• -Jivi ist nicht für die Anwendung bei Kindern unter 12 Jahren aufgrund eines erhöhten Risikos der Überempfindlichkeitsreaktionen indiziert.
• +Jivi darf bei zuvor unbehandelten Patienten und bei Patienten in einem Alter unter 12 Jahren nicht angewendet werden.
• -Hauptsächlich bei Patienten unter 6 Jahren (bei 10 von 44) wurde in den ersten 4 Expositionstagen eine mit anti-PEG-Antikörpern assoziierte klinische Immunantwort beobachtet, die sich in Symptomen einer akuten Überempfindlichkeit und/oder klinischem Wirksamkeitsverlust manifestiert. Ein Patient (1 von 163≥6 Jahren) entwickelte am 4. Expositionstag eine Überempfindlichkeitsreaktion mit assoziiertem Anstieg der anti-PEG-IgM-Antikörper.
• +Hauptsächlich bei Patienten unter 6 Jahren (bei 10 von 44) wurde in den ersten 4 Expositionstagen eine mit anti-PEG-Antikörpern assoziierte klinische Immunantwort beobachtet, die sich in Symptomen einer akuten Überempfindlichkeit und/oder klinischem Wirksamkeitsverlust manifestiert.
• +Unter den Patienten im Alter von 7 Jahren oder älter entwickelte ein Patient am 4. Expositionstag eine Überempfindlichkeitsreaktion mit assoziiertem Anstieg der anti-PEG-IgM-Antikörper. Ein anderer Patient zeigte nach dem 2. Expositionstag einen klinischen Wirksamkeitsverlust mit assoziiertem hohem anti-PEG-IgM-Antikörper Titer.
• -Ein niedriger Faktor-VIII-Spiegel nach der Injektion ohne nachweisbare FVIII-Inhibitoren deutet darauf hin, dass der Wirksamkeitsverlust wahrscheinlich auf anti-PEG-Antikörper zurückzuführen ist. Jivi ist abzusetzen, und die Patienten sollten auf ein vorher bereits angewendetes wirksames nicht PEGyliertes Faktor-VIII-Produkt umgestellt werden.
• +Ein niedriger Faktor-VIII-Spiegel nach der Injektion ohne nachweisbare FVIII-Inhibitoren deutet darauf hin, dass der Wirksamkeitsverlust wahrscheinlich auf einen hohen anti-PEG-IgM Antikörper Titer zurückzuführen ist. Jivi ist abzusetzen, und die Patienten sollten ohne Verzögerung auf ein vorher bereits angewendetes wirksames nicht-PEGyliertes Faktor-VIII-Produkt umgestellt werden.
• +Aufgrund der vorübergehenden Natur der anti-PEG-IgM-Antikörper, die innerhalb von 4-6 Wochen verschwinden, kann ein Neustart der Behandlung mit Jivi in Betracht gezogen werden. Die Faktor-VIII-Recovery Werte sollten beim Neustart überprüft werden.
• +Es wurde in keinem Fall ein Klassenwechsel der Immungolobuline von IgM zu IgG beobachtet.
• +
• -Die Wirkung auf die Fertilität beim Menschen ist nicht bekannt. Wiederholte Gaben von Jivi in tierexperimentellen Studien zeigten keine behandlungsbedingten Wirkungen auf die männlichen Fortpflanzungsorgane (siehe «Präklinische Daten).
• +Die Wirkung auf die Fertilität beim Menschen ist nicht bekannt. Wiederholte Gaben von Jivi in tierexperimentellen Studien zeigten keine behandlungsbedingten Wirkungen auf die männlichen Fortpflanzungsorgane.
• -Die gesamte Sicherheitspopulation umfasste 221 Patienten (148 Patienten ≥12 Jahre, 73 Patienten <12 Jahre) aus drei zulassungsrelevanten Phase-I- und Phase-III-Studien [eine Phase-I-Studie und zwei Phase-III-Studien: PROTECT VIII (Sicherheitspopulation umfasst nicht die rein chirurgischen Fälle, ausser es kam zu einer Inhibitorenentwicklung) und PROTECT Kids]. Bei den 148 Patienten ≥12 Jahren betrug die mediane Verweildauer in der Studie 713 Tage. Die Gesamtzahl der Expositionstage betrug 18432 mit einem Median von 131 Expositionstagen (Spanne: 1 - 309) pro Patient; die mediane Verweildauer von pädiatrischen Patienten <12 Jahren in der Studie betrug 237 Tage mit insgesamt 3219 Expositionstagen und der medianen Anzahl von 53 Expositionstagen (Spanne: 1 - 68) pro Patient.
• -Die in klinischen Studien am häufigsten beschriebenen unerwünschten Wirkungen (≥5%) bei PTPs waren Kopfschmerzen (13.1%), Husten (8.1%) und Fieber (9.0%).
• +Die gesamte Sicherheitspopulation umfasste 256 Patienten (148 Patienten ≥12 Jahre, 108 Patienten <12 Jahre) aus vier zulassungsrelevanten Phase-I- und Phase-III-Studien [eine Phase-I-Studie und drei Phase-III-Studien: PROTECT VIII (Sicherheitspopulation umfasst nicht die rein chirurgischen Fälle, ausser es kam zu einer Inhibitorenentwicklung), PROTECT Kids und Alfa PROTECT]. Bei den 208 Patienten ≥7 Jahren betrug die mediane Verweildauer in der Studie 497 Tage. Die Gesamtzahl der Expositionstage betrug 21516 mit einem Median von 92 Expositionstagen (Spanne: 1 - 309) pro Patient; die mediane Verweildauer von pädiatrischen Patienten <7 Jahren in der Studie betrug 212 Tage mit insgesamt 1845 Expositionstagen und der medianen Anzahl von 52 Expositionstagen (Spanne: 1 - 68) pro Patient.
• +Die in klinischen Studien am häufigsten beschriebenen unerwünschten Wirkungen (≥5%) bei PTPs waren Kopfschmerzen (15.5%), Husten (8.6%) und Fieber (9.0%).
• -Häufig: lokale Reaktionen an der Injektionsstelle (beinhaltet Pruritus an der Injektionsstelle, Ausschlag an der Injektionsstelle und Pruritus an der Gefässpunktionsstelle), Fieber.
• +Häufig: lokale Reaktionen an der Injektionsstelle (beinhaltet Pruritus an der Injektionsstelle, Ausschlag an der Injektionsstelle, Schmerzen an der Injektionsstelle und Pruritus an der Gefässpunktionsstelle), Fieber.
• -Kinder (Pädiatrische Patienten (73 PTPs <12 Jahren))
• -In einer abgeschlossenen klinischen Studie wurden unerwünschte Reaktionen aufgrund einer vorübergehenden Immunantwort wie Überempfindlichkeitsreaktion gegen PEG in Kindern <6 Jahren beobachtet. Siehe auch Rubrik «Eigenschaften, klinische Wirksamkeit, Kinder und Jugendliche unter 12 Jahren». Jivi ist nicht für die Anwendung bei Kindern unter 12 Jahren aufgrund eines erhöhten Risikos für Überempfindlichkeitsreaktionen indiziert.
• +Kinder (Pädiatrische Patienten (108 PTPs <12 Jahren))
• +In der klinischen Studie PROTECT Kids wurden unerwünschte Reaktionen aufgrund einer vorübergehenden Immunantwort wie Überempfindlichkeitsreaktion gegen PEG in Kindern <6 Jahren beobachtet. Bei 10 der 44 Patienten (23 %) in der Altersgruppe unter 6 Jahren wurde ein Verlust der Arzneimittelwirksamkeit aufgrund neutralisierender Antikörper gegen PEG in den ersten 4 Expositionstagen beobachtet. Bei 3 der 44 Patienten (7 %) war der Verlust der Arzneimittelwirksamkeit mit Überempfindlichkeitsreaktionen verbunden (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen). Auslöser oder Prädiktoren einer Immunantwort gegen PEG konnten nicht identifiziert werden. Siehe auch Rubrik «Eigenschaften, klinische Wirksamkeit, Kinder und Jugendliche unter 12 Jahren».
• +In der klinischen Studie Alfa PROTECT entwickelte ein Kind über 7 Jahre innerhalb der ersten 4 Expositionstage einen hohen Titer der neutralisierenden anti-PEG-IgM-Antikörper mit assoziiertem klinischem Wirksamkeitsverlust. Die Antikörper verschwanden nach Absetzen von Jivi. Der Patient begann 2 Monate später erneut mit der Behandlung mit Jivi.
• +Vorübergehende anti-PEG-IgM-Antikörper mit niedrigem Titer wurden bei einigen pädiatrischen Patienten innerhalb der ersten 4 Expositionstage beobachtet, was zu einer geringfügigen Verringerung der Jivi-Recovery führte.
• -Jivi ist ein PEGyliertes, B-Domänen-deletiertes (BDD), konjugiertes, rekombinantes Blutgerinnungsfaktor-VIII (rFVIII)-Protein. Das Molekulargewicht des Proteins ist ca. 230 kDa. Jivi ersetzt temporär den fehlenden Gerinnungsfaktor-VIII, der bei Patienten mit angeborener Hämophilie A zur Hämostase benötigt wird. Jivi besitzt aufgrund der PEGylierung eine verlängerte terminale Halbwertszeit (t1/2) und eine vergrösserte Fläche unter der Kurve (AUC),. Die PEGylierung in der A3-Domäne mit einem 60 kDa verzweigten PEG (2 Ketten à 30 kDa) verringert die Bindung an physiologische Faktor-VIII-Clearancerezeptoren bei Aufrechterhaltung der normalen Funktionen des Faktor-VIII-Moleküls.
• +Jivi ist ein PEGyliertes, B-Domänen-deletiertes (BDD), konjugiertes, rekombinantes Blutgerinnungsfaktor-VIII (rFVIII)-Protein. Das Molekulargewicht des Proteins ist ca. 230 kDa. Jivi ersetzt temporär den fehlenden Gerinnungsfaktor-VIII, der bei Patienten mit angeborener Hämophilie A zur Hämostase benötigt wird. Jivi besitzt aufgrund der PEGylierung eine verlängerte terminale Halbwertszeit (t1/2) und eine vergrösserte Fläche unter der Kurve (AUC). Die PEGylierung in der A3-Domäne mit einem 60 kDa verzweigten PEG (2 Ketten à 30 kDa) verringert die Bindung an physiologische Faktor-VIII-Clearancerezeptoren bei Aufrechterhaltung der normalen Funktionen des Faktor-VIII-Moleküls.
• -Phase III (Kinder und Jugendliche): Die Pharmakokinetik, Sicherheit und Wirksamkeit von Jivi bei drei prophylaktischen Behandlungsschemata (zweimal wöchentlich, alle 5 und alle 7 Tage) sowie die Behandlung von Durchbruchblutungen wurden in einer multinationalen, nicht kontrollierten, offenen Studie mit 73 vorbehandelten pädiatrischen Patienten (unter 12 Jahren) über einen Zeitraum von 50 Expositionstagen und mindestens 6 Monaten untersucht. 61 (83.6%) Patienten schlossen die Hauptstudie ab und 59 Patienten nahmen an der optionalen Verlängerungsstudie teil.
• +Phase III (Kinder und Jugendliche, PROTECT Kids): Die Pharmakokinetik, Sicherheit und Wirksamkeit von Jivi bei drei prophylaktischen Behandlungsschemata (zweimal wöchentlich, alle 5 und alle 7 Tage) sowie die Behandlung von Durchbruchblutungen wurden in einer multinationalen, nicht kontrollierten, offenen Studie mit 73 vorbehandelten pädiatrischen Patienten (unter 12 Jahren) über einen Zeitraum von 50 Expositionstagen und mindestens 6 Monaten untersucht. 61 (83.6%) Patienten schlossen die Hauptstudie ab und 59 Patienten nahmen an der optionalen Verlängerungsstudie teil.
• +Eine multinationale offene Phase-III-Studie mit 35 Kindern im Alter von 7 bis <12 Jahren (Alfa-PROTECT) mit einer zweimal wöchentlichen Prophylaxebehandlung und Behandlung von Durchbruchblutungen bewertete die Sicherheit von Jivi-Injektionen bei vorbehandelten Kindern mit schwerer Hämophilie A. Dabei wurde das potenzielle Risiko von Überempfindlichkeit und fehlender Arzneimittelwirkung untersucht, die mit einer Immunreaktion auf PEG während der ersten 4 Expositionen gegenüber Jivi bei Kindern in dieser Altersgruppe verbunden sind. Die Patienten wurden prophylaktisch über einen Zeitraum von 6 Monaten behandelt und hatten die Möglichkeit, an einer 18-monatigen Erweiterungsstudie teilzunehmen.
• +
• -In der pädiatrischen Studie mit 73 vorbehandelten pädiatrischen Patienten <12 Jahren (44 PTPs <6 Jahre, 29 PTPs 6 bis <12 Jahre) wurden unerwünschte Reaktionen aufgrund einer Immunantwort gegen PEG in Kindern <6 Jahren beobachtet. In 23% der Patienten in der Altersgruppe <6 Jahre wurde ein Wirksamkeitsverlust aufgrund neutralisierender anti-PEG IgM-Antikörper während der ersten 4 Expositionstage beobachtet. In 7% der Patienten war der Wirksamkeitsverlust kombiniert mit Überempfindlichkeitsreaktionen. Die Immunantwort war vorübergehend. Es konnten keine Auslöser oder Prädiktoren für die Immunantwort gegen PEG identifiziert werden.
• +In zwei pädiatrischen Studien mit 108 vorbehandelten pädiatrischen Patienten <12 Jahren (44 PTPs <6 Jahre, 64 PTPs 6 bis <12 Jahre) wurden unerwünschte Reaktionen aufgrund einer Immunantwort gegen PEG in Kindern <6 Jahren und einem Kind über 7 Jahren beobachtet. In 23% der Patienten in der Altersgruppe <6 Jahre wurde ein Wirksamkeitsverlust aufgrund neutralisierender anti-PEG IgM-Antikörper während der ersten 4 Expositionstage beobachtet. In 7% der Patienten war der Wirksamkeitsverlust kombiniert mit Überempfindlichkeitsreaktionen. Die Immunantwort war vorübergehend. Es konnten keine Auslöser oder Prädiktoren für die Immunantwort gegen PEG identifiziert werden.
• +11 Patienten in der Altersgruppe unter 6 Jahren beendeten aufgrund einer Immunantwort gegen PEG in Verbindung mit einem Verlust der Wirksamkeit und/oder einer Überempfindlichkeitsreaktion in den ersten vier Expositionstagen die Studie. Für 59 Patienten, die an der Verlängerungsstudie teilnahmen, betrug die gesamte mediane (Q1; Q3) annualisierte Blutungsrate während der Verlängerungsperiode 1,64 (0,5; 3,1). Für 30 Patienten ≥12 Jahren betrug die mediane (Q1; Q3) annualisierte Blutungsrate am Ende der Verlängerungsstudie 1,76 (0,5; 3,3).
• +
• -Sicherheitspharmakologie
• -Pharmakologische Studien zur Beurteilung der Wirksamkeit von Jivi in Maus- und Hundemodellen für Hämophilie A zeigten eine Wiederherstellung der Hämostase. Im nichtklinischen Sicherheitsprogramm wurden keinerlei Bedenken hinsichtlich der Anwendung am Menschen identifiziert.
• -Toxizität bei wiederholter Gabe
• -In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe von Jivi an Ratten und Kaninchen wurde keine Wirkung auf die männlichen und weiblichen Reproduktionsorgane festgestellt.
• -In Toxizitätsstudien an Ratten und Kaninchen mit Einzel- und Mehrfachgabe bis zu Dosen, die ein Mehrfaches (≥30-fach) der empfohlenen klinischen Dosierung betrugen, wurde weder bei der Behandlung mit Jivi noch mit PEG allein Toxizität beobachtet. In einer 6-monatigen Langzeit-Studie zur chronischen Toxizität wurden keine Hinweise auf eine PEG-Akkumulation oder andere mit der Verabreichung von Jivi verbundene Effekte beobachtet.
• -Genotoxizität
• -Mit Jivi wurden keine Studien zur Genotoxizität durchgeführt. Eine Standardreihe von Studien zur Genotoxizität wurde mit dem in Jivi verwendeten PEG durchgeführt; es wurden keine Hinweise auf mutagene Wirkungen gefunden.
• -Kanzerogenität
• -Es wurden keine Karzinogenitätsstudien durchgeführt.
• -Reproduktionstoxizität
• -Reproduktionstoxikologiestudien wurden nicht durchgeführt, da die Patientenpopulation vorwiegend männlich ist.
• +Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe sowie zur Toxizität bei juvenilen Tieren in Ratten und Kaninchen lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen und es gab keine Hinweise auf eine PEG-Akkumulation oder andere Wirkungen, die mit der Anwendung von Jivi in Zusammenhang standen.
• +Es wurden keine Studien durchgeführt, um die Genotoxizität, die Kanzerogenität und die Reproduktionstoxizität von Jivi zu untersuchen. Eine Standardreihe von In-vivo- und In-vitro-Genotoxizitätsstudien mit dem in Jivi verwendeten PEG zeigte keine Hinweise auf ein genotoxisches Potenzial.
• -Das mitgelieferte Injektionsbesteck darf nicht verwendet werden, um Blutentnahmen zu machen, da es einen on-line-Filter enthält. Falls eine Blutentnahme vorgängig zu einer Jivi-Injektion nötig ist, muss ein Injektionsbesteck ohne Filter verwendet werden.
• +Das mitgelieferte Injektionsbesteck darf nicht verwendet werden, um Blutentnahmen zu machen, da es einen in-line-Filter enthält. Falls eine Blutentnahme vorgängig zu einer Jivi-Injektion nötig ist, muss ein Injektionsbesteck ohne Filter verwendet werden.
• -Juni 2021
• +April 2025