• -Maisstärke, Hydroxypropylcellulose, Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat, mikrokristalline Cellulose, Color: Indigocarmin (E 132).
• -Jede Tablette Samsca 7.5 mg enthält 51 mg Lactose-Monohydrat.
• +Maisstärke, Hydroxypropylcellulose, niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose, Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat, mikrokristalline Cellulose, Indigocarmin (E 132).
• +Jede Tablette Samsca 7,5 mg enthält 51 mg Lactose-Monohydrat.
• -Jede Tablette Samsca 30 mg enthält 74 mg Lactose-Monohydrat.
• +Jede Tablette Samsca 30 mg enthält 74 mg Lactose-Monohydrat.
• -·Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff, gegen Benzazepin oder Benzazepin-Derivate (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“) oder einem der Hilfsstoffe
• +·Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff, gegen Benzazepin oder Benzazepin-Derivate (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“) oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
• -Zugang zu Wasser:
• +Zugang zu Wasser
• -Der Flüssigkeits- und Elektrolytstatus muss bei allen Patienten und besonders bei Patienten mit Nieren- und Leberinsuffizienz überwacht werden. Die Verabreichung von Tolvaptan kann einen zu raschen Anstieg des Serumnatriumspiegels verursachen (≥ 12 mmol/l pro 24 Stunden, siehe unten); deshalb muss die Überwachung des Serumnatriumspiegels bei allen Patienten spätestens 4-6 Stunden nach Einleitung der Behandlung begonnen werden. In den ersten 1-2 Tagen und bis zur Stabilisierung der Tolvaptan-Dosis müssen der Serumnatriumspiegel und der Volumenstatus mindestens alle 6 Stunden überwacht werden.
• +Der Flüssigkeits- und Elektrolytstatus muss bei allen Patienten und besonders bei Patienten mit Nieren- und Leberinsuffizienz überwacht werden. Die Verabreichung von Tolvaptan kann einen zu raschen Anstieg des Serumnatriumspiegels verursachen (≥ 12 mmol/l pro 24 Stunden, siehe unten); deshalb muss die Überwachung des Serumnatriumspiegels bei allen Patienten spätestens 4 bis 6 Stunden nach Einleitung der Behandlung begonnen werden. In den ersten 1 bis 2 Tagen und bis zur Stabilisierung der Tolvaptan-Dosis müssen der Serumnatriumspiegel und der Volumenstatus mindestens alle 6 Stunden überwacht werden.
• -Zur Minimierung des Risikos einer zu raschen Hyponatriämie-Korrektur soll der Serumnatriumspiegel weniger als 10-12 mmol/l/24 Stunden bzw. weniger als 18 mmol/l/48 Stunden ansteigen. Deshalb gelten in der frühen Behandlungsphase strengere vorbeugende Grenzwerte.
• -Wenn die Natriumkorrektur 6 mmol/l in den ersten 6 Stunden nach Verabreichung bzw. 8 mmol/l in den ersten 6-12 Stunden übersteigt, ist die Möglichkeit einer zu raschen Natriumkorrektur in Erwägung zu ziehen. Der Serumnatriumspiegel dieser Patienten soll häufiger überwacht werden, und die Verabreichung einer hypotonen Flüssigkeit wird empfohlen. Wenn der Serumnatriumspiegel ≥ 12 mmol/l innerhalb von 24 Stunden oder ≥ 18 mmol/l innerhalb von 48 Stunden ansteigt, ist die Behandlung mit Tolvaptan zu unterbrechen oder zu beenden und anschliessend eine hypotone Flüssigkeit zu verabreichen.
• -Patienten, die vor Einleitung der Behandlung mit Samsca eine andere Hyponatriämie-Therapie oder Arzneimittel, die zu einer Erhöhung der Natriumkonzentration im Serum führen, erhalten haben (siehe „Interaktionen“), müssen sehr vorsichtig behandelt werden. Das Risiko einer zu schnellen Korrektur der Serumnatriumspiegel in den ersten 1-2 Behandlungstagen kann bei diesen Patienten aufgrund von potentiellen additiven Wirkungen erhöht sein.
• +Zur Minimierung des Risikos einer zu raschen Hyponatriämie-Korrektur soll der Serumnatriumspiegel weniger als 10 bis 12 mmol/l/24 Stunden bzw. weniger als 18 mmol/l/48 Stunden ansteigen. Deshalb gelten in der frühen Behandlungsphase strengere vorbeugende Grenzwerte.
• +Wenn die Natriumkorrektur 6 mmol/l in den ersten 6 Stunden nach Verabreichung bzw. 8 mmol/l in den ersten 6 bis 12 Stunden übersteigt, ist die Möglichkeit einer zu raschen Natriumkorrektur in Erwägung zu ziehen. Der Serumnatriumspiegel dieser Patienten soll häufiger überwacht werden, und die Verabreichung einer hypotonen Flüssigkeit wird empfohlen. Wenn der Serumnatriumspiegel ≥ 12 mmol/l innerhalb von 24 Stunden oder ≥ 18 mmol/l innerhalb von 48 Stunden ansteigt, ist die Behandlung mit Tolvaptan zu unterbrechen oder zu beenden und anschliessend eine hypotone Flüssigkeit zu verabreichen.
• +Patienten, die vor Einleitung der Behandlung mit Samsca eine andere Hyponatriämie-Therapie oder Arzneimittel, die zu einer Erhöhung der Natriumkonzentration im Serum führen, erhalten haben (siehe „Interaktionen“), müssen sehr vorsichtig behandelt werden. Das Risiko einer zu schnellen Korrektur der Serumnatriumspiegel in den ersten 1 bis 2 Behandlungstagen kann bei diesen Patienten aufgrund von potentiellen additiven Wirkungen erhöht sein.
• -Diabetiker mit erhöhter Blutzuckerkonzentration (z. B. über 300 mg/dl) können eine Pseudohyponatriämie zeigen. Dieser Zustand ist vor und während der Behandlung mit Tolvaptan auszuschliessen.
• +Diabetiker mit erhöhter Blutzuckerkonzentration (z. B. über 300 mg/dl) können eine Pseudohyponatriämie zeigen. Diese Erkrankung ist vor und während der Behandlung mit Tolvaptan auszuschliessen.
• -Eine Abnahme der Harnsäure-Clearance durch die Niere ist eine bekannte Wirkung von Tolvaptan. In einer doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie mit Patienten mit autosomal-dominanter polyzystischer Nierenerkrankung (ADPKD) wurden potentiell klinisch signifikant erhöhte Harnsäurewerte (mehr als 10 mg/dl) bei Tolvaptan-Patienten (6,2%) im Vergleich zu mit Placebo behandelten Patienten (1,7%) häufiger beobachtet. Gicht-Nebenwirkungen wurden bei mit Tolvaptan behandelten Patienten (28/961, 2,9%) häufiger berichtet als bei Patienten, die Placebo erhielten (7/483, 1,4%). Ausserdem wurde in der doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie eine verstärkte Anwendung von Allopurinol und anderen Arzneimitteln zur Behandlung von Gicht beobachtet. Die Wirkungen auf die Serumharnsäure sind auf die reversiblen hämodynamischen Veränderungen in den Nieren zurückzuführen, die als Reaktion auf die Auswirkungen von Tolvaptan auf die Urinosmolalität auftreten, und sind möglicherweise klinisch relevant. Die Ereignisse mit erhöhten Harnsäurewerten und/oder Gicht waren jedoch nicht schwerwiegend und führten in der doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie nicht zum Absetzen der Therapie. Die Harnsäurekonzentrationen sollten vor Beginn der Behandlung mit Tolvaptan und abhängig von den auftretenden Symptomen bei Bedarf auch während der Behandlung untersucht werden.
• +Eine Abnahme der Harnsäure-Clearance durch die Niere ist eine bekannte Wirkung von Tolvaptan. In einer doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie mit Patienten mit autosomal-dominanter polyzystischer Nierenerkrankung (ADPKD) wurden potentiell klinisch signifikant erhöhte Harnsäurewerte (mehr als 10 mg/dl) bei Tolvaptan-Patienten (6,2%) im Vergleich zu mit Placebo behandelten Patienten (1,7%) häufiger beobachtet. Gicht-Nebenwirkungen wurden bei mit Tolvaptan behandelten Patienten (28/961; 2,9%) häufiger berichtet als bei Patienten, die Placebo erhielten (7/483; 1,4%). Ausserdem wurde in der doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie eine verstärkte Anwendung von Allopurinol und anderen Arzneimitteln zur Behandlung von Gicht beobachtet. Die Wirkungen auf die Serumharnsäure sind auf die reversiblen hämodynamischen Veränderungen in den Nieren zurückzuführen, die als Reaktion auf die Auswirkungen von Tolvaptan auf die Urinosmolalität auftreten, und sind möglicherweise klinisch relevant. Die Ereignisse mit erhöhten Harnsäurewerten und/oder Gicht waren jedoch nicht schwerwiegend und führten in der doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie nicht zum Absetzen der Therapie. Die Harnsäurekonzentrationen sollten vor Beginn der Behandlung mit Tolvaptan und abhängig von den auftretenden Symptomen bei Bedarf auch während der Behandlung untersucht werden.
• -In diesen klinischen Studien wurden bei 3 mit Tolvaptan behandelten Patienten klinisch signifikante Anstiege (mehr als das 3fache der Obergrenze des Normalbereichs [Upper Limit of Normal, ULN]) von Serum-Alaninaminotransferase (ALT) und klinisch signifikante Anstiege (mehr als das 2-Fache der Obergrenze des Normalbereichs) von Serum-Gesamtbilirubin beobachtet. Darüber hinaus wurde bei mit Tolvaptan behandelten Patienten eine erhöhte Inzidenz von signifikanten Anstiegen von ALT (4,4 % [42/958]) im Vergleich zu Placebo (1,0 % [5/484]) beobachtet. Ein Anstieg (> 3 x Obergrenze des Normalbereichs) von Aspartataminotransferase (AST) im Serum wurde bei 3,1 % (30/958) der Patienten unter Tolvaptan und bei 0,8 % (4/484) der Patienten unter Placebo beobachtet. Die meisten auffälligen Leberenzymwerte wurden in den ersten 18 Behandlungsmonaten verzeichnet. Die Anstiege gingen nach Absetzen von Tolvaptan allmählich zurück. Diese Befunde können ein Hinweis darauf sein, dass Tolvaptan eine irreversible und potentiell tödliche Leberschädigung induzieren könnte.
• +In diesen klinischen Studien wurden bei 3 mit Tolvaptan behandelten Patienten klinisch signifikante Anstiege (mehr als das 3fache der Obergrenze des Normalbereichs [Upper Limit of Normal, ULN]) von Serum-Alaninaminotransferase (ALT) und klinisch signifikante Anstiege (mehr als das 2fache der Obergrenze des Normalbereichs) von Serum-Gesamtbilirubin beobachtet. Darüber hinaus wurde bei mit Tolvaptan behandelten Patienten eine erhöhte Inzidenz von signifikanten Anstiegen von ALT (4,4% [42/958]) im Vergleich zu Placebo (1,0% [5/484]) beobachtet. Ein Anstieg (> 3 × Obergrenze des Normalbereichs) von Aspartataminotransferase (AST) im Serum wurde bei 3,1% (30/958) der Patienten unter Tolvaptan und bei 0,8% (4/484) der Patienten unter Placebo beobachtet. Die meisten auffälligen Leberenzymwerte wurden in den ersten 18 Behandlungsmonaten verzeichnet. Die Anstiege gingen nach Absetzen von Tolvaptan allmählich zurück. Diese Befunde können ein Hinweis darauf sein, dass Tolvaptan eine irreversible und potentiell tödliche Leberschädigung induzieren könnte.
• -Bei Patienten, die Tolvaptan einnehmen und über Symptome klagen, die auf eine Leberschädigung hinweisen könnten, wie beispielsweise Müdigkeit, Anorexie, Beschwerden im rechten Oberbauch, dunkler Urin oder Ikterus, müssen unverzüglich Leberfunktionstests durchgeführt werden. Bei Verdacht auf eine Leberschädigung muss Tolvaptan sofort abgesetzt, eine angemessene Behandlung eingeleitet und die wahrscheinliche Ursache ermittelt werden. Bleiben die ALT- und AST-Werte unter dem 3-fachen der Obergrenze des Normalbereichs, kann die Therapie mit Samsca mit der gleichen oder einer niedrigeren Dosis unter engmaschiger Kontrolle vorsichtig fortgesetzt werden, da sich die Transaminasenwerte bei einigen Patienten unter fortgesetzter Therapie zu stabilisieren scheinen.
• +Bei Patienten, die Tolvaptan einnehmen und über Symptome klagen, die auf eine Leberschädigung hinweisen könnten, wie beispielsweise Müdigkeit, Anorexie, Beschwerden im rechten Oberbauch, dunkler Urin oder Ikterus, müssen unverzüglich Leberfunktionstests durchgeführt werden. Bei Verdacht auf eine Leberschädigung muss Tolvaptan sofort abgesetzt, eine angemessene Behandlung eingeleitet und die wahrscheinliche Ursache ermittelt werden. Bleiben die ALT- und AST-Werte unter dem 3fachen der Obergrenze des Normalbereichs, kann die Therapie mit Samsca mit der gleichen oder einer niedrigeren Dosis unter engmaschiger Kontrolle vorsichtig fortgesetzt werden, da sich die Transaminasenwerte bei einigen Patienten unter fortgesetzter Therapie zu stabilisieren scheinen.
• -·ALT > 8mal ULN
• -·ALT > 5mal ULN für mehr als 2 Wochen
• -·ALT > 3mal ULN und Gesamtbilirubin > 2mal ULN oder International Normalized Ratio (INR) > 1,5
• -·ALT > 3mal ULN mit persistierenden Symptomen einer Leberschädigung (wie oben beschrieben).
• +·ALT > 8 × ULN
• +·ALT > 5 × ULN für mehr als 2 Wochen
• +·ALT > 3 × ULN und Gesamtbilirubin > 2 × ULN oder International Normalized Ratio (INR) > 1,5
• +·ALT > 3 × ULN mit persistierenden Symptomen einer Leberschädigung (wie oben beschrieben).
• -Auswirkungen anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Tolvaptan
• +Einfluss anderer Substanzen auf die Pharmakokinetik von Tolvaptan
• -Die gleichzeitige Anwendung von mässigen (z. B. Amprenavir, Aprepitant, Atazanavir, Ciprofloxacin, Crizotinib, Darunavir/Ritonavir, Diltiazem, Erythromycin, Fluconazol, Fosamprenavir, Imatinib, Verapamil) oder starken (z. B. Itraconazol, Ketoconazol, Ritonavir, Clarithromycin) CYP3A-Inhibitoren erhöht die Exposition gegenüber Tolvaptan. Die gleichzeitige Verabreichung von Tolvaptan und Ketoconazol führte für Tolvaptan zu einer Zunahme der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) um 440 % und einem Anstieg der beobachteten maximalen Plasmakonzentration (Cmax) um 248 %.
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Tolvaptan und Fluconazol führte für Tolvaptan zu einer Zunahme der mittleren AUC um 200 % und einem Anstieg der mittleren Cmax um 80 %.
• +Die gleichzeitige Anwendung von mässigen (z. B. Amprenavir, Aprepitant, Atazanavir, Ciprofloxacin, Crizotinib, Darunavir/Ritonavir, Diltiazem, Erythromycin, Fluconazol, Fosamprenavir, Imatinib, Verapamil) oder starken (z. B. Itraconazol, Ketoconazol, Ritonavir, Clarithromycin) CYP3A-Inhibitoren erhöht die Exposition gegenüber Tolvaptan. Die gleichzeitige Verabreichung von Tolvaptan und Ketoconazol führte für Tolvaptan zu einer Zunahme der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) um 440% und einem Anstieg der beobachteten maximalen Plasmakonzentration (Cmax) um 248 %.
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Tolvaptan und Fluconazol führte für Tolvaptan zu einer Zunahme der mittleren AUC um 200% und einem Anstieg der mittleren Cmax um 80%.
• -Die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-Induktoren (z. B. Rifampicin) führt zu einer Abnahme der Exposition gegenüber Tolvaptan und dessen Wirksamkeit. Die gleichzeitige Verabreichung von Tolvaptan und Rifampicin vermindert Cmax und AUC von Tolvaptan um ca. 85 %. Daher muss eine gleichzeitige Verabreichung von CYP3A4-Induktoren (z. B. Rifampicin, Barbiturate) und Tolvaptan vorsichtig erfolgen.
• +Die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-Induktoren (z. B. Rifampicin) führt zu einer Abnahme der Exposition gegenüber Tolvaptan und dessen Wirksamkeit. Die gleichzeitige Verabreichung von Tolvaptan und Rifampicin vermindert Cmax und AUC von Tolvaptan um ca. 85%. Daher muss eine gleichzeitige Verabreichung von CYP3A4-Induktoren (z. B. Rifampicin, Barbiturate) und Tolvaptan vorsichtig erfolgen.
• -Auswirkungen von Tolvaptan auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
• -Transportersubstrate
• +Einfluss von Tolvaptan auf die Pharmakokinetik anderer Substanzen
• +Transporter-Substrate
• -Es ist nicht bekannt, ob Tolvaptan beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Studien an Ratten haben gezeigt, dass Tolvaptan in die Muttermilch übergeht.
• +Es ist nicht bekannt, ob Tolvaptan beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Für Studien an Tieren siehe Kapitel «Präklinische Daten».
• -Das Nebenwirkungsprofil von Tolvaptan bei SIADH beruht auf einer klinischen Studiendatenbank mit 3.294 mit Tolvaptan behandelten Patienten und entspricht der Pharmakologie des Wirkstoffs. Die pharmakodynamisch vorhersagbaren und am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Durst, Mundtrockenheit und Pollakiurie. Sie treten bei ca. 18 %, 9 % bzw. 6 % der Patienten auf.
• -Auflistung der unerwünschten Wirkungen
• -Die in klinischen Studien unter Samsca beobachteten unerwünschten Wirkungen sind nach Organklassen (MedDRA) aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert:
• -„sehr häufig“ (&#xF0B3; &#xF031;/10), „häufig“ (&#xF0B3; 1/100, < 1/10), „gelegentlich“ (&#xF0B3; 1/1000, < 1/100), „selten“ ≥ 1/10'000, < 1/1000), „sehr selten“ (< 1/10'000) und „Einzelfälle“ (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Häufig: Polydipsie, Dehydratation, Hyperkaliämie, Hyperglykämie, verminderter Appetit
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Gelegentlich: Dysgeusie
• -Gefässerkrankungen
• -Häufig: Orthostatische Hypotonie
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Sehr häufig: Übelkeit (10.4%)
• -Häufig: Obstipation, Mundtrockenheit
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Häufig: Ecchymosis, Pruritus
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Häufig: Pollakisurie, Polyurie
• -Gelegentlich: Nierenfunktionsstörung
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Sehr häufig: Durst (18%)
• -Häufig: Asthenie, Pyrexie
• -Untersuchungen
• -Häufig: Kreatinin im Blut erhöht
• -Chirurgische und medizinische Eingriffe
• -Sehr häufig: Rasche Hyponatriämiekorrektur (24.6 %), die manchmal zu neurologischen Symptomen führt
• -In klinischen Studien zur Untersuchung anderer Indikationen wurden die folgenden unerwünschten Wirkungen beobachtet:
• -Häufig: Alaninaminotransferase erhöht (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“), Aspartataminotransferase erhöht (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“), Hypoglykämie, Hypernatriämie, Hyperurikämie, Synkope, Kopfschmerzen, Schwindelgefühl, Unwohlsein, Diarrhoe, Blut im Urin nachweisbar.
• -Gelegentlich: Bilirubin erhöht (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“), juckender Ausschlag.
• -Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung
• +Das Profil der unerwünschten Wirkungen von Tolvaptan bei SIADH beruht auf einer klinischen Studiendatenbank mit 3’294 mit Tolvaptan behandelten Patienten und entspricht der Pharmakologie des Wirkstoffs. Die pharmakodynamisch vorhersagbaren und am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Durst, Mundtrockenheit und Pollakisurie. Sie treten bei ca. 18%, 9% bzw. 6% der Patienten auf.
• +Liste der unerwünschten Wirkungen
• +Die in klinischen Studien unter Samsca beobachteten unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet:
• +„sehr häufig“ (&#xF0B3;&#xF031;/10), „häufig“ (&#xF0B3;1/100, <1/10), „gelegentlich“ (&#xF0B3;1/1000, < 1/100), „selten“ (≥1/10'000, <1/1’000), „sehr selten“ (<1/10'000) und „nicht bekannt“ (kann aus verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• +Systemorganklasse Sehr häufig Häufig Gelegentlich
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Polydipsie, Dehydratation, Hyperkaliämie, Hyperglykämie, verminderter Appetit, Hypoglykämie1, Hypernatriämie1, Hyperurikämie1,
• +Erkrankungen des Nervensystems Synkope1 Kopfschmerzen1 Schwindelgefühl1 Dysgeusie,
• +Gefässerkrankungen Orthostatische Hypotonie
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Übelkeit (10,4%) Obstipation, Mundtrockenheit Diarrhoe1
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Ecchymosis, Pruritus juckender Ausschlag1
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege Pollakisurie, Polyurie Nierenfunktionsstörung
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Durst (18%) Asthenie, Pyrexie Unwohlsein1
• +Untersuchungen Kreatinin im Blut erhöht, Alanin-Amino-transferase erhöht (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“)1, Aspartat-Aminotransferase erhöht (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“)1, Blut im Urin nachweisbar1 Bilirubin erhöht (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“)1
• +Chirurgische und medizinische Eingriffe Rasche Hyponatriämiekorrektur (24.6%), die manchmal zu neurologischen Symptomen führt
• +
• +1 unerwünschte Wirkungen in klinischen Studien, in denen andere Indikationen untersucht wurden
• +Unerwünschte Wirkungen aus der Postmarketingphase
• -Einzelfälle: Anaphylaktischer Schock, Generalisierter Hautausschlag
• +Nicht bekannt: Anaphylaktischer Schock, Generalisierter Hautausschlag
• -Einzelfälle: Erkrankungen der Leber**, Akutes Leberversagen*
• +Nicht bekannt: Erkrankungen der Leber**, Akutes Leberversagen*
• -Einzelfälle: Transaminasen erhöht**
• +Nicht bekannt: Transaminasen erhöht**
• +Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
• +
• -Bei Patienten mit Verdacht auf eine Überdosierung von Tolvaptan wird die Überwachung der Vitalparameter, der Elektrolytkonzentrationen, des EKGs und des Flüssigkeitsstatus empfohlen. Bis zum Abklingen der Wasserdiurese (Aquarese) müssen Wasser und/oder Elektrolyte ausreichend zugeführt werden. Eine Dialyse zur Beseitigung von Tolvaptan ist aufgrund seiner hohen Bindungsaffinität an menschliche Plasmaproteine (> 98 %) möglicherweise nicht wirksam.
• +Bei Patienten mit Verdacht auf eine Überdosierung von Tolvaptan wird die Überwachung der Vitalparameter, der Elektrolytkonzentrationen, des EKGs und des Flüssigkeitsstatus empfohlen. Bis zum Abklingen der Wasserdiurese (Aquarese) müssen Wasser und/oder Elektrolyte ausreichend zugeführt werden. Eine Dialyse zur Beseitigung von Tolvaptan ist aufgrund seiner hohen Bindungsaffinität an menschliche Plasmaproteine (> 98%) möglicherweise nicht wirksam.
• -Pharmakotherapeutische Gruppe: Diuretika, Vasopressin-Antagonisten
• -Tolvaptan ist ein Vasopressin-Antagonist, der die Bindung von Arginin-Vasopressin (AVP) an die V2-Rezeptoren der distalen Bereiche des Nephrons blockiert. Die Affinität von Tolvaptan für den humanen V2-Rezeptor ist 1,8mal grösser als die von nativem AVP.
• +Pharmakotherapeutische Gruppe: Diuretika, Vasopressin-Antagonisten
• +Tolvaptan ist ein Vasopressin-Antagonist, der die Bindung von Arginin-Vasopressin (AVP) an die V2-Rezeptoren der distalen Bereiche des Nephrons blockiert. Die Affinität von Tolvaptan für den humanen V2-Rezeptor ist 1,8 × grösser als die von nativem AVP.
• -Bei gesunden erwachsenen Probanden verursachte die orale Verabreichung von Tolvaptan in Dosen von 7.5 bis 120 mg eine Zunahme der Urinausscheidungsrate innerhalb von 2 Stunden nach Verabreichung. Nach oralen Einzeldosen von 7,5 bis 60 mg erhöhte sich das 24-Stunden-Urinvolumen dosisabhängig, mit Tagesvolumen im Bereich von 3 bis 9 Litern. Die Urin-Ausscheidungsraten kehrten bei allen Dosen nach 24 Stunden auf die Ausgangswerte zurück. Bei Einzeldosen von 60 mg bis 480 mg wurden im Mittel während 0 bis 12 Stunden unabhängig von der Dosis ca. 7 Liter ausgeschieden. Wesentlich höhere Dosen von Tolvaptan erzeugen anhaltendere Reaktionen ohne Beeinflussung der Ausscheidungsmenge, weil aktive Konzentrationen von Tolvaptan über längere Zeit vorliegen.
• +Bei gesunden erwachsenen Probanden verursachte die orale Verabreichung von Tolvaptan in Dosen von 7,5 mg bis 120 mg eine Zunahme der Urinausscheidungsrate innerhalb von 2 Stunden nach Verabreichung. Nach oralen Einzeldosen von 7,5 mg bis 60 mg erhöhte sich das 24-Stunden-Urinvolumen dosisabhängig, mit Tagesvolumen im Bereich von 3 bis 9 Litern. Die Urin-Ausscheidungsraten kehrten bei allen Dosen nach 24 Stunden auf die Ausgangswerte zurück. Bei Einzeldosen von 60 mg bis 480 mg wurden im Mittel während 0 bis 12 Stunden unabhängig von der Dosis ca. 7 Liter ausgeschieden. Wesentlich höhere Dosen von Tolvaptan erzeugen anhaltendere Reaktionen ohne Beeinflussung der Ausscheidungsmenge, weil aktive Konzentrationen von Tolvaptan über längere Zeit vorliegen.
• -In 2 pivotalen, placebokontrollierten, klinischen Doppelblindstudien wurden insgesamt 424 Patienten mit euvolämischer oder hypervolämischer Hyponatriämie (Serumnatrium < 135 mÄq/l) aufgrund verschiedener Grundursachen (Herzinsuffizienz [HI], Leberzirrhose, SIADH und andere) 30 Tage mit Tolvaptan (n = 216) oder Placebo (n = 208) mit einer Anfangsdosis von 15 mg/Tag behandelt. Die Dosis konnte in Abhängigkeit vom Ansprechen unter Verwendung eines 3-Tage-Titrationsschemas auf 30 und 60 mg/Tag erhöht werden. Die mittlere Serumnatriumkonzentration bei Aufnahme in die Studie betrug 129 mÄq/l (Bereich 114-136).
• +In 2 pivotalen, placebokontrollierten, klinischen Doppelblindstudien wurden insgesamt 424 Patienten mit euvolämischer oder hypervolämischer Hyponatriämie (Serumnatrium < 135 mÄq/l) aufgrund verschiedener Grundursachen (Herzinsuffizienz [HI], Leberzirrhose, SIADH und andere) 30 Tage mit Tolvaptan (n = 216) oder Placebo (n = 208) mit einer Anfangsdosis von 15 mg/Tag behandelt. Die Dosis konnte in Abhängigkeit vom Ansprechen unter Verwendung eines 3-Tage-Titrationsschemas auf 30 mg/Tag und 60 mg/Tag erhöht werden. Die mittlere Serumnatriumkonzentration bei Aufnahme in die Studie betrug 129 mÄq/l (Bereich 114 bis 136).
• -Nach 3tägiger Behandlung ergab die gepoolte Auswertung der beiden Studien, dass sich bei fünfmal so vielen Tolvaptan-Patienten die Serumnatriumkonzentrationen normalisiert hatten, verglichen mit Placebo-Patienten (49 % vs. 11 %). Diese Wirkung setzte sich bis Tag 30 fort, an dem mehr Tolvaptan-Patienten als Placebo-Patienten noch immer normale Konzentrationen aufwiesen (60 % vs. 27 %). Diese Reaktionen zeigten sich bei den Patienten unabhängig von der Grunderkrankung. Die Ergebnisse des selbst erhobenen Gesundheitszustandes mittels „SF-12 Health Survey“ in der Domäne mentale Gesundheit, zeigten statistisch signifikante und klinisch relevante Verbesserungen für Tolvaptan im Vergleich zu Placebo.
• -In einer randomisierten (1:1:1), doppelblinden Pilotstudie mit 30 Patienten mit Hyponatriämie als sekundäre Folge des SIADH wurde die Pharmakodynamik von Tolvaptan nach Einzeldosen von 3,75, 7,5 und 15 mg untersucht. Die Ergebnisse waren äußerst variabel, wobei es zu großen Überlappungen zwischen den Dosisgruppen kam. Die Änderungen wiesen keine signifikante Korrelation mit der Tolvaptan-Exposition auf. Die mittleren maximalen Änderungen des Serumnatriumspiegels waren nach der Dosis von 15 mg (7,9 mmol/l) am höchsten, mediane maximale Änderungen waren jedoch bei der Dosis von 7,5 mg (6,0 mmol/l) am höchsten. Die jeweiligen maximalen Anstiege des Serumnatriumspiegels korrelierten negativ mit dem Flüssigkeitsgleichgewicht. Mittlere Änderungen im Flüssigkeitsgleichgewicht zeigten eine dosisabhängige Senkung. Im Vergleich zum Ausgangswert waren die mittleren Änderungen des Sammelurinvolumens und der Urinausscheidungsraten unter der 15-mg-Dosis 2-mal höher als unter den 7,5- und 3,75-mg-Dosen, welche beide zu einem ähnlichen Ansprechen führten.
• +Nach 3tägiger Behandlung ergab die gepoolte Auswertung der beiden Studien, dass sich bei fünfmal so vielen Tolvaptan-Patienten die Serumnatriumkonzentrationen normalisiert hatten, verglichen mit Placebo-Patienten (49% vs. 11%). Diese Wirkung setzte sich bis Tag 30 fort, an dem mehr Tolvaptan-Patienten als Placebo-Patienten noch immer normale Konzentrationen aufwiesen (60% vs. 27%). Diese Reaktionen zeigten sich bei den Patienten unabhängig von der Grunderkrankung. Die Ergebnisse des selbst erhobenen Gesundheitszustandes mittels „SF-12 Health Survey“ in der Domäne mentale Gesundheit, zeigten statistisch signifikante und klinisch relevante Verbesserungen für Tolvaptan im Vergleich zu Placebo.
• +In einer randomisierten (1:1:1), doppelblinden Pilotstudie mit 30 Patienten mit Hyponatriämie als sekundäre Folge des SIADH wurde die Pharmakodynamik von Tolvaptan nach Einzeldosen von 3,75 mg, 7,5 mg und 15 mg untersucht. Die Ergebnisse waren äußerst variabel, wobei es zu großen Überlappungen zwischen den Dosisgruppen kam. Die Änderungen wiesen keine signifikante Korrelation mit der Tolvaptan-Exposition auf. Die mittleren maximalen Änderungen des Serumnatriumspiegels waren nach der Dosis von 15 mg (7,9 mmol/l) am höchsten, mediane maximale Änderungen waren jedoch bei der Dosis von 7,5 mg (6,0 mmol/l) am höchsten. Die jeweiligen maximalen Anstiege des Serumnatriumspiegels korrelierten negativ mit dem Flüssigkeitsgleichgewicht. Mittlere Änderungen im Flüssigkeitsgleichgewicht zeigten eine dosisabhängige Senkung. Im Vergleich zum Ausgangswert waren die mittleren Änderungen des Sammelurinvolumens und der Urinausscheidungsraten unter der 15 mg-Dosis 2 × höher als unter den 7,5mg und 3,75-mg-Dosen, welche beide zu einem ähnlichen Ansprechen führten.
• -Nach oraler Verabreichung wird Tolvaptan schnell absorbiert, wobei die maximalen Plasmakonzentrationen ca. 2 Stunden nach Verabreichung erreicht werden. Die absolute Bioverfügbarkeit von Tolvaptan beträgt ca. 56 %.
• +Nach oraler Verabreichung wird Tolvaptan schnell absorbiert, wobei die maximalen Plasmakonzentrationen ca. 2 Stunden nach Verabreichung erreicht werden. Die absolute Bioverfügbarkeit von Tolvaptan beträgt ca. 56%.
• -Tolvaptan bindet reversibel (> 98 %) an Plasmaproteine.
• +Tolvaptan bindet reversibel (> 98%) an Plasmaproteine.
• -Tolvaptan wird hauptsächlich über das Cytochrom-P450-Isoenzym CYP3A4 abgebaut. Im Plasma, Urin und Stuhl wurden 14 Metaboliten identifiziert. Der Abbau der meisten Tolvaptan-Metaboliten erfolgte ebenfalls über CYP3A4/5. Darüber hinaus existieren noch weitere, nicht identifizierte Metaboliten in geringeren Mengen. In einer Massenbilanz-Untersuchung wurde Oxobuttersäure als Hauptmetabolit im Plasma identifiziert, wo sie für 52,5 % der gesamten Radioaktivität verantwortlich war, während lediglich 2,8 % der gesamten Radioaktivität im Plasma auf Tolvaptan zurückzuführen waren. Alle anderen Metaboliten liegen im Plasma in geringeren Konzentrationen als Tolvaptan vor. Alle identifizierten Metaboliten üben im Vergleich zu Tolvaptan keine oder nur eine geringe antagonistische Aktivität auf humane V2-Rezeptoren aus.
• +Tolvaptan wird hauptsächlich über das Cytochrom-P450-Isoenzym CYP3A4 abgebaut. Im Plasma, Urin und Stuhl wurden 14 Metaboliten identifiziert. Der Abbau der meisten Tolvaptan-Metaboliten erfolgte ebenfalls über CYP3A4/5. Darüber hinaus existieren noch weitere, nicht identifizierte Metaboliten in geringeren Mengen. In einer Massenbilanz-Untersuchung wurde Oxobuttersäure als Hauptmetabolit im Plasma identifiziert, wo sie für 52,5% der gesamten Radioaktivität verantwortlich war, während lediglich 2,8% der gesamten Radioaktivität im Plasma auf Tolvaptan zurückzuführen waren. Alle anderen Metaboliten liegen im Plasma in geringeren Konzentrationen als Tolvaptan vor. Alle identifizierten Metaboliten üben im Vergleich zu Tolvaptan keine oder nur eine geringe antagonistische Aktivität auf humane V2-Rezeptoren aus.
• -In einer Massenbilanz-Untersuchung mit radioaktiv markiertem Tolvaptan wurden 40 % der radioaktiven Dosis im Urin wiedergefunden. Weniger als 1 % der Dosis wurde als unveränderter Wirkstoff und der Rest als Metaboliten mit dem Urin ausgeschieden. 59 % der radioaktiven Dosis wurden im Stuhl wiedergefunden. 19 % der Dosis wurden in Form des unveränderten Wirkstoffs, 9 % als Hauptmetabolit Oxobuttersäure und der Rest in Form anderer Metaboliten mit dem Stuhl ausgeschieden.
• +In einer Massenbilanz-Untersuchung mit radioaktiv markiertem Tolvaptan wurden 40% der radioaktiven Dosis im Urin wiedergefunden. Weniger als 1% der Dosis wurde als unveränderter Wirkstoff und der Rest als Metaboliten mit dem Urin ausgeschieden. 59% der radioaktiven Dosis wurden im Stuhl wiedergefunden. 19% der Dosis wurden in Form des unveränderten Wirkstoffs, 9% als Hauptmetabolit Oxobuttersäure und der Rest in Form anderer Metaboliten mit dem Stuhl ausgeschieden.
• -Tolvaptan weist für Dosen von 7.5 bis 60 mg eine lineare Pharmakokinetik auf.
• +Tolvaptan weist für Dosen von 7,5 mg bis 60 mg eine lineare Pharmakokinetik auf.
• -Die Wirkung einer leichten oder mässigen Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klassen A und B) auf die Pharmakokinetik von Tolvaptan wurde an 87 Patienten mit Lebererkrankungen verschiedenen Ursprungs untersucht. Für Dosen im Bereich von 5 bis 60 mg wurden keine klinisch signifikanten Veränderungen der Clearance beobachtet. Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse C) liegen nur in sehr begrenztem Umfang Daten vor.
• -In einer Analyse zur Populationspharmakokinetik bei Patienten mit Leberödem waren die AUC-Werte von Tolvaptan bei Patienten mit schwerer (Child-Pugh-Klasse C) und leichter oder mässiger (Child-Pugh-Klassen A und B) Leberinsuffizienz 3,1- bzw. 2,3mal so hoch wie bei gesunden Personen.
• +Die Wirkung einer leichten oder mässigen Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klassen A und B) auf die Pharmakokinetik von Tolvaptan wurde an 87 Patienten mit Lebererkrankungen verschiedenen Ursprungs untersucht. Für Dosen im Bereich von 5 mg bis 60 mg wurden keine klinisch signifikanten Veränderungen der Clearance beobachtet. Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse C) liegen nur in sehr begrenztem Umfang Daten vor.
• +In einer Analyse zur Populationspharmakokinetik bei Patienten mit Leberödem waren die AUC-Werte von Tolvaptan bei Patienten mit schwerer (Child-Pugh-Klasse C) und leichter oder mässiger (Child-Pugh-Klassen A und B) Leberinsuffizienz 3,1 × bzw. 2,3 × so hoch wie bei gesunden Personen.
• +Studien an Ratten haben gezeigt, dass Tolvaptan in die Muttermilch übergeht.
• +
• -Bei trächtigen Ratten wurde nach oraler Gabe von Tolvaptan in Dosen von 10, 100 und 1000 mg/kg/Tag während der Organogenese bei 100 und 1000 mg/kg/Tag (das 3,8- bzw. 15 fache der Exposition beim Menschen bei einer Dosis von 60 mg auf AUC-Basis) eine Reduktion der Gewichtszunahme und der Nahrungsaufnahme der Muttertiere beobachtet. Darüber hinaus wurden bei 1000 mg/kg/Tag ein vermindertes Gewicht und eine verzögerte Ossifikation der Feten festgestellt. In einer prä- und postnatalen Studie an Ratten hatte Tolvaptan bei Dosen bis zu 1000 mg/kg/Tag keine Auswirkungen auf körperliche Entwicklung, Reflexfunktion, Lernvermögen oder Reproduktionsleistung, jedoch waren die Körpergewichte der Jungtiere bei der hohen Dosis von 1000 mg/kg/Tag (das 15 fache der Exposition beim Menschen bei einer Dosis von 60 mg) verringert.
• -Die orale Gabe von Tolvaptan in Dosen von 100, 300 und 1000 mg/kg/Tag an trächtige Kaninchen während der Organogenese war bei allen Dosen mit einer Reduktion der Gewichtszunahme und der Nahrungsaufnahme der Muttertiere sowie bei mittleren und hohen Dosen (das 1,2- bzw. 2,2 fache der Exposition bei einer Dosis von 60 mg) mit Aborten verbunden. Bei 1000 mg/kg/Tag (das 2,2 fache der Exposition bei einer Dosis von 60 mg) wurden erhöhte Häufigkeiten von embryofetaler Mortalität und Teratogenität (fetaler Mikrophthalmie, offenen Augenlidern, Gaumenspalten, Brachymelie und Fehlbildungen des Skeletts) beobachtet.
• -In einer Fertilitätsstudie, in der männliche und weibliche Ratten Tolvaptan oral in Dosen von 100, 300 oder 1000 mg/kg/Tag erhielten, wurden bei Weibchen, die 300 bzw. 1000 mg/kg/Tag (das 8,4- bzw. 15- fache der Exposition beim Menschen bei einer Dosis von 60 mg) erhielten, veränderte Brunstzyklen aufgrund eines verlängerten Diöstrus beobachtet. Tolvaptan hatte keine Auswirkungen auf Kopulations- oder Fertilitätsindizes. Ausserdem traten keine Auswirkungen auf die Häufigkeit von Früh- oder Spätresorptionen, toten Feten, Prä- oder Postimplantationsverlusten, externen Auffälligkeiten oder das fetale Körpergewicht auf.
• +Bei trächtigen Ratten wurde nach oraler Gabe von Tolvaptan in Dosen von 10 mg/kg/Tag, 100 mg/kg/Tag und 1’000 mg/kg/Tag während der Organogenese bei 100 mg/kg/Tag und 1’000 mg/kg/Tag (das 3,8- bzw. 15fache der Exposition beim Menschen bei einer Dosis von 60 mg auf AUC-Basis) eine Reduktion der Gewichtszunahme und der Nahrungsaufnahme der Muttertiere beobachtet. Darüber hinaus wurden bei 1’000 mg/kg/Tag ein vermindertes Gewicht und eine verzögerte Ossifikation der Feten festgestellt. In einer prä- und postnatalen Studie an Ratten hatte Tolvaptan bei Dosen bis zu 1’000 mg/kg/Tag keine Auswirkungen auf körperliche Entwicklung, Reflexfunktion, Lernvermögen oder Reproduktionsleistung, jedoch waren die Körpergewichte der Jungtiere bei der hohen Dosis von 1’000 mg/kg/Tag (das 15fache der Exposition beim Menschen bei einer Dosis von 60 mg) verringert.
• +Die orale Gabe von Tolvaptan in Dosen von 100 mg/kg/Tag, 300 mg/kg/Tag und 1’000 mg/kg/Tag an trächtige Kaninchen während der Organogenese war bei allen Dosen mit einer Reduktion der Gewichtszunahme und der Nahrungsaufnahme der Muttertiere sowie bei mittleren und hohen Dosen (das 1,2- bzw. 2,2fache der Exposition bei einer Dosis von 60 mg) mit Aborten verbunden. Bei 1’000 mg/kg/Tag (das 2,2fache der Exposition bei einer Dosis von 60 mg) wurden erhöhte Häufigkeiten von embryofetaler Mortalität und Teratogenität (fetaler Mikrophthalmie, offenen Augenlidern, Gaumenspalten, Brachymelie und Fehlbildungen des Skeletts) beobachtet.
• +In einer Fertilitätsstudie, in der männliche und weibliche Ratten Tolvaptan oral in Dosen von 100 mg/kg/Tag, 300 mg/kg/Tag oder 1’000 mg/kg/Tag erhielten, wurden bei Weibchen, die 300 mg/kg/Tag bzw. 1’000 mg/kg/Tag (das 8,4- bzw. 15fache der Exposition beim Menschen bei einer Dosis von 60 mg) erhielten, veränderte Brunstzyklen aufgrund eines verlängerten Diöstrus beobachtet. Tolvaptan hatte keine Auswirkungen auf Kopulations- oder Fertilitätsindizes. Ausserdem traten keine Auswirkungen auf die Häufigkeit von Früh- oder Spätresorptionen, toten Feten, Prä- oder Postimplantationsverlusten, externen Auffälligkeiten oder das fetale Körpergewicht auf.
• -In einer 9 wöchigen Studie zur juvenilen Toxizität mit 4 Tage alten Ratten wurden bei 100 mg/kg (das 1- bis 3,9 fache der Exposition bei erwachsenen Menschen bei einer Dosis von 60 mg) geringere Körpergewichte und Nahrungsaufnahme sowie verlängerte Prothrombinzeiten und Einblutungen in die Lunge festgestellt. Es konnten keine neuen toxikologischen Befunde, die nicht schon vom adulten Tier bekannt sind, in juvenilen Ratten beobachtet werden.
• +In einer 9wöchigen Studie zur juvenilen Toxizität mit 4 Tage alten Ratten wurden bei 100 mg/kg (das 1- bis 3,9fache der Exposition bei erwachsenen Menschen bei einer Dosis von 60 mg) geringere Körpergewichte und Nahrungsaufnahme sowie verlängerte Prothrombinzeiten und Einblutungen in die Lunge festgestellt. Es konnten keine neuen toxikologischen Befunde, die nicht schon vom adulten Tier bekannt sind, in juvenilen Ratten beobachtet werden.
• -Samsca 7.5 mg 10 x 1 Tablette (B)
• -Samsca 15 mg: 10 x 1 Tablette (B)
• -Samsca 30 mg: 10 x 1 Tablette (B)
• +Samsca 7,5 mg 10 Tabletten(B)
• +Samsca 15 mg: 10 Tabletten (B)
• +Samsca 30 mg: 10 Tabletten (B)
• -November 2019
• +Dezember 2021