• -Laktose Monohydrat (48 mg in 25 mg Tablette; 192 mg in 100 mg Tablette, 384 mg in 200 mg Tablette), Maisstärke, Povidon K30, hochdisperses Siliziumdioxid, Talkum, Magnesiumstearat pro compresso.
• +Lactose Monohydrat (48 mg in 25 mg Tablette; 192 mg in 100 mg Tablette, 384 mg in 200 mg Tablette), Maisstärke, Povidon K30, hochdisperses Siliziumdioxid, Talkum, Magnesiumstearat pro compresso.
• -Die Dosis ist individuell einzustellen. Jedem Patienten ist die niedrigste mögliche wirksame Dosis zu verabreichen. Vorsichtige Dosistitration und ein aufgeteiltes Dosierungsschema sind notwendig, um das Risiko auf Hypotonie, Anfälle und Sedierung zu minimieren. Die Tagesdosis kann auf ungleich hohe Einzeldosen aufgeteilt werden, wobei die höhere Einzeldosis vor dem Schlafengehen einzunehmen ist.
• -Die Tabletten zu 25 mg und 100 mg sind teilbar. Die Bruchrillen auf der 200 mg Tablette erlauben nur eine Teilung zur erleichterten Einnahme, nicht aber zur Dosierung einer Teildosis. Es empfehlen sich folgende Dosierungen:
• +Die Dosis ist individuell einzustellen. Jedem Patienten ist die niedrigste mögliche wirksame Dosis zu verabreichen. Vorsichtige Dosistitration und ein aufgeteiltes Dosierungsschema sind notwendig, um das Risiko von Hypotonie, Anfällen und Sedierung zu minimieren. Die Tagesdosis kann auf ungleich hohe Einzeldosen aufgeteilt werden, wobei die höhere Einzeldosis vor dem Schlafengehen einzunehmen ist.
• +Die Tabletten zu 25 mg und 100 mg sind teilbar. Die Bruchrillen auf der 200 mg Tablette erlauben nur eine Teilung zur erleichterten Einnahme, nicht aber zur Dosierung einer Teildosis. Es empfehlen sich folgende Dosierungen.
• -Initialdosis:
• -Am ersten Tag 1-2× 12.5 mg (eine halbe Tablette zu 25 mg), gefolgt von 1 oder 2 Tabletten zu 25 mg am zweiten Tag. Bei guter Verträglichkeit kann die Dosis schrittweise um 25-50 mg täglich erhöht werden, bis innerhalb von 2-3 Wochen eine Tagesdosis von 300 mg erreicht ist. Danach kann die Tagesdosis im Bedarfsfall in halbwöchentlichen oder vorzugsweise wöchentlichen Intervallen schrittweise um 50-100 mg weiter angehoben werden.
• -Therapeutischer Dosisbereich:
• +Initialdosis
• +Am ersten Tag 1-2× 12,5 mg (eine halbe Tablette zu 25 mg), gefolgt von 1 oder 2 Tabletten zu 25 mg am zweiten Tag. Bei guter Verträglichkeit kann die Dosis schrittweise um 25-50 mg täglich erhöht werden, bis innerhalb von 2-3 Wochen eine Tagesdosis von 300 mg erreicht ist. Danach kann die Tagesdosis im Bedarfsfall in halbwöchentlichen oder vorzugsweise wöchentlichen Intervallen schrittweise um 50-100 mg weiter angehoben werden.
• +Therapeutischer Dosisbereich
• -Maximaldosis:
• +Maximaldosis
• -Erhaltungsdosis:
• +Erhaltungstherapie
• -Abbruch der Therapie:
• +Abbruch der Therapie
• -Wiederaufnahme der Therapie:
• -Bei Patienten, bei denen die letzte Clozapin-Mepha-Dosis mehr als 2 Tage zurückliegt, sollte eine erneute Behandlung mit 12.5 mg (einer halben Tablette zu 25 mg) begonnen werden, 1-2× verabreicht am ersten Tag. Ist diese Dosis gut verträglich, kann sie rascher auf das therapeutisch wirksame Niveau eingestellt werden, als für die Initialtherapie empfohlen wird. Allerdings ist bei Patienten, die zuvor bei der Initialbehandlung einen Atem- oder Herzstillstand erlitten haben (s. «Sonstige Vorsichtsmassnahmen»), damals aber mit Erfolg auf eine therapeutische Dosis eingestellt werden konnten, die erneute Einstellung der Dosis extrem vorsichtig vorzunehmen.
• -Umstellung von einem anderen Neuroleptikum auf Clozapin-Mepha:
• +Wiederaufnahme der Therapie
• +Bei Patienten, bei denen die letzte Clozapin-Mepha-Dosis mehr als 2 Tage zurückliegt, sollte eine erneute Behandlung mit 12,5 mg (einer halben Tablette zu 25 mg) begonnen werden, 1-2× verabreicht am ersten Tag. Ist diese Dosis gut verträglich, kann sie rascher auf das therapeutisch wirksame Niveau eingestellt werden, als für die Initialtherapie empfohlen wird. Allerdings ist bei Patienten, die zuvor bei der Initialbehandlung einen Atem- oder Herzstillstand erlitten haben (siehe «Sonstige Vorsichtsmassnahmen»), damals aber mit Erfolg auf eine therapeutische Dosis eingestellt werden konnten, die erneute Einstellung der Dosis extrem vorsichtig vorzunehmen.
• +Umstellung von einem anderen Neuroleptikum auf Clozapin-Mepha
• -Eine Dosisanpassung ist angezeigt bei Patienten, die Mittel erhalten, welche mit Clozapin-Mepha in einer Wechselwirkung stehen, wie z.B. Benzodiazepine, Carbamazepin, selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (s. «Interaktionen»).
• +Eine Dosisanpassung ist angezeigt bei Patienten, die Mittel erhalten, welche mit Clozapin-Mepha in einer Wechselwirkung stehen, wie z.B. Benzodiazepine, Carbamazepin, selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (siehe «Interaktionen»).
• -Initialdosis:
• -Die Initialdosis darf 12.5 mg (eine halbe Tablette mit 25 mg) täglich in einer einmaligen Dosis am Abend nicht überschreiten. Die nachfolgenden Dosiserhöhungen müssen in Schritten von 12.5 mg vorgenommen werden mit höchstens zwei Schritten pro Woche bis zu maximal 50 mg, einer Dosis, die nicht vor dem Ende der zweiten Woche erreicht werden darf. Die tägliche Gesamtdosis sollte vorzugsweise in einer Einmaldosis am Abend gegeben werden.
• -Erhaltungsdosis:
• -Die durchschnittliche wirksame Dosis beträgt üblicherweise 25–37.5 mg/d. Falls die Behandlung mit einer Dosis von 50 mg/d über mindestens eine Woche keine ausreichende Wirksamkeit zeigt, kann die Dosierung vorsichtig in Schritten von 12.5 mg/Woche angehoben werden.
• +Initialdosis
• +Die Initialdosis darf 12,5 mg (eine halbe Tablette mit 25 mg) täglich in einer einmaligen Dosis am Abend nicht überschreiten. Die nachfolgenden Dosiserhöhungen müssen in Schritten von 12,5 mg vorgenommen werden mit höchstens zwei Schritten pro Woche bis zu maximal 50 mg, einer Dosis, die nicht vor dem Ende der zweiten Woche erreicht werden darf. Die tägliche Gesamtdosis sollte vorzugsweise in einer Einmaldosis am Abend gegeben werden.
• +Erhaltungstherapie
• +Die durchschnittliche wirksame Dosis beträgt üblicherweise 25–37,5 mg/d. Falls die Behandlung mit einer Dosis von 50 mg/d über mindestens eine Woche keine ausreichende Wirksamkeit zeigt, kann die Dosierung vorsichtig in Schritten von 12,5 mg/Woche angehoben werden.
• -Nach einer vollständigen Remission der psychotischen Symptome über mindestens 2 Wochen ist eine Erhöhung der Anti-Parkinson-Medikation möglich, wenn dies auf Grund des motorischen Status angezeigt ist. Wenn hierbei die psychotischen Symptome erneut auftreten, kann die Dosis von Clozapin-Mepha in Schritten von 12.5 mg/Woche bis zur Maximaldosis von 100 mg/d erhöht werden. Die Gabe erfolgt in einer Einmaldosis oder auf zwei Einzeldosen verteilt (siehe oben).
• -Beendigung der Therapie:
• -Eine schrittweise Reduzierung der Dosis in Schritten von 12.5 mg über eine (besser zwei) Wochen wird empfohlen.
• +Nach einer vollständigen Remission der psychotischen Symptome über mindestens 2 Wochen ist eine Erhöhung der Anti-Parkinson-Medikation möglich, wenn dies auf Grund des motorischen Status angezeigt ist. Wenn hierbei die psychotischen Symptome erneut auftreten, kann die Dosis von Clozapin-Mepha in Schritten von 12,5 mg/Woche bis zur Maximaldosis von 100 mg/d erhöht werden. Die Gabe erfolgt in einer Einmaldosis oder auf zwei Einzeldosen verteilt (siehe oben).
• +Beendigung der Therapie
• +Eine schrittweise Reduzierung der Dosis in Schritten von 12,5 mg über eine (besser zwei) Wochen wird empfohlen.
• -Patienten mit Herzerkrankungen
• -Bei Patienten mit Herzerkrankungen sollte mit einer niedrigen Dosis (1× 12.5 mg am ersten Tag) begonnen werden. Die Dosis sollte nur langsam und in kleinen Abschnitten erhöht werden. Patienten mit schweren kardiovaskulären Erkrankungen sind kontraindiziert (s. «Kontraindikationen»).
• -Patienten mit Niereninsuffizienz
• -Bei Patienten mit milder bis moderater Niereninsuffizienz sollte mit einer niedrigen Dosis (1× 12.5 mg am ersten Tag) begonnen werden. Die Dosis sollte nur langsam und in kleinen Abschnitten erhöht werden.
• -Patienten mit Leberinsuffizienz
• -Bei Patienten mit Leberinsuffizienz sollte Clozapin-Mepha nur mit Vorsicht und unter regelmässiger Überwachung der Leberfunktion verabreicht werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Kinder und Jugendliche
• -Es bestehen keine Studien bei Kindern und Jugendlichen zur Sicherheit und Wirksamkeit von Clozapin-Mepha.
• -
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• +Bei Patienten mit Leberinsuffizienz sollte Clozapin-Mepha nur mit Vorsicht und unter regelmässiger Überwachung der Leberfunktion verabreicht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• +Bei Patienten mit milder bis moderater Niereninsuffizienz sollte mit einer niedrigen Dosis (1× 12,5 mg am ersten Tag) begonnen werden. Die Dosis sollte nur langsam und in kleinen Abschnitten erhöht werden.
• -Bei älteren Patienten (≥60 Jahre) wird empfohlen, die Behandlung bei einer besonders niedrigen Dosis zu beginnen (1× 12.5 mg am ersten Tag) und die anschliessenden Dosissteigerungen auf 25 mg/d zu beschränken.
• +Bei älteren Patienten (≥60 Jahre) wird empfohlen, die Behandlung bei einer besonders niedrigen Dosis zu beginnen (1× 12,5 mg am ersten Tag) und die anschliessenden Dosissteigerungen auf 25 mg/d zu beschränken.
• +Kinder und Jugendliche
• +Es bestehen keine Studien bei Kindern und Jugendlichen zur Sicherheit und Wirksamkeit von Clozapin.
• +Patienten mit anderen Grunderkrankungen
• +Patienten mit Herzerkrankungen
• +Bei Patienten mit Herzerkrankungen sollte mit einer niedrigen Dosis (1× 12,5 mg am ersten Tag) begonnen werden. Die Dosis sollte nur langsam und in kleinen Abschnitten erhöht werden. Patienten mit schweren kardiovaskulären Erkrankungen sind kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• +
• -·Bekannte oder vermutete Überempfindlichkeit auf Clozapin oder andere Bestandteile der Formulierungen von Clozapin-Mepha;
• -·Patienten, bei denen keine regelmässigen Blutuntersuchungen durchgeführt werden können;
• -·Anamnestisch bekannte Granulozytopenie oder Agranulozytose (ausgenommen Granulozytopenie/Agranulozytose durch frühere Chemotherapien);
• -·gestörte Knochenmarkfunktion;
• -·unkontrollierte Epilepsie;
• -·alkoholische Psychose, Intoxikationspsychosen, Arzneimittelintoxikation, komatöse Zustände;
• -·Kreislaufkollaps und/oder ZNS-Depression jedwelcher Genese;
• -·schwere Nieren- oder Herzerkrankungen, Myokarditis;
• -·akute Lebererkrankungen mit Nausea, Anorexie oder Gelbsucht; fortschreitende Lebererkrankungen; Leberversagen;
• -·paralytischer Ileus;
• -·eine Behandlung mit Clozapin-Mepha darf nicht durchgeführt werden bei gleichzeitiger Gabe von Arzneimitteln, die möglicherweise eine Agranulozytose hervorrufen können; von der gleichzeitigen Anwendung von Depot-Neuroleptika wird abgeraten.
• +·Bekannte oder vermutete Überempfindlichkeit gegenüber Clozapin oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung von Clozapin-Mepha.
• +·Patienten, bei denen keine regelmässigen Blutuntersuchungen durchgeführt werden können.
• +·Anamnestisch bekannte Granulozytopenie oder Agranulozytose (ausgenommen Granulozytopenie/Agranulozytose durch frühere Chemotherapien).
• +·Gestörte Knochenmarkfunktion.
• +·Unkontrollierte Epilepsie.
• +·Alkoholische Psychose, Intoxikationspsychosen, Arzneimittelintoxikation, komatöse Zustände.
• +·Kreislaufkollaps und/oder ZNS-Depression jedwelcher Genese.
• +·Schwere Nieren- oder Herzerkrankungen, Myokarditis.
• +·Akute Lebererkrankungen mit Nausea, Anorexie oder Gelbsucht; fortschreitende Lebererkrankungen; Leberversagen.
• +·Paralytischer Ileus.
• +·Eine Behandlung mit Clozapin-Mepha darf nicht durchgeführt werden bei gleichzeitiger Gabe von Arzneimitteln, die möglicherweise eine Agranulozytose hervorrufen können; von der gleichzeitigen Anwendung von Depot-Neuroleptika wird abgeraten.
• -Potentiell schwere Nebenwirkungen, die durch die Clozapin-Mepha-Therapie verursacht werden, sind Granulozytopenie und Agranulozytose, die mit einer geschätzten Häufigkeit von 3% bzw. 0.7% auftreten. Im Falle der Agranulozytose kann der Verlauf lebensbedrohlich sein.
• +Potentiell schwere Nebenwirkungen, die durch die Clozapin-Mepha-Therapie verursacht werden, sind Granulozytopenie und Agranulozytose, die mit einer geschätzten Häufigkeit von 3% bzw. 0,7% auftreten. Im Falle der Agranulozytose kann der Verlauf lebensbedrohlich sein.
• -·dass zu Beginn der Behandlung eine normale Gesamtleukozytenzahl [Leukozytenzahlen ≥3.5× 109/l (3'500/mm³)] und ein normales Differentialblutbild vorliegen, und
• +·dass zu Beginn der Behandlung eine normale Gesamtleukozytenzahl [Leukozytenzahlen ≥3,5× 109/l (3'500/mm³)] und ein normales Differentialblutbild vorliegen, und
• -Patienten mit einer arzneimittelinduzierten Blutbildungsstörung in der Anamnese dürfen in keinem Fall mit Clozapin-Mepha behandelt werden (s. «Kontraindikationen»).
• +Patienten mit einer arzneimittelinduzierten Blutbildungsstörung in der Anamnese dürfen in keinem Fall mit Clozapin-Mepha behandelt werden (siehe «Kontraindikationen»).
• -Im Hinblick auf das Agranulozytoserisiko müssen die folgenden Vorsichtsmassnahmen unbedingt eingehalten werden:
• +Im Hinblick auf das Agranulozytoserisiko müssen die folgenden Vorsichtsmassnahmen unbedingt eingehalten werden.
• -Leukozyten- und neutrophile Granulozyten-Monitoring:
• -Um sicher zu stellen, dass nur Patienten mit normalen Leukozytenbefunden [Leukozytenzahl ≥3.5× 109/l (3'500/mm3) und absolute Zahl der neutrophilen Granulozyten ≥2.0× 109/l (2'000/mm3)] einer Clozapin-Mepha-Therapie zugeführt werden, müssen innerhalb von 10 Tagen vor Beginn der Behandlung die Leukozytenzahl ermittelt und das Differentialblutbild erstellt werden. Während den ersten 18 Behandlungswochen muss die Leukozytenzahl und wenn möglich die absolute Zahl der neutrophilen Granulozyten wöchentlich und danach, über die ganze Dauer der Therapie, mindestens einmal im Monat und nach dem vollständigen Absetzen von Clozapin-Mepha noch während eines Monats kontrolliert werden. Bei jeder Konsultation soll der Patient daran erinnert werden, dass er bei den ersten Anzeichen von Fieber, Halsweh oder anderen grippeähnlichen Symptomen und vor allem einer Infektion, welche auf Neutropenie hinweisen könnte, unverzüglich den behandelnden Arzt aufsuchen muss. Es muss sofort ein Differentialblutbild erstellt werden.
• -Im Falle einer Unterbrechung der Therapie aus nicht hämatologisch bedingten Gründen:
• +Leukozyten- und neutrophile Granulozyten-Monitoring
• +Um sicher zu stellen, dass nur Patienten mit normalen Leukozytenbefunden [Leukozytenzahl ≥3,5× 109/l (3'500/mm3) und absolute Zahl der neutrophilen Granulozyten ≥2,0× 109/l (2'000/mm3)] einer Clozapin-Mepha-Therapie zugeführt werden, müssen innerhalb von 10 Tagen vor Beginn der Behandlung die Leukozytenzahl ermittelt und das Differentialblutbild erstellt werden. Während den ersten 18 Behandlungswochen muss die Leukozytenzahl und wenn möglich die absolute Zahl der neutrophilen Granulozyten wöchentlich und danach, über die ganze Dauer der Therapie, mindestens einmal im Monat und nach dem vollständigen Absetzen von Clozapin-Mepha noch während eines Monats kontrolliert werden. Bei jeder Konsultation soll der Patient daran erinnert werden, dass er bei den ersten Anzeichen von Fieber, Halsweh oder anderen grippeähnlichen Symptomen und vor allem einer Infektion, welche auf Neutropenie hinweisen könnte, unverzüglich den behandelnden Arzt aufsuchen muss. Es muss sofort ein Differentialblutbild erstellt werden.
• +Im Falle einer Unterbrechung der Therapie aus nicht hämatologisch bedingten Gründen
• -Niedrige Leukozyten- und neutrophile Granulozyten-Werte:
• -Fällt während der ersten 18 Wochen einer Clozapin-Mepha-Therapie die Leukozytenzahl auf 3.5-3.0× 109/l (3'500-3'000/mm3) und/oder die absolute Zahl der neutrophilen Granulozyten auf 2.0-1.5× 109/l (2'000-1'500/mm3) ab, sind mindestens 2× wöchentlich hämatologische Kontrollen nötig, ebenso, wenn nach den 18 Wochen die Werte auf 3.0–2.5× 109/l (3'000-2'500/mm3) resp. 1.5-1.0× 109/l (1'500-1'000/mm3) abfallen.
• -Zusätzlich muss eine erneute Leukozytenbestimmung und ein Differentialblutbild erstellt werden, wenn die Leukozytenzahl wesentlich unter den Ausgangspunkt absinkt. Eine wesentliche Abnahme wird definiert als ein einmaliger Rückgang der Leukozytenzahl von 3.0× 109/l (3'000/mm3) oder mehr oder als ein Rückgang von insgesamt 3.0× 109/l (3'000/mm3) oder mehr innerhalb von 3 Wochen.
• -Sofortiger Abbruch der Clozapin-Mepha-Behandlung:
• -Ist zwingend, wenn die Leukozyten während der ersten 18 Wochen unter 3.0× 109/l (3'000/mm3) und die neutrophilen Granulozyten unter 1.5× 109/l (1'500/mm3) absinken, ebenso bei Werten unter 2.5× 109/l (2'500/mm3) resp. 1.0× 109/l (1'000/mm3) nach 18 Wochen. Die Leukozytenzahl und das Differentialblutbild müssen dann täglich ermittelt und die Patienten hinsichtlich grippeähnlicher Beschwerden oder anderer Symptome, die auf einen Infekt hindeuten, sorgfältig überwacht werden. Nach dem Absetzen von Clozapin-Mepha sind hämatologische Kontrollen durchzuführen, bis die Ausgangswerte wieder erreicht sind.
• -Wenn trotz Absetzen der Clozapin-Mepha-Behandlung die Leukozytenzahl unter 2.0× 109/l (2'000/mm3) und/oder die Zahl der neutrophilen Granulozyten unter 1.0× 109/l (1'000/mm3) fällt, soll für die weitere Behandlung ein erfahrener Hämatologe hinzugezogen werden.
• -Der Patient soll wenn möglich in eine hämatologische Spezialklinik eingewiesen werden, wo eine Isolierung zum Schutze des Patienten und die Verabreichung von GM-CSF (Granulozyten-/Makrophagen-Kolonie stimulierender Faktor) oder von G-CSF (Granulozyten-Kolonie stimulierender Faktor) indiziert sein kann. Es empfiehlt sich, die Therapie mit dem Kolonie stimulierenden Faktor abzubrechen, wenn die Zahl der neutrophilen Granulozyten wieder auf über 1.0× 109/l (1'000/mm3) angestiegen ist.
• +Niedrige Leukozyten- und neutrophile Granulozyten-Werte
• +Fällt während der ersten 18 Wochen einer Clozapin-Mepha-Therapie die Leukozytenzahl auf 3,5-3,0× 109/l (3'500-3'000/mm3) und/oder die absolute Zahl der neutrophilen Granulozyten auf 2,0-1,5× 109/l (2'000-1'500/mm3) ab, sind mindestens 2× wöchentlich hämatologische Kontrollen nötig, ebenso, wenn nach den 18 Wochen die Werte auf 3,0–2,5× 109/l (3'000-2'500/mm3) resp. 1,5-1,0× 109/l (1'500-1'000/mm3) abfallen.
• +Zusätzlich muss eine erneute Leukozytenbestimmung und ein Differentialblutbild erstellt werden, wenn die Leukozytenzahl wesentlich unter den Ausgangspunkt absinkt. Eine wesentliche Abnahme wird definiert als ein einmaliger Rückgang der Leukozytenzahl von 3,0× 109/l (3'000/mm3) oder mehr oder als ein Rückgang von insgesamt 3,0× 109/l (3'000/mm3) oder mehr innerhalb von 3 Wochen.
• +Sofortiger Abbruch der Clozapin-Mepha-Behandlung
• +Ist zwingend, wenn die Leukozyten während der ersten 18 Wochen unter 3,0× 109/l (3'000/mm3) und die neutrophilen Granulozyten unter 1,5× 109/l (1'500/mm3) absinken, ebenso bei Werten unter 2,5× 109/l (2'500/mm3) resp. 1,0× 109/l (1'000/mm3) nach 18 Wochen. Die Leukozytenzahl und das Differentialblutbild müssen dann täglich ermittelt und die Patienten hinsichtlich grippeähnlicher Beschwerden oder anderer Symptome, die auf einen Infekt hindeuten, sorgfältig überwacht werden. Nach dem Absetzen von Clozapin-Mepha sind hämatologische Kontrollen durchzuführen, bis die Ausgangswerte wieder erreicht sind.
• +Wenn trotz Absetzen der Clozapin-Mepha-Behandlung die Leukozytenzahl unter 2,0× 109/l (2'000/mm3) und/oder die Zahl der neutrophilen Granulozyten unter 1,0× 109/l (1'000/mm3) fällt, soll für die weitere Behandlung ein erfahrener Hämatologe hinzugezogen werden.
• +Der Patient soll wenn möglich in eine hämatologische Spezialklinik eingewiesen werden, wo eine Isolierung zum Schutze des Patienten und die Verabreichung von GM-CSF (Granulozyten-/Makrophagen-Kolonie stimulierender Faktor) oder von G-CSF (Granulozyten-Kolonie stimulierender Faktor) indiziert sein kann. Es empfiehlt sich, die Therapie mit dem Kolonie stimulierenden Faktor abzubrechen, wenn die Zahl der neutrophilen Granulozyten wieder auf über 1,0× 109/l (1'000/mm3) angestiegen ist.
• -Wenn die Zahl der eosinophilen Granulozyten über 3.0× 109/l (3'000/mm3) (s. «Unerwünschte Wirkungen») ansteigt, ist Clozapin-Mepha abzusetzen; die Therapie mit Clozapin-Mepha soll erst wieder aufgenommen werden, wenn Werte unter 1.0× 109/l (1'000/mm3) gemessen werden.
• -Tritt eine Thrombozytopenie (s. «Unerwünschte Wirkungen») auf, soll Clozapin-Mepha bei Werten unter 50× 109/l (50'000/mm3) abgesetzt werden.
• +Wenn die Zahl der eosinophilen Granulozyten über 3,0× 109/l (3'000/mm3) (siehe «Unerwünschte Wirkungen») ansteigt, ist Clozapin-Mepha abzusetzen; die Therapie mit Clozapin-Mepha soll erst wieder aufgenommen werden, wenn Werte unter 1,0× 109/l (1'000/mm3) gemessen werden.
• +Tritt eine Thrombozytopenie (siehe «Unerwünschte Wirkungen») auf, soll Clozapin-Mepha bei Werten unter 50× 109/l (50'000/mm3) abgesetzt werden.
• -Bei Patienten mit Herzerkrankungen sollte mit einer niedrigen Dosis (1× 12.5 mg am ersten Tag) begonnen werden. Die Dosis sollte nur langsam und in kleinen Abschnitten erhöht werden s. «Dosierung/Anwendung»). Patienten mit schweren kardiovaskulären Erkrankungen sind kontraindiziert (s. «Kontraindikationen»).
• -Patienten mit einer Herzerkrankung in der Anamnese oder mit abnormen kardialen Befunden bei der körperlichen Untersuchung sollten einem Spezialisten überwiesen werden zwecks weiteren Abklärungen, die auch ein EKG beinhalten sollte (s. «Kontraindikationen»). Solche Patienten sollten nur behandelt werden, wenn der erwartete Nutzen das Risiko eindeutig überwiegt. Der behandelnde Arzt sollte die Durchführung eines EKG vor der Behandlung in Betracht ziehen.
• -Eine orthostatische Hypotonie mit oder ohne Synkope kann mit Clozapin-Mepha auftreten. In seltenen Fällen (ungefähr 1 Fall auf 3'000 mit Clozapin-Mepha behandelten Patienten) kann der Kollaps tiefreichend und von einem Herz- und/oder Atemstillstand mit tödlichem Ausgang begleitet sein. Zu derartigen Vorfällen kann es am ehesten während der anfänglichen Dosiseinstellung kommen, wenn die Dosis rasch angehoben wird; in Einzelfällen traten sie sogar nach der ersten Dosis auf. Diese Komplikationen scheinen eher bei gleichzeitiger Anwendung von Benzodiazepinen oder anderen Psychopharmaka aufzutreten (s. «Interaktionen»). Deshalb benötigen Patienten, die mit einer Clozapin-Mepha-Therapie beginnen, eine sorgfältige ärztliche Überwachung.
• +Bei Patienten mit Herzerkrankungen sollte mit einer niedrigen Dosis (1× 12,5 mg am ersten Tag) begonnen werden. Die Dosis sollte nur langsam und in kleinen Abschnitten erhöht werden siehe «Dosierung/Anwendung»). Patienten mit schweren kardiovaskulären Erkrankungen sind kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• +Patienten mit einer Herzerkrankung in der Anamnese oder mit abnormen kardialen Befunden bei der körperlichen Untersuchung sollten einem Spezialisten überwiesen werden zwecks weiteren Abklärungen, die auch ein EKG beinhalten sollte (siehe «Kontraindikationen»). Solche Patienten sollten nur behandelt werden, wenn der erwartete Nutzen das Risiko eindeutig überwiegt. Der behandelnde Arzt sollte die Durchführung eines EKG vor der Behandlung in Betracht ziehen.
• +Eine orthostatische Hypotonie mit oder ohne Synkope kann mit Clozapin-Mepha auftreten. In seltenen Fällen (ungefähr 1 Fall auf 3'000 mit Clozapin-Mepha behandelten Patienten) kann der Kollaps tiefreichend und von einem Herz- und/oder Atemstillstand mit tödlichem Ausgang begleitet sein. Zu derartigen Vorfällen kann es am ehesten während der anfänglichen Dosiseinstellung kommen, wenn die Dosis rasch angehoben wird; in Einzelfällen traten sie sogar nach der ersten Dosis auf. Diese Komplikationen scheinen eher bei gleichzeitiger Anwendung von Benzodiazepinen oder anderen Psychopharmaka aufzutreten (siehe «Interaktionen»). Deshalb benötigen Patienten, die mit einer Clozapin-Mepha-Therapie beginnen, eine sorgfältige ärztliche Überwachung.
• -Eine Ruhetachykardie, die mit Arrhythmie, Dyspnoe oder Symptomen einer Herzinsuffizienz einhergeht, kann selten während der zwei ersten Behandlungsmonate und sehr selten danach auftreten (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Auftreten dieser Symptome sind schnellstmöglich diagnostische Massnahmen einzuleiten, um eine Myokarditis auszuschliessen. Dies gilt insbesondere dann, wenn diese Symptome während der Titrationsphase von Clozapin-Mepha auftreten. Die Symptome bei der Clozapin-induzierten Myokarditis können auch den Beschwerden bei einem Myokardinfarkt oder einer Grippe ähneln. Aus dem Zeitraum nach der Markteinführung liegen Berichte über Myokarditis vor, einschliesslich solcher mit tödlichem Ausgang. Es wurden auch fatale Fälle von Myokardinfarkt beobachtet. Auf Grund der vorbestehenden schwerwiegenden kardialen Erkrankungen war die Kausalitätsbeurteilung jedoch sehr schwierig.
• +Eine Ruhetachykardie, die mit Arrhythmie, Dyspnoe oder Symptomen einer Herzinsuffizienz einhergeht, kann selten während der zwei ersten Behandlungsmonate und sehr selten danach auftreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Auftreten dieser Symptome sind schnellstmöglich diagnostische Massnahmen einzuleiten, um eine Myokarditis auszuschliessen. Dies gilt insbesondere dann, wenn diese Symptome während der Titrationsphase von Clozapin-Mepha auftreten. Die Symptome bei der Clozapin-induzierten Myokarditis können auch den Beschwerden bei einem Myokardinfarkt oder einer Grippe ähneln. Aus dem Zeitraum nach der Markteinführung liegen Berichte über Myokarditis vor, einschliesslich solcher mit tödlichem Ausgang. Es wurden auch fatale Fälle von Myokardinfarkt beobachtet. Auf Grund der vorbestehenden schwerwiegenden kardialen Erkrankungen war die Kausalitätsbeurteilung jedoch sehr schwierig.
• -Clozapin-Mepha kann die Krampfschwelle reduzieren. Patienten mit Epilepsie in der Vorgeschichte müssen während der Clozapin-Mepha-Therapie engmaschig überwacht werden, da dosisabhängige Krampfanfälle berichtet wurden (s. «Interaktionen»). In solchen Fällen sollte die Dosis reduziert und, sofern notwendig, eine antikonvulsive Therapie begonnen werden.
• -Bei Patienten mit Krampfanfällen in der Anamnese sollte die Initialdosis 1× 12.5 mg am ersten Tag betragen, und die Dosissteigerung ist langsam und in kleinen Schritten vorzunehmen (s. «Dosierung/Anwendung»).
• +Clozapin-Mepha kann die Krampfschwelle reduzieren. Patienten mit Epilepsie in der Vorgeschichte müssen während der Clozapin-Mepha-Therapie engmaschig überwacht werden, da dosisabhängige Krampfanfälle berichtet wurden (siehe «Interaktionen»). In solchen Fällen sollte die Dosis reduziert und, sofern notwendig, eine antikonvulsive Therapie begonnen werden.
• +Bei Patienten mit Krampfanfällen in der Anamnese sollte die Initialdosis 1× 12,5 mg am ersten Tag betragen, und die Dosissteigerung ist langsam und in kleinen Schritten vorzunehmen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Clozapin-Mepha wirkt anticholinerg, was zu unerwünschten Wirkungen auf den Gesamtkörper führen kann. Deshalb ist bei Prostatahypertrophie und Engwinkelglaukom eine sorgfältige Überwachung des Patienten notwendig. Wahrscheinlich aufgrund seiner anticholinergen Eigenschaften kann Clozapin-Mepha in unterschiedlichem Ausmass zu einer Abnahme der Darmperistaltik führen, deren Symptome von Obstipation, Koprostase und Darmverschluss bis hin zum paralytischen Ileus, Megakolon und Darminfarkt/-ischämie reichen. In seltenen Fällen führten solche Ereignisse zu einem letalen Ausgang (s. «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Zur Vermeidung von Komplikationen wird während der Behandlung mit Clozapin-Mepha eine sorgfältige Überwachung zur frühzeitigen Erkennung einer beginnenden Obstipation, gefolgt von einer wirksamen Behandlung der Obstipation, empfohlen.
• +Clozapin-Mepha wirkt anticholinerg, was zu unerwünschten Wirkungen auf den Gesamtkörper führen kann. Deshalb ist bei Prostatahypertrophie und Engwinkelglaukom eine sorgfältige Überwachung des Patienten notwendig. Wahrscheinlich aufgrund seiner anticholinergen Eigenschaften kann Clozapin-Mepha in unterschiedlichem Ausmass zu einer Abnahme der Darmperistaltik führen, deren Symptome von Obstipation, Koprostase und Darmverschluss bis hin zum paralytischen Ileus, Megakolon und Darminfarkt/-ischämie reichen. In seltenen Fällen führten solche Ereignisse zu einem letalen Ausgang (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Zur Vermeidung von Komplikationen wird während der Behandlung mit Clozapin-Mepha eine sorgfältige Überwachung zur frühzeitigen Erkennung einer beginnenden Obstipation gefolgt von einer wirksamen Behandlung der Obstipation empfohlen.
• -Wenn die gleichzeitige Gabe von Benzodiazepinen (und anderer zentralwirksamer Substanzen) erwogen wird, sind besondere Vorsichtsmassnahmen zu beachten (s. «Interaktionen»).
• +Wenn die gleichzeitige Gabe von Benzodiazepinen (und anderer zentralwirksamer Substanzen) erwogen wird, sind besondere Vorsichtsmassnahmen zu beachten (siehe «Interaktionen»).
• -Lebererkrankungen
• +Leberfunktionsstörungen
• -Nierenerkrankungen
• -Bei Patienten mit milder bis moderater Niereninsuffizienz sollte mit einer niedrigen Dosis (1× 12.5 mg am ersten Tag) begonnen werden (s. «Dosierung/Anwendung»).
• +Nierenfunktionsstörungen
• +Bei Patienten mit milder bis moderater Niereninsuffizienz sollte mit einer niedrigen Dosis (1× 12,5 mg am ersten Tag) begonnen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Bei älteren Patienten wird empfohlen die Therapie mit einer niedrigeren Dosis zu beginnen (s. «Dosierung/Anwendung»).
• +Bei älteren Patienten wird empfohlen die Therapie mit einer niedrigeren Dosis zu beginnen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Ältere Patienten (≥60 Jahre) mit Psychose/Verhaltensstörung im Rahmen einer Demenz zeigten unter der Einnahme von atypischen Neuroleptika ein im Vergleich zu Placebo erhöhtes Mortalitätsrisiko. Analysen von 17 placebokontrollierten Studien ergaben ein 1.6 bis 1.7-fach erhöhtes Mortalitätsrisiko in dieser Patientengruppe im Vergleich zu Placebo. Risikofaktoren für eine erhöhte Sterblichkeit unter Neuroleptika sind: Sedierung, kardiovaskuläre Erkrankungen (z.B. Arrhythmien, plötzlicher Herztod) oder pulmonale Erkrankungen (z.B. Pneumonie mit oder ohne Aspiration). Clozapin-Mepha ist nicht für die Behandlung von Psychosen/Verhaltensstörung bei älteren Patienten (≥60 Jahre) mit Demenz zugelassen.
• +Ältere Patienten (≥60 Jahre) mit Psychose/Verhaltensstörung im Rahmen einer Demenz zeigten unter der Einnahme von atypischen Neuroleptika ein im Vergleich zu Placebo erhöhtes Mortalitätsrisiko. Analysen von 17 placebokontrollierten Studien ergaben ein 1,6 bis 1,7-fach erhöhtes Mortalitätsrisiko in dieser Patientengruppe im Vergleich zu Placebo. Risikofaktoren für eine erhöhte Sterblichkeit unter Neuroleptika sind: Sedierung, kardiovaskuläre Erkrankungen (z.B. Arrhythmien, plötzlicher Herztod) oder pulmonale Erkrankungen (z.B. Pneumonie mit oder ohne Aspiration). Clozapin-Mepha ist nicht für die Behandlung von Psychosen/Verhaltensstörung bei älteren Patienten (≥60 Jahre) mit Demenz zugelassen.
• -Laktose:
• -Clozapin-Mepha enthält Laktose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
• +Lactose
• +Clozapin-Mepha enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose- Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
• -Pharmakodynamische Interaktionen
• -Arzneimittel, die ein erhebliches myelosuppressives Potential haben, sollten nicht mit Clozapin-Mepha kombiniert werden. Lang wirkende Depot-Neuroleptika (mit möglichen myelosuppressiven Eigenschaften) sollten nicht gleichzeitig mit Clozapin-Mepha angewendet werden, da diese Substanzen nicht rasch aus dem Körper entfernt werden können, wenn dies erforderlich ist, wie z.B. bei Auftreten einer Neutropenie (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, spezielle Vorsichtsmassnahmen»).
• -Clozapin-Mepha kann die zentralen Wirkungen von Alkohol, MAO-Hemmern und die dämpfende Wirkung von Narkotika, Antihistaminica und Benzodiazepinen erhöhen. Fatale Fälle wurden bei Kombination von Clozapin mit diesen Substanzen inkl. Methadon beobachtet.
• -Besondere Vorsicht ist geboten bei der Kombination von Clozapin-Mepha mit Benzodiazepinen oder anderen Psychopharmaka und auch bei denjenigen Patienten, welche solche Arzneimittel bis vor wenigen Tagen erhalten haben, da in solchen Fällen ein erhöhtes Risiko eines Kreislaufkollapses besteht, der in seltenen Fällen tiefreichend sein und zu einem Herz- oder Atemstillstand führen kann. Es ist nicht sicher, ob der Kollaps des Kreislauf- oder Atmungssystems durch eine Dosisanpassung verhindert werden kann.
• -Die gleichzeitige Anwendung von Lithium oder anderen zentral wirksamen Arzneimitteln kann das Risiko eines malignen neuroleptischen Syndroms erhöhen.
• -Wegen der Möglichkeit additiver Wirkungen ist bei gleichzeitiger Verabreichung von Arzneimitteln mit anticholinergen, blutdrucksenkenden oder respiratorisch dämpfenden Eigenschaften besondere Vorsicht geboten.
• -Dank seiner anti-alpha-adrenergen Eigenschaften kann Clozapin-Mepha die blutdrucksteigernde Wirkung von Noradrenalin oder anderer vorwiegend Alpha-adrenerger Mittel herabsetzen und die Druckwirkung von Adrenalin umkehren.
• -Da Clozapin-Mepha die Krampfschwelle absenken kann, ist gegebenenfalls eine Anpassung der anti-epileptischen Medikation nötig. Selten wurden schwere epileptische Anfälle, einschliesslich des erstmaligen Auftretens von Krampfanfällen, und Einzelfälle von Delirium bei der Kombination von Clozapin mit Valproinsäure berichtet. Dieser Effekt beruht möglicherweise auf einer pharmakodynamischen Interaktion, deren Mechanismus nicht bekannt ist.
• -Clozapin-Mepha kann die Plasmakonzentration von Substanzen mit sehr hoher Proteinbindung (z.B. Warfarin und Digoxin) auf Grund ihrer Verdrängung von den Plasmaproteinen erhöhen. Sofern erforderlich, sollte die Dosis der protein-gebundenen Stoffe angepasst werden.
• -Wie bei anderen Neuroleptika sollte Clozapin-Mepha mit Vorsicht verschrieben werden zusammen mit Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie das QTc-Intervall erhöhen oder ein Elektrolytungleichgewicht verursachen.
• -Die Kombination von Clozapin-Mepha mit Substanzen, die bekannterweise die Aktivität von CYP450-Isoenzymen beeinflussen, kann zu einem Anstieg oder Absinken der Plasmaspiegel von Clozapin führen:
• -Inhibitoren:
• +Die Kombination von Clozapin-Mepha mit Substanzen, die bekannterweise die Aktivität von CYP450-Isoenzymen beeinflussen, kann zu einem Anstieg oder Absinken der Plasmaspiegel von Clozapin führen.
• +Inhibitoren
• -Substrate:
• +Substrate
• -Induktoren:
• +Induktoren
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Pharmakodynamische Interaktionen
• +Arzneimittel, die ein erhebliches myelosuppressives Potential haben, sollten nicht mit Clozapin-Mepha kombiniert werden. Lang wirkende Depot-Neuroleptika (mit möglichen myelosuppressiven Eigenschaften) sollten nicht gleichzeitig mit Clozapin-Mepha angewendet werden, da diese Substanzen nicht rasch aus dem Körper entfernt werden können, wenn dies erforderlich ist, wie z.B. bei Auftreten einer Neutropenie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, spezielle Vorsichtsmassnahmen»).
• +Clozapin-Mepha kann die zentralen Wirkungen von Alkohol, MAO-Hemmern und die dämpfende Wirkung von Narkotika, Antihistaminica und Benzodiazepinen erhöhen. Fatale Fälle wurden bei Kombination von Clozapin mit diesen Substanzen inkl. Methadon beobachtet.
• +Besondere Vorsicht ist geboten bei der Kombination von Clozapin-Mepha mit Benzodiazepinen oder anderen Psychopharmaka und auch bei denjenigen Patienten, welche solche Arzneimittel bis vor wenigen Tagen erhalten haben, da in solchen Fällen ein erhöhtes Risiko eines Kreislaufkollapses besteht, der in seltenen Fällen tiefreichend sein und zu einem Herz- oder Atemstillstand führen kann. Es ist nicht sicher, ob der Kollaps des Kreislauf- oder Atmungssystems durch eine Dosisanpassung verhindert werden kann.
• +Die gleichzeitige Anwendung von Lithium oder anderen zentral wirksamen Arzneimitteln kann das Risiko eines malignen neuroleptischen Syndroms erhöhen.
• +Wegen der Möglichkeit additiver Wirkungen ist bei gleichzeitiger Verabreichung von Arzneimitteln mit anticholinergen, blutdrucksenkenden oder respiratorisch dämpfenden Eigenschaften besondere Vorsicht geboten.
• +Dank seiner anti-alpha-adrenergen Eigenschaften kann Clozapin-Mepha die blutdrucksteigernde Wirkung von Noradrenalin oder anderer vorwiegend Alpha-adrenerger Mittel herabsetzen und die Druckwirkung von Adrenalin umkehren.
• +Da Clozapin-Mepha die Krampfschwelle absenken kann, ist gegebenenfalls eine Anpassung der anti-epileptischen Medikation nötig. Selten wurden schwere epileptische Anfälle, einschliesslich des erstmaligen Auftretens von Krampfanfällen, und Einzelfälle von Delirium bei der Kombination von Clozapin mit Valproinsäure berichtet. Dieser Effekt beruht möglicherweise auf einer pharmakodynamischen Interaktion, deren Mechanismus nicht bekannt ist.
• +Clozapin-Mepha kann die Plasmakonzentration von Substanzen mit sehr hoher Proteinbindung (z.B. Warfarin und Digoxin) auf Grund ihrer Verdrängung von den Plasmaproteinen erhöhen. Sofern erforderlich, sollte die Dosis der protein-gebundenen Stoffe angepasst werden.
• +Wie bei anderen Neuroleptika sollte Clozapin-Mepha mit Vorsicht verschrieben werden zusammen mit Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie das QTc-Intervall erhöhen oder ein Elektrolytungleichgewicht verursachen.
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -In Studien wurden gewisse toxische Effekte bei Tieren beobachtet (s. «Präklinische Daten»). Es liegen keine klinischen Daten mit Anwendung bei Schwangeren vor.
• +Es liegen keine klinischen Daten mit Anwendung bei Schwangeren vor.
• -Nicht teratogene Effekte
• +Fertilität
• +In Studien wurden gewisse toxische Effekte bei Tieren beobachtet (siehe «Präklinische Daten»).
• -Häufigkeitsdefinition: «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000), einschliesslich Einzelfälle.
• -Die schwerwiegendsten unerwünschten Reaktionen mit Clozapin sind Agranulozytose, Krampfanfälle, kardiovaskuläre Ereignisse und Fieber (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die häufigsten unerwünschten Wirkungen sind Schläfrigkeit/Sedierung, Schwindel, Tachykardie, Obstipation und übermässiger Speichelfluss.
• -Die Daten aus klinischen Studien zeigten, dass ein variabler Anteil der mit Clozapin behandelten Patienten (7.1 bis 15.6%) die Therapie auf Grund der unerwünschten Wirkungen abgebrochen hat. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die zu einem Therapieabbruch führten, waren Leukopenie, Schläfrigkeit, Schwindel (Vertigo ausgenommen), und psychotische Erkrankungen.
• +Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• +Die schwerwiegendsten unerwünschten Reaktionen mit Clozapin sind Agranulozytose, Krampfanfälle, kardiovaskuläre Ereignisse und Fieber (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die häufigsten unerwünschten Wirkungen sind Schläfrigkeit/Sedierung, Schwindel, Tachykardie, Obstipation und übermässiger Speichelfluss.
• +Die Daten aus klinischen Studien zeigten, dass ein variabler Anteil der mit Clozapin behandelten Patienten (7,1 bis 15,6%) die Therapie auf Grund der unerwünschten Wirkungen abgebrochen hat. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die zu einem Therapieabbruch führten, waren Leukopenie, Schläfrigkeit, Schwindel (Vertigo ausgenommen), und psychotische Erkrankungen.
• +Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000), sehr selten (<1/10'000), Häufigkeit nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• +
• -Da das rechtzeitige Absetzen der Clozapin-Mepha-Behandlung notwendig ist, um den Übergang in den lebensbedrohlichen Zustand der Agranulozytose zu verhindern, muss die Leukozytenzahl unbedingt regelmässig kontrolliert werden (s. «Spezielle Vorsichtsmassnahmen»).
• +Da das rechtzeitige Absetzen der Clozapin-Mepha-Behandlung notwendig ist, um den Übergang in den lebensbedrohlichen Zustand der Agranulozytose zu verhindern, muss die Leukozytenzahl unbedingt regelmässig kontrolliert werden (siehe «Spezielle Vorsichtsmassnahmen»).
• -Häufig bis sehr häufig: Gewichtszunahme (4-31%) z. T. in erheblichem Ausmass.
• -Selten: verminderte Glukosetoleranz, Diabetes mellitus auch bei Patienten, die anamnestisch keine Vorerkrankungen an Hyperglykämie bzw. Diabetes mellitus hatten.
• -Sehr selten: schwere Hyperglykämie bis hin zur Ketoazidose bzw. zum hyperosmolaren Koma, und zwar auch bei Patienten, die in ihrer Anamnese keine Vorerkrankung an Hyperglykämie bzw. Diabetes mellitus aufwiesen, Hypertriglyzeridämie, Hypercholesterinämien.
• +Häufig bis sehr häufig: Gewichtszunahme (4-31%) z.T. in erheblichem Ausmass.
• +Selten: Verminderte Glukosetoleranz, Diabetes mellitus auch bei Patienten, die anamnestisch keine Vorerkrankungen an Hyperglykämie bzw. Diabetes mellitus hatten.
• +Sehr selten: Schwere Hyperglykämie bis hin zur Ketoazidose bzw. zum hyperosmolaren Koma, und zwar auch bei Patienten, die in ihrer Anamnese keine Vorerkrankung an Hyperglykämie bzw. Diabetes mellitus aufwiesen, Hypertriglyzeridämie, Hypercholesterinämien.
• -Häufig: verschwommenes Sehen.
• +Häufig: Verschwommenes Sehen.
• -Wenn Gelbsucht auftritt, ist Clozapin-Mepha unverzüglich abzusetzen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Sonstige Vorsichtsmassnahmen»).
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Wenn Gelbsucht auftritt, ist Clozapin-Mepha unverzüglich abzusetzen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Sonstige Vorsichtsmassnahmen»).
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Auflistung von unerwünschten Arzneimittelwirkungen aus Spontanmeldungen nach Markteinführung (Häufigkeit nicht bekannt)
• +Auflistung von unerwünschten Arzneimittelwirkungen aus Spontanmeldungen nach Markteinführung (Häufigkeit nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden))
• -Cholinerges Syndrom, EEG Veränderungen, Pleurothotonus (Pisa-Syndrom), Restless-Legs-Syndrom.
• +Cholinerges Syndrom, EEG-Veränderungen, Pleurothotonus (Pisa-Syndrom), Restless-Legs-Syndrom.
• -Pleuraerguss, Schlafapnoe-Syndrom, verstopfte Nase.
• +Bronchokonstriktion, Pleuraerguss, Schlafapnoe-Syndrom, verstopfte Nase.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Symptomatik
• +Anzeichen und Symptome
• -Ein spezifisches Antidot ist bisher nicht bekannt. Folgende unspezifische therapeutische Massnahmen sind angezeigt:
• +Ein spezifisches Antidot ist bisher nicht bekannt. Folgende unspezifische therapeutische Massnahmen sind angezeigt.
• -·Gegen Hypotonie: Infusionen (Albumin, Plasmaexpander). Als Kreislaufmittel hat sich am besten Dopamin oder Angiotensin bewährt. Kontraindiziert: Adrenalin und andere Sympathomimetika mit beta-adrenerger Wirkung (Auslösung einer zusätzlichen Vasodilatation).
• -·Gegen Krämpfe: Diazepam i.v., Phenytoin langsam i.v. Kontraindiziert: langwirkende Barbiturate.
• +·Gegen Hypotonie: Infusionen (Albumin, Plasmaexpander). Als Kreislaufmittel hat sich am besten Dopamin oder Angiotensin bewährt; Adrenalin und andere Sympathomimetika mit beta-adrenerger Wirkung (Auslösung einer zusätzlichen Vasodilatation) sind kontraindiziert.
• +·Gegen Krämpfe: Diazepam i.v., Phenytoin langsam i.v.; langwirkende Barbiturate sind kontraindiziert.
• -Wirkungsmechanismus/Pharmkodynamik
• +Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• -In dieser Studie wurden 980 Patienten in randomisierter Weise der Behandlung mit Clozapin oder der Behandlung mit der aktiven Kontrollsubstanz zugeordnet; 62% der Patienten litten an einer Schizophrenie und 38% an einer schizoaffektiven Störung. Aus statistischen Gründen wurde die Suizidalität mit zwei Ereignismessungen erfasst (Typ 1- und Typ 2-Ereignisse). Nach 2 Jahren war die kumulative Wahrscheinlichkeit des Auftretens eines Typ 1 Ereignisses (d.h. eindeutige Suizidversuche, vollendete Suizide oder Spitaleinweisungen, um einen Suizid zu verhindern), bei den mit Clozapin behandelten Patienten geringer (24%), als bei den mit dem anderen atypischen Neuroleptikum behandelten Patienten (32%):
• +In dieser Studie wurden 980 Patienten in randomisierter Weise der Behandlung mit Clozapin oder der Behandlung mit der aktiven Kontrollsubstanz zugeordnet; 62% der Patienten litten an einer Schizophrenie und 38% an einer schizoaffektiven Störung. Aus statistischen Gründen wurde die Suizidalität mit zwei Ereignismessungen erfasst (Typ 1- und Typ 2-Ereignisse). Nach 2 Jahren war die kumulative Wahrscheinlichkeit des Auftretens eines Typ 1-Ereignisses (d.h. eindeutige Suizidversuche, vollendete Suizide oder Spitaleinweisungen, um einen Suizid zu verhindern), bei den mit Clozapin behandelten Patienten geringer (24%), als bei den mit dem anderen atypischen Neuroleptikum behandelten Patienten (32%):
• -Abb.: Kaplan-Meier Schätzung der kumulativen Wahrscheinlichkeit eines eindeutigen Suizidversuchs, eines vollendeten Suizides oder Spitaleinweisungen, um einen Suizid zu verhindern (Typ I-Ereignisse).
• +Abb.: Kaplan-Meier Schätzung der kumulativen Wahrscheinlichkeit eines eindeutigen Suizidversuchs, eines vollendeten Suizides oder Spitaleinweisungen, um einen Suizid zu verhindern (Typ 1-Ereignisse).
• -Oral verabreichtes Clozapin wird zu 90-95% resorbiert; Geschwindigkeit oder Ausmass der Absorption werden durch Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst. Der Wirkstoff von Clozapin-Mepha, Clozapin, unterliegt einem mässigen «First-pass»-Metabolismus; die absolute Bioverfügbarkeit beträgt 50-60%. Unter «Steady-state»-Bedingungen werden die maximalen Blutspiegel bei zweimal täglicher Verabreichung im Mittel nach 2.1 h (Bandbreite 0.4 bis 4.2 h) erreicht.
• -Dosiserhöhungen von 37.5 auf 75 und 150 mg 2×/d verabreicht, führten während «Steady-state»-Bedingungen, proportional zur Dosis, zu linearen Zunahmen der Fläche unter der Plasmaspiegel-Zeit-Kurve (AUC) sowie der maximalen und minimalen Plasmaspiegel.
• -Distribution/Metabolismus
• -Das Verteilungsvolumen beträgt 1.6 l/kg.
• +Oral verabreichtes Clozapin wird zu 90-95% resorbiert; Geschwindigkeit oder Ausmass der Absorption werden durch Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst. Der Wirkstoff von Clozapin-Mepha, Clozapin, unterliegt einem mässigen «First-pass»-Metabolismus; die absolute Bioverfügbarkeit beträgt 50-60%. Unter «Steady-state»-Bedingungen werden die maximalen Blutspiegel bei zweimal täglicher Verabreichung im Mittel nach 2.1 h (Bandbreite 0,4 bis 4,2 h) erreicht.
• +Dosiserhöhungen von 37,5 auf 75 und 150 mg 2×/d verabreicht, führten während «Steady-state»-Bedingungen, proportional zur Dosis, zu linearen Zunahmen der Fläche unter der Plasmaspiegel-Zeit-Kurve (AUC) sowie der maximalen und minimalen Plasmaspiegel.
• +Distribution
• +Das Verteilungsvolumen beträgt 1,6 l/kg.
• +Metabolismus
• +
• -Nach Einzeldosen von 75 mg betrug die durchschnittliche terminale Halbwertszeit 7.9 h; sie erhöhte sich auf 14.2 h, wenn durch Verabreichung von Tagesdosen von 75 mg während mindestens 7 Tagen «Steady-state»-Bedingungen erreicht wurden.
• +Nach Einzeldosen von 75 mg betrug die durchschnittliche terminale Halbwertszeit 7,9 h; sie erhöhte sich auf 14,2 h, wenn durch Verabreichung von Tagesdosen von 75 mg während mindestens 7 Tagen «Steady-state»-Bedingungen erreicht wurden.
• -Karzinogenität
• +Kanzerogenität
• -Fertilitäts- und frühe Embryonalstudien an Ratten zeigten Effekte auf die Implantationen und das Wachstum der Föten bis zu einer Dosis von 40 mg/kg. Die Exposition lag bei der Ratte um einen Faktor von ca. 6 über der Exposition beim Menschen bei einer Dosierung von 0.74 mg/kg. Bei Kaninchen wurden bei einer Dosis von 20 mg/kg bei 5 Tieren Aborte beobachtet; postnatale Effekte wurden beobachtet, doch ist deren Bedeutung für das menschliche Risiko nicht bekannt.
• +Fertilitäts- und frühe Embryonalstudien an Ratten zeigten Effekte auf die Implantationen und das Wachstum der Föten bis zu einer Dosis von 40 mg/kg. Die Exposition lag bei der Ratte um einen Faktor von ca. 6 über der Exposition beim Menschen bei einer Dosierung von 0,74 mg/kg. Bei Kaninchen wurden bei einer Dosis von 20 mg/kg bei 5 Tieren Aborte beobachtet; postnatale Effekte wurden beobachtet, doch ist deren Bedeutung für das menschliche Risiko nicht bekannt.
• -Mai 2019.
• -Interne Versionsnummer: 3.3
• +April 2023
• +Interne Versionsnummer: 4.1