• -Wirkstoff: Gemtuzumabum Ozogamicinum.
• +Wirkstoffe
• +Gemtuzumabum Ozogamicinum.
• -Hilfsstoffe: Dextranum 40, Saccharum, Natrii chloridum, Natrii dihydrogenophosphas monohydricus, Dinatrii hydrogenophosphas anhydricus.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.
• -Durchstechflasche mit 5 mg Gemtuzumab Ozogamicin.
• -Weisser bis cremefarbener Kuchen oder Pulver.
• -Das rekonstituierte Konzentrat enthält 1 mg/ml Gemtuzumab Ozogamicin (siehe «Hinweise zur Handhabung»).
• +Hilfsstoffe
• +Dextranum 40, Saccharum, Natrii chloridum, Natrii dihydrogenophosphas monohydricus, Dinatrii hydrogenophosphas anhydricus.
• -Bei Patienten, die nach der Induktion eine komplette Remission [complete remission, CR] erreichen (definiert als weniger als 5% Blasten in einem normozellulärem Knochenmark bei einer absoluten Neutrophilenzahl [absolute neutrophil count, ANC] von mehr als 1.0x109 Zellen/l sowie einer Thrombozytenzahl von 100x109/l oder mehr im peripheren Blut ohne Transfusion), werden bis zu 2 Konsolidierungszyklen mit DNR und AraC empfohlen. Intravenöses DNR (60 mg/m2 für einen Tag (erster Zyklus) bzw. zwei Tage (zweiter Zyklus) wird in Kombination mit intravenösem AraC (1 g/m2 alle 12 h, infundiert über einen Zeitraum von 2 h von Tag 1 bis Tag 4 und mit intravenösem Mylotarg (3 mg/m2/Dosis, infundiert über einen Zeitraum von 2 h bis zu einer Maximaldosis von einer 5 mg Durchstechflasche am Tag 1 jedes Zyklus) gegeben.
• +Bei Patienten, die nach der Induktion eine komplette Remission [complete remission, CR] erreichen (definiert als weniger als 5% Blasten in einem normozellulärem Knochenmark bei einer absoluten Neutrophilenzahl [absolute neutrophil count, ANC] von mehr als 1.0x109 Zellen/l sowie einer Thrombozytenzahl von 100x109/l oder mehr im peripheren Blut ohne Transfusion), werden bis zu 2 Konsolidierungszyklen mit DNR und AraC empfohlen. Intravenöses DNR (60 mg/m2 für einen Tag [erster Zyklus] bzw. zwei Tage [zweiter Zyklus] wird in Kombination mit intravenösem AraC (1 g/m2 alle 12 h, infundiert über einen Zeitraum von 2 h von Tag 1 bis Tag 4 und mit intravenösem Mylotarg (3 mg/m2/Dosis, infundiert über einen Zeitraum von 2 h bis zu einer Maximaldosis von einer 5 mg Durchstechflasche am Tag 1 jedes Zyklus) gegeben.
• -Erster Induktionstherapie-Zyklusa 3 mg/m2/Dosis (bis zu einem Maximum von einer 5 mg Durchstech-flasche) an den Tagen 3, 6 und 9 60 mg/m2/d vom Tag 3 bis Tag 5 200 mg/m2/d vom Tag 1 bis Tag 7 Tag 1 (nach dem gängigen medizinischen Standard)
• +Erster Induktionstherapie-Zyklusa 3 mg/m2/Dosis (bis zu einem Maximum von einer 5 mg Durchstechflasche) an den Tagen 3, 6 und 9 60 mg/m2/d vom Tag 3 bis Tag 5 200 mg/m2/d vom Tag 1 bis Tag 7 Tag 1 (nach dem gängigen medizinischen Standard)
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -Abkürzungen: n = Anzahl der Patienten, PT = bevorzugte Bezeichnung (preferred term, PT). *Einschliesslich tödlichen Verlaufs. ** In dieser Studie zu neu diagnostizierter AML wurden nur ausgewählte Sicherheitsdaten gesammelt. ***Häufigkeit basierend auf Laborwerten (Schweregrad gemäss CTCAE-Kriterien für unerwünschte Ereignisse (Common Terminology Criteria for Adverse Events) des National Cancer Institute [NCI CTCAE] v4.03). a. Infektion umfasst Sepsis und Bakteriämie (53.4%), Pilzinfektion (15.3%), Infektion der unteren Atemwege (5.3%), bakterielle Infektion (9.2%), gastrointestinale Infektion (8.4%), Hautinfektion (2.3%) und sonstige Infektionen (28.4%). b. Blutung, umfasst Blutung im Zentralnervensystem (3.1%), obere gastrointestinale Blutung (33.6%), untere gastrointestinale Blutung (17.6%), subkutane Blutung (60.3%), sonstige Blutungen (64.9%) und Epistaxis (62.6%). c. Venookklusive Lebererkrankung umfasst die folgenden berichteten PT: venookklusive Erkrankung und venookklusive Lebererkrankung*.
• +Abkürzungen: n = Anzahl der Patienten, PT = bevorzugte Bezeichnung (preferred term, PT). *Einschliesslich tödlichen Verlaufs. ** In dieser Studie zu neu diagnostizierter AML wurden nur ausgewählte Sicherheitsdaten gesammelt. *** Häufigkeit basierend auf Laborwerten (Schweregrad gemäss CTCAE-Kriterien für unerwünschte Ereignisse (Common Terminology Criteria for Adverse Events) des National Cancer Institute [NCI CTCAE] v4.03). a. Infektion umfasst Sepsis und Bakteriämie (53.4%), Pilzinfektion (15.3%), Infektion der unteren Atemwege (5.3%), bakterielle Infektion (9.2%), gastrointestinale Infektion (8.4%), Hautinfektion (2.3%) und sonstige Infektionen (28.4%). b. Blutung, umfasst Blutung im Zentralnervensystem (3.1%), obere gastrointestinale Blutung (33.6%), untere gastrointestinale Blutung (17.6%), subkutane Blutung (60.3%), sonstige Blutungen (64.9%) und Epistaxis (62.6%). c. Venookklusive Lebererkrankung umfasst die folgenden berichteten PT: venookklusive Erkrankung und venookklusive Lebererkrankung*.
• +Regeneration von Thrombozyten und Neutrophilen
• +Infektionen
• +
• -In der Kombinationstherapie-Studie (n=131) wurden Blutungsereignisse eines beliebigen Schweregrades und vom Schweregrad 3/4 bei 118 (90.1%) bzw. 27 (20.6%) Patienten berichtet. Die häufigsten Blutungsereignisse vom Schweregrad 3 waren Epistaxis (1.5%), Hämoptysen (3.1%) und Hämaturie (2.3%). Blutungsereignisse vom Schweregrad 4 wurden bei 4 (3.1%) Patienten berichtet (gastrointestinale Blutung, Blutung und pulmonale alveoläre Blutung [2 Patienten]). Tödliche Blutungsereignisse wurden bei 3 (2.3%) Patienten berichtet (Zerebralhämatom, intrakranielles Hämatom und Subduralhämatom).
• +Blutungsereignisse
• +In der Kombinationstherapie-Studie (n=131) wurden Blutungsereignisse eines beliebigen Schweregrades und vom Schweregrad 3/4 bei 118 (90.1%) bzw. 27 (20.6%) Patienten berichtet. Die häufigsten Blutungsereignisse vom Schweregrad 3 waren Hämatemesis (3.1%), Hämoptysen (3.1%) und Hämaturie (2.3%). Blutungsereignisse vom Schweregrad 4 wurden bei 4 (3.1%) Patienten berichtet (gastrointestinale Blutung, Blutung und pulmonale alveoläre Blutung [2 Patienten]). Tödliche Blutungsereignisse wurden bei 3 (2.3%) Patienten berichtet (Zerebralhämatom, intrakranielles Hämatom und Subduralhämatom).
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• +
• -ATC Code: L01XC05
• +ATC-Code
• +L01XC05
• -Gemtuzumab Ozogamicin ist ein gegen CD33 gerichtetes Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC). Gemtuzumab ist ein humanisierter Immunglobulin-Antikörper der Klasse G, Subtyp 4 (IgG4), der spezifisch humanes CD33 erkennt. Der Antikörperteil bindet spezifisch an das Antigen CD33, ein Sialinsäure-abhängiges Adhäsionsprotein, das auf der Oberfläche myeloischer leukämischer Blasten und unreifer normaler Zellen mit myelomonozytärer Differenzierung, nicht aber auf normalen hämatopoetischen Stammzellen zu finden ist. Das niedermolekulare N-Acetyl-Gamma-Calicheamicin ist ein zytotoxisches, halbsynthetisches, natürliches Produkt. N-Acetyl-Gamma-Calicheamicin ist kovalent über einen AcBut (4-(4-Acetylphenoxy)buttersäure)-Linker mit dem Antikörper verbunden. Aus präklinischen Daten geht hervor, dass die Antitumor Aktivität von Gemtuzumab Ozogamicin auf die Bindung des ADC an CD33exprimierende Tumorzellen, gefolgt von einer Internalisation des ADC-CD33 Komplexes und der intrazellulären Freisetzung von N-Acetyl-Gamma-Calicheamicin-Dimethylhydrazid über die hydrolytische Spaltung des Linkers zurückzuführen ist. Die Aktivierung von N-Acetyl-Gamma-Calicheamicin-Dimethylhydrazid induziert DNA-Doppelstrangbrüche, gefolgt von einer Induktion von Zellzyklus-Arrest und apoptotischem Zelltod.
• +Gemtuzumab Ozogamicin ist ein gegen CD33 gerichtetes Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC). Gemtuzumab ist ein humanisierter Immunglobulin-Antikörper der Klasse G, Subtyp 4 (IgG4), der spezifisch humanes CD33 erkennt. Der Antikörperteil bindet spezifisch an das Antigen CD33, ein Sialinsäure-abhängiges Adhäsionsprotein, das auf der Oberfläche myeloischer leukämischer Blasten und unreifer normaler Zellen mit myelomonozytärer Differenzierung, nicht aber auf normalen hämatopoetischen Stammzellen zu finden ist. Das niedermolekulare N-Acetyl-Gamma-Calicheamicin ist ein zytotoxisches, halbsynthetisches, natürliches Produkt. N-Acetyl-Gamma-Calicheamicin ist kovalent über einen AcBut (4-(4-Acetylphenoxy)buttersäure)-Linker mit dem Antikörper verbunden. Aus präklinischen Daten geht hervor, dass die Antitumor Aktivität von Gemtuzumab Ozogamicin auf die Bindung des ADC an CD33exprimierende Krebszellen, gefolgt von einer Internalisation des ADC-CD33 Komplexes und der intrazellulären Freisetzung von N-Acetyl-Gamma-Calicheamicin-Dimethylhydrazid über die hydrolytische Spaltung des Linkers zurückzuführen ist. Die Aktivierung von N-Acetyl-Gamma-Calicheamicin-Dimethylhydrazid induziert DNA-Doppelstrangbrüche, gefolgt von einer Induktion von Zellzyklus-Arrest und apoptotischem Zelltod.
• -Basierend auf der primären Definition von EFS: Ereigniszeitpunkte (Datum) (Refraktärität auf Induktionstherapie, Rezidiv oder Tod).Bei einer Beurteilung durch den Prüfarzt wurden Refraktärität auf Induktionstherapie, Rezidiv oder Tod ermittelt, beim unabhängigen Review war das Datum der Refraktärität auf Induktionstherapie das Datum der Randomisierung. Die mITT-Population umfasste alle randomisierten Patienten, es sei denn, die Einwilligung wurde vor Behandlungsbeginn widerrufen; die Analyse erfolgte gemäss dem ursprünglichen Randomisierungsarm. Abkürzungen: CR = komplette Remission; CRp = komplette Remission mit unvollständiger Regeneration der Thrombozytenzahl; KI = Konfidenzintervall; EFS = ereignisfreies Überleben; mITT = modifizierte intenttotreat-Population; n = Anzahl; OS = Gesamtüberleben; RFS = rezidivfreies Überleben. a. Median geschätzt nach der Kaplan-Meier-Methode; CI basierend auf der Brookmeyer-Crowley-Methode mit loglog-Transformation. b. Geschätzt auf Grundlage der Kaplan-Meier-Kurve. Wahrscheinlichkeit (%) berechnet mithilfe der Produkt-Limit-Methode; KI berechnet basierend auf der loglog-Transformation der Überlebenswahrscheinlichkeit mithilfe einer Normalapproximation und der Greenwood-Formel. c. Basierend auf dem Proportional-Hazards-Modell nach Cox vs. Daunorubicin + Cytarabin. d. 2-seitiger p-Wert aus dem Log-Rank-Test. e. Ansprechen definiert als CR + CRp. f. Unterschied beim Gesamtansprechen; KI basierend auf der Methode nach Santner und Snell. g. Basierend auf dem exakten Fisher-Test.
• +Basierend auf der primären Definition von EFS: Ereigniszeitpunkte (Datum) (Refraktärität auf Induktionstherapie, Rezidiv oder Tod). Bei einer Beurteilung durch den Prüfarzt wurden Refraktärität auf Induktionstherapie, Rezidiv oder Tod ermittelt, beim unabhängigen Review war das Datum der Refraktärität auf Induktionstherapie das Datum der Randomisierung. Die mITT-Population umfasste alle randomisierten Patienten, es sei denn, die Einwilligung wurde vor Behandlungsbeginn widerrufen; die Analyse erfolgte gemäss dem ursprünglichen Randomisierungsarm. Abkürzungen: CR = komplette Remission; CRp = komplette Remission mit unvollständiger Regeneration der Thrombozytenzahl; KI = Konfidenzintervall; EFS = ereignisfreies Überleben; mITT = modifizierte intenttotreat-Population; n = Anzahl; OS = Gesamtüberleben; RFS = rezidivfreies Überleben. a. Median geschätzt nach der Kaplan-Meier-Methode; CI basierend auf der Brookmeyer-Crowley-Methode mit loglog-Transformation. b. Geschätzt auf Grundlage der Kaplan-Meier-Kurve. Wahrscheinlichkeit (%) berechnet mithilfe der Produkt-Limit-Methode; KI berechnet basierend auf der loglog-Transformation der Überlebenswahrscheinlichkeit mithilfe einer Normalapproximation und der Greenwood-Formel. c. Basierend auf dem Proportional-Hazards-Modell nach Cox vs. Daunorubicin + Cytarabin. d. 2-seitiger p-Wert aus dem Log-Rank-Test. e. Ansprechen definiert als CR + CRp. f. Unterschied beim Gesamtansprechen; KI basierend auf der Methode nach Santner und Snell. g. Basierend auf dem exakten Fisher-Test.
• -Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse ist nicht davon auszugehen, dass die Clearance von Gemtuzumab Ozogamicin (Antikörper hP67.6 und nicht konjugiertes Calicheamicin) von einer milden Leberfunktionsstörung gemäss Definition der National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group (NCI ODWG) beeinflusst wird. Die Analyse umfasste 405 Patienten in den folgenden Kategorien von Leberfunktionsstörungen gemäss der NCI ODWG: milde Leberfunktionsstörung (B1, n=58 und B2, n=19), mittelschwere Leberfunktionsstörung (C, n=6) und normale Leberfunktion (n=322) (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die PK von Gemtuzumab Ozogamicin bei Patienten mit moderater Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin grösser als 1.5x to 3.0x ULN) war mit jener von Patienten mit normaler Leberfunktion vergleichbar, dies ist jedoch mit Vorsicht zu interpretieren, weil die Stichprobe klein ist (n=6). Die PK von Gemtuzumab Ozogamicin wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin grösser als 3x ULN) nicht untersucht.
• +Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse ist nicht davon auszugehen, dass die Clearance von Gemtuzumab Ozogamicin (Antikörper hP67.6 und nicht konjugiertes Calicheamicin) von einer milden Leberfunktionsstörung gemäss Definition der National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group (NCI ODWG) beeinflusst wird. Die Analyse umfasste 405 Patienten in den folgenden Kategorien von Leberfunktionsstörungen gemäss der NCI ODWG: milde Leberfunktionsstörung (B1, n=58 und B2, n=19), mittelschwere Leberfunktionsstörung (C, n=6) und normale Leberfunktion (n=322) (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die PK von Gemtuzumab Ozogamicin bei Patienten mit moderater Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin grösser als 1.5x bis 3.0x ULN) war mit jener von Patienten mit normaler Leberfunktion vergleichbar, dies ist jedoch mit Vorsicht zu interpretieren, weil die Stichprobe klein ist (n=6). Die PK von Gemtuzumab Ozogamicin wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin grösser als 3x ULN) nicht untersucht.
• -Dezember 2019
• -LLD V004
• +Januar 2021
• +LLD V005