• -Erwachsene:
• +Erwachsene
• -Pädiatrische Patienten:
• +Pädiatrische Patienten
• -Das empfohlene Dosierungsschema von Darunavir Sandoz beträgt 1× täglich 800 mg, zusammen mit 1× täglich 150 mg Cobicistat oder 100 mg Ritonavir und Essen.
• +Das empfohlene Dosierungsschema von Darunavir Sandoz beträgt 1x täglich 800 mg, zusammen mit 1x täglich 150 mg Cobicistat oder 100 mg Ritonavir und Essen.
• -·Bei Patienten mit antiretroviraler Vorbehandlung ohne Darunavir-Resistenz-assoziierten Mutationen (DRV-RAMs)* und mit <100'000 HIV-1-RNA-Kopien/ml im Plasma und einer CD4+-Zellzahl von ≥100× 106 Zellen/l kann eine Dosierung von 800 mg 1× täglich mit Cobicistat 150 mg oder Ritonavir 100 mg 1× täglich zusammen mit Essen angewendet werden.
• -·Für alle anderen Patienten mit antiretroviraler Vorbehandlung oder wenn eine HIV-1-Genotypisierung nicht möglich ist, beträgt die empfohlene Dosierung 600 mg 2× täglich mit Ritonavir 100 mg 2× täglich mit Essen.
• +·Bei Patienten mit antiretroviraler Vorbehandlung ohne Darunavir-Resistenz-assoziierten Mutationen (DRV-RAMs)* und mit <100'000 HIV-1-RNA-Kopien/ml im Plasma und einer CD4+-Zellzahl von ≥100x 106 Zellen/l kann eine Dosierung von 800 mg 1x täglich mit Cobicistat 150 mg oder Ritonavir 100 mg 1x täglich zusammen mit Essen angewendet werden.
• +·Für alle anderen Patienten mit antiretroviraler Vorbehandlung oder wenn eine HIV-1-Genotypisierung nicht möglich ist, beträgt die empfohlene Dosierung 600 mg 2x täglich mit Ritonavir 100 mg 2x täglich mit Essen.
• - Dosierung (2× täglich und zusammen mit Nahrung)
• + Dosierung (2x täglich und zusammen mit Nahrung)
• -Körpergewicht (kg) Dosierung (2× täglich und zusammen mit Nahrung)
• -≥15 kg–<30 kg 375 mg Darunavirb/50 mg (0,6 ml) Ritonavira
• +Körpergewicht (kg) Dosierung (2x täglich und zusammen mit Nahrung)
• +≥15 kg–<30 kg 375 mg Darunavirb /50 mg (0,6 ml) Ritonavira
• -b Da mit den Darunavir Sandoz Tabletten nicht alle Dosierungen abgedeckt werden, muss in gewissen Fällen die Suspension eines anderen Herstellers verwendet werden.
• +b Da mit den Darunavir Sandoz Filmtabletten nicht alle Dosierungen abgedeckt werden, muss in gewissen Fällen die Suspension eines anderen Herstellers verwendet werden.
• +Dapoxetin.
• +Naloxegol.
• +
• -Ranolazin.
• +Ranolazin, Ivabradin.
• -Die absolute orale Bioverfügbarkeit einer Einzeldosis von 600 mg Darunavir ohne Komedikation betrug ungefähr 37% und stieg bei gleichzeitiger Gabe von 2× täglich 100 mg Ritonavir auf ungefähr 82%. Der pharmakokinetische Gesamtverstärkungseffekt von Ritonavir bestand in einer ca. 14-fachen Erhöhung der systemischen Exposition von Darunavir bei kombinierter Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 600 mg Darunavir und Ritonavir 100 mg 2× täglich.
• +Die absolute orale Bioverfügbarkeit einer Einzeldosis von 600 mg Darunavir ohne Komedikation betrug ungefähr 37% und stieg bei gleichzeitiger Gabe von 2x täglich 100 mg Ritonavir auf ungefähr 82%. Der pharmakokinetische Gesamtverstärkungseffekt von Ritonavir bestand in einer ca. 14-fachen Erhöhung der systemischen Exposition von Darunavir bei kombinierter Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 600 mg Darunavir und Ritonavir 100 mg 2x täglich.
• -Arzneimittel-induzierte Hepatitis (z.B. akute Hepatitis, zytolytische Hepatitis) ist unter Darunavir/Ritonavir berichtet worden. Während des klinischen Entwicklungsprogramms mit Darunavir/Ritonavir (n= 3063) wurde Hepatitis bei 0,5% der Patienten berichtet, die eine Kombinationstherapie mit Darunavir/Ritonavir erhielten.
• +Arzneimittel-induzierte Hepatitis (z. B. akute Hepatitis, zytolytische Hepatitis) ist unter Darunavir/Ritonavir berichtet worden. Während des klinischen Entwicklungsprogramms mit Darunavir/Ritonavir (n= 3063) wurde Hepatitis bei 0,5% der Patienten berichtet, die eine Kombinationstherapie mit Darunavir/Ritonavir erhielten.
• -Autoimmunkrankheiten, wie Morbus Basedow, wurden im Rahmen des Immunrekonstitutionssyndroms ebenfalls berichtet. Die Zeit bis zum Auftreten ist jedoch variabler und kann viele Monate nach Behandlungsbeginn auftreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Autoimmunkrankheiten, wie Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis, wurden im Rahmen des Immunrekonstitutionssyndroms ebenfalls berichtet. Die Zeit bis zum Auftreten ist jedoch variabler und kann viele Monate nach Behandlungsbeginn auftreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Die folgende Liste mit Beispielen für Arzneimittelinteraktionen ist nicht vollständig. Daher sollte die Fachinformation jedes mit Darunavir zusammen verabreichten Arzneimittels konsultiert werden auf
• +·Art der Verstoffwechselung,
• +·Art der Interaktionen,
• +·möglichen Risiken und speziellen Vorsichtsmassnahmen
• +bei einer gleichzeitigen Anwendung mit Darunavir.
• +Ivabradin Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat mit Ivabradin ist kontraindiziert.
• +
• -Darunavir/Ritonavir (600/100 mg 2× täglich) beeinflusste die Didanosin-Exposition nicht signifikant. Die Kombination Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat und Didanosin kann ohne Dosisanpassung eingesetzt werden.
• +Darunavir/Ritonavir (600/100 mg 2x täglich) beeinflusste die Didanosin-Exposition nicht signifikant. Die Kombination Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat und Didanosin kann ohne Dosisanpassung eingesetzt werden.
• -In einer Interaktionsstudie mit Darunavir/Ritonavir (600/100 mg, 2× täglich) und Etravirin sah man eine Abnahme der Etravirin-Exposition um 37% in Gegenwart von Darunavir/Ritonavir und keine relevante Änderung der Darunavir-Exposition. Daher kann Darunavir/Ritonavir zusammen mit Etravirin 200 mg 2× täglich ohne Dosisanpassung verabreicht werden.
• +In einer Interaktionsstudie mit Darunavir/Ritonavir (600/100 mg, 2x täglich) und Etravirin sah man eine Abnahme der Etravirin-Exposition um 37% in Gegenwart von Darunavir/Ritonavir und keine relevante Änderung der Darunavir-Exposition. Daher kann Darunavir/Ritonavir zusammen mit Etravirin 200 mg 2x täglich ohne Dosisanpassung verabreicht werden.
• -In einer Interaktionsstudie mit Darunavir/Ritonavir (800/100 mg, 1× täglich) und Rilpivirin (150 mg, 1× täglich) wurde kein klinisch relevanter Effekt auf die Darunavir-Exposition beobachtet. Die Rilpivirin-Exposition nahm um 130% (2,3mal) zu, wenn es in Kombination mit Darunavir/Ritonavir verabreicht wurde. Da der Unterschied nicht als klinisch relevant angesehen wird, kann die Kombination von Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat und Rilpivirin ohne Dosisanpassung verwendet werden.
• +In einer Interaktionsstudie mit Darunavir/Ritonavir (800/100 mg, 1x täglich) und Rilpivirin (150 mg, 1x täglich) wurde kein klinisch relevanter Effekt auf die Darunavir-Exposition beobachtet. Die Rilpivirin-Exposition nahm um 130% (2,3mal) zu, wenn es in Kombination mit Darunavir/Ritonavir verabreicht wurde. Da der Unterschied nicht als klinisch relevant angesehen wird, kann die Kombination von Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat und Rilpivirin ohne Dosisanpassung verwendet werden.
• -Der pharmakokinetische Gesamtverstärkungseffekt durch Ritonavir bestand in einer ungefähr 14-fachen Erhöhung der systemischen Darunavir-Exposition, wenn eine Einzeldosis von 600 mg oralem Darunavir mit Ritonavir 2× 100 mg täglich verabreicht wurde. Darunavir sollte daher nur in der Kombination mit einem pharmakokinetischen Verstärker wie Cobicistat oder niedrig dosiertem Ritonavir angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• +Der pharmakokinetische Gesamtverstärkungseffekt durch Ritonavir bestand in einer ungefähr 14-fachen Erhöhung der systemischen Darunavir-Exposition, wenn eine Einzeldosis von 600 mg oralem Darunavir mit Ritonavir 2x 100 mg täglich verabreicht wurde. Darunavir sollte daher nur in der Kombination mit einem pharmakokinetischen Verstärker wie Cobicistat oder niedrig dosiertem Ritonavir angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• -Resultate aus Interaktionsstudien mit Darunavir (mit oder ohne Ritonavir) und Lopinavir/Ritonavir [1200 mg Darunavir 2× täglich (mit oder ohne 100 mg Ritonavir 2× täglich) und Lopinavir/Ritonavir 400/100 mg 2× täglich oder 533/133,3 mg 2× täglich] zeigte eine Abnahme der Exposition (AUC) von Darunavir um 40%. Die angemessenen Dosierungen der Kombination wurden nicht ermittelt. Daher wird nicht empfohlen Darunavir/Ritonavir und Lopinavir/Ritonavir gleichzeitig einzusetzen.
• +Resultate aus Interaktionsstudien mit Darunavir (mit oder ohne Ritonavir) und Lopinavir/Ritonavir [1200 mg Darunavir 2x täglich (mit oder ohne 100 mg Ritonavir 2x täglich) und Lopinavir/Ritonavir 400/100 mg 2x täglich oder 533/133,3 mg 2x täglich] zeigte eine Abnahme der Exposition (AUC) von Darunavir um 40%. Die angemessenen Dosierungen der Kombination wurden nicht ermittelt. Daher wird nicht empfohlen Darunavir/Ritonavir und Lopinavir/Ritonavir gleichzeitig einzusetzen.
• -Bei Anwendung in Kombination mit Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat sollte die Dosierung von Maraviroc 150 mg 2× täglich betragen.
• -Eine Interaktionsstudie zu Darunavir/Ritonavir (600/100 mg 2× täglich) und Maraviroc (150 mg 2× täglich) ergab einen Anstieg der Maraviroc-Exposition um 305% bei gleichzeitiger Gabe von Darunavir/Ritonavir.
• +Bei Anwendung in Kombination mit Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat sollte die Dosierung von Maraviroc 150 mg 2x täglich betragen.
• +Eine Interaktionsstudie zu Darunavir/Ritonavir (600/100 mg 2x täglich) und Maraviroc (150 mg 2x täglich) ergab einen Anstieg der Maraviroc-Exposition um 305% bei gleichzeitiger Gabe von Darunavir/Ritonavir.
• -z.B. Aluminium/Magnesiumhydroxid, Calciumcarbonat
• +z. B. Aluminium/Magnesiumhydroxid, Calciumcarbonat
• -z.B. Cimetidin, Famotidin, Nizatidin, Ranitidin
• +z. B. Cimetidin, Famotidin, Nizatidin, Ranitidin
• -z.B. Esomeprazol, Lansoprazol, Omeprazol, Pantoprazol, Rabeprazol
• +z. B. Esomeprazol, Lansoprazol, Omeprazol, Pantoprazol, Rabeprazol
• -Eine Interaktionsstudie mit Darunavir/Ritonavir (600/100 mg 2× täglich) und eine Einzeldosis Digoxin (0,4 mg) zeigte einen Anstieg der Digoxin AUCunendl. von 77% (das Verhältnis der Least Square Means (LSM) war 1,77 mit einem 90% CI von 0,90 bis 3,50). Bei der gleichzeitigen Einnahme von Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat wird empfohlen, dass anfänglich die niedrigste Digoxin-Dosis verschrieben und dass die Digoxin-Dosis titriert wird, um den gewünschten klinischen Effekt zu erreichen. Die Serumdigoxin-Konzentration sollte überwacht werden, um die Titration zu unterstützen.
• +Eine Interaktionsstudie mit Darunavir/Ritonavir (600/100 mg 2x täglich) und eine Einzeldosis Digoxin (0,4 mg) zeigte einen Anstieg der Digoxin AUCunendl. von 77% (das Verhältnis der Least Square Means (LSM) war 1,77 mit einem 90% CI von 0,90 bis 3,50). Bei der gleichzeitigen Einnahme von Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat wird empfohlen, dass anfänglich die niedrigste Digoxin-Dosis verschrieben und dass die Digoxin-Dosis titriert wird, um den gewünschten klinischen Effekt zu erreichen. Die Serumdigoxin-Konzentration sollte überwacht werden, um die Titration zu unterstützen.
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat mit diesen Antikoagulantien kann die Konzentration dieser Antikoagulantien erhöhen (Inhibition von CYP3A und/oder P Glykoprotein), was zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen kann. Die Kombination von Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat und Rivaroxaban wird nicht empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir/Cobicistat und Apixaban wird nicht empfohlen. Die empfohlene Dosis von Apixaban in Kombination mit Darunavir/Ritonavir beträgt 2,5 mg zweimal täglich. Dies jedoch nur falls die Kombination unbedingt erforderlich ist. Eine klinische Überwachung wird empfohlen. Eine klinische Überwachung und/oder eine Dosisanpassung werden empfohlen, wenn Edoxaban zusammen mit Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat angewendet wird.
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat mit diesen Antikoagulantien kann die Konzentration dieser Antikoagulantien erhöhen (Inhibition von CYP3A und/oder P-Glykoprotein), was zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen kann. Die Kombination von Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat und Rivaroxaban wird nicht empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir/Cobicistat und Apixaban wird nicht empfohlen. Die empfohlene Dosis von Apixaban in Kombination mit Darunavir/Ritonavir beträgt 2,5 mg zweimal täglich. Dies jedoch nur falls die Kombination unbedingt erforderlich ist. Eine klinische Überwachung wird empfohlen. Eine klinische Überwachung und/oder eine Dosisanpassung werden empfohlen, wenn Edoxaban zusammen mit Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat angewendet wird.
• -Eine Interaktionsstudie mit Darunavir/Ritonavir (600/100 mg, 2× täglich) und Carbamazepin (200 mg, 2× täglich) zeigte, dass die Darunavir-Exposition, zusammen mit Ritonavir verabreicht, durch Carbamazepin nicht verändert wurde. Die Ritonavir-Exposition (AUC12h) war um 49% vermindert. Für Carbamazepin war die AUC12h um 45% erhöht. Es wird keine Dosisanpassung für Darunavir/Ritonavir empfohlen. Wenn die Notwendigkeit besteht, Darunavir/Ritonavir und Carbamazepin zu kombinieren, sollten die Patienten bezüglich potentieller Carbamazepin assoziierter unerwünschter Wirkungen überwacht werden. Die Konzentrationen von Carbamazepin sollten überwacht werden und die Dosis sollte bis zur adäquaten Wirkung auftitriert werden. Basierend auf den bisherigen Erkenntnissen kann eine Dosisreduktion von Carbamazepin in der Gegenwart von Darunavir/Ritonavir um 25% bis 50% notwendig werden.
• +Eine Interaktionsstudie mit Darunavir/Ritonavir (600/100 mg, 2x täglich) und Carbamazepin (200 mg, 2x täglich) zeigte, dass die Darunavir-Exposition, zusammen mit Ritonavir verabreicht, durch Carbamazepin nicht verändert wurde. Die Ritonavir-Exposition (AUC12h) war um 49% vermindert. Für Carbamazepin war die AUC12h um 45% erhöht. Es wird keine Dosisanpassung für Darunavir/Ritonavir empfohlen. Wenn die Notwendigkeit besteht, Darunavir/Ritonavir und Carbamazepin zu kombinieren, sollten die Patienten bezüglich potentieller Carbamazepin assoziierter unerwünschter Wirkungen überwacht werden. Die Konzentrationen von Carbamazepin sollten überwacht werden und die Dosis sollte bis zur adäquaten Wirkung auftitriert werden. Basierend auf den bisherigen Erkenntnissen kann eine Dosisreduktion von Carbamazepin in der Gegenwart von Darunavir/Ritonavir um 25% bis 50% notwendig werden.
• -Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol und Voriconazol
• -Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol und Voriconazol sind potente CYP3A4-Inhibitoren und einige sind auch Substrate von CYP3A4. Die gleichzeitige systemische Verwendung dieser Antimykotika mit Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat kann die Plasmakonzentration von Darunavir oder Cobicistat erhöhen. Die Plasmakonzentrationen von einigen dieser Antimykotika können bei Anwesenheit von Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat erhöht sein. Die gleichzeitige Verabreichung von Voriconazol mit Darunavir/Ritonavir ist nicht untersucht worden. Die Verabreichung von Voriconazol zusammen mit Ritonavir (100 mg 2× täglich) senkt die AUC von Voriconazol um durchschnittlich 39%. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Darunavir/Cobicistat können die Plasmakonzentrationen von Voriconazol erhöht oder vermindert sein. Voriconazol sollte Patienten, die Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat erhalten, nicht verabreicht werden, ausser die Nutzen-Risiko-Abschätzung rechtfertigt den Einsatz von Voriconazol.
• +Itraconazol, Isavuconazol, Ketoconazol, Posaconazol und Voriconazol
• +Itraconazol, Isavuconazol, Ketoconazol, Posaconazol und Voriconazol sind mittelstarke bis starke CYP3A4-Inhibitoren, einige sind auch Substrate von CYP3A4. Die gleichzeitige systemische Verwendung dieser Antimykotika mit Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat kann die Plasmakonzentration von Darunavir oder Cobicistat erhöhen. Die Plasmakonzentrationen von einigen dieser Antimykotika können bei Anwesenheit von Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat erhöht sein. Die gleichzeitige Verabreichung von Voriconazol mit Darunavir/Ritonavir ist nicht untersucht worden. Die Verabreichung von Voriconazol zusammen mit Ritonavir (100 mg 2x täglich) senkt die AUC von Voriconazol um durchschnittlich 39%. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Darunavir/Cobicistat können die Plasmakonzentrationen von Voriconazol erhöht oder vermindert sein. Voriconazol sollte Patienten, die Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat erhalten, nicht verabreicht werden, ausser die Nutzen-Risiko-Abschätzung rechtfertigt den Einsatz von Voriconazol.
• -Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat mit Posaconazol wird klinische Überwachung empfohlen.
• +Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat mit Posaconazol oder Isavuconazol wird klinische Überwachung empfohlen.
• -Die gleichzeitige Anwendung von Colchicin und Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat kann die Exposition von Colchicin erhöhen. Für Colchicin werden folgende Dosisanpassungen empfohlen. Bei Patienten unter Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat beträgt die empfohlene Dosis Colchicin zur Behandlung von Gichtanfällen 0,6 mg und anschliessend eine Stunde später 0,3 mg. Dieser Behandlungszyklus darf erst nach 3 Tagen wiederholt werden. Zur Prophylaxe von Gichtanfällen bei Patienten unter Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat beträgt die empfohlene Dosis Colchicin 0,3 mg 1× täglich oder jeden 2. Tag. Bei Patienten unter Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat beträgt die Colchicin-Maximaldosis zur Behandlung des familiären Mittelmeerfiebers 0,6 mg 1× täglich (0,3 mg als 2× tägliche Gabe ist möglich). Bei Patienten mit gestörter Nieren- oder Leberfunktion ist Colchicin zusammen mit Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat kontraindiziert.
• +Die gleichzeitige Anwendung von Colchicin und Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat kann die Exposition von Colchicin erhöhen. Für Colchicin werden folgende Dosisanpassungen empfohlen. Bei Patienten unter Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat beträgt die empfohlene Dosis Colchicin zur Behandlung von Gichtanfällen 0,6 mg und anschliessend eine Stunde später 0,3 mg. Dieser Behandlungszyklus darf erst nach 3 Tagen wiederholt werden. Zur Prophylaxe von Gichtanfällen bei Patienten unter Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat beträgt die empfohlene Dosis Colchicin 0,3 mg 1x täglich oder jeden 2. Tag. Bei Patienten unter Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat beträgt die Colchicin-Maximaldosis zur Behandlung des familiären Mittelmeerfiebers 0,6 mg 1x täglich (0,3 mg als 2x tägliche Gabe ist möglich). Bei Patienten mit gestörter Nieren- oder Leberfunktion ist Colchicin zusammen mit Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat kontraindiziert.
• -Eine Interaktionsstudie zwischen Darunavir/Ritonavir (600/100 mg 2× täglich) und Artemether/Lumefantrin (80/480 mg, sechs Dosen nach 0, 8, 24, 36, 48 und 60 Stunden) zeigte eine Zunahme der Exposition gegenüber Lumefantrin um das 2,75-fache, während die Darunavir-Exposition nicht betroffen war. Die Exposition gegenüber Artemether resp. seinem aktiven Metaboliten Dihydroartemisin nahm um 16% resp. 18% ab. Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass Darunavir/Cobicistat die Plasmakonzentrationen von Lumefantrin erhöht. Nach derzeitigem Erkenntnisstand ergibt sich daraus keine Notwendigkeit einer Dosierungsanpassung bei der Kombination von Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat und Artemether/Lumefantrin. Aufgrund der Zunahme in der Lumefantrinexposition, sollte die Kombination jedoch mit Vorsicht verwendet werden.
• +Eine Interaktionsstudie zwischen Darunavir/Ritonavir (600/100 mg 2x täglich) und Artemether/Lumefantrin (80/480 mg, sechs Dosen nach 0, 8, 24, 36, 48 und 60 Stunden) zeigte eine Zunahme der Exposition gegenüber Lumefantrin um das 2,75-fache, während die Darunavir-Exposition nicht betroffen war. Die Exposition gegenüber Artemether resp. seinem aktiven Metaboliten Dihydroartemisin nahm um 16% resp. 18% ab. Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass Darunavir/Cobicistat die Plasmakonzentrationen von Lumefantrin erhöht. Nach derzeitigem Erkenntnisstand ergibt sich daraus keine Notwendigkeit einer Dosierungsanpassung bei der Kombination von Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat und Artemether/Lumefantrin. Aufgrund der Zunahme in der Lumefantrinexposition, sollte die Kombination jedoch mit Vorsicht verwendet werden.
• -Rifabutin ist ein Substrat der CYP450-Enzyme. In einer Interaktionsstudie wurde eine Erhöhung der systemischen Darunavir-Exposition um 57% beobachtet, wenn Darunavir/Ritonavir (600/100 mg, 2× täglich) mit Rifabutin (150 mg, 1× jeden zweiten Tag) verabreicht wurde. Basierend auf dem Sicherheitsprofil von Darunavir/Ritonavir rechtfertigt der Anstieg der Darunavir-Exposition in Gegenwart von Rifabutin keine Dosisanpassung von Darunavir/Ritonavir. Die Interaktionsstudie zeigte eine vergleichbare systemische Rifabutin-Exposition bei der Behandlung mit 300 mg Rifabutin (1× täglich) alleine und bei 150 mg Rifabutin (1× jeden zweiten Tag) in Kombination mit Darunavir/Ritonavir (600/100 mg, 2× täglich), mit einem Anstieg der Exposition des aktiven Metaboliten 25-O-Desacetylrifabutin. Eine Dosisreduktion von Rifabutin um 75% der üblichen Dosis von 300 mg/Tag (d.h. Rifabutin 150 mg, 1× jeden zweiten Tag) und verstärktes Monitoring für Rifabutin assoziierte unerwünschte Wirkungen ist bei Patienten, die die Kombination erhalten, gerechtfertigt.
• -Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir/Cobicistat und Rifabutin wird nicht empfohlen. Falls die Kombination von Rifabutin und Darunavir/Cobicistat erforderlich ist, wird eine Dosis von 150 mg Rifabutin dreimal pro Woche an festen Tagen (z.B. Montag, Mittwoch, Freitag) empfohlen. Bei gleichzeitiger Anwendung von Darunavir/Cobicistat und Rifabutin wird eine klinische Überwachung auf Rifabutin-assoziierte Nebenwirkungen einschliesslich Neutropenie und Uveitis empfohlen, da mit einer Erhöhung der Rifabutin-Exposition zu rechnen ist. Für weitergehende Informationen siehe Fachinformation von Rezolsta.
• +Rifabutin ist ein Substrat der CYP450-Enzyme. In einer Interaktionsstudie wurde eine Erhöhung der systemischen Darunavir-Exposition um 57% beobachtet, wenn Darunavir/Ritonavir (600/100 mg, 2x täglich) mit Rifabutin (150 mg, 1x jeden zweiten Tag) verabreicht wurde. Basierend auf dem Sicherheitsprofil von Darunavir/Ritonavir rechtfertigt der Anstieg der Darunavir-Exposition in Gegenwart von Rifabutin keine Dosisanpassung von Darunavir/Ritonavir. Die Interaktionsstudie zeigte eine vergleichbare systemische Rifabutin-Exposition bei der Behandlung mit 300 mg Rifabutin (1x täglich) alleine und bei 150 mg Rifabutin (1x jeden zweiten Tag) in Kombination mit Darunavir/Ritonavir (600/100 mg, 2x täglich), mit einem Anstieg der Exposition des aktiven Metaboliten 25-O-Desacetylrifabutin. Eine Dosisreduktion von Rifabutin um 75% der üblichen Dosis von 300 mg/Tag (d.h. Rifabutin 150 mg, 1x jeden zweiten Tag) und verstärktes Monitoring für Rifabutin assoziierte unerwünschte Wirkungen ist bei Patienten, die die Kombination erhalten, gerechtfertigt.
• +Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir/Cobicistat und Rifabutin wird nicht empfohlen. Falls die Kombination von Rifabutin und Darunavir/Cobicistat erforderlich ist, wird eine Dosis von 150 mg Rifabutin dreimal pro Woche an festen Tagen (z. B. Montag, Mittwoch, Freitag) empfohlen. Bei gleichzeitiger Anwendung von Darunavir/Cobicistat und Rifabutin wird eine klinische Überwachung auf Rifabutin-assoziierte Nebenwirkungen einschliesslich Neutropenie und Uveitis empfohlen, da mit einer Erhöhung der Rifabutin-Exposition zu rechnen ist. Für weitergehende Informationen siehe Fachinformation von Rezolsta.
• -Dasatinib, Everolimus, Nilotinib, Vinblastin, Vincristin
• -Es wird erwartet, dass sich die Plasmakonzentration dieser Antineoplastika bei Kombination mit Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat (Inhibition von CYP3A) erhöht, was die Wahrscheinlichkeit für mit diesen Mitteln assoziierte Nebenwirkungen erhöht. Bei der Kombination eines dieser Antineoplastika mit Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat ist Vorsicht geboten. Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat und Everolimus wird nicht empfohlen.
• +Dasatinib, Everolimus, Irinotecan, Nilotinib, Vinblastin, Vincristin
• +Es wird erwartet, dass sich die Plasmakonzentration dieser Antineoplastika bei Kombination mit Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat (Inhibition von CYP3A) erhöht, was die Wahrscheinlichkeit für mit diesen Mitteln assoziierte Nebenwirkungen erhöht. Bei der Kombination eines dieser Antineoplastika mit Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat ist Vorsicht geboten. Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat und Everolimus oder Irinotecan wird nicht empfohlen.
• -Die Resultate einer Interaktionsstudie zwischen Darunavir/Ritonavir (600/100 mg 2× täglich) und Ethinylestradiol und Norethisteron zeigten, dass im Steady-State die systemische Exposition gegenüber Ethinylestradiol um 44% und gegenüber Norethindron um 14% sank. Die Wirkung von Darunavir/Cobicistat auf die Exposition von Norethindron ist nicht bekannt. Für die Anwendung von Darunavir/Cobicistat mit oralen Kontrazeptiva können keine Dosierungsempfehlungen gegeben werden.
• +Die Resultate einer Interaktionsstudie zwischen Darunavir/Ritonavir (600/100 mg 2x täglich) und Ethinylestradiol und Norethisteron zeigten, dass im Steady-State die systemische Exposition gegenüber Ethinylestradiol um 44% und gegenüber Norethindron um 14% sank. Die Wirkung von Darunavir/Cobicistat auf die Exposition von Norethindron ist nicht bekannt. Für die Anwendung von Darunavir/Cobicistat mit oralen Kontrazeptiva können keine Dosierungsempfehlungen gegeben werden.
• -Die gleichzeitige Gabe von Bosentan und Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat kann die Plasmakonzentrationen von Bosentan erhöhen. Bei Patienten, die mindestens 10 Tage lang Darunavir/Ritonavir erhalten haben, wird mit 62,5 mg Bosentan 1× täglich oder jeden 2. Tag je nach individueller Verträglichkeit begonnen. Bei Patienten, die Bosentan einnehmen und bei denen Darunavir/Ritonavir begonnen wird, muss Bosentan mindestens 36 Stunden vor Therapiebeginn mit Darunavir/Ritonavir abgesetzt werden. Frühestens 10 Tage nach Therapiebeginn mit Darunavir/Ritonavir wird 62,5 mg Bosentan 1× täglich oder jeden 2. Tag je nach individueller Verträglichkeit erneut gegeben. Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir/Cobicistat mit Bosentan wird nicht empfohlen.
• +Die gleichzeitige Gabe von Bosentan und Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat kann die Plasmakonzentrationen von Bosentan erhöhen. Bei Patienten, die mindestens 10 Tage lang Darunavir/Ritonavir erhalten haben, wird mit 62,5 mg Bosentan 1x täglich oder jeden 2. Tag je nach individueller Verträglichkeit begonnen. Bei Patienten, die Bosentan einnehmen und bei denen Darunavir/Ritonavir begonnen wird, muss Bosentan mindestens 36 Stunden vor Therapiebeginn mit Darunavir/Ritonavir abgesetzt werden. Frühestens 10 Tage nach Therapiebeginn mit Darunavir/Ritonavir wird 62,5 mg Bosentan 1x täglich oder jeden 2. Tag je nach individueller Verträglichkeit erneut gegeben. Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir/Cobicistat mit Bosentan wird nicht empfohlen.
• -In einer Interaktionsstudie zwischen Darunavir/Ritonavir (600/100 mg 2× täglich) und Boceprevir (800 mg 3× täglich) wurde die Darunavir-Exposition um 44% und die Boceprevir-Exposition um 32% gesenkt. Es wird nicht empfohlen Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat zusammen mit Boceprevir zu verabreichen.
• +In einer Interaktionsstudie zwischen Darunavir/Ritonavir (600/100 mg 2x täglich) und Boceprevir (800 mg 3x täglich) wurde die Darunavir-Exposition um 44% und die Boceprevir-Exposition um 32% gesenkt. Es wird nicht empfohlen Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat zusammen mit Boceprevir zu verabreichen.
• -In einer Interaktionsstudie mit Darunavir/Ritonavir (600/100 mg 2× täglich) und Telaprevir (750 mg alle 8 Stunden) wurde die Darunavir-Exposition um 40% und die Telaprevir-Exposition um 35% vermindert. Die gleichzeitige Gabe von Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat und Telaprevir wird nicht empfohlen.
• +In einer Interaktionsstudie mit Darunavir/Ritonavir (600/100 mg 2x täglich) und Telaprevir (750 mg alle 8 Stunden) wurde die Darunavir-Exposition um 40% und die Telaprevir-Exposition um 35% vermindert. Die gleichzeitige Gabe von Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat und Telaprevir wird nicht empfohlen.
• -Eine Interaktionsstudie, die Darunavir/Ritonavir (600/100 mg, 2× täglich) in Kombination mit Rosuvastatin (10 mg, 1× täglich) untersuchte, führte zu einer Zunahme der Rosuvastatin-Exposition. Die Resultate einer Interaktionsstudie zwischen Darunavir/Cobicistat (800/150 mg täglich) und Rosuvastatin (10 mg täglich) zeigten eine Erhöhung der Rosuvastatin-Exposition um das 1,9-fache. Wenn die Gabe von Rosuvastatin und Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat notwendig ist, wird empfohlen, mit der niedrigst möglichen Rosuvastatin-Dosis zu beginnen und unter Beobachtung der Sicherheit bis zum gewünschten klinischen Effekt aufzutitrieren.
• -Eine Interaktionsstudie, die Darunavir/Ritonavir (800/100 mg, 1× täglich) in Kombination mit Pitavastatin (4 mg, 1× täglich) untersuchte, führte zu einer Abnahme der Pitavastatin-Exposition, die als nicht klinisch relevant erachtet wird. Der Effekt von Darunavir/Cobicistat ist nicht bekannt. Darunavir/Ritonavir und Pitavastatin können ohne Dosisanpassung gleichzeitig angewendet werden. Bei gleichzeitiger Anwendung von Darunavir/Cobicistat und Pitavastatin wird eine klinische Überwachung empfohlen, und es sollte eine Senkung der Pitavastatindosis erwogen werden.
• +Eine Interaktionsstudie, die Darunavir/Ritonavir (600/100 mg, 2x täglich) in Kombination mit Rosuvastatin (10 mg, 1x täglich) untersuchte, führte zu einer Zunahme der Rosuvastatin-Exposition. Die Resultate einer Interaktionsstudie zwischen Darunavir/Cobicistat (800/150 mg täglich) und Rosuvastatin (10 mg täglich) zeigten eine Erhöhung der Rosuvastatin-Exposition um das 1,9-fache. Wenn die Gabe von Rosuvastatin und Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat notwendig ist, wird empfohlen, mit der niedrigst möglichen Rosuvastatin-Dosis zu beginnen und unter Beobachtung der Sicherheit bis zum gewünschten klinischen Effekt aufzutitrieren.
• +Eine Interaktionsstudie, die Darunavir/Ritonavir (800/100 mg, 1x täglich) in Kombination mit Pitavastatin (4 mg, 1x täglich) untersuchte, führte zu einer Abnahme der Pitavastatin-Exposition, die als nicht klinisch relevant erachtet wird. Der Effekt von Darunavir/Cobicistat ist nicht bekannt. Darunavir/Ritonavir und Pitavastatin können ohne Dosisanpassung gleichzeitig angewendet werden. Bei gleichzeitiger Anwendung von Darunavir/Cobicistat und Pitavastatin wird eine klinische Überwachung empfohlen, und es sollte eine Senkung der Pitavastatindosis erwogen werden.
• -Eine Interaktionsstudie, die den Effekt von Darunavir/Ritonavir (600/100 mg 2× täglich) auf eine stabile Methadon-Erhaltungstherapie untersuchte, zeigte eine Abnahme der AUC um 16% für R-Methadon. Gemäss der Pharmakokinetik und den klinischen Ergebnissen ist keine Anpassung der Methadondosis notwendig, wenn mit einer gleichzeitigen Einnahme von Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat begonnen wird. Es wird jedoch eine klinische Beobachtung empfohlen, da die Erhaltungstherapie vielleicht angepasst werden muss.
• +Eine Interaktionsstudie, die den Effekt von Darunavir/Ritonavir (600/100 mg 2x täglich) auf eine stabile Methadon-Erhaltungstherapie untersuchte, zeigte eine Abnahme der AUC um 16% für R-Methadon. Gemäss der Pharmakokinetik und den klinischen Ergebnissen ist keine Anpassung der Methadondosis notwendig, wenn mit einer gleichzeitigen Einnahme von Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat begonnen wird. Es wird jedoch eine klinische Beobachtung empfohlen, da die Erhaltungstherapie vielleicht angepasst werden muss.
• +Opioidantagonist
• +Naloxegol
• +Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat mit Naloxegol ist kontraindiziert.
• +
• -Eine sichere und wirksame Dosis von Sildenafil in Kombination mit Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie wurde noch nicht etabliert. Es besteht ein erhöhtes Potenzial für Sildenafil-assoziierte unerwünschte Ereignisse (u.a. Sehstörungen, Hypotension, verlängerte Erektion und Synkope). Daher ist die gleichzeitige Anwendung von Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat und Sildenafil zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie kontraindiziert. Zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie mit Tadalafil in Kombination mit Darunavir/Ritonavir ist eine Dosisanpassung von Tadalafil vorzunehmen. Bei Patienten, die Darunavir/Ritonavir mindestens eine Woche erhalten haben, wird mit 20 mg Tadalafil 1× täglich begonnen und je nach individueller Verträglichkeit auf 40 mg 1× täglich gesteigert. Bei Patienten, die Tadalafil einnehmen und bei denen eine Behandlung Darunavir/Ritonavir begonnen wird, sollte Tadalafil mindestens 24 Stunden vor Behandlungsbeginn mit Darunavir/Ritonavir abgesetzt und die Anwendung von Tadalafil während der Therapieeinleitung mit Darunavir/Ritonavir vermieden werden. Frühestens eine Woche nach Therapiebeginn mit Darunavir/Ritonavir kann Tadalafil erneut in einer Dosis von 20 mg 1× täglich gegeben und je nach individueller Verträglichkeit auf 40 mg 1× täglich gesteigert werden.
• +Eine sichere und wirksame Dosis von Sildenafil in Kombination mit Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie wurde noch nicht etabliert. Es besteht ein erhöhtes Potenzial für Sildenafil-assoziierte unerwünschte Ereignisse (u.a. Sehstörungen, Hypotension, verlängerte Erektion und Synkope). Daher ist die gleichzeitige Anwendung von Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat und Sildenafil zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie kontraindiziert. Zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie mit Tadalafil in Kombination mit Darunavir/Ritonavir ist eine Dosisanpassung von Tadalafil vorzunehmen. Bei Patienten, die Darunavir/Ritonavir mindestens eine Woche erhalten haben, wird mit 20 mg Tadalafil 1x täglich begonnen und je nach individueller Verträglichkeit auf 40 mg 1x täglich gesteigert. Bei Patienten, die Tadalafil einnehmen und bei denen eine Behandlung Darunavir/Ritonavir begonnen wird, sollte Tadalafil mindestens 24 Stunden vor Behandlungsbeginn mit Darunavir/Ritonavir abgesetzt und die Anwendung von Tadalafil während der Therapieeinleitung mit Darunavir/Ritonavir vermieden werden. Frühestens eine Woche nach Therapiebeginn mit Darunavir/Ritonavir kann Tadalafil erneut in einer Dosis von 20 mg 1x täglich gegeben und je nach individueller Verträglichkeit auf 40 mg 1x täglich gesteigert werden.
• +Behandlung von vorzeitigem Samenerguss
• +Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir/Ritonavir oder Darunavir/Cobicistat mit Dapoxetin ist kontraindiziert.
• +
• -Unerwünschte Wirkungen unter Darunavir/Ritonavir (800/100 mg 1× täglich) bei nicht antiretroviral vorbehandelten erwachsenen Patienten
• -Die Sicherheitsbeurteilung beruht auf den gesamten Sicherheitsdaten bis 192 Behandlungswochen aus der Phase III-Studie ARTEMIS, in der bei HIV-1 infizierten Patienten ohne antiretrovirale Vorbehandlung Darunavir/Ritonavir 1× 800/100 mg 1× täglich mit Lopinavir/Ritonavir 1× 800/200 mg 1× täglich verglichen wurde. Die Exposition im Studienarm Darunavir/Ritonavir betrug insgesamt 1072,0 bzw. im Studienarm Lopinavir/Ritonavir 1021,4 Patientenjahre.
• +Unerwünschte Wirkungen unter Darunavir/Ritonavir (800/100 mg 1x täglich) bei nicht antiretroviral vorbehandelten erwachsenen Patienten
• +Die Sicherheitsbeurteilung beruht auf den gesamten Sicherheitsdaten bis 192 Behandlungswochen aus der Phase III-Studie ARTEMIS, in der bei HIV-1 infizierten Patienten ohne antiretrovirale Vorbehandlung Darunavir/Ritonavir 1x 800/100 mg 1x täglich mit Lopinavir/Ritonavir 1x 800/200 mg 1x täglich verglichen wurde. Die Exposition im Studienarm Darunavir/Ritonavir betrug insgesamt 1072,0 bzw. im Studienarm Lopinavir/Ritonavir 1021,4 Patientenjahre.
• -In der nachfolgenden Tabelle sind die unerwünschten Reaktionen zumindest mässigen Schweregrades (> Grad 2) auf Darunavir/Ritonavir 1× 800/100 mg 1× täglich in der ARTEMIS-Studie bei HIV-1 infizierten Patienten ohne antiretrovirale Vorbehandlung aufgeführt (192 Wochen) *.
• -Organsystemklasse Unerwünschte Wirkung Darunavir/Ritonavir 1× täglich 800/100 mg + TDF/FTC¹ Lopinavir/Ritonavir 800/200 mg täglich + TDF/FTC¹
• +In der nachfolgenden Tabelle sind die unerwünschten Reaktionen zumindest mässigen Schweregrades (> Grad 2) auf Darunavir/Ritonavir 1x 800/100 mg 1x täglich in der ARTEMIS-Studie bei HIV-1 infizierten Patienten ohne antiretrovirale Vorbehandlung aufgeführt (192 Wochen) *.
• +Organsystemklasse Unerwünschte Wirkung Darunavir/Ritonavir 1x täglich 800/100 mg + TDF/FTC¹ Lopinavir/Ritonavir 800/200 mg täglich + TDF/FTC¹
• -Laborwert Normbereich Darunavir/Ritonavir 1× täglich 800/100 mg + TDF/FTC¹ Lopinavir/Ritonavir 800/200 mg täglich + TDF/FTC¹
• +Laborwert Normbereich Darunavir/Ritonavir 1x täglich 800/100 mg + TDF/FTC¹ Lopinavir/Ritonavir 800/200 mg täglich + TDF/FTC¹
• -Grad 2 >2,5 bis ≤5,0× ULN 8,8% 9,4%
• -Grad 3 >5,0 bis ≤10,0× ULN 2,9% 3,5%
• -Grad 4 >10,0× ULN 0,9% 2,9%
• +Grad 2 >2,5 bis ≤5,0x ULN 8,8% 9,4%
• +Grad 3 >5,0 bis ≤10,0x ULN 2,9% 3,5%
• +Grad 4 >10,0x ULN 0,9% 2,9%
• -Grad 2 >2,5 bis ≤5,0× ULN 7,3% 9,9%
• -Grad 3 >5,0 bis ≤10,0× ULN 4,4% 2,3%
• -Grad 4 >10,0× ULN 1,2% 2,6%
• +Grad 2 >2,5 bis ≤5,0x ULN 7,3% 9,9%
• +Grad 3 >5,0 bis ≤10,0x ULN 4,4% 2,3%
• +Grad 4 >10,0x ULN 1,2% 2,6%
• -Grad 2 >2,5 bis ≤5,0× ULN 1,5% 1,5%
• -Grad 3 >5,0 bis ≤10,0× ULN 0% 0,6%
• -Grad 4 >10,0× ULN 0% 0%
• +Grad 2 >2,5 bis ≤5,0x ULN 1,5% 1,5%
• +Grad 3 >5,0 bis ≤10,0x ULN 0% 0,6%
• +Grad 4 >10,0x ULN 0% 0%
• -Grad 2 >1,5 bis ≤3,0× ULN 2,6% 1,7%
• -Grad 3 >3,0 bis ≤5,0× ULN 0,6% 1,2%
• -Grad 4 >5,0× ULN 0% 0,9%
• +Grad 2 >1,5 bis ≤3,0x ULN 2,6% 1,7%
• +Grad 3 >3,0 bis ≤5,0x ULN 0,6% 1,2%
• +Grad 4 >5,0x ULN 0% 0,9%
• -Grad 2 >1,5 bis ≤2,0× ULN 4,7% 2,3%
• -Grad 3 >2,0 bis ≤5,0× ULN 4,7% 4,1%
• -Grad 4 >5,0× ULN 0% 0,9%
• +Grad 2 >1,5 bis ≤2,0x ULN 4,7% 2,3%
• +Grad 3 >2,0 bis ≤5,0x ULN 4,7% 4,1%
• +Grad 4 >5,0x ULN 0% 0,9%
• -Unerwünschte Wirkungen unter Darunavir/Ritonavir (600/100 mg 2× täglich) bei antiretroviral vorbehandelten erwachsenen Patienten
• -Die Sicherheitsbeurteilung beruht auf den gesamten Sicherheitsdaten aus der Phase III Studie TITAN, in der bei HIV-1 infizierten Patienten mit antiretroviraler Vorbehandlung Darunavir/Ritonavir 2× 600/100 mg täglich gegen Lopinavir/Ritonavir 2× 400/100 mg täglich verglichen wurde. Die Exposition im Studienarm Darunavir/Ritonavir betrug insgesamt 462,5 bzw. im Studienarm Lopinavir/Ritonavir 436,1 Patientenjahre.
• +Unerwünschte Wirkungen unter Darunavir/Ritonavir (600/100 mg 2x täglich) bei antiretroviral vorbehandelten erwachsenen Patienten
• +Die Sicherheitsbeurteilung beruht auf den gesamten Sicherheitsdaten aus der Phase III Studie TITAN, in der bei HIV-1 infizierten Patienten mit antiretroviraler Vorbehandlung Darunavir/Ritonavir 2x 600/100 mg täglich gegen Lopinavir/Ritonavir 2x 400/100 mg täglich verglichen wurde. Die Exposition im Studienarm Darunavir/Ritonavir betrug insgesamt 462,5 bzw. im Studienarm Lopinavir/Ritonavir 436,1 Patientenjahre.
• -In der nachfolgenden Tabelle sind die unerwünschten Arzneimittelreaktionen zumindest mässigen Schweregrades (> Grad 2) auf Darunavir/Ritonavir 2× 600/100 mg täglich in der TITAN-Studie bei HIV-1 infizierten Patienten mit antiretroviraler Vorbehandlung aufgeführt (96 Wochen) *:
• -Organsystemklasse Unerwünschte Wirkung Darunavir/Ritonavir 2× täglich 600/100 mg + OBR¹ Lopinavir/Ritonavir 2× täglich 400/100 mg + OBR¹
• +In der nachfolgenden Tabelle sind die unerwünschten Arzneimittelreaktionen zumindest mässigen Schweregrades (> Grad 2) auf Darunavir/Ritonavir 2x 600/100 mg täglich in der TITAN-Studie bei HIV-1 infizierten Patienten mit antiretroviraler Vorbehandlung aufgeführt (96 Wochen) *:
• +Organsystemklasse Unerwünschte Wirkung Darunavir/Ritonavir 2x täglich 600/100 mg + OBR¹ Lopinavir/Ritonavir 2x täglich 400/100 mg + OBR¹
• -Laborwert Normbereich Darunavir/Ritonavir 2× täglich 600/100 mg + OBR¹ Lopinavir/Ritonavir 2× täglich 400/100 mg + OBR¹
• +Laborwert Normbereich Darunavir/Ritonavir 2x täglich 600/100 mg + OBR¹ Lopinavir/Ritonavir 2x täglich 400/100 mg + OBR¹
• -Grad 2 >2,5 bis ≤5,0× ULN 6,9% 4,8%
• -Grad 3 >5,0 bis ≤10,0× ULN 2,4% 2,4%
• -Grad 4 >10,0× ULN 1,00% 1,7%
• +Grad 2 >2,5 bis ≤5,0x ULN 6,9% 4,8%
• +Grad 3 >5,0 bis ≤10,0x ULN 2,4% 2,4%
• +Grad 4 >10,0x ULN 1,00% 1,7%
• -Grad 2 >2,5 bis ≤5,0× ULN 5,5% 6,2%
• -Grad 3 >5,0 bis ≤10,0× ULN 2,4% 1,7%
• -Grad 4 >10,0× ULN 0,7% 1,7%
• +Grad 2 >2,5 bis ≤5,0x ULN 5,5% 6,2%
• +Grad 3 >5,0 bis ≤10,0x ULN 2,4% 1,7%
• +Grad 4 >10,0x ULN 0,7% 1,7%
• -Grad 2 >2,5 bis ≤5,0× ULN 0,3% 0%
• -Grad 3 >5,0 bis ≤10,0× ULN 0,3% 0,3%
• -Grad 4 >10,0× ULN 0% 0%
• +Grad 2 >2,5 bis ≤5,0x ULN 0,3% 0%
• +Grad 3 >5,0 bis ≤10,0x ULN 0,3% 0,3%
• +Grad 4 >10,0x ULN 0% 0%
• -Grad 2 >1,5 bis ≤3,0× ULN 2,8% 3,5%
• -Grad 3 >3,0 bis ≤5,0× ULN 2,1% 0,3%
• -Grad 4 >5,0× ULN 0,3% 0%
• +Grad 2 >1,5 bis ≤3,0x ULN 2,8% 3,5%
• +Grad 3 >3,0 bis ≤5,0x ULN 2,1% 0,3%
• +Grad 4 >5,0x ULN 0,3% 0%
• -Grad 2 >1,5 bis ≤2,0× ULN 6,2% 7,3%
• -Grad 3 >2,0 bis ≤5,0× ULN 6,6% 2,8%
• -Grad 4 >5,0× ULN 0% 0%
• +Grad 2 >1,5 bis ≤2,0x ULN 6,2% 7,3%
• +Grad 3 >2,0 bis ≤5,0x ULN 6,6% 2,8%
• +Grad 4 >5,0x ULN 0% 0%
• -Bei HIV infizierten Patienten mit schwerer Immundefizienz zum Zeitpunkt der Einleitung der antiretroviralen Kombinationstherapie kann eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Pathogene auftreten (Immunrekonstitutionssyndrom). Autoimmunerkrankungen, wie Morbus Basedow, sind im Zusammenhang mit dem Immunrekonstitutionssyndrom berichtet worden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei HIV infizierten Patienten mit schwerer Immundefizienz zum Zeitpunkt der Einleitung der antiretroviralen Kombinationstherapie kann eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Pathogene auftreten (Immunrekonstitutionssyndrom). Autoimmunerkrankungen, wie Morbus Basedow und Autoimmunhepatits, sind im Zusammenhang mit dem Immunrekonstitutionssyndrom berichtet worden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -ATC-Code: J05AE010
• +ATC-Code: J05AE10
• -Darunavir bindet sich stark an die HIV-1-Protease mit einem KD von 4,5× 10–12 M. Darunavir zeigt sich widerstandsfähig gegenüber den Effekten von Mutationen, die mit HIV-Proteasehemmer-Resistenz assoziiert sind (Resistance-Associated-Mutations, RAMs).
• +Darunavir bindet sich stark an die HIV-1-Protease mit einem KD von 4,5x 10–12 M. Darunavir zeigt sich widerstandsfähig gegenüber den Effekten von Mutationen, die mit HIV-Proteasehemmer-Resistenz assoziiert sind (Resistance-Associated-Mutations, RAMs).
• -Mittlere CD4+ Zellzahl-Veränderung gegenüber Baseline (× 106/l)e 137 141 171 188
• +Mittlere CD4+ Zellzahl-Veränderung gegenüber Baseline (x 106/l)e 137 141 171 188
• -ODIN ist eine randomisierte, offene Phase-III-Studie, die Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich mit Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich bei ART-erfahrenen HIV-1-infizierten Patienten mit HIV-1 RNA >1'000 Kopien/ml vergleicht, bei denen in der Genotypisierung zum Zeitpunkt des Screenings keine Darunavir-RAMs (z.B. V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) und HIV-1 RNA >1'000 Kopien/ml nachgewiesen wurden.
• +ODIN ist eine randomisierte, offene Phase-III-Studie, die Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich mit Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich bei ART-erfahrenen HIV-1-infizierten Patienten mit HIV-1 RNA >1'000 Kopien/ml vergleicht, bei denen in der Genotypisierung zum Zeitpunkt des Screenings keine Darunavir-RAMs (z. B. V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) und HIV-1 RNA >1'000 Kopien/ml nachgewiesen wurden.
• -Baseline CD4+ Zellzahl (× 106/l)
• +Baseline CD4+ Zellzahl (x 106/l)
• -CD4+-Zellzahl Mittlere Veränderung gegenüber Baseline (× 106/l)e 108 112 -5d (-25; 16)
• +CD4+-Zellzahl Mittlere Veränderung gegenüber Baseline (x 106/l)e 108 112 -5d (-25; 16)
• -Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich sollte bei ART-erfahrenen Patienten mit einer oder mehreren Darunavir-Resistenz-assoziierten Mutationen (DRV-RAMs) oder ≥100'000 HIV-1-RNA-Kopien/ml oder eine CD4+-Zellzahl von <100× 106 Zellen/l nicht angewendet werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Es stehen für Patienten mit anderen HIV-1-Stämmen als B nur eingeschränkt Daten zur Verfügung.
• +Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich sollte bei ART-erfahrenen Patienten mit einer oder mehreren Darunavir-Resistenz-assoziierten Mutationen (DRV-RAMs) oder ≥100'000 HIV-1-RNA-Kopien/ml oder eine CD4+-Zellzahl von <100x 106 Zellen/l nicht angewendet werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Es stehen für Patienten mit anderen HIV-1-Stämmen als B nur eingeschränkt Daten zur Verfügung.
• -CD4+-Zellzahl Mittlere Veränderung gegenüber Baseline (× 106/l)c 88 81
• +CD4+-Zellzahl Mittlere Veränderung gegenüber Baseline (x 106/l)c 88 81
• -CD4+-Zellzahl Mittlere Veränderung gegenüber Baseline (×106/l)b 103 17 86 (57; 114)c 133 15 118 (83,9; 153,4)c
• +CD4+-Zellzahl Mittlere Veränderung gegenüber Baseline (x106/l)b 103 17 86 (57; 114)c 133 15 118 (83,9; 153,4)c
• -In der Studie wurde Patienten, bei denen das Risiko eines Abbruchs der Therapie wegen einer Intoleranz gegenüber der Ritonavir-Lösung (z.B. Widerwille gegen den Geschmack) bestand, erlaubt, zu den Kapseln zu wechseln. Von den 44 Patienten, die die Ritonavir-Lösung einnahmen, haben 27 zu den 100 mg Kapseln gewechselt und die gewichtsbasierte Ritonavirdosis ohne Änderungen der beobachteten Sicherheitsaspekte überschritten.
• +In der Studie wurde Patienten, bei denen das Risiko eines Abbruchs der Therapie wegen einer Intoleranz gegenüber der Ritonavir-Lösung (z. B. Widerwille gegen den Geschmack) bestand, erlaubt, zu den Kapseln zu wechseln. Von den 44 Patienten, die die Ritonavir-Lösung einnahmen, haben 27 zu den 100 mg Kapseln gewechselt und die gewichtsbasierte Ritonavirdosis ohne Änderungen der beobachteten Sicherheitsaspekte überschritten.
• -ARIEL war eine offene Phase-II-Studie zur Beurteilung der Pharmakokinetik, Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Darunavir orale Suspension mit niedrig dosiertem Ritonavir bei 21 antiretroviral vorbehandelten HIV-1-infizierten pädiatrischen Patienten im Alter von 3 bis <6 Jahren und mit einem Körpergewicht von ≥10 kg bis <20 kg. In Woche 48 wurde das virologische Ansprechen, definiert als der Anteil der Patienten mit einer bestätigten Plasma-Viruslast von <50 HIV-1-RNA-Kopien/ml (ITT-TLOVR) beurteilt (Dosierungsempfehlungen entsprechend dem Körpergewicht siehe «Dosierung/Anwendung»). Zu Beginn der Studie betrug der mittlere Plasma-HIV-1-RNA-Wert 4,34 log10 Kopien/ml, die mediane CD4+-Zellzahl 927× 106 Zellen/l (Bereich: 209 bis 2,429× 106 Zellen/l) und der mediane Anteil der CD4+ Zellen 27,7% (Bereich: 15,6% bis 51,1%).
• -In Woche 48 betrug der Anteil der Patienten, die eine nicht nachweisbare Viruslast (<50 HIV-1-RNA-Kopien/ml) erreicht hatten, 81,00% und der Anteil der Patienten mit <400 HIV-1-RNA-Kopien/ml 85,7%. Eine Abnahme des HIV-1-RNA-Wertes um ≥1,0 log10 gegenüber dem Ausgangswert wurde bei 90,5% der Patienten erreicht. Die mittlere Veränderung der Plasma-HIV-1-RNA-Werte gegenüber dem Ausgangswert betrug -2,14 log10 Kopien/ml. Die mittlere Zunahme der CD4+-Zellzahl und die mittlere Veränderung des Anteils der CD4+ Zellen gegenüber dem Ausgangswert betrug 187× 106 Zellen/l bzw. 4%.
• +ARIEL war eine offene Phase-II-Studie zur Beurteilung der Pharmakokinetik, Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Darunavir orale Suspension mit niedrig dosiertem Ritonavir bei 21 antiretroviral vorbehandelten HIV-1-infizierten pädiatrischen Patienten im Alter von 3 bis <6 Jahren und mit einem Körpergewicht von ≥10 kg bis <20 kg. In Woche 48 wurde das virologische Ansprechen, definiert als der Anteil der Patienten mit einer bestätigten Plasma-Viruslast von <50 HIV-1-RNA-Kopien/ml (ITT-TLOVR) beurteilt (Dosierungsempfehlungen entsprechend dem Körpergewicht siehe «Dosierung/Anwendung»). Zu Beginn der Studie betrug der mittlere Plasma-HIV-1-RNA-Wert 4,34 log10 Kopien/ml, die mediane CD4+-Zellzahl 927x 106 Zellen/l (Bereich: 209 bis 2,429x 106 Zellen/l) und der mediane Anteil der CD4+ Zellen 27,7% (Bereich: 15,6% bis 51,1%).
• +In Woche 48 betrug der Anteil der Patienten, die eine nicht nachweisbare Viruslast (<50 HIV-1-RNA-Kopien/ml) erreicht hatten, 81,00% und der Anteil der Patienten mit <400 HIV-1-RNA-Kopien/ml 85,7%. Eine Abnahme des HIV-1-RNA-Wertes um ≥1,0 log10 gegenüber dem Ausgangswert wurde bei 90,5% der Patienten erreicht. Die mittlere Veränderung der Plasma-HIV-1-RNA-Werte gegenüber dem Ausgangswert betrug -2,14 log10 Kopien/ml. Die mittlere Zunahme der CD4+-Zellzahl und die mittlere Veränderung des Anteils der CD4+ Zellen gegenüber dem Ausgangswert betrug 187x 106 Zellen/l bzw. 4%.
• -Nach einer einmaligen oralen Dosis von 600 mg Darunavir in der Gegenwart von niedrig dosiertem Ritonavir lagen die Mittelwerte (SD) von Cmax bei gesunden Probanden bei 5627 (924) ng/ml und von AUCunendl. bei 92340 (20020) ng × h/ml. Nach mehreren Dosen von Darunavir/Ritonavir 800/100 mg 2× täglich betrugen die Mittelwerte (SD) von Cmax 5736 (1879) ng/ml und von AUC12h 48243 (22605) ng × h/ml.
• -Die absolute orale Bioverfügbarkeit einer 600 mg-Einzeldosis Darunavir allein betrug ungefähr 37% und stieg in Gegenwart von 100 mg Ritonavir 2× täglich auf ungefähr 82%. Der pharmakokinetische Gesamtverstärkungseffekt von Ritonavir bestand in einer ungefähr 14-fachen Erhöhung der systemischen Exposition gegenüber Darunavir bei gleichzeitiger oraler Verabreichung einer Einzeldosis von 600 mg Darunavir und 100 mg Ritonavir 2× täglich (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die einmal tägliche Gabe von 150 mg Cobicistat mit 800 mg Darunavir erhöht die systemische Exposition von Darunavir auf ähnliche Weise wie Ritonavir (siehe «Interaktionen»).
• -Tabelle 2: Pharmakokinetik-Parameter von Darunavir bei einer Dosierung von Darunavir/Ritonavir 600/100 mg 2× täglich (integrierte Daten von TMC114-C213 und TMC114-C202, erste 24-Wochen-Analyse)
• -Parameter Mittelwert ± Standardabweichung Darunavir/Ritonavir 600/100 mg 2× täglich n= 119
• -AUC12h (ng × h/ml) 62349 ± 16143
• +Nach einer einmaligen oralen Dosis von 600 mg Darunavir in der Gegenwart von niedrig dosiertem Ritonavir lagen die Mittelwerte (SD) von Cmax bei gesunden Probanden bei 5627 (924) ng/ml und von AUCunendl. bei 92340 (20020) ng x h/ml. Nach mehreren Dosen von Darunavir/Ritonavir 800/100 mg 2x täglich betrugen die Mittelwerte (SD) von Cmax 5736 (1879) ng/ml und von AUC12h 48243 (22605) ng x h/ml.
• +Die absolute orale Bioverfügbarkeit einer 600 mg-Einzeldosis Darunavir allein betrug ungefähr 37% und stieg in Gegenwart von 100 mg Ritonavir 2x täglich auf ungefähr 82%. Der pharmakokinetische Gesamtverstärkungseffekt von Ritonavir bestand in einer ungefähr 14-fachen Erhöhung der systemischen Exposition gegenüber Darunavir bei gleichzeitiger oraler Verabreichung einer Einzeldosis von 600 mg Darunavir und 100 mg Ritonavir 2x täglich (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die einmal tägliche Gabe von 150 mg Cobicistat mit 800 mg Darunavir erhöht die systemische Exposition von Darunavir auf ähnliche Weise wie Ritonavir (siehe «Interaktionen»).
• +Tabelle 2: Pharmakokinetik-Parameter von Darunavir bei einer Dosierung von Darunavir/Ritonavir 600/100 mg 2x täglich (integrierte Daten von TMC114-C213 und TMC114-C202, erste 24-Wochen-Analyse)
• +Parameter Mittelwert ± Standardabweichung Darunavir/Ritonavir 600/100 mg 2x täglich n= 119
• +AUC12h (ng x h/ml) 62349 ± 16143
• -Die Pharmakokinetik von Darunavir in Kombination mit Ritonavir bei 74 vorbehandelten pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis <18 Jahre mit einem Körpergewicht von mindestens 20 kg ergab, dass die verabreichten gewichtsbasierten Dosierungen zu einer Darunavir-Exposition führten, die mit derjenigen von Erwachsenen unter Darunavir/Ritonavir 600/100 mg 2× täglich vergleichbar war (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die Medianwerte (Bereich) der AUC12h und C0h von Darunavir in dieser pädiatrischen Population betrugen 63'670 (33'527; 115'360) ng x h/ml bzw. 3'888 (1'836; 7'821) ng x h/ml.
• -Die Pharmakokinetik von Darunavir in Kombination mit Ritonavir bei 19 antiretroviral vorbehandelten pädiatrischen Patienten im Alter von 3 bis <6 Jahren und mit einem Körpergewicht von mindestens 10 kg bis <20 kg ergab, dass die verabreichten gewichtsbasierten Dosierungen zu einer Darunavir-Exposition führten, die mit derjenigen bei Erwachsenen unter Darunavir/Ritonavir 600/100 mg 2× täglich vergleichbar war (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die medianen Werte (Bereich) der AUC12h und der C0h für Darunavir bei pädiatrischen Patienten mit einem Körpergewicht von 10 bis <15 kg betrugen 62,0 (44,8; 131) µg x h/ml bzw. 4,126 (2,456; 9,361) ng/ml und 65,8 (56,2; 147) µg x h/ml bzw. 3,965 (3,046; 10,292) ng/ml bei pädiatrischen Patienten mit einem Körpergewicht von 15 bis <20 kg.
• +Die Pharmakokinetik von Darunavir in Kombination mit Ritonavir bei 74 vorbehandelten pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis <18 Jahre mit einem Körpergewicht von mindestens 20 kg ergab, dass die verabreichten gewichtsbasierten Dosierungen zu einer Darunavir-Exposition führten, die mit derjenigen von Erwachsenen unter Darunavir/Ritonavir 600/100 mg 2x täglich vergleichbar war (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die Medianwerte (Bereich) der AUC12h und C0h von Darunavir in dieser pädiatrischen Population betrugen 63'670 (33'527; 115'360) ng x h/ml bzw. 3'888 (1'836; 7'821) ng x h/ml.
• +Die Pharmakokinetik von Darunavir in Kombination mit Ritonavir bei 19 antiretroviral vorbehandelten pädiatrischen Patienten im Alter von 3 bis <6 Jahren und mit einem Körpergewicht von mindestens 10 kg bis <20 kg ergab, dass die verabreichten gewichtsbasierten Dosierungen zu einer Darunavir-Exposition führten, die mit derjenigen bei Erwachsenen unter Darunavir/Ritonavir 600/100 mg 2x täglich vergleichbar war (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die medianen Werte (Bereich) der AUC12h und der C0h für Darunavir bei pädiatrischen Patienten mit einem Körpergewicht von 10 bis <15 kg betrugen 62,0 (44,8; 131) µg x h/ml bzw. 4,126 (2,456; 9,361) ng/ml und 65,8 (56,2; 147) µg x h/ml bzw. 3,965 (3,046; 10,292) ng/ml bei pädiatrischen Patienten mit einem Körpergewicht von 15 bis <20 kg.
• -Darunavir wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert und eliminiert. In einer Mehrfachdosisstudie mit Darunavir, verabreicht mit Ritonavir (600/100 mg) 2× täglich, wurde gezeigt, dass die Steady-State-Pharmakokinetik-Parameter von Darunavir in Probanden mit leichter (Child-Pugh Class A, n= 8) und mässiger (Child-Pugh Class B, n= 8) Leberfunktionsstörung mit jenen in gesunden Probanden vergleichbar war. Die Auswirkung von schweren Leberfunktionsstörungen auf die Pharmakokinetik von Darunavir ist nicht untersucht worden (siehe «Kontraindikationen», «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Darunavir wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert und eliminiert. In einer Mehrfachdosisstudie mit Darunavir, verabreicht mit Ritonavir (600/100 mg) 2x täglich, wurde gezeigt, dass die Steady-State-Pharmakokinetik-Parameter von Darunavir in Probanden mit leichter (Child-Pugh Class A, n= 8) und mässiger (Child-Pugh Class B, n= 8) Leberfunktionsstörung mit jenen in gesunden Probanden vergleichbar war. Die Auswirkung von schweren Leberfunktionsstörungen auf die Pharmakokinetik von Darunavir ist nicht untersucht worden (siehe «Kontraindikationen», «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Pharmakokinetik von Darunavir gesamt (Mittelwert ± SD) 2. Schwangerschaftstrimenon (n=12)a 3. Schwangerschaftstrimenon (n=12) Postpartal (6-12 Wochen) (n=12)
• +Pharmakokinetik von Darunavir gesamt (Mittelwert ± SD) 2. Schwangerschaftstrimenon (n=12)a 3. Schwangerschafts-trimenon (n=12) Postpartal (6-12 Wochen) (n=12)
• -AUC12h, ng × h/ml 39370 ± 9597 45880 ± 17360 56890 ± 26340
• +AUC12h, ng x h/ml 39370 ± 9597 45880 ± 17360 56890 ± 26340
• -Pharmakokinetik von Darunavir gesamt (Mittelwert ± SD) 2. Schwangerschaftstrimenon (n=17) 3. Schwangerschaftstrimenon (n=15) Postpartal (6-12 Wochen) (n=16)
• +Pharmakokinetik von Darunavir gesamt (Mittelwert ± SD) 2. Schwangerschafts-trimenon (n=17) 3. Schwangerschafts-trimenon (n=15) Postpartal (6-12 Wochen) (n=16)
• -AUC12h, ng × h/ml 62289 ± 16234 61112 ± 13790 92116 ± 29241
• +AUC12h, ng x h/ml 62289 ± 16234 61112 ± 13790 92116 ± 29241
• -Pharmakokinetik von Gesamt-Darunavir (Mittelwert ± Std.-Abw.) 2. Schwangerschaftstrimenon N=7 3. Schwangerschaftstrimenon N=6 Postpartal N=6
• +Pharmakokinetik von Gesamt-Darunavir (Mittelwert ± Std.-Abw.) 2. Schwangerschaftstrimenon N=7 3. Schwangerschafts-trimenon N=6 Postpartal N=6
• -AUC24h, ng × h/ml 47293 ± 19058 47991 ± 9879 99613 ± 34862
• +AUC24h, ng x h/ml 47293 ± 19058 47991 ± 9879 99613 ± 34862
• -Das karzinogene Potenzial von Darunavir wurde durch orale Sondengabe an Mäusen und Ratten bis zu einem Alter von 104 Wochen abgeklärt. Die Mäuse erhielten eine Tagesdosis von 150, 450 bzw. 1'000 mg/kg und die Ratten eine Tagesdosis von 50, 150 bzw. 500 mg/kg. Sowohl bei den weiblichen als auch männlichen Tieren beider Spezies zeigte sich eine erhöhte Inzidenz hepatozellulären Adenome und Karzinome an. Bei männlichen Tieren fanden sich follikuläre Schilddrüsenadenome. Bei den Mäusen und Ratten zeigte sich kein statistisch signifikanter Anstieg in der Inzidenz anderer benigner oder maligner Neoplasien unter der Darunavir-Gabe. Die bei den Nagern beobachteten hepatozellulären Befunde werden als nur von begrenzter Relevanz für den Menschen betrachtet. Die wiederholte Darunavir-Gabe bei Ratten führte zur Induktion der mikrosomalen Leberenzyme und verstärkten Eliminierung von Schilddrüsenhormon, was Ratten – aber nicht den Menschen – einem erhöhten Risiko für Schilddrüsenmalignome aussetzt. Unter der höchsten überprüften Darunavir-Dosierung betrug die bei den Mäusen und Ratten beobachtete systemische Exposition (anhand der AUC) das 0,4–0,7-fache bzw. 0,7–1,0-fache derjenigen Exposition beim Menschen, die unter der empfohlenen therapeutischen Dosierung (2× 600/100 mg/Tag bzw. 800/100 mg/Tag) gesehen wird.
• +Das karzinogene Potenzial von Darunavir wurde durch orale Sondengabe an Mäusen und Ratten bis zu einem Alter von 104 Wochen abgeklärt. Die Mäuse erhielten eine Tagesdosis von 150, 450 bzw. 1'000 mg/kg und die Ratten eine Tagesdosis von 50, 150 bzw. 500 mg/kg. Sowohl bei den weiblichen als auch männlichen Tieren beider Spezies zeigte sich eine erhöhte Inzidenz hepatozellulären Adenome und Karzinome an. Bei männlichen Tieren fanden sich follikuläre Schilddrüsenadenome. Bei den Mäusen und Ratten zeigte sich kein statistisch signifikanter Anstieg in der Inzidenz anderer benigner oder maligner Neoplasien unter der Darunavir-Gabe. Die bei den Nagern beobachteten hepatozellulären Befunde werden als nur von begrenzter Relevanz für den Menschen betrachtet. Die wiederholte Darunavir-Gabe bei Ratten führte zur Induktion der mikrosomalen Leberenzyme und verstärkten Eliminierung von Schilddrüsenhormon, was Ratten – aber nicht den Menschen – einem erhöhten Risiko für Schilddrüsenmalignome aussetzt. Unter der höchsten überprüften Darunavir-Dosierung betrug die bei den Mäusen und Ratten beobachtete systemische Exposition (anhand der AUC) das 0,4–0,7-fache bzw. 0,7–1,0-fache derjenigen Exposition beim Menschen, die unter der empfohlenen therapeutischen Dosierung (2x 600/100 mg/Tag bzw. 800/100 mg/Tag) gesehen wird.
• -April 2019
• +Mai 2019