, dass Letermovir ein Substrat von Organo-Anion-Transporter 1B1/3 (OATP1B1/3) und P-Glykoprotein (P-gp)-Transporter und UDP-Glucuronosyltransferase 1A1/3 (UGT1A1/3)-Enzymen ist. Inhibitoren von OATP1B1/3-Transportern können zu erhöhten Letermovirkonzentrationen im Plasma führen.
• +OATP1B1- oder -3-Inhibitoren
• +Wenn Prevymis gleichzeitig mit Cyclosporin (einem potenten OATP1B1/3-Inhibitor) verabreicht wird, beträgt die empfohlene Dosis Prevymis 240 mg einmal täglich (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Weitere Beispiele für OATP1B1-Inhibitoren sind Gemfibrozil, Erythromycin, Clarithromycin sowie diverse Protease-Inhibitoren (z.B. Atazanavir, Lopinavir, Ritonavir, Simeprevir).
• +P-gp-Inhibitoren
• -UGT1A1 oder 3 Inhibitoren
• +UGT1A1- oder -3-Inhibitoren
• -CYP Inhibitoren oder Induktoren
• +P-gp- und UGT-Induktoren
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Prevymis mit starken und moderaten Induktoren von Transportern (z.B. P-gp) und/oder Enzymen (z.B. UGTs) wird aufgrund des potentiellen Rückgangs der Letermovirkonzentrationen im Plasma nicht empfohlen (siehe Tabelle 1).
• +Rifampicin
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Rifampicin führte anfänglich zu einem klinisch nicht relevanten Anstieg der Letermovirkonzentrationen im Plasma (aufgrund der OATP1B1/3-Inhibition) und war bei anhaltender gleichzeitiger Verabreichung von Rifampicin gefolgt von einem klinisch relevanten Rückgang der Letermovirkonzentrationen im Plasma (siehe Tabelle 1).
• +CYP-Inhibitoren oder -Induktoren
• -CYP Substrate
• -Letermovir ist ein zeitabhängiger Inhibitor und Induktor von CYP3A in vitro. Die gleichzeitige Gabe von Prevymis mit Midazolam führte zu einer verstärkten Midazolam-Exposition, was darauf hindeutet, dass der Nettoeffekt von Letermovir auf CYP3A eine mässige Inhibition ist (siehe Tabelle 2). Nach diesen Ergebnissen kann die gleichzeitige Gabe von Prevymis mit CYP3A-Substraten die Plasmakonzentrationen von CYP3A-Substraten erhöhen (siehe Abschnitte «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Interaktionen» und Tabelle 1).
• -Letermovir ist in vitro ein reversibler Inhibitor von CYP2C8. Die physiologisch basierte pharmakokinetische Modellierung sagt eine Erhöhung der Plasmakonzentrationen von CYP2C8-Substraten bei gleichzeitiger Gabe mit Prevymis voraus (siehe Tabelle 1 und Tabelle 2).
• -Die gleichzeitige Gabe von Prevymis reduzierte die Voriconazol-Exposition, höchstwahrscheinlich aufgrund der Induktion der Voriconazol-Ausscheidungswege CYP2C9 und CYP2C19. Durch die gleichzeitige Verabreichung von Prevymis mit CYP2C9- und CYP2C19-Substraten können die Plasmakonzentrationen der CYP2C9- und CYP2C19-Substrate verringert werden (siehe Tabelle 1). Weitere Beispiele für CYP2C9 oder 2C19 Substrate sind Warfarin Phenytoin, Diazepam, Lansoprazol, Omeprazol, Esomeprazol, Pantoprazol, Tolbutamid.
• +CYP-Substrate
• +Letermovir ist ein zeitabhängiger Inhibitor und Induktor von CYP3A in vitro. Die gleichzeitige Gabe von Prevymis mit Midazolam führte zu einer verstärkten Midazolam-Exposition, was darauf hindeutet, dass der Nettoeffekt von Letermovir auf CYP3A eine mässige Inhibition ist (siehe Tabelle 1). Nach diesen Ergebnissen kann die gleichzeitige Gabe von Prevymis mit CYP3A-Substraten die Plasmakonzentrationen von CYP3A-Substraten erhöhen (siehe Abschnitte «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Interaktionen» und Tabelle 1).
• +Letermovir ist in vitro ein reversibler Inhibitor von CYP2C8. Die physiologisch basierte pharmakokinetische Modellierung sagt eine Erhöhung der Plasmakonzentrationen von CYP2C8-Substraten bei gleichzeitiger Gabe mit Prevymis voraus (siehe Tabelle 1).
• +Die gleichzeitige Gabe von Prevymis reduzierte die Voriconazol-Exposition, höchstwahrscheinlich aufgrund der Induktion der Voriconazol-Ausscheidungswege CYP2C9 und CYP2C19. Durch die gleichzeitige Verabreichung von Prevymis mit CYP2C9- und CYP2C19-Substraten können die Plasmakonzentrationen der CYP2C9- und CYP2C19-Substrate verringert werden (siehe Tabelle 1). Weitere Beispiele für CYP2C9- oder -2C19-Substrate sind Warfarin, Phenytoin, Diazepam, Lansoprazol, Omeprazol, Esomeprazol, Pantoprazol, Tolbutamid.
• -Letermovir bewirkte in vitro eine Hemmung der Effluxtransporter P-gp, Breast Cancer Resistance Protein (BCRP), Gallensalz-Export-Pumpe (BSEP), Multidrug-Resistance-associated Protein 2 (MRP2), OAT3 und des hepatischen Aufnahmetransporters OATP1B1/3.
• -Die gleichzeitige Gabe von Prevymis mit Substraten von OATP1B1/3-Transportern (z.B. Atorvastatin, einem bekannten Substrat von CYP3A, OATP1B1/3 und möglicherweise BCRP) kann zu einer klinisch relevanten Erhöhung der Plasmakonzentrationen von OATP1B1/3-Substraten führen (siehe Tabelle 1). Das Ausmass von OATP1B1/3 vermittelten Interaktionen kann grösser sein, wenn Prevymis zusammen mit Cyclosporin verabreicht wird.
• -Klinisch relevante Veränderungen der Plasmakonzentrationen von Digoxin, einem P-gp-Substrat, oder Aciclovir, einem OAT3-Substrat, nach der gleichzeitigen oralen Verabreichung mit Prevymis in klinischen Studien lagen nicht vor (siehe Tabelle 2).
• -Der Effekt von Letermovir auf BCRP-, BSEP- und MRP2-Substrate wurde nicht in klinischen Studien beurteilt; die klinische Relevanz ist unbekannt.
• +Letermovir bewirkte in vitro eine Hemmung der Effluxtransporter P-gp, Breast Cancer Resistance Protein (BCRP), Gallensalz-Export-Pumpe (BSEP), Multidrug-Resistance-associated Protein 2 (MRP2), OAT3 und des hepatischen Aufnahmetransporters OATP1B1/3. Die gleichzeitige Gabe von Prevymis mit Substraten von OATP1B1/3-Transportern (z.B. Atorvastatin, einem bekannten Substrat von CYP3A, OATP1B1/3 und möglicherweise BCRP) kann zu einer klinisch relevanten Erhöhung der Plasmakonzentrationen von OATP1B1/3-Substraten führen (siehe Tabelle 1). Das Ausmass von OATP1B1/3 vermittelten Interaktionen kann grösser sein, wenn Prevymis zusammen mit Cyclosporin verabreicht wird.
• +Klinisch relevante Veränderungen der Plasmakonzentrationen von Digoxin, einem P-gp-Substrat, oder Aciclovir, einem OAT3-Substrat, nach der gleichzeitigen oralen Verabreichung mit Prevymis in klinischen Studien lagen nicht vor (siehe Tabelle 1). Der Effekt von Letermovir auf BCRP-, BSEP- und MRP2-Substrate wurde nicht in klinischen Studien beurteilt; die klinische Relevanz ist unbekannt.
• -Amiodaron§ ↑ Amiodaron Die gleichzeitige Verabreichung von Prevymis mit Amiodaron erhöht die Plasmakonzentration von Amiodaron. Eine enge klinische Überwachung auf unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit Amiodaron wird während der gleichzeitigen Verabreichung empfohlen. Überwachen Sie häufig die Amiodaron-Konzentrationen.
• +Amiodaron ↑ Amiodaron (hauptsächlich CYP3A-Inhibition and CYP2C8-Inhibition) Die gleichzeitige Verabreichung von Prevymis mit Amiodaron erhöht die Plasmakonzentration von Amiodaron. Eine enge klinische Überwachung auf unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit Amiodaron wird während der gleichzeitigen Verabreichung empfohlen. Überwachen Sie häufig die Amiodaron-Konzentrationen.
• +Antibiotika
• +Nafcillin ↓ Letermovir (P-gp/UGT-Induktion) Die gleichzeitige Verabreichung von Prevymis mit Nafcillin kann die Plasmakonzentration von Letermovir verringern. Die gleichzeitige Verabreichung von Prevymis und Nafcillin wird nicht empfohlen.
• +Antikoagulanzien
• +Warfarin ↓ Warfarin (CYP2C9-Induktion) Die gleichzeitige Verabreichung von Prevymis mit Warfarin kann die Plasmakonzentration von Warfarin verringern. Bei gleichzeitiger Anwendung von Warfarin mit Prevymis sollte eine häufige Überwachung der INR erfolgen.
• +Antikonvulsiva
• +Carbamazepin ↓ Letermovir (P-gp/UGT-Induktion) Die gleichzeitige Verabreichung von Prevymis mit Carbamazepin kann die Plasmakonzentration von Letermovir verringern. Die gleichzeitige Verabreichung von Prevymis mit Carbamazepin wird nicht empfohlen.
• +Phenobarbital ↓ Letermovir (P-gp/UGT-Induktion) Die gleichzeitige Verabreichung von Prevymis mit Phenobarbital kann die Plasmakonzentration von Letermovir verringern. Die gleichzeitige Verabreichung von Prevymis mit Phenobarbital wird nicht empfohlen.
• +Phenytoin ↓ Letermovir (P-gp/UGT-Induktion) ↓ Phenytoin (CYP2C9/19-Induktion) Die gleichzeitige Verabreichung von Prevymis mit Phenytoin kann die Plasmakonzentration von Letermovir verringern. Prevymis kann die Plasmakonzentration von Phenytoin verringern. Die gleichzeitige Verabreichung von Prevymis mit Phenytoin wird nicht empfohlen.
• +
• -Glyburid§ ↑ Glyburid Prevymis kann die Plasmakonzentration von Glyburid erhöhen. Eine häufige Überwachung der Glukosekonzentration wird empfohlen#.
• +Glibenclamid ↑ Glibenclamid (OATP1B1/3-Inhibition, CYP3A-Inhibition, CYP2C9-Induktion) Die gleichzeitige Verabreichung von Prevymis mit Glibenclamid kann die Plasmakonzentration von Glibenclamid erhöhen. Eine häufige Überwachung der Glukosekonzentration wird empfohlen#.
• -Fluconazol (400 mg Einzeldosis PO/ Letermovir 480 mg Einzeldosis PO) ↔ Letermovir AUC 1.11 (1.01, 1.23) Cmax 1.06 (0.93, 1.21) ↔ Fluconazol AUC 1.03 (0.99, 1.08) Cmax 0.95 (0.92, 0.99) Keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Fluconazol‡ (400 mg Einzeldosis PO/ Letermovir 480 mg Einzeldosis PO) ↔ Letermovir AUC 1.11 (1.01, 1.23) Cmax 1.06 (0.93, 1.21) ↔ Fluconazol AUC 1.03 (0.99, 1.08) Cmax 0.95 (0.92, 0.99) Keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Antimykobakterielle Medikamente
• +Rifabutin ↓ Letermovir (P-gp/UGT-Induktion) Die gleichzeitige Verabreichung von Prevymis mit Rifabutin kann die Plasmakonzentration von Letermovir verringern. Die gleichzeitige Verabreichung von Prevymis mit Rifabutin wird nicht empfohlen.
• +Rifampicin‡
• +(600 mg Einzeldosis PO)/ Letermovir (480 mg Einzeldosis PO) ↔ Letermovir AUC 2.03 (1.84, 2.26) Cmax 1.59 (1.46, 1.74) C24 2.01 (1.59, 2.54) (OATP1B1/3-Inhibition und/oder P-gp-Inhibition) Mehrfache Verabreichung von Rifampicin verringert die Plasmakonzentration von Letermovir. Die gleichzeitige Verabreichung von Prevymis und Rifampicin wird nicht empfohlen.
• +(600 mg Einzeldosis IV)/ Letermovir (480 mg Einzeldosis PO) ↔ Letermovir AUC 1.58 (1.38, 1.81) Cmax 1.37 (1.16, 1.61) C24 0.78 (0.65, 0.93) (OATP1B1/3- und/oder P-gp-Inhibition)
• +(600 mg einmal täglich PO)¶/ Letermovir (480 mg einmal täglich PO) ↓ Letermovir AUC 0.81 (0.67, 0.98) Cmax 1.01 (0.79, 1.28) C24 0.14 (0.11, 0.19) (Summe der OATP1B1/3- und/oder P-gp-Inhibition und P-gp-/UGT-Induktion)
• +(600 mg einmal täglich PO (24 Stunden nach Rifampicin))/ Letermovir (480 mg einmal täglich PO)†† ↓ Letermovir AUC 0.15 (0.13, 0.17) Cmax 0.27 (0.22, 0.31) C24 0.09 (0.06, 0.12) (P-gp/UGT-Induktion)
• +Endothelin-Antagonisten
• +Bosentan ↓ Letermovir (P-gp/UGT-Induktion) Die gleichzeitige Verabreichung von Prevymis mit Bosentan kann die Plasmakonzentration von Letermovir verringern. Die gleichzeitige Verabreichung von Prevymis mit Bosentan wird nicht empfohlen.
• +Pflanzliche Präparate
• +Johanniskraut (Hypericum perforatum) ↓ Letermovir (P-gp/UGT-Induktion) Die gleichzeitige Verabreichung von Prevymis mit Johanniskraut kann die Plasmakonzentration von Letermovir verringern. Die gleichzeitige Verabreichung von Prevymis mit Johanniskraut wird nicht empfohlen.
• +HIV-Medikamente
• +Efavirenz ↓ Letermovir (P-gp/UGT-Induktion) Die gleichzeitige Verabreichung von Prevymis mit Efavirenz kann die Plasmakonzentration von Letermovir verringern. Die gleichzeitige Verabreichung von Prevymis mit Efavirenz wird nicht empfohlen.
• +Etravirin ↓ Letermovir (P-gp/UGT-Induktion) Die gleichzeitige Verabreichung von Prevymis mit Etravirin kann die Plasmakonzentration von Letermovir verringern. Die gleichzeitige Verabreichung von Prevymis mit Etravirin wird nicht empfohlen.
• +Nevirapin ↓ Letermovir (P-gp/UGT-Induktion) Die gleichzeitige Verabreichung von Prevymis mit Nevirapin kann die Plasmakonzentration von Letermovir verringern. Die gleichzeitige Verabreichung von Prevymis mit Nevirapin wird nicht empfohlen.
• +
• -Pitavastatin§, Simvastatin§ ↑Pitavastatin ↑Simvastatin (CYP3A und/oder OATP1B1/3, und potentielle intestinale BCRP-Inhibition) Die Behandlung mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren sollte während der Behandlung mit Prevymis# ausgesetzt werden. Wenn Prevymis zusammen mit Cyclosporin verabreicht wird, ist die Verwendung von Pitavastatin oder Simvastatin kontraindiziert (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»).
• -Atorvastatin‡ (20 mg Einzeldose)/ Letermovir (480 mg täglich) ↑ Atorvastatin AUC 3.29 (2.84, 3.82) Cmax 2.17 (1.76, 2.67) (CYP3A, OATP1B1/3 Inhibition) Die Behandlung mit HMG-CoA Reduktase Inhibitoren sollte während der Behandlung mit Prevymis ausgesetzt werden.
• -Sonstige HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren§ Beispiele: Fluvastatin, Lovastatin, Pravastatin, Rosuvastatin ↑ Konzentrationen von HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren (CYP3A- und/oder OATP1B1/3- und potenziell intestinale BCRP-Inhibition)
• +Pitavastatin, Simvastatin ↑Pitavastatin ↑Simvastatin (CYP3A- und/oder OATP1B1/3- und potentielle intestinale BCRP-Inhibition) Die Behandlung mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren sollte während der Behandlung mit Prevymis# ausgesetzt werden. Wenn Prevymis zusammen mit Cyclosporin verabreicht wird, ist die Verwendung von Pitavastatin oder Simvastatin kontraindiziert (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»).
• +Atorvastatin‡ (20 mg Einzeldosis)/ Letermovir (480 mg täglich) ↑ Atorvastatin AUC 3.29 (2.84, 3.82) Cmax 2.17 (1.76, 2.67) (CYP3A-, OATP1B1/3- Inhibition) Die Behandlung mit HMG-CoA-Reduktase Inhibitoren sollte während der Behandlung mit Prevymis ausgesetzt werden.
• +Sonstige HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren Beispiele: Fluvastatin, Lovastatin, Pravastatin, Rosuvastatin, ↑ Konzentrationen von HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren (CYP3A- und/oder OATP1B1/3- und potenziell intestinale BCRP-Inhibition)
• -Cyclosporin (50 mg Einzeldosis)/ Letermovir (240 mg Täglich) ↑ Cyclosporin AUC 1.66 (1.51, 1.82) Cmax 1.08 (0.97, 1.19) (CYP3A-Inhibition) Wenn Prevymis zusammen mit Cyclosporin verabreicht wird, sollte die Dosierung von Prevymis auf 240 mg einmal täglich reduziert werden (siehe die Abschnitte «Dosierung und Art der Anwendung» und «Pharmakokinetik»). Während und bei Abbruch der Anwendung von Prevymis sollte eine häufige Überwachung der Cyclosporinkonzentrationen im Vollblut erfolgen und die Cyclosporindosis entsprechend angepasst werden.#
• -Cyclosporin (200 mg Einzeldosis)/ Letermovir (240 mg Täglich) ↑ Letermovir AUC 2.11 (1.97, 2.26) Cmax 1.48 (1.33, 1.65) (OATP1B1/3 Inhibition)
• -Mycophenolat-Mofetil (1 g Einzeldosis)/ Letermovir (480 mg Täglich) ↔ Mycophenolsäure AUC 1.08 (0.97, 1.20) Cmax 0.96 (0.82, 1.12) ↔ Letermovir AUC 1.18 (1.04, 1.32) Cmax 1.11 (0.92, 1.34) Keine Dosisanpassung für Mycophenolat Mofetil erforderlich.
• +Cyclosporin‡ (50 mg Einzeldosis)/ Letermovir (240 mg täglich) ↑ Cyclosporin AUC 1.66 (1.51, 1.82) Cmax 1.08 (0.97, 1.19) (CYP3A-Inhibition) Wenn Prevymis zusammen mit Cyclosporin verabreicht wird, sollte die Dosierung von Prevymis auf 240 mg einmal täglich reduziert werden (siehe die Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»). Während und bei Abbruch der Anwendung von Prevymis sollte eine häufige Überwachung der Cyclosporinkonzentrationen im Vollblut erfolgen und die Cyclosporindosis entsprechend angepasst werden.#
• +Cyclosporin‡ (200 mg Einzeldosis)/ Letermovir (240 mg täglich) ↑ Letermovir AUC 2.11 (1.97, 2.26) Cmax 1.48 (1.33, 1.65) (OATP1B1/3-Inhibition)
• +Mycophenolat-Mofetil‡ (1 g Einzeldosis)/ Letermovir (480 mg Täglich) ↔ Mycophenolsäure AUC 1.08 (0.97, 1.20) Cmax 0.96 (0.82, 1.12) ↔ Letermovir AUC 1.18 (1.04, 1.32) Cmax 1.11 (0.92, 1.34) Keine Dosisanpassung für Mycophenolat-Mofetil erforderlich.
• -Tacrolimus (5 mg Einzeldosis)/ Letermovir (480 mg täglich) Tacrolimus (5 mg Einzeldosis)/ Letermovir (80 mg zwei mal täglich) ↑ Tacrolimus AUC 2.42 (2.04, 2.88) Cmax 1.57 (1.32, 1.86) (CYP3A-Inhibition) ↔ Letermovir AUC 1.02 (0.97, 1.07) Cmax 0.92 (0.84, 1.00) Während und bei Abbruch der Anwendung von Prevymis sollte eine häufige Überwachung der Tacrolimuskonzentrationen im Vollblut erfolgen und die Tacrolimusdosis entsprechend angepasst werden Wenn Prevymis zusammen mit Cyclosporin verabreicht wird, beziehen Sie sich auf die Tacrolimus-Fachinformation für spezifische Dosierungsempfehlungen für die Verwendung von Tacrolimus mit Cyclosporin.#
• +Tacrolimus‡ (5 mg Einzeldosis)/ Letermovir (480 mg täglich) Tacrolimus (5 mg Einzeldosis)/ Letermovir (80 mg zweimal täglich) ↑ Tacrolimus AUC 2.42 (2.04, 2.88) Cmax 1.57 (1.32, 1.86) (CYP3A-Inhibition) ↔ Letermovir AUC 1.02 (0.97, 1.07) Cmax 0.92 (0.84, 1.00) Während und bei Abbruch der Anwendung von Prevymis sollte eine häufige Überwachung der Tacrolimuskonzentrationen im Vollblut erfolgen und die Tacrolimusdosis entsprechend angepasst werden Wenn Prevymis zusammen mit Cyclosporin verabreicht wird, beziehen Sie sich auf die Tacrolimus-Fachinformation für spezifische Dosierungsempfehlungen für die Verwendung von Tacrolimus mit Cyclosporin.#
• -Ethinylestradiol (EE) (0.03 mg)//Levonorgestrel (LNG)‡ (0.15 mg) Einzeldosis/ Letermovir (480 mg täglich) ↔ EE AUC 1.42 (1.32, 1.52) Cmax 0.89 (0.83, 0.96) ↔ LNG AUC 1.36 (1.30, 1.43) Cmax 0.95 (0.86, 1.04) Prevymis kann mit hormonellen Verhütungsmitteln verwendet werden. Die klinische Relevanz der von Prevymis erwarteten Erhöhung der Ethinylesteradiol- und Levonorgestrelspiegel, bei mehrfacher Verabreichung dieser Wirkstoffe, ist nicht bekannt.
• +Ethinylestradiol (EE) (0.03 mg)/Levonorgestrel (LNG)‡ (0.15 mg) Einzeldosis/ Letermovir (480 mg täglich) ↔ EE AUC 1.42 (1.32, 1.52) Cmax 0.89 (0.83, 0.96) ↔ LNG AUC 1.36 (1.30, 1.43) Cmax 0.95 (0.86, 1.04) Prevymis kann mit hormonellen Verhütungsmitteln verwendet werden. Die klinische Relevanz der von Prevymis erwarteten Erhöhung der Ethinylestradiol- und Levonorgestrelspiegel bei mehrfacher Verabreichung dieser Wirkstoffe ist nicht bekannt.
• -Omeprazol§, Pantoprazol§ ↓Omeprazol ↓Pantoprazol Die gleichzeitige Verabreichung von Prevymis mit diesen Protonenpumpeninhibitoren (PPI) kann die Plasmakonzentration der PPIs verringern. Klinische Überwachung und Dosisanpassung können erforderlich sein, wenn sie gemeinsam mit Prevymis verabreicht werden#.
• +Omeprazol, Pantoprazol ↓ Omeprazol (CYP2C19-Induktion) ↓ Pantoprazol (wahrscheinlich aufgrund von CYP2C19-Induktion) Die gleichzeitige Verabreichung von Prevymis mit diesen Protonenpumpeninhibitoren (PPI) kann die Plasmakonzentration der PPIs verringern. Klinische Überwachung und Dosisanpassung können erforderlich sein, wenn sie gemeinsam mit Prevymis verabreicht werden#.
• +Wachhaltende Medikamente
• +Modafinil ↓ Letermovir (P-gp/UGT-Induktion) Die gleichzeitige Verabreichung von Prevymis mit Modafinil kann die Plasmakonzentration von Letermovir verringern. Die gleichzeitige Verabreichung von Prevymis mit Modafinil wird nicht empfohlen.
• +
• -Beispiele: Repaglinid§, Rosiglitazon§ ↑ Konzentrationen von CYP2C8-Substraten Prevymis kann die Plasmakonzentrationen von CYP2C8-Substraten erhöhen. Während der gleichzeitigen Anwendung mit Repaglinid oder Rosiglitazon wird eine häufige Überwachung der Glukosekonzentrationen empfohlen. Wenn Prevymis gemeinsam mit Cyclosporin verabreicht wird, wird erwartet, dass der Anstieg der Plasmakonzentrationen von Repaglinid aufgrund der OATP1B-Inhibition durch Cyclosporin grösser sein wird als bei Prevymis allein. Spezifische Dosierungsempfehlungen finden Sie in der Repaglinid-Fachinformation.#
• -CYP2C9/19-Substrate
• -Beispiele: Phenytoin§, Warfarin§ ↓ Konzentrationen von CYP2C9/19-Substraten Prevymis kann die Plasmakonzentrationen von CYP2C9/19-Substraten vermindern. Bei gleichzeitiger Anwendung von Phenytoin mit Prevymis sollte eine häufige Überwachung der Phenytoinkonzentrationen erfolgen.# Bei gleichzeitiger Anwendung von Warfarin mit Prevymis sollte eine häufige Überwachung der INR erfolgen.#
• -CYP3A-Substrate††
• -Midazolam (1 mg Einzeldosis IV)/ Letermovir (240 mg einmal täglich PO) Midazolam (2 mg Einzeldosis PO) / Letermovir (240 mg einmal täglich PO) ↑ Midazolam IV: AUC 1.47 (1.37, 1.58) Cmax 1.05 (0.94, 1.17) PO: AUC 2.25 (2.04, 2.49) Cmax 1.72 (1.55, 1.92) (CYP3A Inhibition) Prevymis kann die Plasmakonzentrationen von CYP3A-Substraten erhöhen. Wenn Letermovir allein mit einem CYP3A-Substrat verabreicht wird, ist die Fachinformation für die Dosierung des CYP3A-Substrats mit einem moderaten CYP3A-Inhibitor zu konsultieren. Bei gleichzeitiger Anwendung wird eine häufige Überwachung auf unerwünschte Reaktionen im Zusammenhang mit diesen Arzneimitteln empfohlen. Eventuell ist eine Dosisanpassung von CYP3A-Substraten erforderlich# (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• -Andere Beispiele: Alfentanil§, Fentanyl§, Chinidin§ ↑ Konzentrationen von CYP3A-Substraten
• +Beispiele: Repaglinid, Rosiglitazon ↑ Konzentrationen von CYP2C8-Substraten (CYP2C8-Inhibition) Prevymis kann die Plasmakonzentrationen von CYP2C8-Substraten erhöhen. Während der gleichzeitigen Anwendung mit Repaglinid oder Rosiglitazon wird eine häufige Überwachung der Glukosekonzentrationen empfohlen. Wenn Prevymis gemeinsam mit Cyclosporin verabreicht wird, wird erwartet, dass der Anstieg der Plasmakonzentrationen von Repaglinid aufgrund der OATP1B-Inhibition durch Cyclosporin grösser sein wird als bei Prevymis allein. Spezifische Dosierungsempfehlungen finden Sie in der Repaglinid-Fachinformation.#
• +CYP3A-Substrate
• +Midazolam‡ (1 mg Einzeldosis IV)/ Letermovir (240 mg einmal täglich PO) Midazolam‡ (2 mg Einzeldosis PO)/ Letermovir (240 mg einmal täglich PO) ↑ Midazolam IV: AUC 1.47 (1.37, 1.58) Cmax 1.05 (0.94, 1.17) PO: AUC 2.25 (2.04, 2.49) Cmax 1.72 (1.55, 1.92) (CYP3A-Inhibition) Prevymis kann die Plasmakonzentrationen von CYP3A-Substraten erhöhen. Wenn Letermovir allein mit einem CYP3A-Substrat verabreicht wird, ist die Fachinformation für die Dosierung des CYP3A-Substrats mit einem moderaten CYP3A-Inhibitor zu konsultieren. Bei gleichzeitiger Anwendung wird eine häufige Überwachung auf unerwünschte Reaktionen im Zusammenhang mit diesen Arzneimitteln empfohlen. Eventuell ist eine Dosisanpassung von CYP3A-Substraten erforderlich# (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• +Andere Beispiele: Alfentanil, Fentanyl, Chinidin ↑ Konzentrationen von CYP3A-Substraten (CYP3A-Inhibition)
• -Digoxin‡ (0.5 mg Einzeldosis)/ Letermovir (240 mg Zweimal täglich) ↔ Digoxin AUC 0.88 (0.80, 0.96) Cmax 0.75 (0.63, 0.89) (P-gp Induktion) Keine Dosisanpassung erforderlich.
• -* Diese Tabelle ist nicht allumfassend. † ↓ =verringert, ↑=erhöht, ↔ =keine klinisch relevante Veränderung ‡ Einweg-Interaktionsstudie zur Beurteilung des Effekts von Letermovir auf die Begleitmedikation. § Diese Interaktionen wurden nicht untersucht. # Siehe die jeweilige Fachinformation. ** Aufgrund der physiologisch basierten pharmakokinetischen Modellierung. †† Auf der Basis von In-vivo-Studien mit Midazolam.
• +Digoxin‡ (0.5 mg Einzeldosis)/ Letermovir (240 mg Zweimal täglich) ↔ Digoxin AUC 0.88 (0.80, 0.96) Cmax 0.75 (0.63, 0.89) (P-gp-Induktion) Keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Abkürzungen: PO= oral * Diese Tabelle ist nicht allumfassend. † ↓ =verringert, ↑=erhöht, ↔ =keine klinisch relevante Veränderung ‡ Diese Interaktionen wurden untersucht. # Siehe die jeweilige Fachinformation. ** Aufgrund der physiologisch basierten pharmakokinetischen Modellierung. ¶ C24 GMR [90%] ist 0.14 (0.11, 0.19) †† Diese Daten zeigen die Wirkung von Rifampicin auf Letermovir 24 Stunden nach der letzten Rifampicindosis. C24 GMR [90%] ist 0.09 (0.06, 0.12).
• -Der primäre Wirksamkeitsendpunkt von P001 war das Auftreten einer klinisch signifikanten CMV-Infektion bis Woche 24 nach der Transplantation. Als klinisch signifikante CMV-Infektion wurde entweder das Auftreten einer CMV-Endorgan-Erkrankung oder die Einleitung einer präemptiven Therapie (PET) gegen CMV aufgrund einer dokumentierten CMV-Virämie (unter Verwendung des Roche COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan Assay,.
• +Der primäre Wirksamkeitsendpunkt von P001 war das Auftreten einer klinisch signifikanten CMV-Infektion bis Woche 24 nach der Transplantation. Als klinisch signifikante CMV-Infektion wurde entweder das Auftreten einer CMV-Endorgan-Erkrankung oder die Einleitung einer präemptiven Therapie (PET) gegen CMV aufgrund einer dokumentierten CMV-Virämie (unter Verwendung des Roche COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan Assay.
• -Gründe für Versagen†
• +Gründe für Versagen†
• -Stratum-adjustierter Behandlungsunterschied (Letermovir-Placebo)§
• -Unterschied (95%-KI) -23.5 (-32.5, -14.6)
• -p-Wert <0,0001
• +Stratum-adjustierter Behandlungsunterschied (Letermovir-Placebo)§
• +Unterschied (95%-KI) -23,5 (-32,5; -14,6)
• +p-Wert <0,0001
• -Der Grossteil der arzneimittelbezogenen Komponenten im Plasma ist unveränderte Muttersubstanz (96,6%). Im Plasma wurden keine wesentlichen Metaboliten nachgewiesen. .
• -Die wichtigsten Ausscheidungswege von Letermovir sind die biliäre Ausscheidung und die direkte Glucuronidierung. Der Prozess beinhaltet die hepatischen Aufnahme-Transporter OATP1B1 und 3, gefolgt von UGT1A1/3 katalysierter Glucuronidierung.
• +Der Grossteil der arzneimittelbezogenen Komponenten im Plasma ist unveränderte Muttersubstanz (96,6%). Im Plasma wurden keine wesentlichen Metaboliten nachgewiesen.
• +Die wichtigsten Ausscheidungswege von Letermovir sind die biliäre Ausscheidung und die direkte Glucuronidierung. Der Prozess beinhaltet die hepatischen Aufnahme-Transporter OATP1B1 und -3, gefolgt von UGT1A1/3-katalysierter Glucuronidierung.
• -Auf Grundlage von populationspharmakokinetischen Analysen ist die AUC von Letermovir bei Probanden, die 80-100 kg wiegen, im Vergleich zu Probanden mit einem Gewicht von 67 kg schätzungsweise 18.7% niedriger. Diese Veränderung ist klinisch nicht relevant.
• +Auf Grundlage von populationspharmakokinetischen Analysen ist die AUC von Letermovir bei Probanden, die 80-100 kg wiegen, im Vergleich zu Probanden mit einem Gewicht von 67 kg schätzungsweise 18,7% niedriger. Diese Veränderung ist klinisch nicht relevant.
• -Den Inhalt der Durchstechflasche vor der Verdünnung auf Verfärbung und vorhandene Partikel prüfen. Prevymis Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist eine klare, farblose Lösung. Die Durchstechflasche nicht verwenden, wenn die Lösung Verfärbungen oder sichtbare Partikel aufweist.
• +·Den Inhalt der Durchstechflasche vor der Verdünnung auf Verfärbung und vorhandene Partikel prüfen. Prevymis Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist eine klare, farblose Lösung. Die Durchstechflasche nicht verwenden, wenn die Lösung Verfärbungen oder sichtbare Partikel aufweist.
• -Die folgenden kompatiblen Arzneimittel† können zusammen mit Prevymis zur Injektion verabreicht werden, nur wenn beide Arzneimittel in 0,9% Natriumchlorid zubereitet werden und über Y- Verbinder gemäss den genehmigten Anweisungen der jeweiligen Fachinformation verabreicht werden.
• +Die folgenden kompatiblen Arzneimittel† können zusammen mit Prevymis zur Injektion verabreicht werden, nur wenn beide Arzneimittel in 0,9% Natriumchlorid zubereitet werden und über Y-Verbinder gemäss den genehmigten Anweisungen der jeweiligen Fachinformation verabreicht werden.
• -* Amphotericin B (Lipidkomplex) ist mit Prevymis kompatibel. Allerdings ist Amphotericin B (liposomal) inkompatibel (siehe «Sonstige Hinweise»).
• +* Amphotericin B (Lipidkomplex) ist mit Prevymis kompatibel. Allerdings ist Amphotericin B (liposomal) inkompatibel (siehe «Inkompatible Arzneimittel»).
• -Polyvinylchlorid (PVC), Ethylenvinylacetat (EVA) und Polyolefin (Polypropylen und Polyethylen)
• +Polyvinylchlorid (PVC), Ethylenvinylacetat (EVA) und Polyolefin (Polypropylen und Polyethylen).
• -PVC, Polyethylen (PE), Polybutadien (PBD), Silikonkautschuk (SR), Styrol-Butadien-Copolymer (SBC), Styrol-Butadien-Styrol-Copolymer (SBS), Polystyrol (PS)
• +PVC, Polyethylen (PE), Polybutadien (PBD), Silikonkautschuk (SR), Styrol-Butadien-Copolymer (SBC), Styrol-Butadien-Styrol-Copolymer (SBS), Polystyrol (PS).
• -Diethylhexylphthalat (DEHP), Tris(2-ethylhexyl)trimellitat (TOTM), Butylbenzylphthalat (BBP)
• +Diethylhexylphthalat (DEHP), Tris(2-ethylhexyl)trimellitat (TOTM), Butylbenzylphthalat (BBP).
• -Prevymis Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist physikalisch inkompatibel mit Amiodaronhydrochlorid, Amphotericin B (liposomal), Aztreonam, Cefepimhydrochlorid, Ciprofloxacin, Cyclosporin, Diltiazemhydrochlorid, Filgrastim Amgen, Gentamicinsulfat, Levofloxacin, Linezolid, Lorazepam, Midazolam-HCl, Mycophenolat-Mofetilhydrochlorid, Ondansetron, Palonosetron.
• +Prevymis Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist physikalisch inkompatibel mit Amiodaronhydrochlorid, Amphotericin B (liposomal), Aztreonam, Cefepimhydrochlorid, Ciprofloxacin, Cyclosporin, Diltiazemhydrochlorid, Filgrastim, Gentamicinsulfat, Levofloxacin, Linezolid, Lorazepam, Midazolam-HCl, Mycophenolat-Mofetilhydrochlorid, Ondansetron, Palonosetron.
• -Januar 2018.
• -CCDS-MK8228-MF-032017/ MK8228-CHE-2018-017793
• +August 2019
• +S-CCDS-MK8228-MF-022019/ MK8228-CHE-2019-020888