• -Bei der Anwendung von Tenofovir-Prodrugs wurden sowohl bei tierexperimentellen Toxizitätsstudien als auch bei Studien am Menschen von Nierenfunktionsstörungen einschliesslich Fällen von akutem Nierenversagen und Fanconi-Syndrom (renale Tubulopathie mit schwerer Hypophosphatämie) berichtet. In den klinischen Phase-3-Studien mit Symtuza in Patienten mit eine eGFR ≥70 ml/min wurden in der mit Symtuza behandelten Gruppe bis einschliesslich Woche 48 keine Fälle von proximaler renaler Tubulopathie, einschliesslich Fanconi-Syndrom, berichtet.
• +Bei der Anwendung von Tenofovir-Prodrugs wurden sowohl bei tierexperimentellen Toxizitätsstudien als auch bei Studien am Menschen von Nierenfunktionsstörungen einschliesslich Fällen von akutem Nierenversagen und Fanconi-Syndrom (renale Tubulopathie mit schwerer Hypophosphatämie) berichtet. In den klinischen Phase-3-Studien mit Symtuza in Patienten mit eine eGFR ≥70 ml/min wurden in der mit Symtuza behandelten Gruppe bis einschliesslich Woche 96 keine Fälle von proximaler renaler Tubulopathie, einschliesslich Fanconi-Syndrom, berichtet.
• -
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -Die häufigsten (>5%) Nebenwirkungen, die bei nicht-vorbehandelten Patienten in der Phase-II- Studie (GS-299-0102) und Phase-III-Studie (AMBER, TMC114FD2HTX3001) berichtet wurden, waren Diarrhö (20,0%), Hautausschlag (12,0%), Kopfschmerzen (11,6%), Übelkeit (8,8%) und Ermüdung (Fatigue) (7,1%).
• -Die häufigsten (>5%) Nebenwirkungen, die bei supprimierten vorbehandelten Patienten berichtet wurden (EMERALD-Studie TMC114IFD3013), waren Diarrhö (7,9%), Kopfschmerzen (7,6%) und Bauchschmerzen (5,4%).
• +Die häufigsten (>5%) Nebenwirkungen, die bei nicht-vorbehandelten Patienten in der Phase-II- Studie (GS-299-0102) und Phase-III-Studie (AMBER, TMC114FD2HTX3001, Analyse in Woche 96) berichtet wurden, waren Diarrhö (22,6%), Kopfschmerzen (13,1%), Hautausschlag (12,7%), Übelkeit (9,7%) und Ermüdung (Fatigue) (8,0%) und Bauchschmerzen (5,8%).
• +Die häufigsten (>5%) Nebenwirkungen, die bei supprimierten vorbehandelten Patienten berichtet wurden (EMERALD-Studie TMC114IFD3013, Analyse in Woche 96), waren Diarrhö (10,5%), Kopfschmerzen (10,4%), Arthralgie (7,7%), Bauchschmerzen (7,5%), Ermüdung (Fatigue) (5,9%), und Hautausschlag (5,1%).
• -Gelegentlich: (Arzneimittel-) Überempfindlichkeit, Immunrekonstitutionssyndrom.
• +Häufig: (Arzneimittel-) Überempfindlichkeit.
• +Gelegentlich: Immunrekonstitutionssyndrom.
• -Häufig: Anorexie, Diabetes mellitus, Hypercholesterinämie, erhöhtes LDL, Hypertriglyceridämie, Hyperlipidämie.
• -Gelegentlich: Dyslipidämie, Hyperglykämie.
• +Häufig: Anorexie, Diabetes mellitus, Hypercholesterinämie, erhöhtes LDL, Hypertriglyceridämie, Hyperlipidämie, Dyslipidämie.
• +Gelegentlich: Hyperglykämie.
• -Sehr häufig: Diarrhö, Übelkeit.
• -Häufig: Erbrechen, Bauchschmerzen, aufgeblähter Bauch, Dyspepsie, Flatulenz, Pankreasenzyme erhöht.
• -Gelegentlich: akute Pankreatitis.
• +Sehr häufig: Diarrhö.
• +Häufig: Erbrechen, Übelkeit, Bauchschmerzen, aufgeblähter Bauch, Dyspepsie, Flatulenz.
• +Gelegentlich: akute Pankreatitis, Pankreasenzyme erhöht.
• -Hautausschlag ist eine häufige Nebenwirkung bei Patienten, die mit Darunavir behandelt wurden. Der Hautausschlag war meist leicht bis mittelschwer ausgeprägt, trat oft innerhalb der ersten vier Wochen der Behandlung auf und klang bei gleichbleibender Dosierung ab (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). In den Phase- II-/III-Studien bei nicht-vorbehandelten Patienten entwickelten 12,0% (56/465) der mit Symtuza behandelten Patienten einen Hautausschlag (in den meisten Fällen Grad 1); 1,5% (7/465) der Patienten brachen die Behandlung aufgrund eines Hautausschlags ab, darunter einer wegen Hautausschlags und Überempfindlichkeit. In der Phase-III-Studie bei supprimierten vorbehandelten Patienten (EMERALD-Studie TMC114IFD3013) entwickelten 3,7% (28/763) der mit Symtuza behandelten Patienten einen Hautausschlag (in den meisten Fällen Grad 1), aber kein Patient brach die Behandlung wegen Hautausschlag ab.
• +Hautausschlag ist eine häufige Nebenwirkung bei Patienten, die mit Darunavir behandelt wurden. Der Hautausschlag war meist leicht bis mittelschwer ausgeprägt, trat oft innerhalb der ersten vier Wochen der Behandlung auf und klang bei gleichbleibender Dosierung ab (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). In den Phase- II-/III-Studien bei nicht-vorbehandelten Patienten entwickelten 12,7% (59/465) der mit Symtuza behandelten Patienten einen Hautausschlag (in den meisten Fällen Grad 1); 1,5% (7/465) der Patienten brachen die Behandlung aufgrund eines Hautausschlags ab, darunter einer wegen Hautausschlags und Überempfindlichkeit. In der Phase-III-Studie bei supprimierten vorbehandelten Patienten (EMERALD-Studie TMC114IFD3013) entwickelten 5,1% (39/763) der mit Symtuza behandelten Patienten einen Hautausschlag (in den meisten Fällen Grad 1), aber kein Patient brach die Behandlung wegen Hautausschlag ab.
• -Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglukosewerte auftreten (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -In der Phase-III-Studie von Symtuza bei nicht vorbehandelten Patienten wurden Anstiege bei den Nüchtern-Lipid-Parametern Gesamtcholesterin, direktes LDL- und HDL-Cholesterin und Triglyzeride in Woche 48 beobachtet. Die Anstiege von Baseline waren in der D/C/F/TAF-Gruppe im Vergleich zur DRV/COBI+F/TDF-Gruppe in Woche 48 im Median grösser.
• -Die Veränderung des Gesamtcholesterins betrug im Median 0,74 mmol/l bei D/C/F/TAF und 0,27 mmol/l bei DRV/COBI+/F/TDF (p <0,001). Veränderungen gegenüber Baseline in Woche 48 wurden bei direktem LDL-Cholesterin (0,45 mmol/l mit D/C/F/TAF vs. 0,13 mmol/l mit DRV/COBI+F/TDF, p <0,001), HDL-Cholesterin (0,11 mmol/l mit D/C/F/TAF vs. 0,04 mmol/l mit DRV/COBI+F/TDF, p = 0,001) und Triglyzeriden (0,27 mmol/l mit D/C/F/TAF vs. -0,16 mmol/l mit DRV/COBI+F/TDF, p <0,001) beobachtet.
• +Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglucosewerte auftreten (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +In der Phase-III-Studie von Symtuza bei nicht vorbehandelten Patienten wurden Anstiege bei den Nüchtern-Lipid-Parametern Gesamtcholesterin, direktes LDL- und HDL-Cholesterin und Triglyzeride in Woche 48 und 96 (Tabelle 2) beobachtet. Die Anstiege von Baseline waren in der D/C/F/TAF-Gruppe im Vergleich zur DRV/COBI+F/TDF-Gruppe in Woche 48 im Median grösser.
• +Tabelle 2
• +Lipidparameter Median bei Baseline Erhöhung im Median gegenüber Baseline in
• +Woche 48 D/C/F/TAF Woche 48 D/C + F/TDF Woche 96* D/C/F/TAF
• +Gesamtcholesterin (mmol/l) 4,22 0,74 0,27 0,88
• +LDL-Cholesterin (mmol/l) 2,49 0,45 0,13 0,56
• +HDL-Cholesterin (mmol/l) 1,08 0,12 0,04 0,13
• +Triglyzeride (mmol/l) 1,09 0,28 0,16 0,33
• +
• +p>0,001 für alle 4 Lipidparameter beim Vergleich von D/C/F/TAF mit D/C + F/TDF in Woche 48
• +* Keine Vergleichsdaten nach Woche 48 verfügbar
• -In der Phase-III-Studie zu Symtuza bei nicht vorbehandelten Patienten traten bei der ersten Behandlungsbewertung (Woche 2) Erhöhungen des Serumkreatinins und eine Abnahme der eGFRCG auf und blieben über 48 Wochen stabil. In Woche 48 waren Veränderungen von Baseline mit Darunavir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofoviralafenamid (D/C/F/TAF) kleiner als mit Darunavir + Cobicistat + Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat (D+C+F/TDF). Die Veränderung der eGFRCG betrug im Median -5,5 ml/min mit D/C/F/TAF und -12,0 ml/min mit D+C+F/TDF (p = <0,001). Unter Verwendung von Cyst C als Filtrationsmarker betrugen die Veränderungen der geschätzten glomerulären Filtrationsrate im Median, die mittels der Formel CKD-EPI (eGFRCKD-EPI CystC) berechnet wurden, jeweils 4,0 ml/min/1,73 m² und 1,6 ml/min/1,73 m² (p = 0,001).
• +In der Phase-III-Studie zu Symtuza bei nicht vorbehandelten Patienten traten bei der ersten Behandlungsbewertung (Woche 2) Erhöhungen des Serumkreatinins und eine Abnahme der eGFRCG auf und blieben über 96 Wochen stabil. In Woche 48 waren Veränderungen von Baseline mit Darunavir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofoviralafenamid (D/C/F/TAF) kleiner als mit Darunavir + Cobicistat + Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat (D/C+F/TDF). Die Veränderung der eGFRCG betrug im Median -5,5 ml/min mit D/C/F/TAF und -12,0 ml/min mit D/C+F/TDF (p <0,001). Unter Verwendung von Cyst C als Filtrationsmarker betrugen die Veränderungen der geschätzten glomerulären Filtrationsrate im Median, die mittels der Formel CKD-EPI (eGFRCKD-EPI CystC) berechnet wurden, jeweils +4,0 ml/min/1,73 m² und +1,6 ml/min/1,73 m² (p <0,001). In Woche 96 betrug die Veränderung der eGFRCG im Median -5,2 ml/min mit D/C/F/TAF. Unter Verwendung von Cyst C als Filtrationsmarker betrug die Veränderung der geschätzten glomerulären Filtrationsrate im Median, die mittels der Formel CKD-EPI (eGFRCKD-EPI Cyst C) berechnet wurde (N=22), +4,4 ml/min/1,73 m² mit D/C/F/TAF.
• -In einer Studie bei nicht-vorbehandelten Patienten kam es unter Symtuza zu keiner oder einer geringeren Abnahme der Knochenmineraldichte (BMD) im Vergleich zu DRV/COBI+F/TDF; dies wurde mittels Knochendichtemessung (DXA) an der Hüfte (kQ-Mittelwert der prozentualen Änderung: 0,17% vs -2,69%, p <0,001) und Lendenwirbelsäule (kQ-Mittelwert der prozentualen Änderung: -0,68% vs -2,38%, p = 0,004) nach 48 Wochen Behandlung gemessen. Zurzeit liegen keine längerfristigen Daten vor.
• +In der Phase-III-Studie TMC114FD2HTX3001 bei nicht-vorbehandelten Patienten kam es unter Symtuza zu keiner oder einer geringeren Abnahme der Knochenmineraldichte (BMD) im Vergleich zu DRV/COBI+F/TDF; dies wurde mittels Knochendichtemessung (DXA) an der Hüfte (kQ-Mittelwert der prozentualen Änderung: 0,17% vs -2,69%, p <0,001) und Lendenwirbelsäule (kQ-Mittelwert der prozentualen Änderung: -0,68% vs -2,38%, p = 0,004) nach 48 Wochen Behandlung gemessen.
• +Nach 96 Wochen Behandlung mit Symtuza betrugen die prozentualen Änderungen (95%-KI) im Vergleich zu Baseline bei der BMD im Hüft und Wirbelsäulenbereich: -0,26 (-0,96; 0,45) % bzw. -0,93 (-1,82; -0,05) %.
• -In-vivo-Selektion von Virusresistenz während der Therapie mit Symtuza
• -Bei nicht-vorbehandelten Patienten
• -In der doppelblinden Phase-III-Studie TMC114FD2HTX3001 (AMBER) wurde eine Resistenzbestimmung an Proben von Patienten durchgeführt, bei denen es zu einem im Protokoll definierten virologischen Versagen kam und die zum Zeitpunkt des Versagens oder später einen HIV- 1-RNA-Wert von ≥400 Kopien/ml aufwiesen.
• -Tabelle 2: Resistenzentwicklung in der AMBER-Studie (Woche 48)
• -Behandlungsgruppe Patienten N Patienten mit PDVF, n (%) Patienten mit PDVF und Resistenzdaten nach Baseline, n (%) Resistenz-assoziierte Mutationen nach Baselinea, n
• -Primäre PI- oder DRV- Mutation N(t)RTI
• -Symtuza 362 8 (2,2) 7 (1,9) 0 1 (M184M/I/Vb)
• -DRV/COBI+F/TDF 363 6 (1,7) 2 (0,6) 0 0
• -PDVF = protocol-defined virologic failure (im Protokoll definiertes virologisches Versagen) a Resistenz-assoziierte Mutationen basieren auf der Definition der IAS-USA b Verleiht phänotypische Resistenz gegen FTC und 3TC; der Patient hatte beim Screening die NNRTI-Mutation K103N
• +In-vivo-Selektion von Virusresistenz während der Therapie mit Symtuza, bei nicht vorbehandelten oder virologisch-supprimierten Patienten
• +Über 96 Behandlungswochen in den Phase-III-Studien TMC114FD2HTX3001 (AMBER) bei nicht-vorbehandelten Patienten und TMC114IFD3013 (EMERALD) bei virologisch supprimierten, vorbehandelten Patienten wurden mit Proben von Patienten mit prüfplangemäss definiertem virologischem Versagen (PDVF) und mit HIV-1-RNA ≥400 Kopien/ml zum Zeitpunkt des Versagens oder zu späteren Zeitpunkten Resistenztests durchgeführt. Die Resistenzentwicklung in den Symtuza-Gruppen ist in Tabelle 3 dargestellt. Es wurden keine DRV-, primäre PI-, oder TDF/TAF-Resistenz- assoziierten Mutationen beobachtet.
• +Table 3: Resistenzentwicklung in den Studien AMBER und EMERALD (Woche 96)
• +Studie Behandlungs- gruppe Teilnehmende Teilnehmende mit PDVF, n (%) Teilnehmende mit PDVF hinsichtlich Resistanz bewertet n (%) Teilnehmende mit ≥1 auftretenden RAM, n (%)
• +Protease Reverse Transkriptase
• +Primary PI/DRV TDF/TAF FTC
• +TMC114FD2HTX3001 Symtuza 362 15 (4,1) 9 (2,5) 0 0 1 M184I/Va
• +TMC114IFD3013 Symtuza 763 24 (3,1) 4 (0,5) 0 0 0
• +Total Phase 3 Symtuza 1,125 39 (3,5) 13 (1,2) 0 0 1 (0,1)
• +aIn Woche 36 festgestellte M184M/I/V, die Resistenz gegen FTC verleiht. Dieser Teilnehmer hatte eine K103N-Mutation beim Screening, was auf eine übertragene NNRTI-Resistenz hindeutet. DRV = Darunavir; FTC = Emtricitabin; PDVF = prüfplangemäss definiertes virologisches Versagen; PI = Proteaseinhibitor; RAM = Resistenz-assoziierte Mutation; TDF = Tenofovirdisoproxilfumarat; TAF = Tenofoviralafenamid
• -Bei virologisch supprimierten Patienten
• -In der Phase-III-Studie TMC114IFD3013 (EMERALD) kamen nur wenige Studienteilnehmer mit viralem Rebound, wie im Protokoll definiert, für die Resistenzbestimmung nach Baseline infrage. Ein Rebound-Patient in der D/C/F/TAF-Gruppe und 3 in der Kontrollgruppe wiesen nach Baseline folgende Genotypen auf:
• -Keine DRV-, primäre-PI, TDF-/TAF- oder FTC-Resistenz-assoziierte Mutationen wurden beobachtet.
• -Die Wirksamkeit von Symtuza bei nicht gegen HIV-1 vorbehandelten Patienten wurde in der Phase-3-Studie TMC114FD2HTX3001 (AMBER) beurteilt. Darin wurden die Teilnehmer im Verhältnis 1:1 randomisiert, um entweder einmal täglich Symtuza (N=362) oder eine Kombination aus einer Fixdosiskombination von Darunavir und Cobicistat und einer Fixdosiskombination von Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat (F/TDF) (N=363) zu erhalten. Das mediane Alter betrug 34,0 Jahre (Bereich 18-71), 88,3% waren männlich, 83,2% waren weiss, 11,1% waren schwarz und 1,5% waren asiatisch. Die mittlere Plasmakonzentration der HIV-1-RNA zum Studienbeginn betrug 4,48 Log10 Kopien/ml (Bereich 1,3-6,7) 17,9% hatten zum Studienbeginn eine Viruslast von ≥100'000 Kopien/ml und die mediane CD4+-Zellzahl zum Studienbeginn betrug 453,0 Zellen/mm3 (Bereich 38 bis 1456 Zellen/mm3).
• -Tabelle 3: Virologische Ergebnisse in der AMBER-Studie in Woche 48 (FDA-Snapshot-Analyse)
• - Symtuza N=362 PREZCOBIX+F/TDF N=363
• +Die Wirksamkeit von Symtuza bei nicht gegen HIV-1 vorbehandelten Patienten wurde in der Phase-3-Studie TMC114FD2HTX3001 (AMBER) beurteilt. Darin wurden die Teilnehmer im Verhältnis 1:1 randomisiert, um entweder einmal täglich Symtuza (N=362) oder eine Kombination aus einer Fixdosiskombination von Darunavir und Cobicistat und einer Fixdosiskombination von Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat (F/TDF) (N=363) zu erhalten. Das mediane Alter betrug 34,0 Jahre (Bereich 18-71), 88,3% waren männlich, 83,2% waren weiss, 11,1% waren schwarz und 1,5% waren asiatisch. Die mittlere Plasmakonzentration der HIV-1-RNA zum Studienbeginn betrug 4,48 Log10 Kopien/ml (Bereich 1,3-6,7) 17,9% hatten zum Studienbeginn eine Viruslast von ≥100'000 Kopien/ml und die mediane CD4+-Zellzahl zum Studienbeginn betrug 453,0 Zellen/mm3 (Bereich 38 bis 1456 Zellen/mm3). In Tabelle 4 sind die virologischen Ergebnisse (ITT) aus der Studie AMBER dargestellt.
• +Tabelle 4: Virologische Ergebnisse in der AMBER-Studie in Woche 48 und 96 (FDA-Snapshot-Analyse)
• + Woche 48 Woche 96e
• +Symtuza N=362 PREZCOBIX+F/TDF N=363 Symtuza N=362
• -HIV-1-RNA <50 Kopien/ml 91,4% 88,4%
• -Behandlungsunterschieda 2,7 (95%-KI: -1,6; 7,1)
• -Virologisches Versagenb 4,4% 3,3%
• -HIV-1-RNA ≥50 Kopien/ml in Woche 48 2,5% 2,5%
• -Virologisches Versagen, das zum Therapieabbruch führte 0,3%d 0
• -Studienmedikament aus anderen Gründen abgesetzt und letzter verfügbarer HIV-1-RNA-Wert ≥50 Kopien/mle 1,7% 0,8%
• -Keine virologischen Daten im Woche-48-Fensterc 4,1% 8,3%
• +HIV-1-RNA <50 Kopien/ml 91,4% 88,4% 85,1%
• +Behandlungsunterschieda 2,7 (95%-KI: -1,6; 7,1) -
• +Virologisches Versagenb 4,4% 3,3% 5,5%
• +HIV-1-RNA ≥50 Kopien/ml 2,5% 2,5% 1,7%
• +Virologisches Versagen, das zum Therapieabbruch führte 0,3% 0 1,4%d
• +Studienmedikament aus anderen Gründen abgesetzt und letzter verfügbarer HIV-1-RNA-Wert ≥50 Kopien/mle 1,7% 0,8% 2,5%
• +Keine virologischen Daten im Woche-48-Fensterc 4,1% 8,3% 9,4%
• -Studie aufgrund eines unerwünschten Ereignisses abgebrochen oder Tod 2,2% 4,4%
• -Studie aus anderen Gründen abgebrochen und letzter verfügbarer HIV-1-RNA-Wert <50 Kopien/ml 1,1% 2,5%
• -Fehlende Daten in dem Fenster, aber in der Studie 0,8% 1,4%
• -Mittlere Veränderung der CD4+-Zellzahl gegenüber dem Anfangswert 188,7 173,8
• -aBasierend auf einem stratumangepassten MH-Test mit dem HIV-1-RNA-Wert (≤100'000 oder >100'000 Kopien/ml) und der Anzahl der CD4+-Zellen (<200 oder ≥200 Zellen/µl) als Stratifizierungsfaktoren. b Inkl. Patienten mit ≥50 HIV-1-RNA-Kopien/ml im Woche-48-Fenster; Teilnehmern, welche die Studie aufgrund von Mangel oder Verlust der Wirksamkeit per Beurteilung durch den Prüfarzt vorzeitig abbrachen; Teilnehmern, welche die Studie aus anderen Gründen als wegen eines unerwünschten Ereignisses (UE), Tod oder Mangel oder Verlust der Wirksamkeit abbrachen und zum Zeitpunkt des Abbruchs ≥50 HIV-1-RNA-Kopien/ml aufwiesen. c Tag 295 – Tag 378 d Der Teilnehmer erreichte einen virologischen Endpunkt per Beurteilung durch den Prüfarzt (letzter HIV-1-RNA-Wert während der Behandlung: 31 Kopien/ml). e Zu den Gründen für einen Abbruch zählten Lost-to-Follow-up (4 vs. 2 Teilnehmer), Widerruf der Einwilligung durch den Teilnehmer (1 vs. 1 Teilnehmer) und andere (1 vs. 0 Teilnehmer).
• +Studie aufgrund eines unerwünschten Ereignisses abgebrochen oder Tod 2,2% 4,4% 2,2%
• +Studie aus anderen Gründen abgebrochen und letzter verfügbarer HIV-1-RNA-Wert <50 Kopien/ml 1,1% 2,5% 5,8%
• +Fehlende Daten in dem Fenster, aber in der Studie 0,8% 1,4% 1,4%
• +Mittlere Veränderung der CD4+-Zellzahl gegenüber dem Anfangswert 188,7 173,8 228,9
• +aBasierend auf einem stratumangepassten MH-Test mit dem HIV-1-RNA-Wert (≤100'000 oder >100'000 Kopien/ml) und der Anzahl der CD4+-Zellen (<200 oder ≥200 Zellen/µl) als Stratifizierungsfaktoren. b Inkl. Patienten mit ≥50 HIV-1-RNA-Kopien/ml im Woche-48/96-Fenster; Teilnehmern, welche die Studie aufgrund von Mangel oder Verlust der Wirksamkeit per Beurteilung durch den Prüfarzt vorzeitig abbrachen; Teilnehmern, welche die Studie aus anderen Gründen als wegen eines unerwünschten Ereignisses (UE), Tod oder Mangel oder Verlust der Wirksamkeit abbrachen und zum Zeitpunkt des Abbruchs ≥50 HIV-1-RNA-Kopien/ml aufwiesen. c Woche 48 Fenster: Tag 295 – Tag 378; Woche 96 Fenster: Tag 631 – Tag 714. d Fünf Teilnehmende wurden aus wirksamkeitsbedingten Gründen nach Beurteilung durch den Prüfarzt (ärztliche Entscheidung) aus der Studie genommen, von diesen hatten 3 zuletzt während der Behandlung einen HIV-1-RNA-Wert <50 Kopien/ml. e Es liegen keine Vergleichsdaten über Woche 48 hinaus vor.
• -In Studien mit nicht vorbehandelten Patienten war Symtuza nicht mit relevanten Veränderungen der Knochenmineraldichte (BMD) verbunden, wie mittels DXA-Analyse des Hüftknochens (prozentuale Veränderung des Kleinstquadratmittelwerts: 0,17% vs. -2,69%, p <0,001) und der Lendenwirbelsäule (prozentuale Veränderung des Kleinstquadratmittelwerts: -0,68% vs. -2,38%, p=0,004) nach 48 Behandlungswochen gemessen wurde.
• +In der Phase-III-Studie TMC114FD2HTX3001 mit nicht vorbehandelten Patienten war Symtuza nicht mit relevanten Veränderungen der Knochenmineraldichte (BMD) verbunden, wie mittels DXA-Analyse des Hüftknochens (prozentuale Veränderung des Kleinstquadratmittelwerts: 0,17% vs. -2,69%, p <0,001) und der Lendenwirbelsäule (prozentuale Veränderung des Kleinstquadratmittelwerts: -0,68% vs. -2,38%, p=0,004) nach 48 Behandlungswochen gemessen wurde. Nach 96-wöchiger Behandlung mit Symtuza betrugen die prozentualen Veränderungen (95%-KI) der BMD im Hüftknochen bzw. in der Wirbelsäule gegenüber dem Baseline-Wert: -0,26%(-0,96; 0,45) und -0,93% (-1,82; -0,05).
• -In der Phase-3-Studie TMC114IFD3013 (EMERALD) wurde die Wirksamkeit von Symtuza bei virologisch supprimierten (weniger als 50 HIV-1-RNA-Kopien/ml) HIV-1-infizierten Patienten beurteilt. Die Teilnehmer waren seit mindestens 2 Monaten virologisch supprimiert und hatten in dem Jahr vor der Aufnahme in die Studie maximal einmal eine Erhöhung der Viruslast auf über 50 HIV-1-RNA-Kopien/ml. Die Patienten wiesen kein virologisches Versagen unter Darunavir-basierten Therapien in der Vorgeschichte auf und, falls historische Daten zum Genotyp vorlagen, keine Darunavir-RAMs. Die Patienten waren antiretroviral gut eingestellt (seit mindestens 6 Monaten) mit einem geboosterten Proteasehemmer [entweder Darunavir einmal täglich oder Atazanavir (beide geboostert mit Ritonavir oder Cobicistat) oder Lopinavir mit Ritonavir] in Kombination mit Emtricitabin und TDF. Sie wurden entweder auf Symtuza umgestellt (N=763) oder setzten ihren Behandlungsplan fort (N=378) (Randomisierung 2:1). Das mediane Alter der Teilnehmer betrug 46 Jahre (Bereich 19-78), 82% waren männlich, 75,5% waren weiss, 20,9% waren schwarz und 2,3% waren asiatisch. Die mediane CD4+-Zellzahl zum Studienbeginn betrug 628 Zellen/mm3 (Bereich 111-1'921 Zellen/mm3).
• -Tabelle 4: Virologische Ergebnisse in Woche 48 in der EMERALD-Studie
• - Symtuza N=763 bPI+F/TDF N=378
• -Prüfplandefinierter virologischer Rebounda, kumulativ bis Woche 48
• -Prüfplandefinierte Rebound-Rate 2,5% 2,1%
• -(95%-KI)b (1,5; 3,9) (0,9; 4,1)
• -Unterschied der Anteile 0,4 (95%-KI: -1,5; 2,2)
• -Ergebnis der FDA-Snapshot-Analyse in Woche 48
• -<50 HIV-1-RNA-Kopien/ml 94,9% 93,7%
• -Virologisches Versagenc 0,8% 0,5%
• -Behandlungsunterschiedd 0,3 (95%-KI: -0,7; 1,2)
• -≥50 HIV-1-RNA-Kopien/ml in Woche 48 0,5% 0,5%
• -Virologisches Versagen, das zum Therapieabbruch führte 0 0
• -Virologisches Versagen – Abbruch aus anderen Gründen und letzter verfügbarer HIV-1-RNA-Wert ≥50 Kopien/ml 0,3% 0
• -Keine virologischen Daten im Woche-48-Fenstere 4,3% 5,8%
• +In der Phase-3-Studie TMC114IFD3013 (EMERALD) wurde die Wirksamkeit von Symtuza bei virologisch supprimierten (weniger als 50 HIV-1-RNA-Kopien/ml) HIV-1-infizierten Patienten beurteilt. Die Teilnehmer waren seit mindestens 2 Monaten virologisch supprimiert und hatten in dem Jahr vor der Aufnahme in die Studie maximal einmal eine Erhöhung der Viruslast auf über 50 HIV-1-RNA-Kopien/ml. Die Patienten wiesen kein virologisches Versagen unter Darunavir-basierten Therapien in der Vorgeschichte auf und, falls historische Daten zum Genotyp vorlagen, keine Darunavir-RAMs. Die Patienten waren antiretroviral gut eingestellt (seit mindestens 6 Monaten) mit einem geboosterten Proteasehemmer [entweder Darunavir einmal täglich oder Atazanavir (beide geboostert mit Ritonavir oder Cobicistat) oder Lopinavir mit Ritonavir] in Kombination mit Emtricitabin und TDF. Sie wurden entweder auf Symtuza umgestellt (N=763) oder setzten ihren Behandlungsplan fort (N=378) (Randomisierung 2:1). Das mediane Alter der Teilnehmer betrug 46 Jahre (Bereich 19-78), 82% waren männlich, 75,5% waren weiss, 20,9% waren schwarz und 2,3% waren asiatisch. Die mediane CD4+-Zellzahl zum Studienbeginn betrug 628 Zellen/mm3 (Bereich 111-1'921 Zellen/mm3). Die mittlere Veränderung (95%-KI) der CD4+-Zellzahl im Vergleich zum Ausgangswert betrug 32 Zellen/mm3 (16, 48) nach 96 Wochen.
• +In Tabelle 5 sind die virologischen Ergebnisse (ITT) aus der Studie EMERALD dargestellt.
• +Tabelle 5: Virologische Ergebnisse in Woche 48 und 96 in der EMERALD-Studie
• + Woche 48 Woche 96g
• +Symtuza N=763 bPI+F/TDF N=378 Symtuza N=763
• +Kumulativer prüfplandefinierter virologischer Rebounda
• +Prüfplandefinierte Rebound-Rate 2,5% 2,1% 3,1%
• +(95%-KI)b (1,5; 3,9) (0,9; 4,1) (2,0; 4,6)
• +Unterschied der Anteile 0,4 (95%-KI: -1,5; 2,2) -
• +Ergebnis der FDA-Snapshot-Analyse
• +<50 HIV-1-RNA-Kopien/ml 94,9% 93,7% 90,7%
• +Virologisches Versagenc 0,8% 0,5% 1,2%
• +Behandlungsunterschiedd 0,3 (95%-KI: -0,7; 1,2) -
• +≥50 HIV-1-RNA-Kopien/ml 0,5% 0,5% 0,7%f
• +Virologisches Versagen, das zum Therapieabbruch führte 0 0 0
• +Virologisches Versagen – Abbruch aus anderen Gründen und letzter verfügbarer HIV-1-RNA-Wert ≥50 Kopien/ml 0,3% 0 0,5%
• +Keine virologischen Datene 4,3% 5,8% 8,1%
• -Studie aufgrund eines unerwünschten Ereignisses abgebrochen oder Tod 1,4% 1,1%
• -Studie aus anderen Gründen abgebrochen und letzter verfügbarer HIV-1-RNA-Wert ≥50 Kopien/ml 2,5% 4,2%
• -Fehlende Daten im Fensterb, aber Teilnehmer in der Studie verblieben 0,4% 0,5%
• -a2 aufeinanderfolgende HIV-1-RNA-Werte ≥50 Kopien/ml oder bei Abbruch oder in Woche 48 aus anderen Gründen, (einzelner) HIV-1-RNA-Wert ≥50 Kopien/ml ab Baseline (einschliesslich) b Zweiseitiges exaktes 95%-Clopper-Pearson-KI c Inkl. Patienten mit ≥50 Kopien/ml im Woche-48-Fenster; Teilnehmern, welche die Studie aufgrund von Mangel oder Verlust der Wirksamkeit per Beurteilung durch den Prüfarzt vorzeitig abbrachen; Teilnehmern, welche die Studie aus anderen Gründen als wegen eines unerwünschten Ereignisses (UE), Tod oder Mangel oder Verlust der Wirksamkeit abbrachen und zum Zeitpunkt des Abbruchs einen Viruswert von ≥50 Kopien/ml aufwiesen. d Basierend auf einem MH-Test mit Anpassung nach bPI beim Screening (ATV mit RTV oder COBI, DRV mit RTV oder COBI, LPV mit RTV). e Tag 295 – Tag 378
• +Studie aufgrund eines unerwünschten Ereignisses abgebrochen oder Tod 1,4% 1,1% 2,4%
• +Studie aus anderen Gründen abgebrochen und letzter verfügbarer HIV-1-RNA-Wert <50 Kopien/ml 2,5% 4,2% 5,0%
• +Fehlende Daten im Fenster, aber Teilnehmer in der Studie verblieben 0,4% 0,5% 0,8%
• +a2 aufeinanderfolgende HIV-1-RNA-Werte ≥50 Kopien/ml oder bei Abbruch oder in Woche 48/96 aus anderen Gründen, (einzelner) HIV-1-RNA-Wert ≥50 Kopien/ml ab Baseline (einschliesslich). b Zweiseitiges exaktes 95%-Clopper-Pearson-KI. c Inkl. Patienten mit ≥50 Kopien/ml im Woche-48/96-Fenster; Teilnehmern, welche die Studie aufgrund von Mangel oder Verlust der Wirksamkeit per Beurteilung durch den Prüfarzt vorzeitig abbrachen; Teilnehmern, welche die Studie aus anderen Gründen als wegen eines unerwünschten Ereignisses (UE), Tod oder Mangel oder Verlust der Wirksamkeit abbrachen und zum Zeitpunkt des Abbruchs einen Viruswert von ≥50 Kopien/ml aufwiesen. d Basierend auf einem MH-Test mit Anpassung nach bPI beim Screening (ATV mit RTV oder COBI, DRV mit RTV oder COBI, LPV mit RTV). e Woche 48 Fenster: Tag 295 – Tag 378; Woche 96 Fenster: Tag 631 – Tag 714. f Bei diesen Teilnehmenden wurden in Woche 96 folgende Werte zur Viruslast gemessen: 54 Kopien/ml, 78 Kopien/ml, 111 Kopien/ml, 152 Kopien/ml und 210 Kopien/ml. g Es liegen keine Vergleichsdaten über Woche 48 hinaus vor.
• -Es liegen nur begrenzt Informationen für diese Population vor. Populationspharmakokinetische Analysen bei HIVinfizierten Patienten ergaben, dass die Pharmakokinetik von DRV in dem untersuchten Altersbereich (18 bis 75 Jahre) keine Unterschiede aufwies.
• +Es liegen nur begrenzt Informationen für diese Population vor. Populationspharmakokinetische Analysen bei HIV-infizierten Patienten ergaben, dass die Pharmakokinetik von DRV in dem untersuchten Altersbereich (18 bis 75 Jahre) keine Unterschiede aufwies.
• -Die Exposition gegenüber mit Cobicistat geboostertem Darunavir insgesamt nach Einnahme von Darunavir/Cobicistat 800/150 mg einmal täglich als Tablette mit Fixdosiskombination war im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimenon erheblich niedriger als 6-12 Wochen postpartal (siehe Tabelle 5).
• +Die Exposition gegenüber mit Cobicistat geboostertem Darunavir insgesamt nach Einnahme von Darunavir/Cobicistat 800/150 mg einmal täglich als Tablette mit Fixdosiskombination war im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimenon erheblich niedriger als 6-12 Wochen postpartal (siehe Tabelle 6).
• -Tabelle 5: Pharmakokinetikergebnisse für Gesamt-Darunavir nach Gabe von Darunavir/Cobicistat 800/150 mg einmal täglich im Rahmen einer antiretroviralen Therapie im 2. Schwangerschaftstrimenon, im 3. Schwangerschaftstrimenon und postpartal
• +Tabelle 6: Pharmakokinetikergebnisse für Gesamt-Darunavir nach Gabe von Darunavir/Cobicistat 800/150 mg einmal täglich im Rahmen einer antiretroviralen Therapie im 2. Schwangerschaftstrimenon, im 3. Schwangerschaftstrimenon und postpartal
• -Dezember 2019
• +April 2020