• -Die Gesamtheit der Daten aus klinischen Studien spiegelt die Exposition von 377 Patienten mit ATTR-CM (Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy) gegenüber einmal täglich entweder 20 mg oder 80 mg Tafamidis-Meglumin (verabreicht als vier Kapseln zu 20 mg) über durchschnittlich 24.5 Monate (zwischen 1 Tag und 111 Monaten) wider. Die Population umfasste erwachsene Patienten mit Diagnose einer ATTR-CM, von denen die Mehrheit (etwa 90%) bei Baseline eine NYHA (New York Heart Association)-Klasse II oder III aufwies. Das mittlere Alter betrug etwa 75 Jahre (in einem Bereich von 46–91 Jahren), die meisten Patienten waren Männer (>90%), und etwa 82% waren Kaukasier.
• -Es wurden unerwünschte Wirkungen aus klinischen Studien zu ATTR-CM mit Vyndaqel ausgewertet, einschliesslich einer placebokontrollierten Studie über 30 Monate an Patienten mit ATTR-CM-Diagnose (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen») und aus der Postmarketing Erfahrung. Die Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen bei Patienten, die mit 20 mg oder 80 mg Tafamidis-Meglumin behandelt wurden, war ähnlich und vergleichbar mit Placebo.
• -In der 30monatigen placebokontrollierten Studie an Patienten mit ATTR-CM-Diagnose brachen weniger Patienten unter Vyndaqel die Behandlung aufgrund eines unerwünschten Ereignisses ab als unter Placebo, d.h. 40 Patienten (22.7%) unter 80 mg Tafamidis-Meglumin (verabreicht als vier Kapseln zu 20 mg), 16 Patienten (18.2%) unter 20 mg Tafamidis-Meglumin und 51 Patienten (28.8%) der Placebogruppe.
• -Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000). * Postmarketing-Erfahrung.
• +Transthyretin-Amyloidose mit Kardiomyopathie (ATTR-CM)
• +Es wurden unerwünschte Wirkungen aus klinischen Studien und der Postmarketing-Erfahrung von Patienten mit Transthyretin-Amyloidose mit Kardiomyopathie (ATTR-CM) ausgewertet. Die klinischen Sicherheitsdaten sind aus 3 klinischen Studien gepoolt, einschliesslich einer placebokontrollierten Studie über 30 Monate (441 Patienten, davon erhielten 264 Tafamidis-Meglumin und 177 Placebo) (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»), einer unkontrollierten, offenen Langzeit-Verlängerungsstudie über bis zu 10 Jahren (31 Patienten) und einer unkontrollierten, offenen Langzeit-Verlängerungsstudie zur Sicherheit über 60 Monate (1728 Patienten, von denen 170 in der vorangegangenen placebokontrollierten Studie Tafamidis-Meglumin erhalten hatten). Die Langzeit-Verlängerungsstudie umfasste Teilnehmer, die in der 30-monatigen placebokontrollierten Studie eine 30-monatige verblindete Behandlung abgeschlossen hatten (Kohorte A), und Teilnehmer mit ATTR-CM, die zuvor nicht an der 30-monatigen placebokontrollierten Studie teilgenommen hatten (Kohorte B).
• +Die gepoolten klinischen Sicherheitsdaten spiegeln die Exposition von 1853 Patienten mit ATTR-CM gegenüber einmal täglich entweder Tafamidis-Meglumin (20 mg oder 80 mg [verabreicht als vier Kapseln zu 20 mg]) oder Tafamidis (61 mg) über durchschnittlich 31.1 Monate (zwischen 1 Tag und 111 Monaten) wider. Die Population umfasste erwachsene Patienten mit Diagnose einer ATTR-CM, von denen die Mehrheit (etwa 92%) zu Beginn der Studie mit einer Herzinsuffizienz und einer Einteilung in Klasse II oder III gemäss New York Heart Association (NYHA) diagnostiziert worden ist.
• +In der placebokontrollierten Studie über 30 Monate traten folgende unerwünschten Ereignisse häufiger bei Patienten, die mit 80 mg oder 20 mg Tafamidis-Meglumin pro Tag behandelt wurden, im Vergleich zu mit Placebo behandelten Patienten auf:
• +·Flatulenz (8 Patienten [4.5%] unter 80 mg Tafamidis-Meglumin und 2 Patienten [2.3%] unter 20 mg Tafamidis-Meglumin gegenüber 3 Patienten [1.7%] unter Placebo) und
• +·Anstieg im Leberfunktionstest (6 Patienten [3.4%] unter 80 mg Tafamidis-Meglumin und 2 Patienten [2.3%] unter 20 mg Tafamidis-Meglumin gegenüber 2 Patienten [1.1%] unter Placebo).
• +·Gleichgewichtsstörungen (15 Patienten [8.5%] unter 80 mg Tafamidis-Meglumin und 2 Patienten [2.3%] unter 20 mg Tafamidis-Meglumin gegenüber 2 Patienten [1.1%] unter Placebo.
• +·Hautulcus (7 Patienten [4.0%] unter 80 mg Tafamidis-Meglumin und 3 Patienten [3.4%] unter 20 mg Tafamidis-Meglumin gegenüber 1 Patient [0.6%] unter Placebo.
• +·Katarakt (9 Patienten [5.1%] unter 80 mg Tafamidis-Meglumin und 3 Patienten [3.4%] unter 20 mg Tafamidis-Meglumin gegenüber 2 Patienten [1.1%] unter Placebo.
• +·Aktinische Keratose (3 Patienten [1.7%] unter 80 mg Tafamidis-Meglumin und 3 Patienten [3.4%] unter 20 mg Tafamidis-Meglumin. In der mit Placebo behandelten Gruppe wurde dieser unerwünschte Effekt nicht beobachtet.
• +Ein kausaler Zusammenhang zwischen der Einnahme von Tafamidis und dem Auftreten dieser unerwünschten Ereignisse wurde nicht bewiesen.
• +Die häufigsten unerwünschten Wirkungen in den gepoolten klinischen Sicherheitsdaten waren Diarrhoe (7.7%), Pruritus (3.4%) und Hautausschlag (2.2%).
• +Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000), «nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden bekannt).
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• +Häufig: Diarrhoe*.
• -Häufig: Hautausschlag*, Pruritus*.
• -Die untenstehend für Vyndaqel aufgeführten Nebenwirkungen geben die Häufigkeiten wieder, mit denen diese in einer anderen doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie (Fx-005) bei Patienten mit einer peripheren Manifestation von Transthyretin-Amyloidose (N=128), die mit 20 mg Tafamidis-Meglumin behandelt wurden, auftraten.
• -Innerhalb der Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach absteigender Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind definiert als: «sehr häufig» (≥1/10).
• +Häufig: Pruritus*, Hautausschlag*.
• +* Identifiziert als unerwünschte Wirkung nach der Markteinführung; Häufigkeitskategorie basierend auf der Inzidenz in den klinischen Studien.
• +Transthyretin-Amyloidose mit Polyneuropathie (ATTR-PN) (Indikation ohne Marktzulassung in der Schweiz)
• +Unerwünschte Wirkungen bei der Behandlung der ATTR-PN mit Tafamidis-Meglumin 20 mg
• +Die nachfolgenden unerwünschten Wirkungen für Vyndaqel wurden in einer zulassungsrelevanten 18-monatigen, multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie (Fx-005) bei erwachsenen Patienten (N=128) mit Transthyretin-Amyloidose mit symptomatischer Polyneuropathie (ATTR-PN) im Stadium 1 beobachtet, die mit einmal täglich 20 mg Tafamidis-Meglumin (n=65) oder Placebo (n=63) behandelt wurden. Vyndaqel ist in der Schweiz für diese Indikation nicht zugelassen.
• -Tafamidis-Meglumin ist ein selektiver Stabilisator von TTR. Tafamidis bindet nicht-kooperativ an die beiden Thyroxin-Bindungsstellen der nativen tetrameren Form von TTR und verhindert so die Aufspaltung in Monomere, d.h. den geschwindigkeitslimitierenden Schritt der Amyloidogenese. Die Hemmung der Spaltung des TTR-Tetramers bildet die Grundlage für die Anwendung von Vyndaqel zur Verringerung von Gesamtmortalität und kardiovaskulär bedingter Hospitalisierung bei ATTR-CM-Patienten.
• +Tafamidis ist ein selektiver Stabilisator von TTR. Tafamidis bindet nicht-kooperativ an die beiden Thyroxin-Bindungsstellen der nativen tetrameren Form von TTR und verhindert so die Aufspaltung in Monomere, d.h. den geschwindigkeitslimitierenden Schritt der Amyloidogenese. Die Hemmung der Spaltung des TTR-Tetramers bildet die Grundlage für die Anwendung von Tafamidis zur Verringerung von Gesamtmortalität und kardiovaskulär bedingter Hospitalisierung bei ATTR-CM-Patienten.
• -Vyndaqel stabilisierte sowohl das TTR-Tetramer vom Wildtyp als auch die Tetramere von 14 TTR-Varianten, wie sich in klinischen Tests nach einmal täglicher Dosierung zeigte. Tafamidis stabilisierte zudem das TTR-Tetramer bei weiteren 25 Varianten, die ex-vivo getestet wurden. Somit konnte eine TTR-Stabilisierung von 40 amyloidogenen TTR-Genotypen nachgewiesen werden.
• +Tafamidis stabilisierte sowohl das TTR-Tetramer vom Wildtyp als auch die Tetramere von 14 TTR-Varianten, wie sich in klinischen Tests nach einmal täglicher Dosierung zeigte. Tafamidis stabilisierte zudem das TTR-Tetramer bei weiteren 25 Varianten, die ex-vivo getestet wurden. Somit konnte eine TTR-Stabilisierung von 40 amyloidogenen TTR-Genotypen nachgewiesen werden.
• -Eigenschaft Gepoolt für Tafamidis, 20 mg und 80 mg Dosis n=264 Placebo n=177
• +Eigenschaft Gepoolt für Tafamidis-Meglumin, 20 mg und 80 mg Dosis n=264 Placebo n=177
• -NYHA-Klasse — Anzahl (%)
• +NYHA-Klasse — Anzahl (%)
• -Die Analyse zeigte eine signifikante Verringerung (p=0.0006) der Gesamtmortalität und Häufigkeit kardiovaskulär bedingter Hospitalisierungen in den gepoolten Tafamidis-Dosisgruppen mit 20 mg und 80 mg im Vergleich zu Placebo (siehe Tabelle 2).
• +Die Analyse zeigte eine signifikante Verringerung (p=0.0006) der Gesamtmortalität und Häufigkeit kardiovaskulär bedingter Hospitalisierungen in den gepoolten Tafamidis-Meglumin-Dosisgruppen mit 20 mg und 80 mg im Vergleich zu Placebo (siehe Tabelle 2).
• -Primäranalyse Gepoolt für Tafamidis, 20 mg und 80 mg Dosis n=264 Placebo n=177
• +Primäranalyse Gepoolt für Tafamidis-Meglumin, 20 mg und 80 mg Dosis n=264 Placebo n=177
• -Auch in der Analyse der Einzelkomponenten der Primäranalyse (Gesamtmortalität und kardiovaskulär bedingte Hospitalisierungen) zeigten sich signifikante Reduktionen für Tafamidis im Vergleich zu Placebo.
• -Die Hazard-Ratio gemäss proportionalem Hazardmodell nach Cox betrug für die Gesamtmortalität für beide Tafamidis-Dosen zusammengenommen 0.698 (95%-KI 0.508, 0.958). Das bedeutet eine Verringerung des Mortalitätsrisikos im Vergleich zur Placebogruppe um 30.2% (p=0.0259). Abbildung 1 zeigt die Kaplan-Meier-Kurve der Zeit bis zum Ereignis in Form der Gesamtmortalität.
• +Auch in der Analyse der Einzelkomponenten der Primäranalyse (Gesamtmortalität und kardiovaskulär bedingte Hospitalisierungen) zeigten sich signifikante Reduktionen für Tafamidis-Meglumin im Vergleich zu Placebo.
• +Die Hazard-Ratio gemäss proportionalem Hazardmodell nach Cox betrug für die Gesamtmortalität für beide Tafamidis-Meglumin-Dosen zusammengenommen 0.698 (95%-KI 0.508, 0.958). Das bedeutet eine Verringerung des Mortalitätsrisikos im Vergleich zur Placebogruppe um 30.2% (p=0.0259). Abbildung 1 zeigt die Kaplan-Meier-Kurve der Zeit bis zum Ereignis in Form der Gesamtmortalität.
• -Unter Tafamidis kam es im Vergleich zu Placebo zu signifikant weniger kardiovaskulär bedingten Hospitalisierungen. Die Risikoreduktion betrug 32.4% (siehe Tabelle 3).
• +Unter Tafamidis-Meglumin kam es im Vergleich zu Placebo zu signifikant weniger kardiovaskulär bedingten Hospitalisierungen. Die Risikoreduktion betrug 32.4% (siehe Tabelle 3).
• - Gepoolt für Tafamidis, 20 mg und 80 mg Dosis n=264 Placebo n=177
• + Gepoolt für Tafamidis-Meglumin, 20 mg und 80 mg Dosis n=264 Placebo n=177
• -Behandlungsdifferenz zwischen gepoolten Daten zu Tafamidis und Placebo (relatives Risikoverhältnis)* 0.6761
• +Behandlungsdifferenz zwischen gepoolten Daten zu Tafamidis-Meglumin und Placebo (relatives Risikoverhältnis)* 0.6761
• -Die Ergebnisse der F-S-Methode, dargestellt als Gewinner-Verhältnis für den kombinierten Endpunkt und seine Komponenten (Gesamtmortalität und Häufigkeit kardiovaskulär bedingter Hospitalisierungen), fielen in folgenden Untergruppen (Wildtyp, hereditärer Typ und NYHA Klasse I und II) zugunsten von Tafamidis gegenüber Placebo aus, ausser für die Häufigkeit der kardiovaskulär bedingter Hospitalisierungen bei Patienten mit NYHA Klasse III (siehe Abbildung 2).
• +Die Ergebnisse der F-S-Methode, dargestellt als Gewinner-Verhältnis für den kombinierten Endpunkt und seine Komponenten (Gesamtmortalität und Häufigkeit kardiovaskulär bedingter Hospitalisierungen), fielen in folgenden Untergruppen (Wildtyp, hereditärer Typ und NYHA Klasse I und II) zugunsten von Tafamidis-Meglumin gegenüber Placebo aus, ausser für die Häufigkeit der kardiovaskulär bedingter Hospitalisierungen bei Patienten mit NYHA Klasse III (siehe Abbildung 2).
• -* Ergebnisse der F-S-Methode, dargestellt als Gewinner-Verhältnis (basierend auf Gesamtmortalität und Häufigkeit kardiovaskulär bedingter Hospitalisierungen).
• +*Ergebnisse der F-S-Methode, dargestellt als Gewinner-Verhältnis (basierend auf Gesamtmortalität und Häufigkeit kardiovaskulär bedingter Hospitalisierungen).
• -Bei Anwendung der F-S-Methode auf jede Dosisgruppe reduzierte Tafamidis die Kombination aus Gesamtmortalität und Häufigkeit kardiovaskulär bedingter Hospitalisierungen sowohl für die 20 mg-Dosis als auch für die 80 mg-Dosis im Vergleich zu Placebo (p=0.0048 bzw. p=0.0030).
• -Die Beurteilung des Behandlungseffekts mit sekundären Endpunkten von Tafamidis auf die Funktionsfähigkeit und den Gesundheitszustand erfolgte anhand des 6-Minuten-Gehtests (6 Minute Walk Test, 6MWT) bzw. der zusammenfassenden Summenskalen des Kansas-City-Fragebogens zu Kardiomyopathie (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire-Overall Summary, KCCQ-OS).
• -Ein signifikanter Behandlungseffekt zugunsten von Tafamidis wurde zunächst in Monat 6 beobachtet und blieb bis Monat 30 sowohl in Bezug auf die Distanz im 6MWT als auch den Score im KCCQ-OS erhalten. Biomarker assoziiert mit Herzinsuffizienz (NT-proBNP und Troponin I) begünstigten Vyndaqel gegenüber Placebo.
• +Bei Anwendung der F-S-Methode auf jede Dosisgruppe reduzierte Tafamidis-Meglumin die Kombination aus Gesamtmortalität und Häufigkeit kardiovaskulär bedingter Hospitalisierungen sowohl für die 20 mg-Dosis als auch für die 80 mg-Dosis im Vergleich zu Placebo (p=0.0048 bzw. p=0.0030).
• +Die Beurteilung des Behandlungseffekts mit sekundären Endpunkten von Tafamidis-Meglumin auf die Funktionsfähigkeit und den Gesundheitszustand erfolgte anhand des 6-Minuten-Gehtests (6 Minute Walk Test, 6MWT) bzw. der zusammenfassenden Summenskalen des Kansas-City-Fragebogens zu Kardiomyopathie (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire-Overall Summary, KCCQ-OS).
• +Ein signifikanter Behandlungseffekt zugunsten von Tafamidis-Meglumin wurde zunächst in Monat 6 beobachtet und blieb bis Monat 30 sowohl in Bezug auf die Distanz im 6MWT als auch den Score im KCCQ-OS erhalten. Biomarker assoziiert mit Herzinsuffizienz (NT-proBNP und Troponin I) begünstigten Tafamidis-Meglumin gegenüber Placebo.
• -Das pharmakokinetische Profil von Vyndaqel wurde in Phase-I-Studien an gesunden Freiwilligen und ATTR-PN und ATTR-CM Patienten untersucht.
• +Das pharmakokinetische Profil von Tafamidis wurde in Phase-I-Studien an gesunden Freiwilligen und ATTR-PN und ATTR-CM Patienten untersucht.
• -Bei oraler Anwendung von Vyndaqel einmal täglich wird die maximale Peak-konzentration (Cmax) im Median (tmax) innerhalb von 4 Stunden nach der Einnahme im Nüchternzustand erreicht. Gleichzeitige Verabreichung einer fettreichen hochkalorischen Mahlzeit veränderte die Geschwindigkeit, nicht aber das Ausmass der Absorption. Diese Ergebnisse unterstützen die Einnahme von Vyndaqel mit oder ohne Nahrung.
• +Bei oraler Anwendung von Tafamidis-Meglumin oder Tafamidis einmal täglich wird die maximale Peak-konzentration (Cmax) im Median (tmax) innerhalb von 4 Stunden nach der Einnahme im Nüchternzustand erreicht. Gleichzeitige Verabreichung einer fettreichen hochkalorischen Mahlzeit veränderte die Geschwindigkeit, nicht aber das Ausmass der Absorption. Diese Ergebnisse unterstützen die Einnahme von Tafamidis-Meglumin oder Tafamidis mit oder ohne Nahrung.
• -Test Referenz Verhältnis (%)a (Test/Referenz) 90%-KIa für Verhältnis
• +Test Referenz Verhältnis (%)a (Test/Referenz) 90%-KIa für Verhältnis
• -Die pharmakokinetischen Daten weisen auf eine verminderte systemische Exposition (etwa 40%) und erhöhte Gesamtclearance (0.52 l/h versus 0.31 l/h) von Vyndaqel (Tafamidis-Meglumin) bei Patienten mit mittelschwerer Beeinträchtigung der Leber (Child-Pugh-Score von 7-9 einschliesslich) im Vergleich zu gesunden Probanden hin. Da Patienten mit mässiger Beeinträchtigung der Leber niedrigere TTR-Spiegel aufweisen als gesunde Probanden, wäre eine Exposition gegenüber Vyndaqel im Verhältnis zu TTR-Menge für die Stabilisierung des TTR-Tetramers bei diesen Patienten ausreichend. Bei Patienten mit leichter Beeinträchtigung der Leber war die Exposition gegenüber Vyndaqel ähnlich wie bei gesunden Probanden.
• -Bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Leber ist die Exposition gegenüber Vyndaqel nicht bekannt.
• +Die pharmakokinetischen Daten weisen auf eine verminderte systemische Exposition (etwa 40%) und erhöhte Gesamtclearance (0.52 l/h versus 0.31 l/h) von Vyndaqel (Tafamidis-Meglumin) bei Patienten mit mittelschwerer Beeinträchtigung der Leber (Child-Pugh-Score von 7-9 einschliesslich) im Vergleich zu gesunden Probanden hin. Da Patienten mit mässiger Beeinträchtigung der Leber niedrigere TTR-Spiegel aufweisen als gesunde Probanden, wäre eine Exposition gegenüber Tafamidis im Verhältnis zu TTR-Menge für die Stabilisierung des TTR-Tetramers bei diesen Patienten ausreichend. Bei Patienten mit leichter Beeinträchtigung der Leber war die Exposition gegenüber Tafamidis ähnlich wie bei gesunden Probanden.
• +Bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Leber ist die Exposition gegenüber Tafamidis nicht bekannt.
• -Vyndaqel wurde nicht speziell an Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion untersucht. Tafamidis wird hauptsächlich über eine Glucuronidierung metabolisiert und wahrscheinlich hepatobiliär ausgeschieden. Die Auswirkungen der Kreatinin-Clearance auf die Pharmakokinetik (PK) von Tafamidis wurden im Rahmen einer Populations-PK-Analyse an Patienten mit einer Kreatinin-Clearance >18 ml/min untersucht. Pharmakokinetische Schätzungen boten keinen Hinweis auf einen Unterschied der apparenten oralen Clearance von Tafamidis zwischen Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <80 ml/min und Patienten mit einer Kreatinin-Clearance ≥80 ml/min. Bei Patienten mit Einschränkung der Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≤30 ml/min) stehen limitierte Daten zur Verfügung.
• +Tafamidis wurde nicht speziell an Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion untersucht. Tafamidis wird hauptsächlich über eine Glucuronidierung metabolisiert und wahrscheinlich hepatobiliär ausgeschieden. Die Auswirkungen der Kreatinin-Clearance auf die Pharmakokinetik (PK) von Tafamidis wurden im Rahmen einer Populations-PK-Analyse an Patienten mit einer Kreatinin-Clearance >18 ml/min untersucht. Pharmakokinetische Schätzungen boten keinen Hinweis auf einen Unterschied der apparenten oralen Clearance von Tafamidis zwischen Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <80 ml/min und Patienten mit einer Kreatinin-Clearance ≥80 ml/min. Bei Patienten mit Einschränkung der Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≤30 ml/min) stehen limitierte Daten zur Verfügung.
• -Juli 2023.
• -LLD V012
• +Oktober 2023.
• +LLD V014