• -Wirkstoff: Romosozumab (aus gentechnisch verändertem CHO (chinese hamster ovary)-Zellen hergestellt).
• -Hilfsstoffe: Kalziumacetat, Natriumhydroxid, Saccharose, Polysorbat 20, Wasser für Injektionszwecke q.s. ad solutionem pro 1.17 ml.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Jede Fertigspritze bzw. jeder Fertigpen enthält 105 mg Romosozumab in 1.17 mL Lösung (90 mg/mL).
• -Sterile, konservierungsmittelfreie, klare bis opaleszente, farblose bis hellgelbe Lösung, pH 5.2.
• +Wirkstoffe
• +Romosozumab (aus gentechnisch verändertem CHO (chinese hamster ovary)-Zellen hergestellt).
• +Hilfsstoffe
• +Kalziumacetat, Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung), Saccharose, Polysorbat 20, Wasser für Injektionszwecke q.s. ad solutionem pro 1.17 ml.
• +
• +Aufgrund einer zum Zeitpunkt der Begutachtung des Gesuches unvollständigen klinischen Datenlage, wird diese Indikation befristet zugelassen (Art. 9a Heilmittelgesetz). Die befristete Zulassung ist zwingend an die zeitgerechte Erfüllung von Auflagen gebunden. Nach deren Erfüllung kann die befristete Zulassung in eine ordentliche Zulassung überführt werden.
• -Dosierung
• +Übliche Dosierung
• -Versäumte Dosis
• -Wird eine Dosis von Romosozumab versäumt, ist die Verabreichung so rasch wie durchführbar nachzuholen. Danach kann die Verabreichung von Romosozumab wieder monatlich ab dem Datum der letzten Dosis geplant werden.
• +Spezielle Dosierungsanweisungen
• +Patientinnen mit Leberfunktionsstörungen
• +Es wurden keine klinischen Studien zur Beurteilung des Einflusses von Leberfunktionsstörungen durchgeführt (siehe Pharmakokinetik).
• +Patientinnen mit Nierenfunktionsstörungen
• +Bei Patientinnen mit Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Pharmakokinetik).
• +Es gibt nur sehr begrenzte klinische Daten zur Anwendung von Romosozumab bei Patientinnen mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR<30 mL/min/1.73 m2) bzw. Patientinnen unter Dialyse. Bei Anwendung von Romosozumab bei diesen Patientinnen muss eine besonders sorgfältige Nutzen-Risiko Abwägung vorgenommen (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen) und der Kalzium-Spiegel sollte überwacht werden (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• +Ältere Patientinnen (im Alter von ≥65 Jahren)
• +Bei älteren Patientinnen ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Pharmakokinetik). Insgesamt wurden bei der Sicherheit und Wirksamkeit keine Unterschiede zwischen jüngeren und älteren Patientinnen beobachtet.
• +Kinder und Jugendliche
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Romosozumab bei pädiatrischen Patientinnen (< 18 Jahre) sind noch nicht belegt. Es sind keine Daten verfügbar.
• +Verspätete Dosisgabe
• +Wird eine Dosis von Romosozumab versäumt, ist die Verabreichung so rasch wie möglich nachzuholen. Danach kann die weitere Verabreichung von Romosozumab wieder monatlich, ab dem Datum der letzten Dosis, geplant werden.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen:
• -Patientinnen mit eingeschränkter Nierenfunktion
• -Bei Patientinnen mit Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Pharmakokinetik).
• -Es gibt nur sehr begrenzte klinische Daten zur Anwendung von Romosozumab bei Patientinnen mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR<30 mL/min/1.73 m2) bzw. Patientinnen unter Dialyse. Bei Anwendung von Romosozumab bei diesen Patientinnen muss eine besonders sorgfältige Nutzen-Risiko Abwägung vorgenommen (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen) und der Kalzium-Spiegel sollteüberwacht werden (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• -Patientinnen mit eingeschränkter Leberfunktion
• -Es wurden keine klinischen Studien zur Beurteilung des Einflusses von Leberfunktionsstörungen durchgeführt (siehe Pharmakokinetik).
• -Ältere Patientinnen (im Alter von ≥65 Jahren)
• -Bei älteren Patientinnen ist keine Dosisanpassung erforderlich(siehe Pharmakokinetik). Insgesamt wurden bei der Sicherheit und Wirksamkeit keine Unterschiede zwischen jüngeren und älteren Patientinnen beobachtet.
• -Pädiatrische Patientinnen
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Romosozumab bei pädiatrischen Patientinnen (<18 Jahre) sind noch nicht belegt. Es sind keine Daten verfügbar.
• -Bei mit EVENITY behandelten Patientinnen wurden keine Studien zur Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit oder das Bedienen schwerer Maschinen durchgeführt.
• +Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.
• -Zur Klassifizierung der unerwünschten Wirkungen wurde die folgende Konvention verwendet: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000) und sehr selten (<1/10'000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe und Systemorganklasse sind die unerwünschten Reaktionen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
• -Infektionen
• -Sehr häufig: Nasopharyngitis (13.6%).
• +Liste der unerwünschten Wirkungen
• +Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet:
• +«sehr häufig» (≥1/10)
• +«häufig» (≥1/100, <1/10),
• +«gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100)
• +«selten» (≥1/10'000, <1/1'000)
• +«sehr selten» (<1/10'000)
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• +Sehr häufig: Nasopharyngitis (13.6%)
• -Häufig: Überempfindlichkeita, Hautausschlag, Dermatitis.
• -Gelegentlich: Urtikaria.
• -Selten: Angioödem, Erythema multiforme.
• +Häufig: Überempfindlichkeita, Hautausschlag, Dermatitis
• +Gelegentlich: Urtikaria
• +Selten: Angioödem, Erythema multiforme
• -Gelegentlich: Hypokalzämieb.
• +Gelegentlich: Hypokalzämieb
• -Häufig: Kopfschmerzen.
• -Gelegentlich: Schlaganfalld.
• +Häufig: Kopfschmerzen
• +Gelegentlich: Schlaganfalld
• -Häufig: Husten.
• +Häufig: Husten
• +Augenerkrankungen
• +Gelegentlich: Katarakt
• -Gelegentlich: Myokardinfarktd.
• +Gelegentlich: Myokardinfarktd
• -Sehr häufig: Arthralgie (12.4%).
• -Häufig: Nackenschmerzen, Muskelspasmen.
• +Sehr häufig: Arthralgie (12.4%)
• +Häufig: Nackenschmerzen, Muskelspasmen
• -Häufig: peripheres Ödem, Reaktionen an der Injektionsstellec.
• +Häufig: peripheres Ödem, Reaktionen an der Injektionsstellec
• -Die oben beschriebenen unerwünschten Wirkungen von Romosozumab traten mit einer Inzidenz von ≥2% in der gesamten Romosozumab-Gruppe auf und waren bei der Population mit 12-monatiger Placebo-Kontrolle in der Romosozumab-Gruppe häufiger als in der Placebo-Gruppe. Ausserdem werden nach Durchsicht aller klinischen Daten folgende Ereignisse als unerwünschte Wirkungen angesehen: Reaktionen an der Injektionsstelle, Überempfindlichkeit, Hypokalzämie.
• +Die oben beschriebenen unerwünschten Wirkungen von Romosozumab traten mit einer Inzidenz von ≥2 % in der gesamten Romosozumab-Gruppe auf und waren bei der Population mit 12-monatiger Placebo-Kontrolle in der Romosozumab-Gruppe häufiger als in der Placebo-Gruppe. Ausserdem werden nach Durchsicht aller klinischen Daten folgende Ereignisse als unerwünschte Wirkungen angesehen: Reaktionen an der Injektionsstelle, Überempfindlichkeit, Hypokalzämie.
• +Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
• +
• -Wie bei allen therapeutischen Proteinen ist Immunogenität möglich. Die Immunogenität von Romosozumab wurde anhand eines Screening-Immunoassays zum Nachweis bindender Anti-Romosozumab-Antikörper beurteilt. Bei Patientinnen, die im Screening-Immunoassay positiv reagierten, wurde ein kompetitiver Bindungstest zum Nachweis neutralisierender Antikörper durchgeführt.
• -Bei postmenopausalen Frauen, denen Romosozumab monatlich verabreicht wurde, lag die Inzidenz von Anti-Romosozumab-Antikörpern bei 18.6% (1162 von 6244) für bindende Antikörper und bei 0.9% (58 von 6244) für neutralisierende Antikörper. Das Vorliegen von Anti-Romosozumab-Antikörpern hatte keinen Einfluss auf die Wirksamkeit und Sicherheit von Romosozumab.
• +Wie bei allen therapeutischen Proteinen ist Immunogenität möglich. Die Immunogenität von Romosozumab wurde anhand eines Screening-Immunoassays zum Nachweis bindender Anti-Romosozumab-Antikörper beurteilt. Bei Patientinnen, die im Screening-Immunoassay positiv reagierten, wurde ein kompetitiver Bindungstest zum Nachweis neutralisierender Antikörper durchgeführt. Bei postmenopausalen Frauen, denen Romosozumab monatlich verabreicht wurde, lag die Inzidenz von Anti-Romosozumab-Antikörpern bei 18.6 % (1162 von 6244) für bindende Antikörper und bei 0.9 % (58 von 6244) für neutralisierende Antikörper. Das Vorliegen von Anti-Romosozumab-Antikörpern hatte keinen Einfluss auf die Wirksamkeit und Sicherheit von Romosozumab.
• -In der aktiv kontrollierten Studie mit Romosozumab zur Behandlung von Osteoporose bei postmenopausalen Frauen hatten während des 12-monatigen doppelblinden Behandlungsphase mit Romosozumab 16 Frauen (0.8%) im Romosozumab-Arm einen Myokardinfarkt gegenüber 5 Frauen (0.2%) im Alendronat-Arm. Ausserdem hatten 13 Frauen (0.6%) im Romosozumab-Arm einen Schlaganfall gegenüber 7 Frauen (0.3%) im Alendronat-Arm.
• -In der placebokontrollierten Studie mit Romosozumab zur Behandlung von Osteoporose bei postmenopausalen Frauen (einschliesslich Frauen mit schwerer und weniger schwerer Osteoporose) gab es während der 12-monatigen doppelblinden Behandlungsphase mit Romosozumab keinen Unterschied zwischen als bestätigt beurteilten Myokardinfarkten und Schlaganfällen; 9 Frauen (0.3%) im Romosozumab-Arm einen Myokardinfarkt gegenüber 8 Frauen (0.2%) im Placebo-Arm. Ausserdem hatten 8 Frauen (0.2%) im Romosozumab-Arm einen Schlaganfall gegenüber 10 Frauen (0.3%) im Placebo-Arm.
• +In der aktiv kontrollierten Studie mit Romosozumab zur Behandlung von Osteoporose bei postmenopausalen Frauen hatten während der 12-monatigen doppelblinden Behandlungsphase mit Romosozumab 16 Frauen (0.8 %) im Romosozumab-Arm einen Myokardinfarkt gegenüber 5 Frauen (0.2 %) im Alendronat-Arm. Ausserdem hatten 13 Frauen (0.6 %) im Romosozumab-Arm einen Schlaganfall gegenüber 7 Frauen (0.3 %) im Alendronat-Arm.
• +In der placebokontrollierten Studie mit Romosozumab zur Behandlung von Osteoporose bei postmenopausalen Frauen (einschliesslich Frauen mit schwerer und weniger schwerer Osteoporose) gab es während der 12-monatigen doppelblinden Behandlungsphase mit Romosozumab keinen Unterschied zwischen bestätigten Myokardinfarkten und Schlaganfällen; 9 Frauen (0.3 %) hatten im Romosozumab-Arm einen Myokardinfarkt gegenüber 8 Frauen (0.2 %) im Placebo-Arm. Ausserdem hatten 8 Frauen (0.2 %) im Romosozumab-Arm einen Schlaganfall gegenüber 10 Frauen (0.3 %) im Placebo-Arm.
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• +
• -ATC-Code: M05BX06
• +ATC-Code
• +M05BX06
• -Romosozumab führt zu einer vermehrten Knochenbildung und verminderten Knochenresorption. Bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose erhöhte Romosozumab den Knochenbildungsmarker Prokollagen Typ 1 N-terminales Propeptid (P1NP) in der Frühphase der Behandlung, wobei die grösste Zunahme von rund 145% gegenüber Placebo 2 Wochen nach Therapiebeginn auftrat; anschliessend kehrten die Werte nach 9 Monaten auf Placeboniveau zurück und fielen nach 12 Monaten auf rund 15% unter Placeboniveau ab. Romosozumab verminderte den Knochenresorptionsmarker Kollagen Typ 1 C-terminales Telopeptid (CTX), wobei die maximale Reduktion von etwa 55% gegenüber Placebo 2 Wochen nach Therapiebeginn auftrat. Die CTX-Spiegel blieben unter Placeboniveau und lagen nach 12 Monaten etwa 25% unter Placebo.
• +Romosozumab führt zu einer vermehrten Knochenbildung und verminderten Knochenresorption. Bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose erhöhte Romosozumab den Knochenbildungsmarker Prokollagen Typ 1 N-terminales Propeptid (P1NP) in der Frühphase der Behandlung, wobei die grösste Zunahme von rund 145 % gegenüber Placebo 2 Wochen nach Therapiebeginn auftrat; anschliessend kehrten die Werte nach 9 Monaten auf Placeboniveau zurück und fielen nach 12 Monaten auf rund 15 % unter Placeboniveau ab. Romosozumab verminderte den Knochenresorptionsmarker Kollagen Typ 1 C-terminales Telopeptid (CTX), wobei die maximale Reduktion von etwa 55 % gegenüber Placebo 2 Wochen nach Therapiebeginn auftrat. Die CTX-Spiegel blieben unter Placeboniveau und lagen nach 12 Monaten etwa 25 % unter Placebo.
• -Zu Studienbeginn betrugen die mittleren BMD-T-Werte an Lendenwirbelsäule, Gesamthüfte und Femurhals -2.6, -2.80 bzw. -2.90; bei 96.1% der Frauen lag bei Studienbeginn eine vertebrale Fraktur vor, bei 99% war zuvor eine osteoporotische Fraktur aufgetreten. Die Frauen wurden randomisiert (1:1) und einer verblindeten 12-monatigen Behandlung entweder mit monatlichen subkutanen Injektionen von EVENITY oder wöchentlich oral verabreichtem Alendronat zugeordnet. Nach der 12-monatigen doppelblinden Studienphase erhielten die Frauen in beiden Armen Alendronat ohne die Verblindung der anfänglichen Behandlung aufzuheben. Die primäre Analyse erfolgte nachdem die Studienvisite in Monat 24 bei allen Frauen abgeschlossen war; klinische Frakturen wurden bei mindestens 330 Frauen bestätigt und traten nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 33 Studienmonaten auf. Die Frauen erhielten täglich eine Kalzium- und Vitamin-D-Supplementation.
• +Zu Studienbeginn betrugen die mittleren BMD-T-Werte an Lendenwirbelsäule, Gesamthüfte und Femurhals -2.6, -2.80 bzw. -2.90; bei 96.1 % der Frauen lag bei Studienbeginn eine vertebrale Fraktur vor, bei 99 % war zuvor eine osteoporotische Fraktur aufgetreten. Die Frauen wurden randomisiert (1:1) und einer verblindeten 12-monatigen Behandlung entweder mit monatlichen subkutanen Injektionen von EVENITY oder wöchentlich oral verabreichtem Alendronat zugeordnet. Nach der 12-monatigen doppelblinden Studienphase erhielten die Frauen in beiden Armen Alendronat ohne die Verblindung der anfänglichen Behandlung aufzuheben. Die primäre Analyse erfolgte nachdem die Studienvisite in Monat 24 bei allen Frauen abgeschlossen war; klinische Frakturen wurden bei mindestens 330 Frauen bestätigt und traten nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 33 Studienmonaten auf. Die Frauen erhielten täglich eine Kalzium- und Vitamin-D-Supplementation.
• - Anteil der Frauen mit Fraktur Absolute Risikoreduktion (%) (95%-KI) Relative Risikoreduktion (%) (95%-KI) Nomineller p-Wert Adjustierter p-Werta
• -Alendronat/ Alendronat (%) Romosozumab/ Alendronat (%)
• + Anteil der Frauen mit Fraktur Absolute Risikoreduktion (%) (95%-KI) Relative Risikoreduktion (%) (95%-KI) Nomineller p-Wert Adjustierter p-Werta
• +Alendronat/ Alendronat (%) Romosozumab/ Alendronat (%)
• -Bis Monat 12 b 85/1703 (5.0) 55/1696 (3.2) 1.84 (0.51; 3.17) 36 (11; 54) 0.008 NAc
• -Bis Monat 24b 147/1834 (8.0) 74/1825 (4.1) 4.03 (2.50; 5.57) 50 (34; 62) <0.001 <0.001
• +Bis Monat 12b 85/1703 (5.0) 55/1696 (3.2) 1.84 (0.51; 3.17) 36 (11; 54) 0.008 NAc
• +Bis Monat 24b 147/1834 (8.0) 74/1825 (4.1) 4.03 (2.50; 5.57) 50 (34; 62) < 0.001 < 0.001
• -Primäre Analyse Mediane Nachbeobachtung ca. 33 Monate 266/2047 (13.0) 198/2046 (9.7) NAe 27 (12; 39) <0.001 <0.001
• +Primäre Analyse Mediane Nachbeobachtung ca. 33 Monate 266/2047 (13.0) 198/2046 (9.7) NAe 27 (12; 39) < 0.001 < 0.001
• -Grosse osteoporotischef 209/2047 (10.2) 146/2046 (7.1) 32 (16; 45) <0.001 NAe
• +Grosse osteoporotischef 209/2047 (10.2) 146/2046 (7.1) 32 (16; 45) < 0.001 NAe
• -Ausserdem reduzierte EVENITY im Vergleich zu Alendronat die Inzidenz an grossen nicht-vertebralen (major nonvertebral) Frakturen bereits nach 12 Monaten.
• +Ausserdem reduzierte EVENITY im Vergleich zu Alendronat die Inzidenz an grossen, nicht-vertebralen (major nonvertebral) Frakturen bereits nach 12 Monaten.
• -Nach 12 Monaten Behandlung erhöhte Romosozumab bei 98% der postmenopausalen Frauen die BMD an der Lendenwirbelsäule gegenüber den Ausgangswerten. 91% der mit Romosozumab behandelten Frauen erreichten innerhalb von 12 Monaten einen mindestens 5%igen Anstieg der BMD an der Lendenwirbelsäule gegenüber den Ausgangswerten und 68% erzielten einen Anstieg um mindestens 10%.
• +Nach 12 Monaten Behandlung erhöhte Romosozumab bei 98 % der postmenopausalen Frauen die BMD an der Lendenwirbelsäule gegenüber den Ausgangswerten. 91 % der mit Romosozumab behandelten Frauen erreichten innerhalb von 12 Monaten einen mindestens 5%igen Anstieg der BMD an der Lendenwirbelsäule gegenüber den Ausgangswerten und 68 % erzielten einen Anstieg um mindestens 10 %.
• -b p-Wert <0.001 basierend auf einem ANCOVA-Modell
• +b p-Wert < 0.001 basierend auf einem ANCOVA-Modell
• -Der in den ersten 12 Monaten erzielte signifikante Unterschied an Knochenmineraldichte wurde nach Umstellung auf/Weiterbehandlung mit Alendronat bis Monat 36 aufrechterhalten. Bei Monat 6 wurden Behandlungsunterschiede an der Lendenwirbelsäule, der gesamten Hüfte und am Oberschenkelhals beobachtet.
• +Der in den ersten 12 Monaten erzielte signifikante Unterschied an Knochenmineraldichte wurde nach Umstellung auf oder Weiterbehandlung mit Alendronat bis Monat 36 aufrechterhalten. Bei Monat 6 wurden Behandlungsunterschiede an der Lendenwirbelsäule, der gesamten Hüfte und am Oberschenkelhals beobachtet.
• -Aufgenommene Frauen hatten zu Studienbeginn einen T-Wert der Knochenmineraldichte (BMD) an Gesamthüfte oder Femurhals von ≤ -2.50 bis > -3.5. Zu Studienbeginn betrugen die mittleren BMD-T-Werte an Lendenwirbelsäule, Gesamthüfte und Femurhals -2.2, -2.47 bzw. -2.75 und bei 18.3% der Frauen lag bei Studienbeginn eine vertebrale Fraktur vor. Die Frauen wurden randomisiert einer verblindeten 12-monatigen Behandlung mit subkutanen Injektionen von Romosozumab oder Placebo einmal monatlich zugeordnet. Nach der 12-monatigen doppelblinden Studienphase traten die Frauen in eine offene Studie über, in der 60 mg Denosumab subkutan alle 6 Monate über die Dauer von 12 Monaten verabreicht wurde, während die Verblindung der anfänglichen Behandlung aufrecht blieb. Letztere Phase wurde um eine zusätzlich 12-monatige offene Denosumabstudie erweitert (Gesamtstudiendauer 36 Monate). Die Frauen erhielten täglich eine Kalzium- und Vitamin-D-Supplementation.
• -Die ko-primären Wirksamkeits-Endpunkte waren die Inzidenz neuer vertebraler Frakturen bis Monat 12 und bis Monat 24.
• +Aufgenommene Frauen hatten zu Studienbeginn einen T-Wert der Knochenmineraldichte (BMD) an Gesamthüfte oder Femurhals von ≤ -2.50 bis > -3.5. Zu Studienbeginn betrugen die mittleren BMD-T-Werte an Lendenwirbelsäule, Gesamthüfte und Femurhals -2.2, -2.47 bzw. -2.75 und bei 18.3 % der Frauen lag bei Studienbeginn eine vertebrale Fraktur vor. Die Frauen wurden randomisiert einer verblindeten 12-monatigen Behandlung mit subkutanen Injektionen von Romosozumab oder Placebo einmal monatlich zugeordnet. Nach der 12-monatigen doppelblinden Studienphase traten die Frauen in eine offene Studie über, in der 60 mg Denosumab subkutan alle 6 Monate über die Dauer von 12 Monaten verabreicht wurde, während die Verblindung der anfänglichen Behandlung aufrecht blieb. Letztere Phase wurde um eine zusätzlich 12-monatige offene Denosumabstudie erweitert (Gesamtstudiendauer 36 Monate). Die Frauen erhielten täglich eine Kalzium- und Vitamin-D-Supplementation.
• +Die co-primären Wirksamkeits-Endpunkte waren die Inzidenz neuer vertebraler Frakturen bis Monat 12 und bis Monat 24.
• -Romosozumab verringerte die Inzidenz neuer vertebraler Frakturen bis Monat 12 signifikant (p<0.001), wie Tabelle 4 zeigt. Zudem blieb bei den Frauen, die im ersten Jahr Romosozumab erhielten, das verringerte Frakturrisiko während des ganzen zweiten Jahres bestehen, wenn sie von Romosozumab auf Denosumab umgestellt wurden, im Vergleich zu denjenigen, die von Placebo auf Denosumab wechselten (Monat 24; p<0.001).
• +Romosozumab verringerte die Inzidenz neuer vertebraler Frakturen bis Monat 12 signifikant (p< 0.001), wie Tabelle 4 zeigt. Zudem blieb bei den Frauen, die im ersten Jahr Romosozumab erhielten, das verringerte Frakturrisiko während des ganzen zweiten Jahres bestehen, wenn sie von Romosozumab auf Denosumab umgestellt wurden, im Vergleich zu denjenigen, die von Placebo auf Denosumab wechselten (Monat 24; p< 0.001).
• -Placebo (%) Romosozumab (%)
• +Placebo (%) Romosozumab (%)
• -Neue vertebraleb 59/3322 (1.8) 16/3321 (0.5) 1.30 (0.79; 1.80) 73 (53; 84) <0.001 <0.001
• +Neue vertebraleb 59/3322 (1.8) 16/3321 (0.5) 1.30 (0.79; 1.80) 73 (53; 84) < 0.001 < 0.001
• -Neue vertebraleb 84/3327 (2.5) 21/3325 (0.6) 1.89 (1.30; 2.49) 75 (60; 84) <0.001 <0.001
• +Neue vertebraleb 84/3327 (2.5) 21/3325 (0.6) 1.89 (1.30; 2.49) 75 (60; 84) < 0.001 < 0.001
• -Neue oder sich verschlechternde vertebrale 59/3322 (1.8) 17/3321 (0.5) 1.3 (0.76; 1.77) 71 (51; 83) <0.001 0.096
• +Neue oder sich verschlechternde vertebrale 59/3322 (1.8) 17/3321 (0.5) 1.3 (0.76; 1.77) 71 (51; 83) < 0.001 0.096
• -Multiple neue/sich verschlechternde vertebrale 9/3322 (0.3) 1/3321 (<0.1) 0.24 (0.05; 0.43) 89 (13; 99) 0.011 NAc
• - Placebo vs. Denosumab (%) Romosozumab vs. Denosumab (%)
• +Multiple neue/sich verschlechternde vertebrale 9/3322 (0.3) 1/3321 (< 0.1) 0.24 (0.05; 0.43) 89 (13; 99) 0.011 NAc
• + Placebo vs. Denosumab (%) Romosozumab vs. Denosumab (%)
• -Neue oder sich verschlechternde vertebrale 84/3327 (2.5) 22/3325 (0.7) 1.86 (1.27; 2.46) 74 (58; 84) <0.001 0.096
• +Neue oder sich verschlechternde vertebrale 84/3327 (2.5) 22/3325 (0.7) 1.86 (1.27; 2.46) 74 (58; 84) < 0.001 0.096
• -Multiple neue/sich verschlechternde vertebrale 17/3327 (0.5) 1/3325 (<0.1) 0.48 (0.23; 0.73) 94 (56; 99) <0.001 NAc
• +Multiple neue/sich verschlechternde vertebrale 17/3327 (0.5) 1/3325 (< 0.1) 0.48 (0.23; 0.73) 94 (56; 99) < 0.001 NAc
• -Bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose führte Romosozumab im Vergleich zu Placebo nach 6 und 12 Monaten zu einer signifikanten Erhöhung der Knochenmineraldichte an Lendenwirbelsäule, Gesamthüfte und Femurhals (Tabelle 6). Nach 12 Monaten Behandlung erhöhte Romosozumab bei 99% der postmenopausalen Frauen die BMD an der Lendenwirbelsäule gegenüber den Ausgangswerten. 92% der mit Romosozumab behandelten Frauen erreichten innerhalb von 12 Monaten einen mindestens 5%igen Anstieg der BMD an der Lendenwirbelsäule gegenüber den Ausgangswerten und 68% erzielten einen Anstieg um mindestens 10%. Diese Wirkung blieb nach Umstellung auf eine andere Osteoporosebehandlung erhalten: Nach Umstellung von Romosozumab auf Denosumab stieg die BMD weiter bis Monat 24. Bei Patientinnen, die von Placebo auf Denosumab umgestellt wurden, nahm die BMD auch unter Anwendung von Denosumab zu. Bei den Frauen, die Romosozumab und anschliessend Denosumab erhielten, fand sich nach 24 Monaten eine grössere Zunahme der BMD an Lendenwirbelsäule, Gesamthüfte und Femurhals im Vergleich zu denjenigen, die Placebo und danach Denosumab erhielten (Tabelle 6). Die prozentuale Änderung der BMD an Lendenwirbelsäule, Gesamthüfte und Femurhals ab Studienbeginn über die Dauer von 24 Monaten ist in Abbildung 4 dargestellt.
• +Bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose führte Romosozumab im Vergleich zu Placebo nach 6 und 12 Monaten zu einer signifikanten Erhöhung der Knochenmineraldichte an Lendenwirbelsäule, Gesamthüfte und Femurhals (Tabelle 6). Nach 12 Monaten Behandlung erhöhte Romosozumab bei 99 % der postmenopausalen Frauen die BMD an der Lendenwirbelsäule gegenüber den Ausgangswerten. 92 % der mit Romosozumab behandelten Frauen erreichten innerhalb von 12 Monaten einen mindestens 5%igen Anstieg der BMD an der Lendenwirbelsäule gegenüber den Ausgangswerten und 68 % erzielten einen Anstieg um mindestens 10 %. Diese Wirkung blieb nach Umstellung auf eine andere Osteoporosebehandlung erhalten: Nach Umstellung von Romosozumab auf Denosumab stieg die BMD weiter bis Monat 24. Bei Patientinnen, die von Placebo auf Denosumab umgestellt wurden, nahm die BMD auch unter Anwendung von Denosumab zu. Bei den Frauen, die Romosozumab und anschliessend Denosumab erhielten, fand sich nach 24 Monaten eine grössere Zunahme der BMD an Lendenwirbelsäule, Gesamthüfte und Femurhals im Vergleich zu denjenigen, die Placebo und danach Denosumab erhielten (Tabelle 6). Die prozentuale Änderung der BMD an Lendenwirbelsäule, Gesamthüfte und Femurhals ab Studienbeginn über die Dauer von 24 Monaten ist in Abbildung 4 dargestellt.
• -
• - Placebo vs. DenosumabMittel (95%-KI) N = 3591 a Romosozumab vs. Denosumab Mittel (95%-KI) N = 3589 a Behandlungsunterschied für Placebo vs. Denosumab
• + Placebo vs. Denosumab Mittel (95%-KI) N = 3591 a Romosozumab vs. Denosumab Mittel (95%-KI) N = 3589 a Behandlungsunterschied für Placebo vs. Denosumab
• -b p-Wert <0.001 basierend auf einem ANCOVA-Modell
• +b p-Wert < 0.001 basierend auf einem ANCOVA-Modell
• -Insgesamt wurden bei 139 postmenopausalen Frauen mit Osteoporose nach 2, 12 und/oder 24 Monaten 154 transiliakale Knochenbiopsien entnommen. Von den entnommenen Biopsien eigneten sich 154 (100.0%) für eine qualitative histologische Untersuchung und 138 (89.6%) für eine vollständige histomorphometrische Untersuchung. Die qualitativen histologischen Untersuchungen der Proben von den mit Romosozumab behandelten Frauen zeigten zu allen Zeitpunkten eine normale Knochenarchitektur und Qualität. Es fanden sich keine Hinweise auf Geflechtknochen, Mineralisierungsdefekte oder Markfibrose.
• +Insgesamt wurden bei 139 postmenopausalen Frauen mit Osteoporose nach 2, 12 und/oder 24 Monaten 154 transiliakale Knochenbiopsien entnommen. Von den entnommenen Biopsien eigneten sich 154 (100.0 %) für eine qualitative histologische Untersuchung und 138 (89.6 %) für eine vollständige histomorphometrische Untersuchung. Die qualitativen histologischen Untersuchungen der Proben von den mit Romosozumab behandelten Frauen zeigten zu allen Zeitpunkten eine normale Knochenarchitektur und Qualität. Es fanden sich keine Hinweise auf Geflechtknochen, Mineralisierungsdefekte oder Markfibrose.
• -Nach 12 Monaten war die BMD unter Romosozumab im Vergleich zum Ausgangswert an der Lendenwirbelsäule um 9.8% höher (95%-KI: 9.0; 10.5), an der Gesamthüfte um 2.9% (95%-KI: 2.5; 3,4) und am Femurhals um 3.2% (95%-KI: 2.6; 3.8). Im Vergleich zu Teriparatid betrugen die Behandlungsunterschiede hinsichtlich der BMD nach 12 Monaten 4.4% (95%-KI: 3.4; 5.4) an der Lendenwirbelsäule, 3.4% (95%-KI: 2.8; 4.0) an der Gesamthüfte und 3.4% am Femurhals (95%-KI: 2.6; 4.2; p-Wert <0.0001 für alle Vergleiche). Behandlungsunterschiede wurden bereits nach 6 Monaten beobachtet.
• -Nach 12 Monaten war die geschätzte Knochenstärke unter Romosozumab im Vergleich zum Ausgangswert an der Gesamthüfte um 2.5% höher (95%-KI: 1.7; 3.2). Im Vergleich zu Teriparatid betrug der Behandlungsunterschied an geschätzter Knochenstärke an der Gesamthüfte nach 12 Monaten 3.2% (95%-KI: 2.1; 4.3; p-Wert <0.0001). Die in dieser Studie beobachteten unerwünschten Wirkungen deckten sich im Allgemeinen mit jenen, die bei Frauen ohne Umstellung von einer Bisphosphonattherapie beobachtet wurden (siehe Unerwünschte Wirkungen).
• +Nach 12 Monaten war die BMD unter Romosozumab im Vergleich zum Ausgangswert an der Lendenwirbelsäule um 9.8 % höher (95%-KI: 9.0; 10.5), an der Gesamthüfte um 2.9 % (95 %-KI: 2.5; 3,4) und am Femurhals um 3.2 % (95%-KI: 2.6; 3.8). Im Vergleich zu Teriparatid betrugen die Behandlungsunterschiede hinsichtlich der BMD nach 12 Monaten 4.4 % (95%-KI: 3.4; 5.4) an der Lendenwirbelsäule, 3.4 % (95%-KI: 2.8; 4.0) an der Gesamthüfte und 3.4 % am Femurhals (95%-KI: 2.6; 4.2; p-Wert < 0.0001 für alle Vergleiche). Behandlungsunterschiede wurden bereits nach 6 Monaten beobachtet.
• +Nach 12 Monaten war die geschätzte Knochenstärke unter Romosozumab im Vergleich zum Ausgangswert an der Gesamthüfte um 2.5 % höher (95%-KI: 1.7; 3.2). Im Vergleich zu Teriparatid betrug der Behandlungsunterschied an geschätzter Knochenstärke an der Gesamthüfte nach 12 Monaten 3.2 % (95%-KI: 2.1; 4.3; p-Wert < 0.0001). Die in dieser Studie beobachteten unerwünschten Wirkungen deckten sich im Allgemeinen mit jenen, die bei Frauen ohne Umstellung von einer Bisphosphonattherapie beobachtet wurden (siehe Unerwünschte Wirkungen).
• -Die Verabreichung einer Einzeldosis von 210 mg Romosozumab bei gesunden Probanden (N = 90, Bereich 21 bis 65 Jahre) führte zu einer mittleren (Standardabweichung [SD]) maximalen Serumkonzentration (Cmax) von 22.2 (5.8) µg/mL und einer mittleren Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) von 389 (127) µg x Tag/mL. Die mediane Zeit zur Erreichung der maximalen Konzentration von Romosozumab (tmax) betrug 5 Tage (Bereich 2 bis 7 Tage). Nach subkutaner Verabreichung einer 210 mg Dosis betrug die Bioverfügbarkeit 81%.
• +Die Verabreichung einer Einzeldosis von 210 mg Romosozumab bei gesunden Probanden (N = 90, Bereich 21 bis 65 Jahre) führte zu einer mittleren (Standardabweichung [SD]) maximalen Serumkonzentration (Cmax) von 22.2 (5.8) µg/mL und einer mittleren Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) von 389 (127) µg x Tag/mL. Die mediane Zeit zur Erreichung der maximalen Konzentration von Romosozumab (tmax) betrug 5 Tage (Bereich 2 bis 7 Tage). Nach subkutaner Verabreichung einer 210 mg Dosis betrug die Bioverfügbarkeit 81 %.
• -Nach Erreichen der Cmax nahmen die Serumspiegel mit einer mittleren effektiven Halbwertszeit von 12.8 Tagen ab. Der Steady-State wurde nach monatlicher Verabreichung in der Regel innerhalb von 3 Monaten bei minimaler Kumulation (weniger als das 2-Fache) erreicht. Die Anwesenheit von bindenden Anti-Romosozumab-Antikörpern verminderte die Exposition von Romosozumab bis zu 25% und bis zu 63% für neutralisierende Antikörper, was als klinisch bedeutungslos erachtet wurde (siehe Eigenschaften/Wirkungen).
• -Linearität/Nichtlinearität
• +Nach Erreichen der Cmax nahmen die Serumspiegel mit einer mittleren effektiven Halbwertszeit von 12.8 Tagen ab. Der Steady-State wurde nach monatlicher Verabreichung in der Regel innerhalb von 3 Monaten bei minimaler Kumulation (weniger als das 2-Fache) erreicht. Die Anwesenheit von bindenden Anti-Romosozumab-Antikörpern verminderte die Exposition von Romosozumab bis zu 25 % und bis zu 63% für neutralisierende Antikörper, was als klinisch bedeutungslos erachtet wurde (siehe Eigenschaften/Wirkungen).
• +Linearität/Nicht Linearität
• -Es ist keine Dosisanpassung für besondere Patientenmerkmale erforderlich. Auf Basis einer pharmakokinetischen Populationsanalyse hatten Alter, Geschlecht, Rasse («Menschen mit asiatischer/nicht-asiatischer Abstammung») und Krankheitsstadium (niedrige Knochenmasse oder Osteoporose) keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Romosozumab (Änderung der Exposition im Steady-State um <20%). Die Romosozumab-Exposition nahm mit steigendem Körpergewicht ab. Diese Abnahme der Romosozumab-Exposition hatte unter Berücksichtigung von Expositions-Wirkungs-Analysen jedoch nur einen geringfügigen Einfluss auf den Gewinn an Knochenmineraldichte (BMD) an der Lendenwirbelsäule (Veränderung von <15%) und wurde als klinisch bedeutungslos bewertet.
• -Eingeschränkte Nierenfunktion
• -Nach Verabreichung einer 210 mg Dosis Romosozumab in einer klinischen Studie bei 16 Patienten und Patientinnen mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 mL/min) oder Hämodialyse-Patientinnen mit terminaler Nierenerkrankung (ESRD) war die mittlere Cmax bei Patienten und Patientinnen mit schwerer Niereninsuffizienz um - 31% höher und die mittlere AUC um 43% grösser als bei gesunden Personen. Die mittlere Romosozumab-Exposition war bei Hämodialyse-Patientinnen mit ESRD und gesunden Personen vergleichbar.
• -Die pharmakokinetische Populationsanalyse liess auf eine proportional zum Schweregrad der Nierenfunktionsstörung steigende Romosozumab-Exposition schliessen. Unter Berücksichtigung eines Expositions-Wirkungs-Modells für BMD-Veränderungen und im Vergleich zu Expositionen bei verträglichen klinischen Dosen hat dieser Anstieg jedoch keine klinische Relevanz, so dass bei diesen Patientinnen keine Dosisanpassung erforderlich ist.
• -Eingeschränkte Leberfunktion
• -
• +Es ist keine Dosisanpassung für besondere Patientenmerkmale erforderlich. Auf Basis einer pharmakokinetischen Populationsanalyse hatten Alter, Geschlecht, Rasse («Menschen mit asiatischer / nicht-asiatischer Abstammung») und Krankheitsstadium (niedrige Knochenmasse oder Osteoporose) keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Romosozumab (Änderung der Exposition im Steady-State um < 20 %). Die Romosozumab-Exposition nahm mit steigendem Körpergewicht ab. Diese Abnahme der Romosozumab-Exposition hatte unter Berücksichtigung von Expositions-Wirkungs-Analysen jedoch nur einen geringfügigen Einfluss auf den Gewinn an Knochenmineraldichte (BMD) an der Lendenwirbelsäule (Veränderung von < 15 %) und wurde als klinisch bedeutungslos bewertet.
• +Leberfunktionsstörungen
• +Nierenfunktionsstörungen
• +Nach Verabreichung einer 210 mg Dosis Romosozumab in einer klinischen Studie bei 16 Patienten und Patientinnen mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 mL/min) oder Hämodialyse-Patientinnen mit terminaler Nierenerkrankung (ESRD) war die mittlere Cmax bei Patienten und Patientinnen mit schwerer Niereninsuffizienz um - 31% höher und die mittlere AUC um 43 % grösser als bei gesunden Personen. Die mittlere Romosozumab-Exposition war bei Hämodialyse-Patientinnen mit ESRD und gesunden Personen vergleichbar.
• +Die pharmakokinetische Populationsanalyse liess auf eine proportional zum Schweregrad der Nierenfunktionsstörung steigende Romosozumab-Exposition schliessen. Unter Berücksichtigung eines Expositions-Wirkungs-Modells für BMD-Veränderungen und im Vergleich zu Expositionen bei verträglichen klinischen Dosen hat dieser Anstieg jedoch keine klinische Relevanz, so dass bei diesen Patientinnen keine Dosisanpassung erforderlich ist.
• -Pädiatrische Patientinnen
• +Kinder und Jugendliche
• -In einer Karzinogenitätsstudie wurden Dosen bis zu 50 mg/kg/Woche als subkutane Injektion weiblichen und männlichen Sprague-Dawley-Ratten im Alter von 8 Wochen bis zu 98 Wochen verabreicht. Diese Dosen führten zu systemischen Expositionen, die bis zu 19-mal höher waren als die beim Menschen beobachtete systemische Exposition nach Verabreichung einer monatlichen subkutanen Dosis von 210 mg Romosozumab (basierend auf dem AUC-Vergleich). Romosozumab führte zu einem dosisabhängigen Anstieg der Knochenmasse, wobei es unter jeglicher Dosis zu einer makroskopischen Verdickung der Knochen kam. Romosozumab hatte keinen Einfluss auf Mortalität oder Tumorhäufigkeit bei männlichen und weiblichen Ratten.
• -Bei heranwachsenden Ratten, die einen surrogaten Nagerantikörper gegen Sclerostin in pharmakologisch wirksamen Dosen erhielten, wurde ein vorübergehender Anstieg der longitudinalen Wachstumsrate beobachtet, entsprechend einem prädiktiven Anstieg der Knochenlänge um <1%. Bei heranwachsenden Ratten, die Romosozumab 6 Monate lang erhielten, wurde bei Expositionen bis zum 19-Fachen der beim Menschen beobachteten systemischen Exposition nach Verabreichung einer monatlichen subkutanen Dosis von 210 mg Romosozumab (basierend auf dem AUC-Vergleich) keine Wirkung auf die Femurlänge beobachtet.
• -
• +Bei heranwachsenden Ratten, die einen surrogaten Nagerantikörper gegen Sclerostin in pharmakologisch wirksamen Dosen erhielten, wurde ein vorübergehender Anstieg der longitudinalen Wachstumsrate beobachtet, entsprechend einem prädiktiven Anstieg der Knochenlänge um < 1 %. Bei heranwachsenden Ratten, die Romosozumab 6 Monate lang erhielten, wurde bei Expositionen bis zum 19-fachen der beim Menschen beobachteten systemischen Exposition nach Verabreichung einer monatlichen subkutanen Dosis von 210 mg Romosozumab (basierend auf dem AUC-Vergleich) keine Wirkung auf die Femurlänge beobachtet.
• +Kanzerogenität
• +In einer Karzinogenitätsstudie wurden Dosen bis zu 50 mg/kg/Woche als subkutane Injektion weiblichen und männlichen Sprague-Dawley-Ratten im Alter von 8 Wochen bis zu 98 Wochen verabreicht. Diese Dosen führten zu systemischen Expositionen, die bis zu 19-mal höher waren als die beim Menschen beobachtete systemische Exposition nach Verabreichung einer monatlichen subkutanen Dosis von 210 mg Romosozumab (basierend auf dem AUC-Vergleich). Romosozumab führte zu einem dosisabhängigen Anstieg der Knochenmasse, wobei es unter jeglicher Dosis zu einer makroskopischen Verdickung der Knochen kam. Romosozumab hatte keinen Einfluss auf Mortalität oder Tumorhäufigkeit bei männlichen und weiblichen Ratten.
• -Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• +Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• -Im Kühlschrank (2 °C–8 °C) lagern. Nicht einfrieren.
• +Im Kühlschrank (2-8°C) lagern. Nicht einfrieren.
• +Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• +
• -67034, 67033 (Swissmedic).
• +67034, 67033 (Swissmedic)
• -UCB Pharma SA, 1630 Bulle.
• +UCB Pharma SA, 1630 Bulle
• -Dezember 2019.
• +Februar 2023