• -Corresp. 145 mg Natrium/Durchstechflasche.
• +Natriumgehalt pro Durchstechflasche: 145 mg.
• -Zavicefta ist bei Erwachsenen zur Behandlung der folgenden Infektionen nur dann indiziert wenn nach mikrobiologischer Sensibilitätsprüfung feststeht oder ein starker Verdacht besteht, dass die Infektion durch empfindliche Bakterien verursacht ist (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»):
• +Zavicefta ist zur Behandlung der folgenden Infektionen nur dann indiziert, wenn nach mikrobiologischer Sensibilitätsprüfung feststeht oder ein starker Verdacht besteht, dass die Infektion durch empfindliche Bakterien verursacht ist (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»):
• +Erwachsene, Säuglinge (ab einem Alter von 3 Monaten), Kinder und Jugendliche:
• +Erwachsene:
• +
• -Die empfohlene Dosierung von Zavicefta bei Patienten ab 18 Jahren beträgt 1 Durchstechflasche (wobei jede Durchstechflasche 2.0 g Ceftazidim und 0.5 g Avibactam enthält), die durch intravenöse (i.v.) Infusion in einem Infusionsvolumen von 100 ml mit konstanter Geschwindigkeit über 120 Minuten verabreicht wird. Die Behandlung wird alle 8 Stunden wiederholt. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz (CrCl ≤50 ml/min) sind die Dosisempfehlungen in Tabelle 2 zu beachten.
• -Tabelle 1: Empfohlene intravenöse Dosierungen für Zavicefta
• +Erwachsene
• +Die empfohlene Dosierung von Zavicefta bei erwachsenen Patienten beträgt 1 Durchstechflasche (wobei jede Durchstechflasche 2.0 g Ceftazidim und 0.5 g Avibactam enthält), die durch intravenöse (i.v.) Infusion über 2 h verabreicht wird. Die Behandlung wird alle 8 h wiederholt. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz (CrCl ≤50 ml/min) sind die Dosisempfehlungen in Tabelle 2A zu beachten.
• +Tabelle 1A: Empfohlene intravenöse Dosierungen für Zavicefta bei Erwachsenen mit einer CrCl >50 ml/min
• -Komplizierte IAI1, 2 2 g / 0.5 g alle 8 Stunden 2 Stunden 5-14 Tage
• -Komplizierte UTI, einschliesslich Pyelonephritis2 2 g / 0.5 g alle 8 Stunden 2 Stunden 5-10 Tage3, 4
• -Nosokomiale Pneumonien, einschliesslich VAP2 2 g / 0.5 g alle 8 Stunden 2 Stunden 7-14 Tage
• +Komplizierte IAI1, 2 2 g/0.5 g alle 8 h 2 h 5-14 Tage
• +Komplizierte UTI, einschliesslich Pyelonephritis2 2 g/0.5 g alle 8 h 2 h 5-10 Tage3, 4
• +Nosokomiale Pneumonien, einschliesslich VAP2 2 g/0.5 g alle 8 h 2 h 7-14 Tage
• -Die Behandlungsdauer sollte anhand des Schweregrads der Infektion, des Erregers und des klinischen und bakteriologischen Befundes des Patienten festgelegt werden.
• +Pädiatrische Patienten (3 Monate bis <18 Jahre)
• +Die empfohlene Dosierung von Zavicefta bei pädiatrischen Patienten (3 Monate bis <18 Jahre) mit cIAI und cUTI hängt vom Alter und Gewicht des Patienten ab. Zavicefta wird alle 8 h durch intravenöse (i.v.) Infusion über 2 h verabreicht, siehe Tabelle 1B.
• +Tabelle 1B: Empfohlene intravenöse Dosierungen für Zavicefta bei pädiatrischen Patienten mit einer CrCl >50 ml/min/1.73 m2 +
• +Art der Infektion Altersgruppe Dosis an Ceftazidim/Avibactam Häufigkeit Infusionsdauer Dauer der Behandlung
• +Komplizierte IAI1, 2 oder Komplizierte UTI, einschliesslich Pyelonephritis2, 3
• +3 bis <6 Monate 40 mg/kg/10 mg/kg alle 8 h 2 h 5-14 Tage 5-14 Tage
• +6 Monate bis <18 Jahre 50 mg/kg/12.5 mg/kg bis maximal: 2 g/0.5 g alle 8 h 2 ha 5-14 Tage 5-14 Tage
• +
• +1 Anzuwenden in Kombination mit Metronidazol, wenn erwiesen ist oder vermutet wird, dass anaerobe Erreger am Infektionsprozess beteiligt sind.
• +2 Anzuwenden in Kombination mit einem antibakteriellen Wirkstoff gegen gram-positive Erreger, wenn erwiesen ist oder vermutet wird, dass diese am Infektionsprozess beteiligt sind (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +3 Die Behandlungsdauer schliesst die intravenöse und die darauf folgende orale Therapie ein.
• ++ Mittels der Schwartz-Formel für pädiatrische Patienten (ml/min/1.73 m2) berechnet.
• -Tabelle 2 zeigt die empfohlenen Dosisanpassungen bei Patienten mit einer geschätzten Kreatinin-Clearance von <50 ml/min. Die Angaben zur Dosierung von Zavicefta bei Dialysepatienten gelten im Falle einer intermittierenden Hämodialyse.
• -Tabelle 2: Empfohlene intravenöse Dosis bei Patienten mit einer geschätzten Kreatinin-Clearance ≤50 ml/min1
• +Tabellen 2A/B zeigen die empfohlenen Dosisanpassungen bei Patienten mit einer geschätzten Kreatinin-Clearance von ≤50 ml/min. Die Angaben zur Dosierung von Zavicefta bei Dialysepatienten gelten im Falle einer intermittierenden Hämodialyse.
• +Tabelle 2A: Empfohlene Dosierung bei erwachsenen Patienten mit einer geschätzten Kreatinin-Clearance ≤50 ml/min1
• -31-50 1 g / 250 mg alle 8 Stunden 2 Stunden
• -16-30 750 mg / 187.5 mg alle 12 Stunden 2 Stunden
• -6-153 750 mg / 187.5 mg alle 24 Stunden 2 Stunden
• -<63 (terminale Niereninsuffizienz, einschliesslich nicht-kontinuierlicher Hämodialyse) 750 mg / 187.5 mg alle 48 Stunden 2 Stunden
• +31-50 1 g/250 mg alle 8 h 2 h
• +16-30 750 mg/187.5 mg alle 12 h 2 h
• +6-153 750 mg/187.5 mg alle 24 h 2 h
• +<63 (terminale Niereninsuffizienz, einschliesslich nicht-kontinuierlicher Hämodialyse) 750 mg/187.5 mg alle 48 h 2 h
• +Tabelle 2B: Empfohlene Dosierung bei pädiatrischen Patienten, 2 bis <18 Jahre alt, mit einer geschätzten Kreatinin-Clearance ≤50 ml/min 1
• +Geschätzte CrCl (ml/min)2 Dosis an Ceftazidim/Avibactam Häufigkeit Infusionsdauer
• +31-50 25 mg/kg/6.25 mg/kg bis maximal: 1 g/250 mg alle 8 h 2 h
• +16-30 18.75 mg/kg/4.75 mg/kg bis maximal 750 mg/187.5 mg alle 12 h 2 h
• +6-15 alle 24 h 2 h
• +<63 (terminale Niereninsuffizienz, einschliesslich nicht-kontinuierlicher Hämodialyse) alle 48 h 2 h
• +
• +1 Die Dosierungsempfehlungen basieren auf pharmakokinetischen Modellen.
• +2 Geschätzte Kreatinin-Clearance (CrCl) unter Verwendung der Schwartz-Formel für pädiatrische Patienten (ml/min/1.73 m2).
• +3 Ceftazidim und Avibactam werden durch Hämodialyse entfernt (siehe «Überdosierung» und «Pharmakokinetik»). Die Gabe von Zavicefta an Dialyse-Tagen sollte daher nach Beendigung der Hämodialyse erfolgen.
• +Die Angaben für pädiatrische cIAI und cUTI Patienten mit einer CrCl ≤50 ml/min/1.73 m2 unter 2 Jahren reichen nicht aus, um ein Dosierungsschema zu empfehlen.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren mit HAP/VAP ist nicht belegt.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten unter 3 Monaten ist nicht belegt.
• -Die Dauer der intravenösen Infusion von Zavicefta beträgt bei einem Infusionsvolumen von 100 ml 120 Minuten (siehe «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung»).
• +Zavicefta wird als intravenöse Infusion über 2 h in einem geeigneten Infusionsvolumen verabreicht (siehe «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung»). Bei pädiatrischen Patienten kann das Infusionsvolumen angepasst werden (siehe ebenfalls «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung»).
• -Schwere kutane Arzneimittelreaktionen (SCAR) wie das Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), Erythema multiforme und akute, generalisierte exanthematöse Pustulosis (AGEP) wurden bei Patienten unter Behandlung mit Beta-Laktam-Antibiotika, einschliesslich Zavicefta, berichtet (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen»). Beim Auftreten solcher Reaktionen ist Zavicefta sofort abzusetzen und eine Alternativtherapie ist in Erwägung zu ziehen.
• +Schwere kutane Arzneimittelreaktionen (SCAR) wie das Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), Erythema multiforme und akute, generalisierte exanthematöse Pustulosis (AGEP) wurden bei Patienten unter Behandlung mit β-Laktam-Antibiotika, einschliesslich Zavicefta, berichtet (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen»). Beim Auftreten solcher Reaktionen ist Zavicefta sofort abzusetzen und eine Alternativtherapie ist in Erwägung zu ziehen.
• +Pädiatrische Population
• +Es besteht ein potenzielles Überdosierungsrisiko, insbesondere bei pädiatrischen Patienten im Alter von 3 Monaten bis unter 12 Monaten. Bei der Berechnung des Verabreichungsvolumens der Dosis ist Vorsicht geboten (siehe «Überdosierung» und «Hinweise für die Handhabung»).
• +
• -Clostridium difficile-assoziierte Diarrhöe
• -Unter Ceftazidim/Avibactam wurde über Clostridium difficile-assoziierte Diarrhö berichtet, deren Schweregrad von leicht bis lebensbedrohlich reichen kann. Bei Patienten, bei denen Diarrhö während oder nach der Anwendung von Zavicefta auftritt, sollte diese Diagnose in Betracht gezogen werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Es sollte ein Abbruch der Therapie mit Zavicefta und die Einleitung einer spezifischen Therapie von Clostridium difficile in Betracht gezogen werden. Peristaltikhemmende Arzneimittel sollten nicht gegeben werden.
• +Clostridioides difficile-assoziierte Diarrhöe
• +Unter Ceftazidim/Avibactam wurde über Clostridioides difficile-assoziierte Diarrhö berichtet, deren Schweregrad von leicht bis lebensbedrohlich reichen kann. Bei Patienten, bei denen Diarrhö während oder nach der Anwendung von Zavicefta auftritt, sollte diese Diagnose in Betracht gezogen werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Es sollte ein Abbruch der Therapie mit Zavicefta und die Einleitung einer spezifischen Therapie von Clostridioides difficile in Betracht gezogen werden. Peristaltikhemmende Arzneimittel sollten nicht gegeben werden.
• -Innerhalb einer Subgruppe mit einer CrCL 30 bis 50 ml/min traten zu Studienbeginn Todesfälle bei 16.7% (9/54) der Patienten auf, die Zavicefta und Metronidazol erhielten und bei 6.8% (4/59) der Patienten, die Meropenem erhielten. Die Patienten mit einer CrCl 30 bis 50 ml/min hatten dabei eine geringere Dosis von Zavicefta erhalten als jetzt für Patienten in dieser Subgruppe empfohlen wird.
• +Innerhalb einer Subgruppe mit einer CrCl 30 bis 50 ml/min traten zu Studienbeginn Todesfälle bei 16.7% (9/54) der Patienten auf, die Zavicefta und Metronidazol erhielten und bei 6.8% (4/59) der Patienten, die Meropenem erhielten. Die Patienten mit einer CrCl 30 bis 50 ml/min hatten dabei eine geringere Dosis von Zavicefta erhalten als jetzt für Patienten in dieser Subgruppe empfohlen wird.
• -Nosokomiale Pneumonien (HAP), einschliesslich beatmungsassoziierter Pneumonien (VAP).
• +Hinsichtlich der Anwendung von Ceftazidim plus Avibactam in den pädiatrischen Gruppen von 3 bis <6 Monaten liegen begrenzte Erfahrungen vor. Die empfohlenen Dosierungsschemata basieren auf Simulationen, die unter Verwendung der endgültigen Populations-PK-Modelle durchgeführt wurden. In den Simulationen wurde gezeigt, dass die empfohlenen Dosierungsschemata zu vergleichbaren Expositionen wie in anderen Altersgruppen mit einer PK/PD-Zielerreichung von >90% führen. Gemäss der Daten aus den abgeschlossenen pädiatrischen klinischen Studien mit den empfohlenen Dosierungsschemata ergaben sich keine Belege für eine zu hohe oder zu niedrige Exposition bei den Probanden im Alter von 3 bis <6 Monaten.
• +Des Weiteren liegen für pädiatrische Patienten von 2 bis 18 Jahren mit beeinträchtigter Nierenfunktion (CrCl ≤50 ml/min/1.73 m2) nur sehr begrenzt Daten vor; in den abgeschlossenen pädiatrischen klinischen Studien wurden keine Daten zu schwerer Niereninsuffizienz erhoben. Die Simulationen für Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion wurden anhand von Populations-PK-Modellen für Ceftazidim und Avibactam durchgeführt.
• +Nosokomiale Pneumonien (HAP), einschliesslich beatmungsassoziierter Pneumonien (VAP)
• +An pädiatrischen Patienten mit nosokomialen Pneumonien (HAP/VAP) wurden keine Studien durchgeführt (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Das inhibitorische Spektrum von Avibactam beinhaltet viele der Enzyme, die Ceftazidim inaktivieren, einschliesslich Beta-Lactamasen der Ambler-Klassifizierung A und C. Avibactam inhibiert keine Enzyme der Klasse B (Metallo-β-Lactamasen) und kann nur wenige Enzyme der Klasse D inhibieren (siehe «Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik»).
• +Das inhibitorische Spektrum von Avibactam beinhaltet viele der Enzyme, die Ceftazidim inaktivieren, einschliesslich β-Lactamasen der Ambler-Klassifizierung A und C. Avibactam inhibiert keine Enzyme der Klasse B (Metallo-β-Lactamasen) und kann nur wenige Enzyme der Klasse D inhibieren (siehe «Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik»).
• -In sieben klinischen Studien der Phase 2 und 3 wurden 2'024 erwachsene Patienten mit Zavicefta behandelt. Die häufigsten Nebenwirkungen, die bei ≥5% der mit Zavicefta behandelten Patienten auftraten, waren ein positiver direkter Coombs-Test, Übelkeit und Diarrhö. Übelkeit und Diarrhö waren üblicherweise von leichtem bis mässigem Schweregrad.
• -Die nachfolgend genannten Nebenwirkungen wurden unter der Monotherapie mit Ceftazidim berichtet und/oder während der klinischen Studien der Phase 2 und 3 mit Zavicefta festgestellt (n=2'024). Die unerwünschten Wirkungen sind nach Organklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeitskategorien leiten sich von unerwünschten Wirkungen und/oder potenziell klinisch signifikanten Abweichungen bei Laborwerten ab und werden gemäss der folgenden Konventionen definiert: sehr häufig: ≥1/10; häufig: ≥1/100, <1/10; gelegentlich: ≥1/1000, <1/100; selten: ≥1/10'000, <1/1000; sehr selten: <1/10'000; unbekannt: Häufigkeit kann aus vorhandenen Daten nicht bestimmt werden.
• +In sieben klinischen Studien der Phase 2 und 3 wurden 2024 erwachsene Patienten mit Zavicefta behandelt. Die häufigsten Nebenwirkungen, die bei ≥5% der mit Zavicefta behandelten Patienten auftraten, waren ein positiver direkter Coombs-Test, Übelkeit und Diarrhö. Übelkeit und Diarrhö waren üblicherweise von leichtem bis mässigem Schweregrad.
• +Die nachfolgend genannten Nebenwirkungen wurden unter der Monotherapie mit Ceftazidim berichtet und/oder während der klinischen Studien der Phase 2 und 3 mit Zavicefta festgestellt (n=2024). Die unerwünschten Wirkungen sind nach Organklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeitskategorien leiten sich von unerwünschten Wirkungen und/oder potenziell klinisch signifikanten Abweichungen bei Laborwerten ab und werden gemäss der folgenden Konventionen definiert: sehr häufig: ≥1/10; häufig: ≥1/100, <1/10; gelegentlich: ≥1/1000, <1/100; selten: ≥1/10'000, <1/1000; sehr selten: <1/10'000; unbekannt: Häufigkeit kann aus vorhandenen Daten nicht bestimmt werden.
• -Gelegentlich: Clostridium difficile-assoziierte Kolitis, pseudomembranöse Kolitis.
• +Gelegentlich: Clostridioides difficile-assoziierte Kolitis, pseudomembranöse Kolitis.
• -Unbekannt: Angioödem, schwere kutane Arzneimittelreaktionen (SCAR)wie toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom, Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) und Erythema multiforme (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Unbekannt: Angioödem, schwere kutane Arzneimittelreaktionen (SCAR) wie toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom, Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) und Erythema multiforme (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Pädiatrische Population
• +Die Bewertung der Sicherheit bei pädiatrischen Patienten basiert auf den Sicherheitsdaten aus zwei Studien, in denen 61 Patienten mit cIAI (im Alter von 3 Monaten bis unter 18 Jahren) und 67 Patienten mit cUTI (im Alter von 3 Monaten bis unter 18 Jahren) Zavicefta erhielten. Insgesamt war das Sicherheitsprofil bei diesen 128 pädiatrischen Patienten ähnlich wie das, welches bei Erwachsenen mit cIAI und cUTI beobachtet wurde.
• +
• -Die Behandlung einer Überdosierung sollte gemäss den lokal gültigen Standardvorschriften erfolgen. Sowohl Ceftazidim als auch Avibactam können teilweise durch Hämodialyse ausgeschieden werden.
• +Die Behandlung einer Überdosierung sollte gemäss den lokal gültigen Standardvorschriften erfolgen. Sowohl Ceftazidim als auch Avibactam können teilweise durch Hämodialyse ausgeschieden werden (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -1'058 Erwachsene mit komplizierten intraabdominellen Infektionen (definiert als Infektionen, die eine chirurgische Intervention erfordern und sich über die Bauchorgane hinaus in den Intraperitonealraum erstrecken) wurden randomisiert und in zwei identischen randomisierten, multizentrischen, multinationalen, doppelverblindeten Studien (RECLAIM 1 und RECLAIM 2) behandelt. Diese Studien verglichen Ceftazidim/Avibactam (2.0 g Ceftazidim und 0.5 g Avibactam), das intravenös während 120 Minuten alle 8 Stunden in Kombination mit Metronidazol (0.5 g) verabreicht wurde, mit Meropenem (1.0 g), das während 30 Minuten intravenös verabreicht wurde. Die Behandlungsdauer betrug 5 bis 14 Tage. Die modifizierte Intent-to-treat-Population (MITT) umfasste alle Patienten, welche die Definition einer cIAI erfüllten und mindestens 1 Dosis des Studienmedikaments erhielten. Die klinisch auswertbare Population (clinically evaluable, CE) umfasste Patienten mit cIAI, wobei Patienten mit Bakterienspezies, die erwartungsgemäss nicht auf die beiden Studienmedikamente ansprechen (z.B. Acinetobacter baumannii oder Stenotrophomonas spp.) nicht berücksichtigt wurden. Ebenfalls nicht berücksichtig wurden Patienten mit beträchtlicher, die Wirksamkeitsprüfung beeinflussender Protokollabweichung.
• +1058 Erwachsene mit komplizierten intraabdominellen Infektionen (definiert als Infektionen, die eine chirurgische Intervention erfordern und sich über die Bauchorgane hinaus in den Intraperitonealraum erstrecken) wurden randomisiert und in zwei identischen randomisierten, multizentrischen, multinationalen, doppelverblindeten Studien (RECLAIM 1 und RECLAIM 2) behandelt. Diese Studien verglichen Ceftazidim/Avibactam (2.0 g Ceftazidim und 0.5 g Avibactam), das intravenös während 2 h alle 8 h in Kombination mit Metronidazol (0.5 g) verabreicht wurde, mit Meropenem (1.0 g), das während 30 min intravenös verabreicht wurde. Die Behandlungsdauer betrug 5 bis 14 Tage. Die modifizierte Intent-to-treat-Population (MITT) umfasste alle Patienten, welche die Definition einer cIAI erfüllten und mindestens 1 Dosis des Studienmedikaments erhielten. Die klinisch auswertbare Population (clinically evaluable, CE) umfasste Patienten mit cIAI, wobei Patienten mit Bakterienspezies, die erwartungsgemäss nicht auf die beiden Studienmedikamente ansprechen (z.B. Acinetobacter baumannii oder Stenotrophomonas spp.) nicht berücksichtigt wurden. Ebenfalls nicht berücksichtig wurden Patienten mit beträchtlicher, die Wirksamkeitsprüfung beeinflussender Protokollabweichung.
• - Ceftazidim/Avibactam + Metronidazol Meropenem Unterschied (%) 95% CI
• +Ceftazidim/Avibactam + Metronidazol Meropenem Unterschied (%) 95% CI
• - Ceftazidim/Avibactam + Metronidazol (n=413) Meropenem (n=410)
• +Ceftazidim/Avibactam + Metronidazol (n=413) Meropenem (n=410)
• -Enterobacteriaceae 81.4 272 334 86.4 305 353
• +Enterobacteriales 81.4 272 334 86.4 305 353
• - Ceftazidim/Avibactam + Metronidazol Meropenem Unterschied (%) 95% CI
• +Ceftazidim/Avibactam + Metronidazol Meropenem Unterschied (%) 95% CI
• - Ceftazidim/Avibactam + Metronidazol (n=143) Meropenem (n=152)
• +Ceftazidim/Avibactam + Metronidazol (n=143) Meropenem (n=152)
• -Enterobacteriaceae 80.9 93 115 92.7 115 124
• +Enterobacteriales 80.9 93 115 92.7 115 124
• -1'020 Erwachsene mit dokumentierter komplizierter Harnwegsinfektion (cUTI) (737 mit akuter Pyelonephritis und 283 mit cUTI ohne akute Pyelonephritis) wurden randomisiert und in einer multizentrischen, doppelverblindeten, komparativen Phase-3-Studie behandelt. Behandelt wurde entweder mit Ceftazidim/Avibactam (2.0 g / 0.5 g) i.v. während 120 Minuten alle 8 Stunden oder mit Doripenem 0.5 g i.v. während 60 Minuten alle 8 Stunden. Patienten, bei denen nach mindestens fünftägiger intravenöser Behandlung eine klinische Verbesserung laut Studienprotokoll festzustellen war, konnten auf eine orale Therapie umgestellt werden. Die Gesamtdauer der Antibiotikatherapie (i.v. und oral) betrug 10 Tage (bis zu 14 Tage bei Bakteriämie). Die mMITT-Population umfasste alle Patienten mit bestätigter cUTI-Diagnose, die mindestens 1 Dosis des Studienmedikaments erhielten und deren Urinkultur, aufgrund derer sie in die Studie eingeschlossen wurden, vor der Behandlung 105 KBE/ml eines gram-negativen Erregers und nicht mehr als 2 Spezies eines Mikroorganismus enthielt. Patienten mit gram-positiven Erregern oder mit Bakterienspezies, die erwartungsgemäss nicht auf die beiden Studienmedikamente ansprechen, wurden von der Studie ausgeschlossen.
• +1020 Erwachsene mit dokumentierter komplizierter Harnwegsinfektion (cUTI) (737 mit akuter Pyelonephritis und 283 mit cUTI ohne akute Pyelonephritis) wurden randomisiert und in einer multizentrischen, doppelverblindeten, komparativen Phase-3-Studie behandelt. Behandelt wurde entweder mit Ceftazidim/Avibactam (2.0 g/ 0.5 g) i.v. während 2 h alle 8 h oder mit Doripenem 0.5 g i.v. während 60 min alle 8 h. Patienten, bei denen nach mindestens fünftägiger intravenöser Behandlung eine klinische Verbesserung laut Studienprotokoll festzustellen war, konnten auf eine orale Therapie umgestellt werden. Die Gesamtdauer der Antibiotikatherapie (i.v. und oral) betrug 10 Tage (bis zu 14 Tage bei Bakteriämie). Die mMITT-Population umfasste alle Patienten mit bestätigter cUTI-Diagnose, die mindestens 1 Dosis des Studienmedikaments erhielten und deren Urinkultur, aufgrund derer sie in die Studie eingeschlossen wurden, vor der Behandlung 105 KBE/ml eines gram-negativen Erregers und nicht mehr als 2 Spezies eines Mikroorganismus enthielt. Patienten mit gram-positiven Erregern oder mit Bakterienspezies, die erwartungsgemäss nicht auf die beiden Studienmedikamente ansprechen, wurden von der Studie ausgeschlossen.
• - Ceftazidim/Avibactam (n=393) Doripenem (n=417)
• +Ceftazidim/Avibactam (n=393) Doripenem (n=417)
• -Enterobacteriaceae 78.3 299 382 70.6 281 398
• +Enterobacteriales 78.3 299 382 70.6 281 398
• -808 Erwachsene mit nosokomialer Pneumonie (35% mit VAP) wurden randomisiert und in einer doppelverblindeten, komparativen Phase-3-Studie mit Ceftazidim/Avibactam (2.0 g / 0.5 g) i.v. während 120 Minuten alle 8 Stunden oder Meropenem 1 g i.v. während 30 Minuten alle 8 Stunden behandelt. Die Behandlungsdauer betrug 7 bis 14 Tage. Die klinisch modifizierte Intent-to-treat-Population (cMITT) umfasste jene Patienten, welche die Mindestkriterien für die Erkrankung erfüllten, mindestens 1 Dosis des Studienmedikaments erhielten und von denen eine zu Studienbeginn ordnungsgemäss gewonnene Sputum- oder Blutkultur vorlag, in der gram-negative Erreger nachweisbar waren. Ausgeschlossen wurden dabei Patienten mit monomikrobiellen, gram-negativen Infektionen, die erwartungsgemäss nicht auf die beiden Studienmedikamente ansprechen (z.B. Acinetobacter spp. oder Stenotrophomonas spp.). Die cMITT-Population schloss auch Patienten ein, bei denen in den Sputum- oder Blutkulturen zu Studienbeginn keine auslösenden Erreger nachgewiesen werden konnten. Die CE-Population war die Gruppe der bei der TOC-Untersuchung klinisch auswertbaren Patienten der cMITT-Population.
• +808 Erwachsene mit nosokomialer Pneumonie (35% mit VAP) wurden randomisiert und in einer doppelverblindeten, komparativen Phase-3-Studie mit Ceftazidim/Avibactam (2.0 g/0.5 g) i.v. während 2 h alle 8 h oder Meropenem 1 g i.v. während 30 min alle 8 h behandelt. Die Behandlungsdauer betrug 7 bis 14 Tage. Die klinisch modifizierte Intent-to-treat-Population (cMITT) umfasste jene Patienten, welche die Mindestkriterien für die Erkrankung erfüllten, mindestens 1 Dosis des Studienmedikaments erhielten und von denen eine zu Studienbeginn ordnungsgemäss gewonnene Sputum- oder Blutkultur vorlag, in der gram-negative Erreger nachweisbar waren. Ausgeschlossen wurden dabei Patienten mit monomikrobiellen, gram-negativen Infektionen, die erwartungsgemäss nicht auf die beiden Studienmedikamente ansprechen (z.B. Acinetobacter spp. oder Stenotrophomonas spp.). Die cMITT-Population schloss auch Patienten ein, bei denen in den Sputum- oder Blutkulturen zu Studienbeginn keine auslösenden Erreger nachgewiesen werden konnten. Die CE-Population war die Gruppe der bei der TOC-Untersuchung klinisch auswertbaren Patienten der cMITT-Population.
• - Ceftazidim/Avibactam Meropenem
• +Ceftazidim/Avibactam Meropenem
• - Ceftazidim/Avibactam (n=171) Meropenem (n=184)
• +Ceftazidim/Avibactam (n=171) Meropenem (n=184)
• -Enterobacteriaceae 73.6 89 121 75.4 104 138
• +Enterobacteriales 73.6 89 121 75.4 104 138
• - Ceftazidim/Avibactam (n=171) Meropenem (n=184)
• +Ceftazidim/Avibactam (n=171) Meropenem (n=184)
• -Enterobacteriaceae
• +Enterobacteriales
• +Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten
• +In zwei einfach verblindeten, randomisierten, vergleichenden klinischen Phase-2-Studien, eine davon mit cIAI Patienten, die andere mit cUTI Patienten, wurde Zavicefta bei pädiatrischen Patienten im Alter von 3 Monaten bis <18 Jahren untersucht (Dosierung siehe Tabelle 1B). Zusätzlich zu Ceftazidim/Avibactam wurden die Patienten in der cIAI Studie mit Metronidazol behandelt (appliziert gem. lokalen Vorgaben; vorgeschlagene Dosierung: 10 mg/kg alle 8 h, über 20-30 min intravenös verabreicht). Dabei wurden die Patienten zunächst über mindestens 72 h i.v. behandelt, bevor - nach Ermessen des Arztes - optional zu einer oralen Behandlung gewechselt wurde, um insgesamt eine antibakterielle Therapie von 7 bis 15 Tagen zu erreichen. TOC (Test Of Cure)-Bewertungen wurden 8 bis 15 Tage nach der letzten Gabe der Studienmedikation (i.v. oder oral) durchgeführt. Primäre Zielsetzung beider Studien war die Bestimmung der Sicherheit und Verträglichkeit von Ceftazidim/Avibactam (+/- Metronidazol). Der zweite Zielpunkt war die Bewertung von PK und Wirksamkeit; in beiden Studien war die Wirksamkeit ein deskriptiver Endpunkt.
• +Komplizierte intraabdominelle Infektionen (cIAI)
• +Insgesamt wurden 83 pädiatrische Patienten mit cIAI randomisiert (3:1) und entweder mit Ceftazidim/Avibactam in Kombination mit Metronidazol (n=61; Dosierung siehe Tabelle 1B) oder Meropenem (n=22), 20 mg/kg IV alle 8 h, behandelt; 64% davon waren männlichen Geschlechts, in der Ceftazidim/Avibactam plus Metronidazol Gruppe betrug das mittlere Alter 11.0 Jahre (Range 3 bis 17 Jahre). Die Altersgruppen der pädiatrischen Patienten, die Ceftazidim/Avibactam plus Metronidazol erhielten, waren wie folgt: 12 bis <18 Jahre (n=22), 6 bis <12 Jahre (n=33) und 3 bis <6 Jahre (n=6). Kein Patient <2 Jahren erhielt Ceftazidim/Avibactam plus Metronidazol.
• +Die meisten Patienten (87%) hatten eine Blinddarmperforation oder einen periappendikalen Abszess (52/61, 85.2% Ceftazidim/Avibactam in Kombination mit Metronidazol; 20/22, 90.9% Meropenem). Die mikrobiologische Intention-To-Treat-Population (Micro-ITT) umfasste 69 Patienten (50 Ceftazidim/Avibactam in Kombination mit Metronidazol, 19 Meropenem), welche zu Beginn mindestens einen intraabdominellen Erreger aufwiesen. Die vorherrschenden isolierten Baseline-Erreger waren E. coli (55/69, 79.7%) und P. aeruginosa 23/69 (33.3%). Klinische Heilungsraten bei TOC sind in Tabelle 13 aufgeführt.
• +Tabelle 13: Klinische Heilungsraten bei TOC
• + Anzahl Patienten (%)
• +Untersuchte Population Ceftazidim/Avibactam + Metronidazola n/N (%) Meropenemb n/N (%)
• +ITT 56/61 (91.8) 21/22 (95.5)
• +Micro-ITT 45/50 (90.0) 18/19 (94.7)
• +
• +Ein positives klinisches Ansprechen (Anzahl angegeben mit n) wurde als klinische Heilung, dauerhafte klinische Heilung bzw. klinische Verbesserung, so dass keine weitere antimikrobielle Therapie erforderlich war, definiert.
• +ITT = Intent-To-Treat; die ITT-Untersuchungsgruppe schloss alle Patienten ein, welche für die Behandlung randomisiert worden waren.
• +a Ceftazidim/Avibactam Dosierung gemäss Tabelle 1B + Metronidazol 10 mg/kg IV alle 8 h.
• +b 20 mg/kg i.v. alle 8 h.
• +Komplizierte Harnwegsinfektionen (cUTI)
• +Insgesamt wurden 95 pädiatrische Patienten mit cUTI randomisiert (3:1) und entweder mit Ceftazidim/Avibactam (n=67; Dosierung siehe Tabelle 1B) oder Cefepim (n=28), gemäss lokaler Verschreibungsvorgaben behandelt (Höchstdosis 2 g), behandelt; 81% davon waren weiblichen Geschlechts, in der Ceftazidim/Avibactam-Gruppe betrug das mittlere Alter 4.2 Jahre (Range 3.5 Monate bis 18 Jahre). Die Altersgruppen der pädiatrischen Patienten, die Ceftazidim/Avibactam erhielten, verteilten sich wie folgt: 12 bis <18 Jahre (n=13), 6 bis <12 Jahre (n=17), 2 bis <6 Jahre (n=11), 1 bis <2 Jahre (n=12) und 3 Monate bis <1 Jahr (n=14).
• +Die meisten Patienten (83.2%) hatten eine akute Pyelonephritis (55/67, 82.1% Ceftazidim/Avibactam; 24/28, 85.7% Cefepim). Die Micro-ITT-Population umfasste 77 Patienten (54 Ceftazidim/Avibactam, 23 Cefepim), deren Urinkultur vor der Behandlung mindestens einen typischen, bekanntermassen cUTI auslösenden, gram-negativen Erreger enthielt, nicht jedoch gram-positive. Der vorherrschende Baseline-Erreger war E. coli (71/77, 92.2%). Klinische, mikrobiologische sowie kombinierte klinisch/mikrobiologische Heilungsraten bei TOC in der Micro-ITT-Population sind in Tabelle 14 aufgeführt.
• +Tabelle 14: Klinische und mikrobiologische Heilungsraten, pädiatrische cUTI Studie, Micro-ITT-Population
• +Studienendpunkt Ceftazidim/Avibactama n/N (%) Cefepimb n/N (%)
• +Kombinierte klinisch/mikrobiologische Heilungsrate 39/54 (72.2) 14/23 (60.9)
• +Klinische Heilungsrate 48/54 (88.9) 19/23 (82.6)
• +Mikrobiologische Heilungsrate 43/54 (79.6) 14/23 (60.9)
• +
• +a Ceftazidim/Avibactam-Dosierung gemäss Tabelle 1B.
• +b Dosiert gemäss lokaler Verschreibungsvorgaben, mit einer Höchstdosis von 2 g.
• +Die klinische Heilungsrate wurde als Verschwinden aller akuten cUTI Symptomen bzw. deren Verbesserung zu einem Grad, so dass keine weitere antimikrobielle Therapie mehr erforderlich war, definiert. Die mikrobielle Heilungsrate wurde als Eradikation des Baseline-Erregers definiert.
• -Für gesunde, erwachsene, männliche Probanden mit normaler Nierenfunktion werden die mittleren pharmakokinetischen Parameter von Ceftazidim und Avibactam nach einzelner bzw. multipler i.v. Infusion von Zavicefta, verabreicht über 2 h alle 8 h, in Tabelle 13 aufgeführt.
• -Tabelle 13: Pharmakokinetische Parameter (geometrische Mittelwerte [%CV] von Ceftazidim und Avibactam nach Zavicefta Verabreichung 2.5 g an gesunde, erwachsene, männliche Probanden
• +Für gesunde, erwachsene, männliche Probanden mit normaler Nierenfunktion werden die mittleren pharmakokinetischen Parameter von Ceftazidim und Avibactam nach einzelner bzw. multipler i.v. Infusion von Zavicefta, verabreicht über 2 h alle 8 h, in Tabelle 15 aufgeführt.
• +Tabelle 15: Pharmakokinetische Parameter (geometrische Mittelwerte [%CV] von Ceftazidim und Avibactam nach Zavicefta Verabreichung 2.5 g an gesunde, erwachsene, männliche Probanden
• -Parameter Einzel-Dosis Zaviceftaa, 2 h-Infusion (n=16) Multiple Dosen Zaviceftaa, 2 h-Infusion alle 8 h über 11 Tage (n=16) Einzel-Dosis Zaviceftaa, 2 h-Infusion (n=16) Multiple Dosen Zaviceftaa, 2 h-Infusion alle 8 h über 11 Tage (n=16)
• +Parameter Einzel-Dosis Zaviceftaa, 2 h-Infusion (n=16) Multiple Dosen Zaviceftaa, 2 h-Infusion alle 8 h über 11 Tage (n=16) Einzel-Dosis Zaviceftaa, 2 h-Infusion (n=16) Multiple Dosen Zaviceftaa, 2-h-Infusion alle 8 h über 11 Tage (n=16)
• -Nicht anwendbar, intravenöse Verabreichung.
• +Intravenöse Applikation.
• -Die humane Plasmaproteinbindung von Ceftazidim und Avibactam ist tief und beträgt ca. 10 bzw. 8%. Die Verteilungsvolumina von Ceftazidim und Avibactam im steady state waren vergleichbar und betrugen nach Mehrfachdosierung von 2.0 g / 0.5 g Ceftazidim/Avibactam als Infusion über 2 Stunden alle 8 Stunden ca. 22 bzw. 18 l bei gesunden Erwachsenen. Pharmakokinetische Parameter von Ceftazidim und Avibactam nach Einzel- oder Mehrfachdosierung von Zavicefta waren vergleichbar zu denen von Ceftazidim und Avibactam nach deren Einzelgabe. Ceftazidim und Avibactam treten im gleichen Ausmass in den humanen epithelialen Schleim der Lunge (epithelial lining fluid, ELF) über, wobei die Konzentrationen ca. 30% derer im Plasma betragen. Die Konzentrations-Zeit-Profile von ELF und Plasma sind ähnlich.
• +Die humane Plasmaproteinbindung von Ceftazidim und Avibactam ist tief und beträgt ca. 10 bzw. 8%. Die Verteilungsvolumina von Ceftazidim und Avibactam im steady state waren vergleichbar und betrugen nach Mehrfachdosierung von 2.0 g/0.5 g Ceftazidim/Avibactam als Infusion über 2 h alle 8 h ca. 22 bzw. 18 l bei gesunden Erwachsenen. Pharmakokinetische Parameter von Ceftazidim und Avibactam nach Einzel- oder Mehrfachdosierung von Zavicefta waren vergleichbar zu denen von Ceftazidim und Avibactam nach deren Einzelgabe. Ceftazidim und Avibactam treten im gleichen Ausmass in den humanen epithelialen Schleim der Lunge (epithelial lining fluid, ELF) über, wobei die Konzentrationen ca. 30% derer im Plasma betragen. Die Konzentrations-Zeit-Profile von ELF und Plasma sind ähnlich.
• -Die terminale Halbwertszeit (t½) von Ceftazidim und Avibactam beträgt nach intravenöser Anwendung jeweils ca. 2 Stunden. Ceftazidim wird durch glomeruläre Filtration mit einer renalen Clearance von ca. 100 ml/min unverändert in den Urin ausgeschieden; ca. 80-90% der Dosis findet sich nach 24 Stunden im Urin wieder. Avibactam wird unverändert in den Urin ausgeschieden, mit einer renalen Clearance von ca. 158 ml/min, was auf eine aktive tubuläre Sekretion zusätzlich zur glomerulären Filtration hindeutet. Ca. 97% der Avibactam-Dosis findet sich im Urin wieder, 95% innerhalb von 12 Stunden. Weniger als 1% Ceftazidim wird über die Galle und weniger als 0.25% Avibactam wird über den Stuhl ausgeschieden.
• +Die terminale Halbwertszeit (t½) von Ceftazidim und Avibactam beträgt nach intravenöser Anwendung jeweils ca. 2 h. Ceftazidim wird durch glomeruläre Filtration mit einer renalen Clearance von ca. 100 ml/min unverändert in den Urin ausgeschieden; ca. 80-90% der Dosis findet sich nach 24 h im Urin wieder. Avibactam wird unverändert in den Urin ausgeschieden, mit einer renalen Clearance von ca. 158 ml/min, was auf eine aktive tubuläre Sekretion zusätzlich zur glomerulären Filtration hindeutet. Ca. 97% der Avibactam-Dosis findet sich im Urin wieder, 95% innerhalb von 12 h. Weniger als 1% Ceftazidim wird über die Galle und weniger als 0.25% Avibactam wird über den Stuhl ausgeschieden.
• -Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Ceftazidim und Avibactam sind bei einer intravenösen Einzelgabe nahezu linear innerhalb des untersuchten Dosierungsbereichs (50-2‘000 mg). Es wurde keine nennenswerte Akkumulation von Ceftazidim/Avibactam nach mehrfachen intravenösen Infusionen von 2.0 g / 0.5 g Ceftazidim/Avibactam, angewendet alle 8 Stunden über einen Zeitraum von bis zu 11 Tagen bei gesunden Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion, beobachtet.
• +Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Ceftazidim und Avibactam sind bei einer intravenösen Einzelgabe nahezu linear innerhalb des untersuchten Dosierungsbereichs (50-2000 mg). Es wurde keine nennenswerte Akkumulation von Ceftazidim/Avibactam nach mehrfachen intravenösen Infusionen von 2.0 g/0.5 g Ceftazidim/Avibactam, angewendet alle 8 h über einen Zeitraum von bis zu 11 Tagen bei gesunden Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion, beobachtet.
• -Eine leichte bis mittelschwere Leberinsuffizienz hatte keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Ceftazidim bei Probanden, denen 2.0 g, angewendet alle 8 Stunden über 5 Tage, intravenös gegeben wurde, vorausgesetzt, die Nierenfunktion war nicht eingeschränkt. Die Pharmakokinetik von Ceftazidim bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz wurde nicht ermittelt. Die Pharmakokinetik von Avibactam bei Patienten mit einer Leberinsuffizienz jeglichen Grades wurde nicht untersucht.
• +Eine leichte bis mittelschwere Leberinsuffizienz hatte keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Ceftazidim bei Probanden, denen 2.0 g, angewendet alle 8 h über 5 Tage, intravenös gegeben wurde, vorausgesetzt, die Nierenfunktion war nicht eingeschränkt. Die Pharmakokinetik von Ceftazidim bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz wurde nicht ermittelt. Die Pharmakokinetik von Avibactam bei Patienten mit einer Leberinsuffizienz jeglichen Grades wurde nicht untersucht.
• -Im Vergleich zu gesunden Probanden mit normaler Nierenfunktion (CrCL >80 ml/min; n=6) war nach Verabreichung einer einzelnen, 100 mg i.v. Dosis von Avibactam die Avibactam-Clearance signifikant vermindert bei Patienten mit leichter (CrCL >50–80 ml/min; n=6), mittelschwerer (CrCL >30–50 ml/min; n=6) resp. schwerer (CrCL ≤30 ml/min; kein Hämodialysebedarf; n=6) Niereninsuffizienz. Die langsamere Clearance führte - verglichen mit Probanden mit normaler Nierenfunktion - bei Patienten mit leichter mittelschwerer bzw. schwerer Niereninsuffizienz zu einem Anstieg der systemischen Exposition (AUC) um das 2.6-, 3.8- bzw. 7-fache.
• +Im Vergleich zu gesunden Probanden mit normaler Nierenfunktion (CrCl >80 ml/min; n=6) war nach Verabreichung einer einzelnen, 100 mg i.v. Dosis von Avibactam die Avibactam-Clearance signifikant vermindert bei Patienten mit leichter (CrCl >50–80 ml/min; n=6), mittelschwerer (CrCl >30–50 ml/min; n=6) resp. schwerer (CrCl ≤30 ml/min; kein Hämodialysebedarf; n=6) Niereninsuffizienz. Die langsamere Clearance führte - verglichen mit Probanden mit normaler Nierenfunktion - bei Patienten mit leichter mittelschwerer bzw. schwerer Niereninsuffizienz zu einem Anstieg der systemischen Exposition (AUC) um das 2.6-, 3.8- bzw. 7-fache.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Zavicefta bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurde nicht untersucht.
• +Bei pädiatrischen Patienten im Alter von 3 Monaten bis 18 Jahre mit vermuteten oder bestätigten Infektionen wurde die Pharmakokinetik von Ceftazidim und Avibactam nach einer Einzeldosis von 50 mg/kg Ceftazidim und 12.5 mg/kg Avibactam (bei Patienten mit einem Gewicht <40 kg) bzw. Zavicefta 2.0 /0.5 g (bei Patienten mit einem Gewicht ≥40 kg) bestimmt. Dabei waren die Plasmakonzentrationen von Ceftazidim und Avibactam über alle 4 Alterskohorten der Studie (3 Monate bis <2 Jahre, 2 bis <6 Jahre, 6 bis <12 Jahre und 12 bis <18 Jahre) ähnlich. Die AUC0-t und Cmax Werte in den beiden älteren Kohorten (pädiatrische Patienten im Alter von 6 bis <18 Jahre), für welche häufigere pharmakokinetische Messungen durchgeführt wurden, waren ähnlich wie bei gesunden, erwachsenen Probanden mit normaler Nierenfunktion, die Zavicefta 2.0 g/0.5 g erhalten hatten. Bei pädiatrischen cIAI und cUTI Patienten konnte mittels pharmakokinetischer Populationsanalysen und Simulationen zur Sollwerterreichung gezeigt werden, dass die empfohlenen Dosierungsschemata für pädiatrische Patienten im Alter von 2 bis unter 18 Jahren mit einer CrCl von 50 ml/min/1.73 m2 oder darüber sowie für Patienten im Alter von 3 Monaten bis <2 Jahren ohne Einschränkungen in der Nierenfunktion zu einer ähnlichen systemischen Exposition führen wie bei Erwachsenen, die Zavicefta 2 g/0.5 g erhalten hatten. Bei Annahme von proportionalen Effekten einer eingeschränkten Nierenfunktion bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten wird aufgrund der Populations-PK-Modellierung prognostiziert, dass die empfohlenen Dosierungsanpassungen bei Patienten im Alter von 2 Jahren und älter mit einer CrCl unter 50 ml/min/1.73 m2 zu einer ähnlichen systemischen Exposition führen wie bei Erwachsenen. Die vorhandenen Daten reichen nicht aus, um für Patienten im Alter von unter 2 Jahren mit einer CrCl unter 50 ml/min/1.73 m2 Empfehlungen zur Dosierungsanpassung abzugeben.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Die rekonstituierte und verdünnte Lösung sollte innerhalb von 12 Stunden verwendet werden. Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Lösung wurde für bis zu 24 Stunden bei 2-8 °C nachgewiesen. Nach Entnahme der verdünnten Lösung aus dem Kühlschrank muss sie bei Raumtemperatur aufbewahrt und innerhalb von 12 Stunden aufgebraucht werden.
• -Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Lösung unverzüglich angewendet werden. Wenn die gebrauchsfertige Lösung nicht unverzüglich angewendet wird, liegen die Dauer und die Aufbewahrungsbedingungen vor der Anwendung in der Verantwortung des Anwenders. Sie betragen normalerweise nicht mehr als 24 Stunden bei 2-8 °C, es sei denn, die Rekonstitution/Verdünnung fand unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen statt.
• +Die rekonstituierte und verdünnte Lösung sollte innerhalb von 12 h verwendet werden. Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Lösung wurde für bis zu 24 h bei 2-8 °C nachgewiesen. Nach Entnahme der verdünnten Lösung aus dem Kühlschrank muss sie bei Raumtemperatur aufbewahrt und innerhalb von 12 h aufgebraucht werden.
• +Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Lösung unverzüglich angewendet werden. Wenn die gebrauchsfertige Lösung nicht unverzüglich angewendet wird, liegen die Dauer und die Aufbewahrungsbedingungen vor der Anwendung in der Verantwortung des Anwenders. Sie betragen normalerweise nicht mehr als 24 h bei 2-8 °C, es sei denn, die Rekonstitution/Verdünnung fand unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen statt.
• -Bei der Zubereitung und Anwendung der Lösung sind die Standards für aseptische Techniken zu berücksichtigen.
• -1.Stechen Sie die Spritzenkanüle durch den Stopfen der Durchstechflasche und injizieren Sie 10 ml steriles Wasser für Injektionszwecke.
• -2.Entfernen Sie die Kanüle und schütteln Sie die Durchstechflasche, um eine klare Lösung zu erhalten.
• -3.Führen Sie keine Druckausgleichskanüle ein, bis sich das Arzneimittel aufgelöst hat. Stechen Sie eine Druckausgleichskanüle durch den Stopfen der Durchstechflasche, damit der Innendruck entweichen kann.
• -4.Übertragen Sie den kompletten Inhalt (ca. 12.0 ml) der hergestellten Lösung unverzüglich in einen Infusionsbeutel. Geringere Dosen können durch das Übertragen einer entsprechenden Menge der hergestellten Lösung in einen Infusionsbeutel erzielt werden, basierend auf dem Gehalt von 167.3 mg/ml Ceftazidim und 41.8 mg/ml Avibactam. Eine Dosis von 1000 mg / 250 mg oder 750 mg / 187.5 mg wird mit einem aliquoten Teil von 6.0 ml bzw. 4.5 ml erzielt.
• -Hinweis: Um die Sterilität des Arzneimittels zu erhalten, ist es wichtig, dass die Druckausgleichskanüle erst durch den Stopfen der Durchstechflasche gestochen wird, wenn sich das Arzneimittel aufgelöst hat.
• -Durchstechflaschen mit Ceftazidim/Avibactam-Pulver sollten mit 10 ml sterilem Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert und anschliessend geschüttelt werden, bis der Inhalt aufgelöst ist. Ein Infusionsbeutel kann eines der folgenden Verdünnungsmittel enthalten:
• -·9 mg/ml (0.9%ige) Natriumchloridlösung zur Injektion,
• -·50 mg/ml (5%ige) Dextroselösung zur Injektion,
• -·4.5 mg/ml Natriumchlorid- und 25 mg/ml Dextroselösung zur Injektion (0.45% Natriumchlorid und 2.5% Dextrose) oder
• -·Ringer-Laktat-Lösung.
• -Je nach Volumenbedarf des Patienten kann für die Zubereitung der Infusion ein 100-ml-Infusionsbeutel verwendet werden. Die Gesamtzeit zwischen dem Beginn der Zubereitung und der Fertigstellung der intravenösen Infusion sollte 30 Minuten nicht überschreiten.
• +Die Gesamtzeit zwischen dem Beginn der Rekonstitution und der Fertigstellung der intravenösen Infusion sollte 30 min nicht überschreiten.
• +Zavicefta ist ein Kombinationspräparat. Jede Durchstechflasche enthält 2 g Ceftazidim und 0.5 g Avibactam in einem festen Mischungsverhältnis von 4:1. Die Dosisempfehlungen basieren nur auf der Ceftazidim-Komponente.
• +Bei der Zubereitung und Anwendung der Lösung sind die Standards für aseptische Techniken zu berücksichtigen. Die Dosen können in einem Infusionsbeutel oder einer Infusionsspritze mit geeigneter Größe zubereitet werden.
• +Zubereitung von Dosen für Erwachsene und pädiatrische Patienten im Infusionsbeutel oder in der Infusionsspritze
• +Das folgende Verfahren beschreibt die Schritte zur Zubereitung einer Infusionslösung mit einer Endkonzentration von 8 mg/ml bis 40 mg/ml Ceftazidim.
• +Für pädiatrische Patienten im Alter von 3 bis 12 Monaten sind ebenfalls detaillierte Schritte zur Zubereitung einer Konzentration von 20 mg/ml (für die meisten Szenarien ausreichend) beschrieben.
• +1.Rekonstitution der Lösung (167.3 mg/ml Ceftazidim)
• +a.Stechen Sie die Spritzenkanüle durch den Stopfen der Durchstechflasche und injizieren Sie 10 ml steriles Wasser für Injektionszwecke.
• +b.Entfernen Sie die Kanüle und schütteln Sie die Durchstechflasche, um eine klare Lösung zu erhalten.
• +c.Stechen Sie eine Druckausgleichskanüle durch den Stopfen der Durchstechflasche, nachdem sich das Arzneimittel aufgelöst hat, damit der Innendruck entweichen kann (dies ist wichtig, um die Sterilität des Arzneimittels zu erhalten).
• +2.Zubereitung der endgültigen Infusionslösung (Endkonzentration muss zwischen 8 und 40 mg/ml Ceftazidim betragen)
• +a.InfusionsbeutelVerdünnen Sie die rekonstituierte Lösung weiter, indem Sie ein korrekt berechnetes Volumen der rekonstituierten Lösung in einen Infusionsbeutel überführen, der eines der folgenden Verdünnungsmittel enthält:9 mg/ml (0.9%ige) Natriumchloridlösung zur Injektion,50 mg/ml (5%ige) Dextroselösung zur Injektion,4.5 mg/ml Natriumchlorid- und 25 mg/ml Dextroselösung zur Injektion (0.45% Natriumchlorid und 2.5% Dextrose) oderRinger-Laktat-Lösung.
• +b.InfusionsspritzeVerdünnen Sie die rekonstituierte Lösung weiter, indem Sie ein korrekt berechnetes Volumen der rekonstituierten Lösung zusammen mit einem ausreichenden Verdünnungsmittelvolumen (9 mg/ml (0.9 %ige) Natriumchloridlösung zur Injektion oder 50 mg/ml (5%ige) Dextroselösung zur Injektion) in eine Infusionsspritze überführen.Herstellungsempfehlungen zur Zubereitung von Zavicefta vor der Anwendung siehe Tabelle 16.
• +Tabelle 16: Zubereitung von Zavicefta Dosen für erwachsene und pädiatrische Patienten im Infusionsbeutel oder in der Infusionsspritze
• +Zavicefta Dosis (Ceftazidim)1 Zu entnehmendes Volumen der rekonstituierten Lösung Endgültiges Volumen nach Verdünnung im Infusionsbeutel Endgültiges Volumen in der Infusionsspritze
• +2 g Kompletter Inhalt (ca. 12 ml) 50 ml bis 250 ml 50 ml
• +1 g 6 ml 25 ml bis 125 ml 25 ml bis 50 ml
• +0.75 g 4.5 ml 19 ml bis 93 ml 19 ml bis 50 ml
• +Alle anderen Dosen Berechnung des Volumens (in ml) basierend auf der erforderlichen Dosis: Dosis (mg Ceftazidim) ÷ 167.3 mg/ml Ceftazidim Das Volumen (ml) variiert basierend auf der verfügbaren Infusionsbeutelgrösse und der angestrebten Endkonzentration (muss 8 bis 40 mg/ml Ceftazidim betragen) Das Volumen (ml) variiert basierend auf der verfügbaren Infusionsspritzengröße und der angestrebten Endkonzentration (muss 8 bis 40 mg/ml Ceftazidim betragen)
• +
• +1 Berechnungen ausschliesslich auf dem Bestandteil Ceftazidim basierend.
• +Zubereitung von Zavicefta zur Anwendung bei pädiatrischen Patienten im Alter von 3 bis 12 Monaten in der Infusionsspritze
• +Das folgende Verfahren beschreibt die Schritte zur Zubereitung einer Infusionslösung mit einer Endkonzentration von 20 mg/ml Ceftazidim (für die meisten Szenarien ausreichend). Es können auch andere Konzentrationen zubereitet werden, jedoch muss die Endkonzentration im Bereich von 8 bis 40 mg/ml Ceftazidim liegen.
• +1.Rekonstitution der Lösung (167.3 mg/ml Ceftazidim)
• +a.Stechen Sie die Spritzenkanüle durch den Stopfen der Durchstechflasche und injizieren Sie 10 ml steriles Wasser für Injektionszwecke.
• +b.Entfernen Sie die Kanüle und schütteln Sie die Durchstechflasche, um eine klare Lösung zu erhalten.
• +c.Stechen Sie eine Druckausgleichskanüle durch den Stopfen der Durchstechflasche, nachdem sich das Arzneimittel aufgelöst hat, damit der Innendruck entweichen kann (dies ist wichtig, um die Sterilität des Arzneimittels zu erhalten).
• +2.Zubereitung der endgültigen Infusionslösung (Endkonzentration 20 mg/ml Ceftazidim)
• +a.Verdünnen Sie die rekonstituierte Lösung weiter, indem Sie ein korrekt berechnetes Volumen der rekonstituierten Lösung zusammen mit einem ausreichenden Verdünnungsmittelvolumen (9 mg/ml (0.9 %ige) Natriumchloridlösung zur Injektion oder 50 mg/ml (5%ige) Dextroselösung zur Injektion) in eine Infusionsspritze überführen.
• +b.Tabelle 17 kann zurate gezogen werden, um die Berechnungen zu bestätigen. Es sind Näherungswerte angegeben, da es erforderlich sein kann, auf den nächstgelegenen Skalenstrich einer Spritze mit geeigneter Grösse zu runden. Es gilt zu beachten, dass die Tabelle NICHT alle möglichen berechneten Dosen enthält, sondern zur Abschätzung des ungefähren Volumens und somit zur Bestätigung der Berechnung genutzt werden kann.
• +Tabelle 17: Zubereitung von Zavicefta (Endkonzentration von 20 mg/ml Ceftazidim) bei pädiatrischen Patienten von 3 Monaten bis 12 Monaten mit einer CrCl von >50 ml/min/1.73 m2
• +Alter und Zavicefta-Dosis (mg/kg)1 Gewicht (kg) Dosis (mg Ceftazidim) Aus der Durchstechflasche mit rekonstituierter Lösung zu entnehmendes Volumen (ml) Zum Mischen hinzuzufügendes Verdünnungsmittelvolumen (ml)
• +6 Monate bis 12 Monate 50 mg/kg Ceftazidim 5 250 1.5 11
• +6 300 1.8 13
• +7 350 2.1 15
• +8 400 2.4 18
• +9 450 2.7 20
• +10 500 3 22
• +11 550 3.3 24
• +12 600 3.6 27
• +3 Monate bis <6 Monate 40 mg/kg Ceftazidim 4 160 1 7.4
• +5 200 1.2 8.8
• +6 240 1.4 10
• +7 280 1.7 13
• +8 320 1.9 14
• +9 360 2.2 16
• +10 400 2.4 18
• +
• +1 Berechnungen ausschliesslich auf dem Bestandteil Ceftazidim basierend.
• -Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung 2.0 g / 0.5 g (20 ml Durchstechflaschen): 10. [A]
• +Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung 2.0 g/0.5 g (20 ml Durchstechflaschen): 10. [A]
• -Pfizer AG, Zürich
• +Pfizer AG, Zürich.
• -Juni 2020.
• -LLD V005
• +Juni 2021.
• +LLD V010