• -Filmüberzug (Opadry® pink): alcohol polyvinylicus, titani dioxidum, macrogolum 3350, talcum, ferrum oxydatum rubrum, Ferrum oxydatum flavum.
• +Filmüberzug (Opadry® pink): alcohol polyvinylicus, titani dioxidum, macrogolum 3350, talcum, ferrum oxydatum rubrum, ferrum oxydatum flavum.
• -Oral: Ethinylestradiol+Norgestimat/Efavirenz (0,035 mg+0,25 mg q.d./600 mg q.d.) Ethinylestradiol: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↓ 8% (↑ 14 bis ↓ 25) Norelgestromin (aktiver Metabolit): AUC: ↓ 64% (↓ 62 bis ↓ 67) Cmax: ↓ 46% (↓ 39 bis ↓ 52) Cmin: ↓ 82% (↓ 79 bis ↓ 85) Levonorgestrel (aktiver Metabolit): AUC: ↓ 83% (↓ 79 bis ↓ 87) Cmax: ↓ 80% (↓ 77 bis ↓ 83) Cmin: ↓ 86% (↓ 80 bis ↓ 90) (Metabolismusinduktion) Efavirenz: keine klinisch relevanten Interaktionen. Die klinische Signifikanz dieser Auswirkungen ist nicht bekannt. Zusätzlich zu hormonellen Kontrazeptiva muss eine zuverlässige mechanische Methode zur Verhütung angewendet werden (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• +Oral: Ethinylestradiol+Norgestimat/Efavirenz (0,035 mg+0,25 mg q.d./600 mg q.d.) Ethinylestradiol: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↓ 8% (↑ 14 bis ↓ 25) Norelgestromin (aktiver Metabolit): AUC: ↓ 64% (↓ 62 bis ↓ 67) Cmax: ↓ 46% (↓ 39 bis ↓ 52) Cmin: ↓ 82% (↓ 79 bis ↓ 85) Levonorgestrel (aktiver Metabolit): AUC: ↓ 83% (↓ 79 bis ↓ 87) Cmax: ↓ 80% (↓ 77 bis ↓ 83) Cmin: ↓ 86% (↓ 80 bis ↓ 90) (Metabolismusinduktion) Efavirenz: keine klinisch relevanten Interaktionen. Die klinische Signifikanz dieser Auswirkungen ist nicht bekannt. Zusätzlich zu hormonellen Kontrazeptiva muss eine zuverlässige mechanische Methode zur Verhütung angewendet werden (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• -Injektion: Depomedroxyprogesteronacetat (DMPA)/Efavirenz (150 mg i.m. Einzeldosis DMPA) In einer dreimonatigen Interaktionsstudie zeigten sich bei Patienten, die eine Efavirenz-haltige antiretrovirale Therapie erhielten, verglichen mit solchen, die keine antiretrovirale Therapie erhielten, keine signifikanten Unterschiede der pharmakokinetischen Parameter von MPA. Die Autoren einer anderen Studie kamen zu ähnlichen Resultaten, obwohl in dieser Studie die MPA-Plasmaspiegel eine höhere Variabilität aufwiesen. Entsprechend der Ovulationshemmung blieben in beiden Studien die Plasmaprogesteronspiegel für Patienten, die Efavirenz und DMPA erhielten, niedrig. Aufgrund der limitierten zur Verfügung stehenden Daten muss zusätzlich zu hormonellen Kontrazeptiva eine zuverlässige mechanische Methode zur Verhütung angewendet werden (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• +Injektion: Depomedroxyprogesteronacetat (DMPA)/Efavirenz (150 mg i.m. Einzeldosis DMPA) In einer dreimonatigen Interaktionsstudie zeigten sich bei Patienten, die eine Efavirenz-haltige antiretrovirale Therapie erhielten, verglichen mit solchen, die keine antiretrovirale Therapie erhielten, keine signifikanten Unterschiede der pharmakokinetischen Parameter von MPA. Die Autoren einer anderen Studie kamen zu ähnlichen Resultaten, obwohl in dieser Studie die MPA-Plasmaspiegel eine höhere Variabilität aufwiesen. Entsprechend der Ovulationshemmung blieben in beiden Studien die Plasmaprogesteronspiegel für Patienten, die Efavirenz und DMPA erhielten, niedrig. Aufgrund der limitierten zur Verfügung stehenden Daten muss zusätzlich zu hormonellen Kontrazeptiva eine zuverlässige mechanische Methode zur Verhütung angewendet werden (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• -Implantat: Etonogestrel/Efavirenz Eine verminderte Exposition von Etonogestrel kann erwartet werden (Induktion von CYP3A4). Seit der Markteinführung gab es gelegentlich Meldungen über das Versagen von Kontrazeptiva, die Etonogestrel enthielten, bei mit Efavirenz behandelten Patienten. Zusätzlich zu hormonellen Kontrazeptiva muss eine zuverlässige mechanische Methode zur Verhütung angewendet werden (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• +Implantat: Etonogestrel/Efavirenz Eine verminderte Exposition von Etonogestrel kann erwartet werden (Induktion von CYP3A4). Seit der Markteinführung gab es gelegentlich Meldungen über das Versagen von Kontrazeptiva, die Etonogestrel enthielten, bei mit Efavirenz behandelten Patienten. Zusätzlich zu hormonellen Kontrazeptiva muss eine zuverlässige mechanische Methode zur Verhütung angewendet werden (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• -Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat: Weitergehende Erfahrungen an schwangeren Frauen (zwischen 300-1000 Schwangerschaftsausgänge) deuten nicht auf ein Fehlbildungsrisiko oder eine fetale/neonatale Toxizität in Verbindung mit Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat hin. Tierexperimentelle Studien mit Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat ergaben keine Hinweise auf eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»).
• +Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil: Weitergehende Erfahrungen an schwangeren Frauen (zwischen 300-1000 Schwangerschaftsausgänge) deuten nicht auf ein Fehlbildungsrisiko oder eine fetale/neonatale Toxizität in Verbindung mit Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil hin. Tierexperimentelle Studien mit Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil ergaben keine Hinweise auf eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»).
• -Proximale renale Tubulopathie unter Tenofovirdisoproxil: Folgende unerwünschte Wirkungen, die in den oben erwähnten Organklassen aufgeführt sind, können als Folge einer proximalen renalen Tubulopathie auftreten: Rhabdomyolyse, Osteomalazie (manifestiert als Knochenschmerzen und selten Mitursache bei Frakturen), Hypokaliämie, Muskelschwäche, Myopathie und Hypophosphatämie. Liegt keine proximale renale Tubulopathie vor, wird kein kausaler Zusammenhang dieser Ereignisse mit der Therapie mit Tenofovirdisoproxil angenommen. In der Regel klang eine proximale renale Tubulopathie nach dem Absetzen von Tenofovirdisoproxil ab oder verbesserte sich. Allerdings verbesserte sich bei einigen Patienten trotz des Absetzens von Tenofovirdisoproxil die verringerte Kreatinin-Clearance nicht wieder vollständig. Bei Patienten mit einem Risiko für eine Nierenfunktionsstörung (beispielsweise Patienten mit schon bestehenden Risikofaktoren für eine Nierenfunktionsstörung, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Patienten, die gleichzeitig nephrotoxische Arzneimittel erhalten) besteht ein erhöhtes Risiko, dass es bei ihnen trotz des Absetzens von Tenofovirdisoproxil zu einer unvollständigen Erholung der Nierenfunktion kommt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Proximale renale Tubulopathie unter Tenofovirdisoproxil: Folgende unerwünschten Wirkungen, die in den oben erwähnten Organklassen aufgeführt sind, können als Folge einer proximalen renalen Tubulopathie auftreten: Rhabdomyolyse, Osteomalazie (manifestiert als Knochenschmerzen und selten Mitursache bei Frakturen), Hypokaliämie, Muskelschwäche, Myopathie und Hypophosphatämie. Liegt keine proximale renale Tubulopathie vor, wird kein kausaler Zusammenhang dieser Ereignisse mit der Therapie mit Tenofovirdisoproxil angenommen. In der Regel klang eine proximale renale Tubulopathie nach dem Absetzen von Tenofovirdisoproxil ab oder verbesserte sich. Allerdings verbesserte sich bei einigen Patienten trotz des Absetzens von Tenofovirdisoproxil die verringerte Kreatinin-Clearance nicht wieder vollständig. Bei Patienten mit einem Risiko für eine Nierenfunktionsstörung (beispielsweise Patienten mit schon bestehenden Risikofaktoren für eine Nierenfunktionsstörung, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Patienten, die gleichzeitig nephrotoxische Arzneimittel erhalten) besteht ein erhöhtes Risiko, dass es bei ihnen trotz des Absetzens von Tenofovirdisoproxil zu einer unvollständigen Erholung der Nierenfunktion kommt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Laktatazidose: Fälle von Laktatazidose wurden bei der Einnahme von Tenofovirdisoproxil allein oder in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln berichtet. Patienten mit prädisponierenden Faktoren wie einer dekompensierten Lebererkrankung oder Patienten, die Begleitmedikamente erhalten, von denen bekannt ist, dass sie eine Laktatazidose auslösen, haben einerhöhtes Risiko, während der Tenofovirdisoproxilbehandlung eine schwere Laktatazidose zubekommen, einschliesslich tödlicher Verläufe.
• +
• -Bei HIV-infizierten Patienten wurde die maximale Efavirenz-Plasmakonzentration nach fünf Stunden erreicht und die Steady-state-Plasmakonzentration innerhalb von 6 bis 7 Tagen. Bei 35 Patienten, die einmal täglich 600 mg Efavirenz erhielten, lag die maximale Plasmakonzentration im Steady-state (Cmax) bei 12,9 ± 3,7 μM (29%) (Mittelwert ± Standardabweichung SD [Variationskoeffizient CV in %]), der Mittelwert von Cmin im Steadystate bei 5,6 ± 3,2 μM (57%) und der AUC-Wert bei 184 ± 73 μM•h (40%).
• +Bei HIV-infizierten Patienten wurde die maximale Efavirenz-Plasmakonzentration nach fünf Stunden erreicht und die Steady-state-Plasmakonzentration innerhalb von 6 bis 7 Tagen. Bei 35 Patienten, die einmal täglich 600 mg Efavirenz erhielten, lag die maximale Plasmakonzentration im Steady-state (Cmax) bei 12,9 ± 3,7 μM (29%) (Mittelwert ± Standardabweichung SD [Variationskoeffizient CV in %]), der Mittelwert von Cmin im Steady-state bei 5,6 ± 3,2 μM (57%) und der AUC-Wert bei 184 ± 73 μM•h (40%).
• -Präklinische Untersuchungen zu Tenofovirdisoproxilfumarat an Ratten, Hunden und Affen zeigten eine Zielorgantoxizität bezüglich des Gastrointestinaltrakts, der Niere, der Knochen und eine Abnahme der Serumphosphat-Konzentration. Eine Knochentoxizität wurde in Form von Osteomalazie (Affen) und verringerter Knochenmineraldichte (Ratten und Hunde) diagnostiziert. Die Ergebnisse aus den Untersuchungen an Ratten und Affen deuteten auf eine wirkstoffbedingte Verringerung der intestinalen Phosphatabsorption mit potenzieller sekundärer Verringerung der Knochenmineraldichte hin. Die diesen Toxizitäten zu Grunde liegenden Mechanismen sind nicht vollständig bekannt.
• +Präklinische Untersuchungen zu Tenofovirdisoproxil an Ratten, Hunden und Affen zeigten eine Zielorgantoxizität bezüglich des Gastrointestinaltrakts, der Niere, der Knochen und eine Abnahme der Serumphosphat-Konzentration. Eine Knochentoxizität wurde in Form von Osteomalazie (Affen) und verringerter Knochenmineraldichte (Ratten und Hunde) diagnostiziert. Die Ergebnisse aus den Untersuchungen an Ratten und Affen deuteten auf eine wirkstoffbedingte Verringerung der intestinalen Phosphatabsorption mit potenzieller sekundärer Verringerung der Knochenmineraldichte hin. Die diesen Toxizitäten zu Grunde liegenden Mechanismen sind nicht vollständig bekannt.
• -In den konventionellen Gentoxizitätstests waren Efavirenz und Emtricitabin negativ. Zwei von drei Invitro-Studien zur Genotoxizität von Tenofovirdisoproxilfumarat waren positiv. Der In-vivo-Mikronukleus-Test war jedoch negativ. Die Kombination von Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat zeigte positive Ergebnisse im In-vitro-Maus-Lymphom-Test, mit vergleichbaren Resultaten wie unter Tenofovirdisoproxilfumarat allein.
• -Im bakteriellen Rückmutationstest (Ames-Test) waren Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat in Kombination negativ.
• +In den konventionellen Gentoxizitätstests waren Efavirenz und Emtricitabin negativ. Zwei von drei Invitro-Studien zur Genotoxizität von Tenofovirdisoproxil waren positiv. Der In-vivo-Mikronukleus-Test war jedoch negativ. Die Kombination von Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil zeigte positive Ergebnisse im In-vitro-Maus-Lymphom-Test, mit vergleichbaren Resultaten wie unter Tenofovirdisoproxil allein.Im bakteriellen Rückmutationstest (Ames-Test) waren Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil in Kombination negativ.
• -Tenofovirdisoproxilfumarat zeigte im Rahmen einer Langzeit-Karzinogenitätsstudie an Ratten bei oraler Anwendung kein karzinogenes Potenzial. Eine Langzeit-Karzinogenitätsstudie an Mäusen ergab bei oraler Anwendung eine geringe Inzidenz von Duodenal-Karzinomen, die wahrscheinlich mit der hohen lokalen Konzentration von Tenofovirdisoproxilfumarat im Gastrointestinaltrakt bei Dosierungen von 600 mg/kg/Tag zusammenhängt. Zwar ist der Entstehungsmechanismus der Tumore unklar, doch ist es unwahrscheinlich, dass diese Studienergebnisse für die Anwendung beim Menschen relevant sind.
• +Tenofovirdisoproxil zeigte im Rahmen einer Langzeit-Karzinogenitätsstudie an Ratten bei oraler Anwendung kein karzinogenes Potenzial. Eine Langzeit-Karzinogenitätsstudie an Mäusen ergab bei oraler Anwendung eine geringe Inzidenz von Duodenal-Karzinomen, die wahrscheinlich mit der hohen lokalen Konzentration von Tenofovirdisoproxil im Gastrointestinaltrakt bei Dosierungen von 600 mg/kg/Tag zusammenhängt. Zwar ist der Entstehungsmechanismus der Tumore unklar, doch ist es unwahrscheinlich, dass diese Studienergebnisse für die Anwendung beim Menschen relevant sind.
• -Nach Anbruch 30 Tage haltbar.
• +Nach Anbruch 60 Tage haltbar.
• -Mai 2020.
• -[Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Mylan 105 D]
• +Januar 2021.
• +[Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Mylan 106 D]