• -Kinder
• +Pädiatrie
• -Midazolam ist ein potentes Sedativum, welches eine langsame Verabreichung und eine individualisierte Dosierung erfordert.
• +Die Anwendung von Midazolam Accord Injektionslösung erfolgt durch spezialisierte Fachpersonen. Midazolam ist ein potentes Sedativum, welches eine langsame Verabreichung und eine individualisierte Dosierung erfordert.
• -Sedation auf der Intensivpflegestation i.v. Initialdosis: 0,03-0,3 mg/kg KG mit stufenweiser Erhöhung um 12,5 mg Erhaltungsdosis: 0,03-0,2 mg/kg KG/h i.v. Schwangerschaftsalter <32 Wochen: 0,03 mg/kg KG/h i.v. Schwangerschaftsalter >32 Wochen bis 6 Monate: 0,06 mg/kg KG/h i.v. Alter >6 Monate: Initialdosis: 0,05-0,2 mg/kg KG Erhaltungsdosis: 0,06-0,12 mg/kg KG/h
• +Sedation auf der Intensivpflegestation i.v. Initialdosis: 0,03-0,3 mg/kg KG mit stufenweiser Erhöhung um 1-2,5 mg Erhaltungsdosis: 0,03-0,2 mg/kg KG/h i.v. Schwangerschaftsalter <32 Wochen: 0,03 mg/kg KG/h i.v. Schwangerschaftsalter >32 Wochen bis 6 Monate: 0,06 mg/kg KG/h i.v. Alter >6 Monate: Initialdosis: 0,05-0,2 mg/kg KG Erhaltungsdosis: 0,06-0,12 mg/kg KG/h
• -Kinder
• +Pädiatrie
• -Kinder
• +Pädiatrie
• -Kinder
• +Pädiatrie
• -Kinder
• +Pädiatrie
• -Kinder
• +Pädiatrie
• -Es sollten keine intravenösen Initialdosen verabreicht werden. Stattdessen kann die Infusionsgeschwindigkeit während der ersten Stunden erhöht werden, bis sich therapeutische Plasmaspiegel einstellen. Die Infusionsgeschwindigkeit sollte engmaschig überwacht werden – insbesondere nach den ersten 24 Stunden –, um sicherzustellen, dass die niedrigstmögliche wirksame Dosis verabreicht und das Risiko einer Kumulation so gering wie möglich gehalten wird.
• +Es sollten keine intravenösen Initialdosen verabreicht werden. Stattdessen kann die Infusionsgeschwindigkeit während der ersten Stunden erhöht werden, bis sich therapeutische Plasmaspiegel einstellen. Die Infusionsgeschwindigkeit sollte engmaschig überwacht werden – insbesondere nach den ersten 24 Stunden –, um sicherzustellen, dass die am niedrigsten mögliche wirksame Dosis verabreicht und das Risiko einer Kumulation so gering wie möglich gehalten wird.
• -Nierenfunktionsstörungen
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• - Anzahl Patienten Mittelwert ± Standardabweichung Bereich
• -Alle Patienten 37 27,8 ± 37,2 0–140
• -Patienten ohne Nieren- oder Leberfunktionsstörungen 24 13,6 ± 16,4 0–58
• -Patienten mit Nierenfunktions-störungen, aber ohne Leberfunktionsstörungen 9 44,6 ± 42,5 2–120
• + Anzahl Patienten Mittelwert &#xF0B1; Standardabweichung Bereich
• +Alle Patienten 37 27,8 &#xF0B1; 37,2 0–140
• +Patienten ohne Nieren- oder Leberfunktionsstörungen 24 13,6 &#xF0B1; 16,4 0–58
• +Patienten mit Nierenfunktions-störungen, aber ohne Leberfunktionsstörungen 9 44,6 &#xF0B1; 42,5 2–120
• -Leberfunktionsstörungen
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -·Patienten mit Organfunktionsstörungen:
• -·Atemwegsstörungen.
• --Nierenfunktionsstörungen.
• --Leberfunktionsstörungen (Benzodiazepine können eine hepatische Enzephalopathie auslösen oder verstärken).
• --Herzfunktionsstörungen.
• +·Patienten mit Organfunktionsstörungen.
• +·Patienten mit Atemwegsstörungen.
• +·Patienten mit Nierenfunktionsstörungen.
• +·Patienten mit Leberfunktionsstörungen (Benzodiazepine können eine hepatische Enzephalopathie auslösen oder verstärken).
• +·Patienten mit Herzfunktionsstörungen.
• -Im Falle einer CYP3A-Induktion und irreversiblen Hemmung (sogenannte «mechanismusbasierte Inhibition») kann die Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Midazolam nach Verabreichung des CYP3A-Modulators mehrere Tage bis mehrere Wochen lang bestehen bleiben. Zu den Arzneimitteln, die eine «mechanismusbasierte Inhibition» von CYP3A bewirken können, gehören antibakterielle Präparate (z.B. Clarithromycin, Erythromycin, Isoniazid), antiretrovirale Arzneimittel (z.B. HIV-Proteasehemmer wie z.B. Ritonavir einschliesslich Ritonavir-geboosteter Proteasehemmer und Delavirdin), Kalziumkanal-Blocker (z.B. Verapamil, Diltiazem), Tyrosinkinase-Hemmer (z.B. Imatinib, Lapatinib, Idelalisib); oder der Östrogenrezeptor-Modulator Raloxifen) sowie verschiedene pflanzliche Bestandteile (z.B. Bergamottin). Im Gegensatz zu den anderen Substanzen, die eine «mechanismusbasierte Inhibition» bewirken, führte die Anwendung von Ethinylestradiol in Kombination mit Norgestrel oder Gestoden, verwendet zur oralen Kontrazeption, und mit Grapefruitsaft (200 ml) nicht zu einer klinisch signifikanten Änderung der Exposition gegenüber Midazolam.
• +Im Falle einer CYP3A-Induktion und irreversiblen Hemmung (sogenannte «mechanismusbasierte Inhibition») kann die Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Midazolam nach Verabreichung des CYP3A-Modulators mehrere Tage bis mehrere Wochen lang bestehen bleiben. Zu den Arzneimitteln, die eine «mechanismusbasierte Inhibition» von CYP3A bewirken können, gehören antibakterielle Präparate (z.B. Clarithromycin, Erythromycin, Isoniazid), antiretrovirale Arzneimittel (z.B. HIV-Proteasehemmer wie z.B. Ritonavir einschliesslich Ritonavir-geboosteter Proteasehemmer und Delavirdin), Kalziumkanal-Blocker (z.B. Verapamil, Diltiazem), Tyrosinkinase-Hemmer (z.B. Imatinib, Lapatinib, Idelalisib); oder der Östrogenrezeptor-Modulator Raloxifen sowie verschiedene pflanzliche Bestandteile (z.B. Bergamottin). Im Gegensatz zu den anderen Substanzen, die eine «mechanismusbasierte Inhibition» bewirken, führte die Anwendung von Ethinylestradiol in Kombination mit Norgestrel oder Gestoden, verwendet zur oralen Kontrazeption, und mit Grapefruitsaft (200 ml) nicht zu einer klinisch signifikanten Änderung der Exposition gegenüber Midazolam.
• -Fluconazol (i.v. 30-min. Infusion täglich über 48 Stunden, 400 mg am ersten Tag, 200 mg danach) -Intensivpatienten (n = 10) ↑ Midazolam 1’-OH-Midazolam - ↑2-3a (n = 3) 1,2-1,3a (n = 4) (n = 3) AUC1’-OH/AUCmid-Verhältnis ↓0,58a
• +Fluconazol (i.v. 30-min. Infusion täglich über 48 Stunden, 400 mg am ersten Tag, 200 mg danach) -Intensivpatienten (n = 10) ↑ Midazolam 1’-OH-Midazolam - ↑2-3a (n = 3) 1,2-1,3a (n = 4) «(n = 3) AUC1’-OH/AUCmid-Verhältnis ↓0,58a
• -1’-OH-Midazolam - 0,94a -
• +1’-OH-Midazolam - «0,94a -
• -d Verhältnis der geometrischen Mittelwerte (GMR; Geometric Mean Ratio) oder geometrischen Kleinste-Quadrate-Mittelwerte (GLS; Geometric Least Square) (90%-KI)
• +b Verhältnis der geometrischen Mittelwerte (GMR; Geometric Mean Ratio) oder geometrischen Kleinste-Quadrate-Mittelwerte (GLS; Geometric Least Square) (90%-KI)
• -Ticagrelor (oral 270 mg, 180 mg 12 Std später, dann 180 mg zweimal täglich über 6 Tage) gesunde Probanden (n = 26) Midazolam - 0,88 (0,79-0,97)c t1/2 1,09b CL1,09b
• -1’-OH-Midazolam 1,08b 1,00 (0,92-1,09)c AUC1’-OH/AUCmid -Verhältnis 1,09c
• -4-OH-Midazolam 0,98b 0,710b AUC4-OH/AUCmid-Verhältnis 0,77 (0,69-0,86)c
• +Ticagrelor (oral 270 mg, 180 mg 12 Std später, dann 180 mg zweimal täglich über 6 Tage) gesunde Probanden (n = 26) « Midazolam - « 0,88 (0,79-0,97)c t1/2 «1,09b CL«1,09b
• +1’-OH-Midazolam «1,08b «1,00 (0,92-1,09)c AUC1’-OH/AUCmid -Verhältnis «1,09c
• +4-OH-Midazolam «0,98b ¯0,710b AUC4-OH/AUCmid-Verhältnis ¯0,77 (0,69-0,86)c
• -1’-OH-Midazolam Fraktion der Dosis im Urin als 1’-OH-Mid 0,88c (0,79-0,97)d
• -Johanniskraut Oral 300 mg dreimal täglich über mehrere Tage gesunde Probanden (n = 32) ↓Midazolam 1’-OH-Midazolam ↓0.49a ↓0,79c t1/2 0,84-0,85a CL↑ 1,27-1,44a Fraktion der Dosis im Urin als 1’OH-Mid 93.4a
• +1’-OH-Midazolam Fraktion der Dosis im Urin als 1’-OH-Mid «0,88c (0,79-0,97)d
• +Johanniskraut Oral 300 mg dreimal täglich über mehrere Tage gesunde Probanden (n = 32) ↓Midazolam 1’-OH-Midazolam ↓0.49a ↓0,79c t1/2 «0,84-0,85a CL↑ 1,27-1,44a Fraktion der Dosis im Urin als 1’-OH-Mid « 93.4a
• -Efavirenz (oral 400 mg Einzeldosis) gesunde Probanden (n = 12) ↓Midazolam 1’-OH-Midazolam - ↓0,79c CL↑ 1,27c AUC1’-OH/AUCmid -Verhältnis 1,09c
• +Efavirenz (oral 400 mg Einzeldosis) gesunde Probanden (n = 12) ↓Midazolam 1’-OH-Midazolam - ↓0,79c CL↑ 1,27c AUC1’-OH/AUCmid -Verhältnis «1,09c
• -Sedation, Amnesie, Konzentrationsschwäche sowie beeinträchtige Muskelfunktion wirken sich nachteilig auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen aus. Vor der Verabreichung von Midazolam muss der Patient darauf hingewiesen werden, dass er bis zum vollständigen Abklingen der Wirkung des Arzneimittels, mindestens jedoch während 12 Stunden nach der letzten Injektion, weder Fahrzeuge lenken noch Maschinen bedienen darf. Der Arzt sollte entscheiden, wann der Patient diese Tätigkeiten wieder aufnehmen darf.
• +Midazolam Injektionslösung hat einen ausgeprägten Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen. Sedation, Amnesie, Konzentrationsschwäche sowie beeinträchtige Muskelfunktion wirken sich nachteilig auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen aus. Vor der Verabreichung von Midazolam muss der Patient darauf hingewiesen werden, dass er bis zum vollständigen Abklingen der Wirkung des Arzneimittels, mindestens jedoch während 12 Stunden nach der letzten Injektion, weder Fahrzeuge lenken noch Maschinen bedienen darf. Der Arzt sollte entscheiden, wann der Patient diese Tätigkeiten wieder aufnehmen darf.
• -Nach Injektion von Midazolam wurde sehr selten über das Auftreten der folgenden Nebenwirkungen berichtet.
• +Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet:
• +Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 <1/10), gelegentlich (≥1/1’000 <1/100), selten (≥1/10'000 <1/1’000), sehr selten (<1/10’000), nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• -Allgemeine Überempfindlichkeitsreaktionen (Hautreaktionen, kardiovaskuläre Reaktionen, Bronchospasmen), Angioödem, anaphylaktischer Schock.
• +Nicht bekannt: Allgemeine Überempfindlichkeitsreaktionen (Hautreaktionen, kardiovaskuläre Reaktionen, Bronchospasmen), Angioödem, anaphylaktischer Schock.
• -Verwirrtheit, Desorientierung, Schwankungen der Stimmung bzw. der Emotionen, verminderte Aufmerksamkeit, Müdigkeit. Gelegentlich wurde über Veränderungen bei der Libido berichtet.
• +Nicht bekannt: Verwirrtheit, Desorientierung, Schwankungen der Stimmung bzw. der Emotionen, verminderte Aufmerksamkeit, Müdigkeit, Veränderungen der Libido.
• -Länger dauernde Sedierung, verminderte Aufmerksamkeit, Kopfschmerzen, Schwindel, Ataxie, postoperative Sedation, anterograde Amnesie, deren Dauer direkt von der verabreichten Dosis abhängt. Die anterograde Amnesie kann nach Beendigung des Eingriffes noch immer vorliegen und in einzelnen Fällen wurde über lange anhaltende Amnesie berichtet.
• +Nicht bekannt: Länger dauernde Sedierung, verminderte Aufmerksamkeit, Kopfschmerzen, Schwindel, Ataxie, postoperative Sedation, anterograde Amnesie, deren Dauer direkt von der verabreichten Dosis abhängt. Die anterograde Amnesie kann nach Beendigung des Eingriffes noch immer vorliegen und in einzelnen Fällen wurde über lange anhaltende Amnesie berichtet.
• -Herzstillstand, Bradykardie.
• +Nicht bekannt: Herzstillstand, Bradykardie.
• -Schwere kardiorespiratorische Nebenwirkungen traten in seltenen Fällen auf. Diese umfassten Atemdepression, Apnoe, Atemstillstand, Dyspnoe und Laryngospasmus. Lebensbedrohliche Ereignisse treten eher bei Erwachsenen über 60 Jahren und respiratorisch vorgeschädigten Patienten sowie Patienten mit Herzinsuffizienz auf, besonders, wenn die Injektion zu rasch erfolgt oder eine hohe Dosis verabreicht wird (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Schluckauf.
• +Nicht bekannt: Schwere kardiorespiratorische Nebenwirkungen traten in seltenen Fällen auf. Diese umfassten Atemdepression, Apnoe, Atemstillstand, Dyspnoe und Laryngospasmus. Lebensbedrohliche Ereignisse treten eher bei Erwachsenen über 60 Jahren und respiratorisch vorgeschädigten Patienten sowie Patienten mit Herzinsuffizienz auf, besonders, wenn die Injektion zu rasch erfolgt oder eine hohe Dosis verabreicht wird (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Schluckauf.
• -Übelkeit, Erbrechen, Verstopfung, Mundtrockenheit.
• +Nicht bekannt: Übelkeit, Erbrechen, Verstopfung, Mundtrockenheit.
• -Hautausschlag, Urtikaria, Pruritus.
• +Nicht bekannt: Hautausschlag, Urtikaria, Pruritus.
• -Erythem und Schmerzen an der Injektionsstelle, Thrombophlebitis, Thrombosen.
• -Verletzungen, Vergiftungen und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
• -Bei Patienten, die Benzodiazepine erhalten, wurden vermehrt Stürze und Frakturen berichtet. Das Risiko ist bei gleichzeitiger Anwendung bzw. Einnahme von Sedativa (einschliesslich alkoholischer Getränke) sowie bei älteren Patienten erhöht.
• +Nicht bekannt: Erythem und Schmerzen an der Injektionsstelle, Thrombophlebitis, Thrombosen.
• +Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
• +Nicht bekannt: Bei Patienten, die Benzodiazepine erhalten, wurden vermehrt Stürze und Frakturen berichtet. Das Risiko ist bei gleichzeitiger Anwendung bzw. Einnahme von Sedativa (einschliesslich alkoholischer Getränke) sowie bei älteren Patienten erhöht.
• -Ältere Patienten
• -Bei über 60-jährigen Personen kann die Eliminationshalbwertszeit bis auf das Vierfache verlängert sein.
• +Pädiatrie
• +Frühgeborene und Neugeborene
• +Bei Frühgeburten und Neugeborenen beträgt die Eliminationshalbwertszeit im Durchschnitt 6-12 Stunden, vermutlich bedingt durch eine Unreife der Leber; die Clearance ist vermindert. Bei Neugeborenen mit asphyxiebedingter Leber- und Niereninsuffizienz besteht aufgrund einer signifikant verminderten und schwankenden Clearance ein Risiko dafür, dass es zu unerwartet hohen Serumkonzentrationen von Midazolam kommt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Neugeborene
• -Bei Frühgeburten und Neugeborenen beträgt die Eliminationshalbwertszeit im Durchschnitt 6-12 Stunden, vermutlich bedingt durch eine Unreife der Leber; die Clearance ist vermindert. Bei Neugeborenen mit asphyxiebedingter Leber- und Niereninsuffizienz besteht aufgrund einer signifikant verminderten und schwankenden Clearance ein Risiko dafür, dass es zu unerwartet hohen Serumkonzentrationen von Midazolam kommt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Ältere Patienten
• +Bei über 60-jährigen Personen kann die Eliminationshalbwertszeit bis auf das Vierfache verlängert sein.
• -Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Patienten mit Niereninsuffizienz
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Es gibt Hinweise auf Verhaltensstörungen der Nachkommen von benzodiazepinexponierten Muttertieren.
• +Es gibt Hinweise auf Verhaltensstörungen der Nachkommen von Benzodiazepin exponierten Muttertieren.
• -Juli 2018.
• +März 2024