• -·Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Mylan darf nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln angewendet werden, die seine Wirkstoffe, Emtricitabin oder Tenofovirdisoproxil, enthalten. Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Mylan darf nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet werden, die Efavirenz enthalten, es sei denn, dies ist für eine Dosisanpassung erforderlich, z.B. mit Rifampicin (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Mylan darf nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln angewendet werden, die seine Wirkstoffe, Emtricitabin oder Tenofovirdisoproxil, enthalten. Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Mylan darf nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet werden, die Efavirenz enthalten, es sei denn, dies ist für eine Dosisanpassung erforderlich, z.B. mit Rifampicin (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Mylan wird für Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <50 ml/min) nicht empfohlen, da bei dieser Patientengruppe die Dosierung von Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilmaleat angepasst werden muss und dies mit der Kombinationstablette nicht möglich ist (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
• +Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Mylan wird für Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 50 ml/min) nicht empfohlen, da bei dieser Patientengruppe die Dosierung von Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilmaleat angepasst werden muss und dies mit der Kombinationstablette nicht möglich ist (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
• -Bei allen Patienten mit einem Serumphosphatspiegel <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) oder einer auf <50 ml/min erniedrigten Kreatinin-Clearance, die Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Mylan erhalten, muss die Nierenfunktion innerhalb einer Woche erneut kontrolliert werden. Dabei sollten auch der Blutzucker, die Kaliumkonzentration im Blut sowie die Glucosekonzentration im Urin bestimmt werden (siehe «Proximale renale Tubulopathie unter Tenofovirdisoproxil» in «Unerwünschte Wirkungen»). Da Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Mylan eine Fixkombination ist und die Dosierungsintervalle der einzelnen Wirkstoffe nicht verändert werden können, muss Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Mylan abgesetzt werden, wenn eine Kreatinin-Clearance von <50 ml/min bestätigt ist oder der Serumphosphatspiegel auf <1,0 mg/dl (0,32 mmol/l) gesunken ist. Für den Fall, dass die Nierenfunktion kontinuierlich abnimmt, ohne dass ein anderer erkennbarer Grund vorliegt, sollte ebenfalls eine Unterbrechung der Therapie mit Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Mylan erwogen werden. Falls die Therapie mit einem der Wirkstoffe von Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Mylan abgesetzt werden soll oder falls eine Dosisanpassung notwendig ist, stehen Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilmaleat auch als Monopräparate zur Verfügung.
• +Bei allen Patienten mit einem Serumphosphatspiegel < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) oder einer auf < 50 ml/min erniedrigten Kreatinin-Clearance, die Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Mylan erhalten, muss die Nierenfunktion innerhalb einer Woche erneut kontrolliert werden. Dabei sollten auch der Blutzucker, die Kaliumkonzentration im Blut sowie die Glucosekonzentration im Urin bestimmt werden (siehe «Proximale renale Tubulopathie unter Tenofovirdisoproxil» in «Unerwünschte Wirkungen»). Da Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Mylan eine Fixkombination ist und die Dosierungsintervalle der einzelnen Wirkstoffe nicht verändert werden können, muss Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Mylan abgesetzt werden, wenn eine Kreatinin-Clearance von < 50 ml/min bestätigt ist oder der Serumphosphatspiegel auf < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l) gesunken ist. Für den Fall, dass die Nierenfunktion kontinuierlich abnimmt, ohne dass ein anderer erkennbarer Grund vorliegt, sollte ebenfalls eine Unterbrechung der Therapie mit Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Mylan erwogen werden. Falls die Therapie mit einem der Wirkstoffe von Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Mylan abgesetzt werden soll oder falls eine Dosisanpassung notwendig ist, stehen Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilmaleat auch als Monopräparate zur Verfügung.
• -HIVinfizierte Patienten mit Hepatitis-B-(HBV)oder Hepatitis-C-(HCV)-Koinfektion
• +HIV-infizierte Patienten mit Hepatitis-B-(HBV)- oder Hepatitis-C-(HCV)-Koinfektion
• -Knochen-Effekte
• -In einer kontrollierten klinischen Studie über 144 Wochen, die Tenofovirdisoproxil mit Stavudin jeweils in Kombination mit Lamivudin und Efavirenz bei antiretroviral naiven Patienten verglich, wurde in beiden Behandlungsgruppen eine leichte Abnahme der Knochenmineraldichte der Hüfte und Wirbelsäule beobachtet. Die Reduktion der Knochenmineraldichte in der Wirbelsäule und die Veränderungen der Knochen-Biomarker gegenüber dem Ausgangswert waren nach 144 Wochen in der mit Tenofovirdisoproxil behandelten Patientengruppe signifikant grösser. Die Abnahme der Knochenmineraldichte der Hüfte war in dieser Gruppe bis zur Woche 96 signifikant grösser. Es bestand allerdings kein erhöhtes Fraktur-Risiko und kein Anzeichen auf klinisch relevante Knochenanomalien in Woche 144.
• -Knochenanomalien (selten als Mitursache bei Frakturen) können mit einer proximalen renalen Tubulopathie assoziiert sein (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Verdacht auf Knochenanomalien sollte ein Spezialist konsultiert werden.
• +Wirkung auf die Knochen
• +Knochenanomalien, wie z.B. eine Osteomalazie, die sich als persistierende oder verschlechternde Knochenschmerzen manifestieren und in seltenen Fällen zu Frakturen beitragen können, sind möglicherweise mit einer durch Tenofovirdisoproxil induzierten proximalen renalen Tubulopathie assoziiert (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Tenofovirdisoproxil kann ausserdem ein Absinken der Knochenmineraldichte (bone mineral density, BMD) verursachen.
• +In einer kontrollierten klinischen Studie über 144 Wochen bei HIV-infizierten Patienten, die Tenofovirdisoproxil mit Stavudin jeweils in Kombination mit Lamivudin und Efavirenz bei antiretroviral naiven erwachsenen Patienten verglich, wurde in beiden Behandlungsgruppen ein leichtes Absinken der BMD der Hüfte und Wirbelsäule beobachtet. Das Absinken der BMD der Wirbelsäule und die Veränderungen der Knochen-Biomarker gegenüber dem Ausgangswert waren nach 144 Wochen signifikant grösser in der mit Tenofovirdisoproxil behandelten Patientengruppe. Das Absinken der BMD der Hüfte war in dieser Gruppe bis zur Woche 96 signifikant grösser. In dieser Studie bestand allerdings kein erhöhtes Fraktur-Risiko oder kein Anzeichen auf klinisch relevante Knochenanomalien über 144 Wochen.
• +In anderen (prospektiven und Querschnitts-) Studien wurde das grösste Absinken der BMD bei Patienten beobachtet, die Tenofovirdisoproxil im Rahmen einer Behandlung erhielten, die einen geboosteten Proteasehemmer beinhaltete. Angesichts der mit Tenofovirdisoproxil assoziierten Knochenanomalien und der begrenzten Langzeitdaten über die Auswirkungen von Tenofovirdisoproxil auf die Knochengesundheit und das Frakturrisiko, sollten bei Patienten mit Osteoporose und hohem Frakturrisiko alternative Behandlungen in Erwägung gezogen werden.
• +Bei vermuteten oder nachgewiesenen Knochenanomalien sollte eine entsprechende medizinische Beratung eingeholt werden.
• -(siehe auch «Kontraindikationen»).
• +(siehe auch «Kontraindikationen»)
• -Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Mylan darf nicht gleichzeitig mit Adefovirdipivoxil oder mit Arzneimitteln, die Tenofoviralafenmid enthalten, angewendet werden.
• +Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Mylan darf nicht gleichzeitig mit Adefovirdipivoxil oder mit Arzneimitteln, die Tenofoviralafenamid enthalten, angewendet werden.
• -Atazanavir/Ritonavir/Tenofovirdisoproxil (300 mg q.d./100 mg q.d./300 mg q.d.) Atazanavir: AUC: ↓ 25% (↓ 42 bis ↓ 3) Cmax: ↓ 28% (↓ 50 bis ↑ 5) Cmin: ↓ 26% (↓ 46 bis ↑ 10) Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir / Ritonavir und Tenofovir führte zu einer erhöhten Tenofovir-Exposition. Höhere Tenofovir-Konzentrationen könnten Tenofovirdisoproxil-assoziierte unerwünschte Wirkungen, darunter Nierenfunktionsstörungen verstärken. Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir/Ritonavir und Efavirenz/Emtricitabin/ Tenofovir Mylan wird nicht empfohlen. Wird Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Mylan dennoch mit Atazanavir/Ritonavir angewendet, sollte die Nierenfunktion engmaschig überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Atazanavir/Ritonavir/Tenofovirdisoproxil (300 mg q.d./100 mg q.d./300 mg q.d.) Atazanavir: AUC: ↓ 25% (↓ 42 bis ↓ 3) Cmax: ↓ 28% (↓ 50 bis ↑ 5) Cmin: ↓ 26% (↓ 46 bis ↑ 10) Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir/Ritonavir und Tenofovir führte zu einer erhöhten Tenofovir-Exposition. Höhere Tenofovir-Konzentrationen könnten Tenofovirdisoproxil-assoziierte unerwünschte Wirkungen, darunter Nierenfunktionsstörungen verstärken. Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir/Ritonavir und Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Mylan wird nicht empfohlen. Wird Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Mylan dennoch mit Atazanavir/Ritonavir angewendet, sollte die Nierenfunktion engmaschig überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Darunavir/Ritonavir/Efavirenz (300 mg b.i.d.*/100 mg b.i.d./600 mg q.d.) *niedriger als die empfohlene Dosis; mit der empfohlenen Dosis werden ähnliche Ergebnisse erwartet. Darunavir: AUC: ↓ 13% Cmin: ↓ 31% Cmax: ↓ 15% (Induktion von CYP3A4) Efavirenz: AUC: ↑ 21% Cmin: ↑ 17% Cmax: ↑ 15% (Inhibition von CYP3A4) Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Mylan in Kombination mit Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich kann zu suboptimalen Cmin-Werten von Darunavir führen. Wenn Efavirenz/Emtricitabin/ Tenofovir Mylan in Kombination mit Darunavir/Ritonavir angewendet werden muss, sollte das Therapieschema Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich angewendet werden. Darunavir/Ritonavir sollten in Kombination mit Efavirenz/Emtricitabin/ Tenofovir Mylan mit Vorsicht angewendet werden. Siehe nachstehenden Abschnitt zu Ritonavir. Eine Ãœberwachung der Nierenfunktion ist erforderlich, vor allem bei Patienten mit einer zugrundeliegenden systemischen oder renalen Erkrankung oder bei Patienten, die nephrotoxische Arzneimittel einnehmen.
• +Darunavir/Ritonavir/Efavirenz (300 mg b.i.d.*/100 mg b.i.d./600 mg q.d.) *niedriger als die empfohlene Dosis; mit der empfohlenen Dosis werden ähnliche Ergebnisse erwartet. Darunavir: AUC: ↓ 13% Cmin: ↓ 31% Cmax: ↓ 15% (Induktion von CYP3A4) Efavirenz: AUC: ↑ 21% Cmin: ↑ 17% Cmax: ↑ 15% (Inhibition von CYP3A4) Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Mylan in Kombination mit Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich kann zu suboptimalen Cmin-Werten von Darunavir führen. Wenn Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Mylan in Kombination mit Darunavir/Ritonavir angewendet werden muss, sollte das Therapieschema Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich angewendet werden. Darunavir/Ritonavir sollten in Kombination mit Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Mylan mit Vorsicht angewendet werden. Siehe nachstehenden Abschnitt zu Ritonavir. Eine Ãœberwachung der Nierenfunktion ist erforderlich, vor allem bei Patienten mit einer zugrunde liegenden systemischen oder renalen Erkrankung oder bei Patienten, die nephrotoxische Arzneimittel einnehmen.
• -Fosamprenavir/Ritonavir/Efavirenz (700 mg b.i.d./100 mg b.i.d./600 mg q.d.) Keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen Interaktionen. Efavirenz/Emtricitabin/ Tenofovir Mylan und Fosamprenavir/Ritonavir können ohne Dosisanpassung gleichzeitig angewendet werden. Siehe nachstehenden Abschnitt zu Ritonavir.
• +Fosamprenavir/Ritonavir/Efavirenz (700 mg b.i.d./100 mg b.i.d./600 mg q.d.) Keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen Interaktionen. Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Mylan und Fosamprenavir/Ritonavir können ohne Dosisanpassung gleichzeitig angewendet werden. Siehe nachstehenden Abschnitt zu Ritonavir.
• -Indinavir/Efavirenz (800 mg q8h/200 mg q.d.) Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Indinavir: AUC: ↓ 31% (↓ 8 bis ↓ 47) Cmin: ↓ 40% Eine ähnliche Reduktion der Indinavir-Exposition wurde beobachtet, wenn Indinavir 1000 mg q8h mit Efavirenz 600 mg q.d. gegeben wurde. (Induktion von CYP3A4) Für die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz und niedrig dosiertem Ritonavir in Kombination mit einem Proteaseinhibitor: siehe nachstehenden Abschnitt zu Ritonavir. Es liegen keine ausreichenden Daten vor, um eine Dosierungsempfehlung für eine Anwendung von Indinavir in Kombination mit Efavirenz/Emtricitabin/ Tenofovir Mylan zu geben. Da die klinische Bedeutung von erniedrigten Indinavir-Konzentrationen nicht bekannt ist, sollte das Ausmass dieser beobachteten pharmakokinetischen Interaktion berücksichtigt werden, wenn ein Therapieschema gewählt wird, das sowohl Indinavir als auch den Efavirenz/Emtricitabin/ Tenofovir Mylan Wirkstoff Efavirenz enthält.
• +Indinavir/Efavirenz (800 mg q8h/200 mg q.d.) Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Indinavir: AUC: ↓ 31% (↓ 8 bis ↓ 47) Cmin: ↓ 40% Eine ähnliche Reduktion der Indinavir-Exposition wurde beobachtet, wenn Indinavir 1000 mg q8h mit Efavirenz 600 mg q.d. gegeben wurde. (Induktion von CYP3A4) Für die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz und niedrig dosiertem Ritonavir in Kombination mit einem Proteaseinhibitor: siehe nachstehenden Abschnitt zu Ritonavir. Es liegen keine ausreichenden Daten vor, um eine Dosierungsempfehlung für eine Anwendung von Indinavir in Kombination mit Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Mylan zu geben. Da die klinische Bedeutung von erniedrigten Indinavir-Konzentrationen nicht bekannt ist, sollte das Ausmass dieser beobachteten pharmakokinetischen Interaktion berücksichtigt werden, wenn ein Therapieschema gewählt wird, das sowohl Indinavir als auch den Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Mylan Wirkstoff Efavirenz enthält.
• -(500/125 mg b.i.d./600 mg q.d.) Lopinavir-Konzentrationen: ähnlich wie Lopinavir/ Ritonavir 400/100 mg zweimal täglich ohne Efavirenz. In Kombination mit Efavirenz ist eine Dosisanpassung für Lopinavir/Ritonavir erforderlich. Für die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz und niedrig dosiertem Ritonavir in Kombination mit einem Proteaseinhibitor: siehe nachstehenden Abschnitt zu Ritonavir.
• +(500/125 mg b.i.d./600 mg q.d.) Lopinavir-Konzentrationen: ähnlich wie Lopinavir/Ritonavir 400/100 mg zweimal täglich ohne Efavirenz. In Kombination mit Efavirenz ist eine Dosisanpassung für Lopinavir/Ritonavir erforderlich. Für die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz und niedrig dosiertem Ritonavir in Kombination mit einem Proteaseinhibitor: siehe nachstehenden Abschnitt zu Ritonavir.
• -Ritonavir/Efavirenz (500 mg b.i.d./600 mg q.d.) Ritonavir: Morgen-AUC: ↑ 18% (↑ 6 bis ↑ 33) Abend-AUC: ↔ Morgen-Cmax: ↑ 24% (↑ 12 bis ↑ 38) Abend-Cmax: ↔ Morgen-Cmin: ↑ 42% (↑ 9 bis ↑ 86) Abend-Cmin: ↑ 24% (↑ 3 bis ↑ 50) Efavirenz: AUC: ↑ 21% (↑ 10 bis ↑ 34) Cmax: ↑ 14% (↑ 4 bis ↑ 26) Cmin: ↑ 25% (↑ 7 bis ↑ 46) (Hemmung der CYP vermittelten oxidativen Metabolisierung) Die Kombination von Efavirenz und Ritonavir 500 mg oder 600 mg zweimal täglich wurde nicht gut vertragen (es traten unter anderem Schwindelgefühl, Ãœbelkeit, Parästhesien und erhöhte Leberenzymwerte auf). Es liegen keine ausreichenden Daten zur Verträglichkeit von Efavirenz in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir (100 mg ein- oder zweimal täglich) vor. Die gleichzeitige Anwendung von Ritonavir in einer Dosierung von 600 mg und Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Mylan wird nicht empfohlen. Bei der Anwendung von Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Mylan in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir sollte bedacht werden, dass aufgrund der potenziellen pharmakodynamischen Interaktion vermehrt Efavirenz-assoziierte unerwünschte Wirkungen auftreten können.
• +Ritonavir/Efavirenz (500 mg b.i.d./600 mg q.d.) Ritonavir: Morgen-AUC: ↑ 18% (↑ 6 bis ↑ 33) Abend-AUC: ↔ Morgen-Cmax: ↑ 24% (↑ 12 bis ↑ 38) Abend-Cmax: ↔ Morgen-Cmin: ↑ 42% (↑ 9 bis ↑ 86) Abend-Cmin: ↑ 24% (↑ 3 bis ↑ 50) Efavirenz: AUC: ↑ 21% (↑ 10 bis ↑ 34) Cmax: ↑ 14% (↑ 4 bis ↑ 26) Cmin: ↑ 25% (↑ 7 bis ↑ 46) (Hemmung der CYP-vermittelten oxidativen Metabolisierung) Die Kombination von Efavirenz und Ritonavir 500 mg oder 600 mg zweimal täglich wurde nicht gut vertragen (es traten unter anderem Schwindelgefühl, Ãœbelkeit, Parästhesien und erhöhte Leberenzymwerte auf). Es liegen keine ausreichenden Daten zur Verträglichkeit von Efavirenz in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir (100 mg ein- oder zweimal täglich) vor. Die gleichzeitige Anwendung von Ritonavir in einer Dosierung von 600 mg und Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Mylan wird nicht empfohlen. Bei der Anwendung von Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Mylan in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir sollte bedacht werden, dass aufgrund der potenziellen pharmakodynamischen Interaktion vermehrt Efavirenz-assoziierte unerwünschte Wirkungen auftreten können.
• -Saquinavir/Ritonavir/Efavirenz Interaktionen wurden nicht untersucht. Für die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz und niedrig dosiertem Ritonavir in Kombination mit einem Proteaseinhibitor: siehe Abschnitt oben zu Ritonavir. Es liegen keine ausreichenden Daten vor, um eine Dosierungsempfehlung für eine Anwendung von Saquinavir/ Ritonavir in Kombination mit Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Mylan zu geben. Die gleichzeitige Anwendung von Saquinavir/Ritonavir und Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Mylan wird nicht empfohlen Die Anwendung von Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Mylan in Kombination mit Saquinavir als einzigem Proteaseinhibitor wird nicht empfohlen.
• -Saquinavir/Ritonavir/Tenofovir-disoproxil Die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxil mit Ritonavir-geboostetem Saquinavir führte zu keinen klinisch signifikanten pharmakokinetischen Interaktionen.
• +Saquinavir/Ritonavir/Efavirenz Interaktionen wurden nicht untersucht. Für die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz und niedrig dosiertem Ritonavir in Kombination mit einem Proteaseinhibitor: siehe Abschnitt oben zu Ritonavir. Es liegen keine ausreichenden Daten vor, um eine Dosierungsempfehlung für eine Anwendung von Saquinavir/Ritonavir in Kombination mit Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Mylan zu geben. Die gleichzeitige Anwendung von Saquinavir/Ritonavir und Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Mylan wird nicht empfohlen. Die Anwendung von Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Mylan in Kombination mit Saquinavir als einzigem Proteaseinhibitor wird nicht empfohlen.
• +Saquinavir/Ritonavir/Tenofovirdisoproxil Die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxil mit Ritonavir-geboostetem Saquinavir führte zu keinen klinisch signifikanten pharmakokinetischen Interaktionen.
• -Tipranavir/Ritonavir/Efavirenz (750 mg b.i.d./200 mg b.i.d./600 mg q.d.) Obwohl Efavirenz mit den Enzymen des CYP450- Systems interagiert, ergaben sich keine signifikanten Änderungen der pharmakokinetischen Parameter. Bei Kombination von Efavirenz mit Tipranavir/ Ritonavir 750 mg/200 mg ist keine Dosisanpassung notwendig. Bei Kombination von Tipranavir mit Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Mylan ist keine Dosisanpassung notwendig.
• +Tipranavir/Ritonavir/Efavirenz (750 mg b.i.d./200 mg b.i.d./600 mg q.d.) Obwohl Efavirenz mit den Enzymen des CYP450-Systems interagiert, ergaben sich keine signifikanten Änderungen der pharmakokinetischen Parameter. Bei Kombination von Efavirenz mit Tipranavir/Ritonavir 750 mg/200 mg ist keine Dosisanpassung notwendig. Bei Kombination von Tipranavir mit Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Mylan ist keine Dosisanpassung notwendig.
• -NNRTIs/Efavirenz Interaktionen wurden nicht untersucht. Da die Anwendung von zwei NNRTIs sich hinsichtlich der Wirksamkeit und Sicherheit als nicht sinnvoll erwiesen hat, wird die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz/Emtricitabin/ Tenofovir Mylan und einem weiteren NNRTI nicht empfohlen.
• -Didanosin/Tenofovirdisoproxil Die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxil und Didanosin führt zu einem Anstieg der systemischen Exposition von Didanosin um 40-60%, wodurch das Risiko für Didanosin-bedingte unerwünschte Wirkungen erhöht sein könnte. Seltene Fälle von Pankreatitis und Laktatazidose, mitunter tödlich, wurden berichtet. Die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxil und Didanosin 400 mg täglich war mit einer signifikanten Abnahme der CD4-Zellzahl assoziiert, möglicherweise durch eine intrazelluläre Interaktion verursacht, die zu einem Anstieg an phosphoryliertem (d.h. aktivem) Didanosin führte. Bei einer auf 250 mg verringerten Dosis von Didanosin, gleichzeitig mit Tenofovirdisoproxil angewendet, wurde bei verschiedenen untersuchten Kombinationen zur Behandlung der HIV-1- Infektion eine hohe Rate an virologischem Versagen berichtet. Die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz/Emtricitabin/ Tenofovir Mylan und Didanosin wird nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +NNRTIs/Efavirenz Interaktionen wurden nicht untersucht. Da die Anwendung von zwei NNRTIs sich hinsichtlich der Wirksamkeit und Sicherheit als nicht sinnvoll erwiesen hat, wird die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Mylan und einem weiteren NNRTI nicht empfohlen.
• +Didanosin/Tenofovirdisoproxil Die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxil und Didanosin führt zu einem Anstieg der systemischen Exposition von Didanosin um 40-60%, wodurch das Risiko für Didanosin-bedingte unerwünschte Wirkungen erhöht sein könnte. Seltene Fälle von Pankreatitis und Laktatazidose, mitunter tödlich, wurden berichtet. Die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxil und Didanosin 400 mg täglich war mit einer signifikanten Abnahme der CD4-Zellzahl assoziiert, möglicherweise durch eine intrazelluläre Interaktion verursacht, die zu einem Anstieg an phosphoryliertem (d.h. aktivem) Didanosin führte. Bei einer auf 250 mg verringerten Dosis von Didanosin, gleichzeitig mit Tenofovirdisoproxil angewendet, wurde bei verschiedenen untersuchten Kombinationen zur Behandlung der HIV-1-Infektion eine hohe Rate an virologischem Versagen berichtet. Die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Mylan und Didanosin wird nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Elbasvir/Efavirenz (50 mg q.d./600 mg q.d.) Elbasvir: AUC: ↓ 54% Cmax: ↓ 45% C24h: ↓ 59% (CYP3A4- oder P-gp- Induktion – Effekt auf Elbasvir) Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ C24h: ↔ Die gleichzeitige Verabreichung von Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Mylan mit Elbasvir/Grazoprevir ist kontraindiziert, da es zu einem Verlust der virologischen Antwort auf Elbasvir/Grazoprevir kommen kann.
• -Grazoprevir/Efavirenz (200 mg q.d./600 mg q.d.) Grazoprevir: AUC: ↓ 83% Cmax: ↓ 87% C24h: ↓ 69% (CYP3A4- oder P-gp- Induktion – Effekt auf Grazoprevir) Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ C24h: ↔
• +Elbasvir/Efavirenz (50 mg q.d./600 mg q.d.) Elbasvir: AUC: ↓ 54% Cmax: ↓ 45% C24h: ↓ 59% (CYP3A4- oder P-gp-Induktion – Effekt auf Elbasvir) Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ C24h: ↔ Die gleichzeitige Verabreichung von Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Mylan mit Elbasvir/Grazoprevir ist kontraindiziert, da es zu einem Verlust der virologischen Antwort auf Elbasvir/Grazoprevir kommen kann.
• +Grazoprevir/Efavirenz (200 mg q.d./600 mg q.d.) Grazoprevir: AUC: ↓ 83% Cmax: ↓ 87% C24h: ↓ 69% (CYP3A4- oder P-gp-Induktion – Effekt auf Grazoprevir) Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ C24h: ↔
• -Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir-disoproxil (600 mg/200 mg/300 mg q.d.) Ledipasvir: AUC: ↓ 34% (↓ 41 bis ↓ 25) Cmax: ↓ 34% (↓ 41 bis ↑ 25) Cmin: ↓ 34% (↓ 43 bis ↑ 24) Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310071: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 98% (↑ 77 bis ↑ 123) Cmax: ↑ 79% (↑ 56 bis ↑ 104) Cmin: ↑ 163% (↑ 137 bis ↑ 197) Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen. Höhere Tenofovir-Konzentrationen könnten Tenofovirdisoproxil-assoziierte unerwünschte Wirkungen, darunter Nierenfunktionsstörungen, verstärken. Die Nierenfunktion sollte engmaschig überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoprxil (600 mg/200 mg/300 mg q.d.) Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 38% (↑ 14 bis ↑ 67) GS-3310071 AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Velpatasvir: AUC: ↓ 53% (↓ 61 bis ↓ 43) Cmax: ↓ 47% (↓ 57 bis ↓ 36) Cmin: ↓ 57% (↓ 64 bis ↓ 48) Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 81% (↑ 68 bis ↑ 94) Cmax: ↑ 77% (↑ 53 bis ↑ 104) Cmin: ↑ 121% (↑ 100 bis ↑ 143) Bei gleichzeitiger Anwendung von Efavirenz/Emtricitabin/ Tenofovir Mylan und Sofosbuvir/Velpatasvir oder Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir ist davon auszugehen, dass die Plasmakonzentrationen von Velpatasvir und Voxilaprevir absinken. Die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Mylan und Sofosbuvir/Velpatasvir oder Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir wird nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir (400 mg/100 mg/100 mg q.d.) + Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoprxil (600 mg/200 mg/300 mg q.d.) Interaktionen wurden nur mit Sofosbuvir/Velpatasvir untersucht. Erwartet: Voxilaprevir: ↓
• +Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil (600 mg/200 mg/300 mg q.d.) Ledipasvir: AUC: ↓ 34% (↓ 41 bis ↓ 25) Cmax: ↓ 34% (↓ 41 bis ↑ 25) Cmin: ↓ 34% (↓ 43 bis ↑ 24) Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310071: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 98% (↑ 77 bis ↑ 123) Cmax: ↑ 79% (↑ 56 bis ↑ 104) Cmin: ↑ 163% (↑ 137 bis ↑ 197) Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen. Höhere Tenofovir-Konzentrationen könnten Tenofovirdisoproxil-assoziierte unerwünschte Wirkungen, darunter Nierenfunktionsstörungen, verstärken. Die Nierenfunktion sollte engmaschig überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil (600 mg/200 mg/300 mg q.d.) Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 38% (↑ 14 bis ↑ 67) GS-3310071: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Velpatasvir: AUC: ↓ 53% (↓ 61 bis ↓ 43) Cmax: ↓ 47% (↓ 57 bis ↓ 36) Cmin: ↓ 57% (↓ 64 bis ↓ 48) Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 81% (↑ 68 bis ↑ 94) Cmax: ↑ 77% (↑ 53 bis ↑ 104) Cmin: ↑ 121% (↑ 100 to ↑ 143) Bei gleichzeitiger Anwendung von Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Mylan und Sofosbuvir/Velpatasvir oder Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir ist davon auszugehen, dass die Plasmakonzentrationen von Velpatasvir und Voxilaprevir absinken. Die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Mylan und Sofosbuvir/Velpatasvir oder Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir wird nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir (400 mg/100 mg/100 mg q.d.) + Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil (600 mg/200 mg/300 mg q.d.) Interaktionen wurden nur mit Sofosbuvir/Velpatasvir untersucht. Erwartet: Voxilaprevir: ↓
• -Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Atazanavir/Ritonavir (300 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil (200 mg/300 mg q.d.)2 Ledipasvir: AUC: ↑ 96% (↑ 74 bis ↑ 121) Cmax: ↑ 68% (↑ 54 bis ↑ 84) Cmin: ↑ 118% (↑ 91 bis ↑ 150) Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310071: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 42% (↑ 34 bis ↑ 49) Atazanavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 63% (↑ 45 bis ↑ 84) Ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 45% (↑ 27 bis ↑ 64) Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 47% (↑ 37 bis ↑ 58) Cmin: ↑ 47% (↑ 38 bis ↑ 57) Erhöhte Plasmakonzentrationen von Tenofovir, bedingt durch eine gleichzeitige Verabreichung von Tenofovirdisoproxil, Ledipasvir/ Sofosbuvir und Atazanavir/Ritonavir, können verstärkt zu mit Tenofovirdisoproxil assoziierten unerwünschten Wirkungen führen, einschliesslich Nierenfunktionsstörungen. Die Sicherheit von Tenofovirdisoproxil bei Verabreichung mit Ledipasvir/Sofosbuvir und einem pharmakokinetischen Booster (z.B. Ritonavir oder Cobicistat) wurde nicht ausreichend untersucht. Wenn keine Alternativen zur Verfügung stehen, sollte diese Kombination mit Vorsicht und unter engmaschiger Ãœberwachung der Nierenfunktion angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Atazanavir/Ritonavir (300 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil (200 mg/300 mg q.d.)2 Ledipasvir: AUC: ↑ 96% (↑ 74 bis ↑ 121) Cmax: ↑ 68% (↑ 54 bis ↑ 84) Cmin: ↑ 118% (↑ 91 bis ↑ 150) Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310071: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 42% (↑ 34 bis ↑ 49) Atazanavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 63% (↑ 45 bis ↑ 84) Ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 45% (↑ 27 bis ↑ 64) Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 47% (↑ 37 bis ↑ 58) Cmin: ↑ 47% (↑ 38 bis ↑ 57) Erhöhte Plasmakonzentrationen von Tenofovir, bedingt durch eine gleichzeitige Verabreichung von Tenofovirdisoproxil, Ledipasvir/Sofosbuvir und Atazanavir/Ritonavir, können verstärkt zu mit Tenofovirdisoproxil assoziierten unerwünschten Wirkungen führen, einschliesslich Nierenfunktionsstörungen. Die Sicherheit von Tenofovirdisoproxil bei Verabreichung mit Ledipasvir/Sofosbuvir und einem pharmakokinetischen Booster (z.B. Ritonavir oder Cobicistat) wurde nicht ausreichend untersucht. Wenn keine Alternativen zur Verfügung stehen, sollte diese Kombination mit Vorsicht und unter engmaschiger Ãœberwachung der Nierenfunktion angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Glecaprevir/Pibrentasvir/Efavirenz Erwartet: Glecaprevir: ↓ Pibrentasvir: ↓ (Induktion von CYP3A4 und P-gp) Die gleichzeitige Anwendung von Glecaprevir/Pibrentasvir mit Efavirenz, einem Bestandteil von Efavirenz/Emtricitabin/ Tenofovir Mylan, kann deren Plasmakonzentrationen signifikant verringern, was zu einer verminderten therapeutischen Wirkung führt. Die gleichzeitige Anwendung von Glecaprevir/Pibrentasvir mit Efavirenz, einem Bestandteil von Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Mylan, ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• +Glecaprevir/Pibrentasvir/Efavirenz Erwartet: Glecaprevir: ↓ Pibrentasvir: ↓ (Induktion von CYP3A4 und P-gp) Die gleichzeitige Anwendung von Glecaprevir/Pibrentasvir mit Efavirenz, einem Bestandteil von Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Mylan, kann deren Plasmakonzentrationen signifikant verringern, was zu einer verminderten therapeutischen Wirkung führt. Die gleichzeitige Anwendung von Glecaprevir/Pibrentasvir mit Efavirenz, einem Bestandteil von Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Mylan, ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• -Rifabutin/Efavirenz (300 mg q.d./600 mg q.d.) Rifabutin: AUC: ↓ 38% (↓ 28 bis ↓ 47) Cmax: ↓ 32% (↓ 15 bis ↓ 46) Cmin: ↓ 45% (↓ 31 bis ↓ 56) Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↓ 12% (↓ 24 bis ↑ 1) (Induktion von CYP3A4) In Kombination mit Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Mylan sollte die tägliche Dosis von Rifabutin um 50% erhöht werden. Wird Rifabutin zwei-oder dreimal wöchentlich in Kombination mit Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Mylan angewendet, ist eine Verdoppelung der Rifabutin Dosis in Betracht zu ziehen. Diese Dosisanpassung ist klinisch nicht ausreichend untersucht worden. Individuelle Verträglichkeit und virologisches Ansprechen sollten bei der gleichzeitigen Gabe von Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Mylan mit Rifabutin überprüft werden.
• +Rifabutin/Efavirenz (300 mg q.d./600 mg q.d.) Rifabutin: AUC: ↓ 38% (↓ 28 bis ↓ 47) Cmax: ↓ 32% (↓ 15 bis ↓ 46) Cmin: ↓ 45% (↓ 31 bis ↓ 56) Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↓ 12% (↓ 24 bis ↑ 1) (Induktion von CYP3A4) In Kombination mit Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Mylan sollte die tägliche Dosis von Rifabutin um 50% erhöht werden. Wird Rifabutin zwei- oder dreimal wöchentlich in Kombination mit Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Mylan angewendet, ist eine Verdoppelung der Rifabutin-Dosis in Betracht zu ziehen. Diese Dosisanpassung ist klinisch nicht ausreichend untersucht worden. Individuelle Verträglichkeit und virologisches Ansprechen sollten bei der gleichzeitigen Gabe von Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Mylan mit Rifabutin überprüft werden.
• -Rifampicin/Tenofovirdisoproxil (600 mg q.d./300 mg q.d.) Rifampicin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Tenofovir AUC: ↔ Cmax: ↔
• +Rifampicin/Tenofovirdisoproxil (600 mg q.d./300 mg q.d.) Rifampicin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↔
• -Atovaquon und Proguanil-hydrochlorid/Efavirenz (250/100 mg Einzeldosis/600 mg q.d.) Atovaquon: AUC: ↓ 75% (↓ 62 bis ↓ 84) Cmax: ↓ 44% (↓ 20 bis ↓ 61) Proguanil: AUC: ↓ 43% (↓ 7 bis ↓ 65) Cmax: ↔ Eine gleichzeitige Anwendung von Atovaquon/Proguanil und Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Mylan sollte möglichst vermieden werden.
• +Atovaquon und Proguanil-hydrochlorid/Efavirenz (250/100 mg Einzeldosis/600 mg q.d.) Atovaquon: AUC: ↓ 75% (↓ 62 bis ↓ 84) Cmax: ↓ 44% (↓ 20 bis ↓ 61) Proguanil: AUC: ↓ 43% (↓ 7 bis ↓ 65) Cmax: ↔ Eine gleichzeitige Anwendung von Atovaquon/Proguanil und Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Mylan sollte vermieden werden.
• -Bupropion/Efavirenz [150 mg Einzeldosis (verzögerte Freisetzung)/600 mg q.d.] Bupropion: AUC: ↓ 55% (↓ 48 bis ↓ 62) Cmax: ↓ 34% (↓ 21 bis ↓ 47) Hydroxybupropion: AUC: ↔ Cmax: ↑ 50% (↑ 20 bis ↑ 80) (Induktion von CYP2B6) Eine Erhöhung der Bupropion-Dosis sollte sich nach dem klinischen Ansprechen richten, doch sollte die empfohlene maximale Bupropion- Konzentration nicht überschritten werden. Für Efavirenz ist keine Dosisanpassung notwendig
• +Bupropion/Efavirenz [150 mg Einzeldosis (verzögerte Freisetzung)/600 mg q.d.] Bupropion: AUC: ↓ 55% (↓ 48 bis ↓ 62) Cmax: ↓ 34% (↓ 21 bis ↓ 47) Hydroxybupropion: AUC: ↔ Cmax: ↑ 50% (↑ 20 bis ↑ 80) (Induktion von CYP2B6) Eine Erhöhung der Bupropion-Dosis sollte sich nach dem klinischen Ansprechen richten, doch sollte die empfohlene maximale Bupropion-Konzentration nicht überschritten werden. Für Efavirenz ist keine Dosisanpassung notwendig.
• -Kalziumkanalblocker
• +Kalziumkanalblocker
• -Verapamil, Felodipin, Nifedipin und Nicardipin Interaktionen mit Efavirenz, Emtricitabin oder Tenofovirdisoproxil wurden nicht untersucht. Wenn Efavirenz gleichzeitig mit einem Kalziumkanalblocker angewendet wird, der ein Substrat des CYP3A4- Enzyms ist, ist eine Abnahme der Konzentration des Kalziumkanalblockers im Plasma möglich. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Mylan sollten sich Dosisanpassungen von Kalziumkanalblockern nach dem klinischen Ansprechen richten (siehe die Fachinformation für den Kalziumkanalblocker).
• +Verapamil, Felodipin, Nifedipin und Nicardipin Interaktionen mit Efavirenz, Emtricitabin oder Tenofovirdisoproxil wurden nicht untersucht. Wenn Efavirenz gleichzeitig mit einem Kalziumkanalblocker angewendet wird, der ein Substrat des CYP3A4-Enzyms ist, ist eine Abnahme der Konzentration des Kalziumkanalblockers im Plasma möglich. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Mylan sollten sich Dosisanpassungen von Kalziumkanalblockern nach dem klinischen Ansprechen richten (siehe die Fachinformation für den Kalziumkanalblocker).
• -Simvastatin/Efavirenz (40 mg q.d./600 mg q.d.) Simvastatin: AUC: ↓ 69% (↓ 62 bis ↓ 73) Cmax: ↓ 76% (↓ 63 bis ↓ 79) Simvastatinsäure: AUC: ↓ 58% (↓ 39 bis ↓ 68) Cmax: ↓ 51% (↓ 32 bis ↓ 58) Aktive HMG-CoAReduktase- Hemmer insgesamt: AUC: ↓ 60% (↓ 52 bis ↓ 68) Cmax: ↓ 62% (↓ 55 bis ↓ 78) (Induktion von CYP3A4) Die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz mit Atorvastatin, Pravastatin oder Simvastatin beeinflusste die AUC- oder die Cmax-Werte von Efavirenz nicht. Die Cholesterinwerte sollten periodisch überwacht werden. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Mylan können Dosisanpassungen von Simvastatin notwendig werden (siehe die Fachinformation für Simvastatin).
• +Simvastatin/Efavirenz (40 mg q.d./600 mg q.d.) Simvastatin: AUC: ↓ 69% (↓ 62 bis ↓ 73) Cmax: ↓ 76% (↓ 63 bis ↓ 79) Simvastatinsäure: AUC: ↓ 58% (↓ 39 bis ↓ 68) Cmax: ↓ 51% (↓ 32 bis ↓ 58) Aktive HMG-CoA-Reduktase-Hemmer insgesamt: AUC: ↓ 60% (↓ 52 bis ↓ 68) Cmax: ↓ 62% (↓ 55 bis ↓ 78) (Induktion von CYP3A4) Die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz mit Atorvastatin, Pravastatin oder Simvastatin beeinflusste die AUC- oder die Cmax-Werte von Efavirenz nicht. Die Cholesterinwerte sollten periodisch überwacht werden. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Mylan können Dosisanpassungen von Simvastatin notwendig werden (siehe die Fachinformation für Simvastatin).
• -Methadon/Efavirenz (35-100 mg q.d./600 mg q.d.) Methadon: AUC: ↓ 52% (↓ 33 bis ↓ 66) Cmax: ↓ 45% (↓ 25 bis ↓ 59) (Induktion von CYP3A4) In einer Studie an HIV Infizierten mit intravenösem Drogenkonsum führte die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz und Methadon zu einer Abnahme des Plasmaspiegels von Methadon sowie Opiat-Entzugserscheinungen. Die Methadondosis wurde im Mittel um 22 % erhöht, um die Entzugssymptome zu lindern. Die gleichzeitige Anwendung mit Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Mylan sollte aufgrund des Risikos des Auftretens einer QTc-Verlängerung vermieden werden (siehe «Kontraindikationen»).
• +Methadon/Efavirenz (35-100 mg q.d./600 mg q.d.) Methadon: AUC: ↓ 52% (↓ 33 bis ↓ 66) Cmax: ↓ 45% (↓ 25 bis ↓ 59) (Induktion von CYP3A4) In einer Studie an HIV-Infizierten mit intravenösem Drogenkonsum führte die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz und Methadon zu einer Abnahme des Plasmaspiegels von Methadon sowie Opiat-Entzugserscheinungen. Die Methadondosis wurde im Mittel um 22 % erhöht, um die Entzugssymptome zu lindern. Die gleichzeitige Anwendung mit Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Mylan sollte aufgrund des Risikos des Auftretens einer QTc-Verlängerung vermieden werden (siehe «Kontraindikationen»).
• -Mit Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Mylan behandelte Frauen sollten nicht schwanger werden. Während der Behandlung mit Efavirenz/Emtricitabin/ Tenofovir Mylan sollte immer eine mechanische Methode in Kombination mit anderen empfängnisverhütenden Methoden (wie zum Beispiel oralen oder anderen hormonellen Kontrazeptiva) angewendet werden. Aufgrund der langen Halbwertzeit von Efavirenz sollten geeignete Massnahmen zur Empfängnisverhütung für einen Zeitraum von 12 Wochen nach Absetzen von Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Mylan verwendet werden. Frauen im gebärfähigen Alter sollten sich einem Schwangerschaftstest unterziehen, bevor eine Therapie mit Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Mylan begonnen wird.
• +Mit Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Mylan behandelte Frauen sollten nicht schwanger werden. Während der Behandlung mit Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Mylan sollte immer eine mechanische Methode in Kombination mit anderen empfängnisverhütenden Methoden (wie zum Beispiel oralen oder anderen hormonellen Kontrazeptiva) angewendet werden. Aufgrund der langen Halbwertzeit von Efavirenz sollten geeignete Massnahmen zur Empfängnisverhütung für einen Zeitraum von 12 Wochen nach Absetzen von Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Mylan verwendet werden. Frauen im gebärfähigen Alter sollten sich einem Schwangerschaftstest unterziehen, bevor eine Therapie mit Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Mylan begonnen wird.
• -Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil: Weitergehende Erfahrungen an schwangeren Frauen (zwischen 300-1000 Schwangerschaftsausgänge) deuten nicht auf ein Fehlbildungsrisiko oder eine fetale/neonatale Toxizität in Verbindung mit Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil hin. Tierexperimentelle Studien mit Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil ergaben keine Hinweise auf eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»).
• +Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat: Weitergehende Erfahrungen an schwangeren Frauen (zwischen 300-1000 Schwangerschaftsausgänge) deuten nicht auf ein Fehlbildungsrisiko oder eine fetale/neonatale Toxizität in Verbindung mit Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat hin. Tierexperimentelle Studien mit Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat ergaben keine Hinweise auf eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»).
• - Efavirenz/Emtricitabin/ Tenofovirdisoproxil (n=203)
• + Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil (n=203)
• -Die bedeutendsten unerwünschten Wirkungen, die in klinischen Studien mit Efavirenz auftraten, sind Exantheme sowie nervensystem-bedingte Symptome. Die Einnahme von Efavirenz mit Nahrung kann die Efavirenz-Exposition und damit die Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen erhöhen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die bedeutendsten unerwünschten Wirkungen, die in klinischen Studien mit Efavirenz auftraten, sind Exantheme sowie nervensystem-bedingte Symptome. Die Einnahme von Efavirenz mit Nahrung kann die Efavirenz-Exposition und damit die Häufigkeit unerwünschter Wirkungen erhöhen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Nicht bekannt* Akutes Nierenversagen, Nierenversagen, akute Tubulusnekrose, proximale renale Tubulopathie einschliesslich Fanconi- Syndrom, Nephritis (einschliesslich akuter interstitieller Nephritis), nephrogener Diabetes insipidus, Niereninsuffizienz, erhöhtes Kreatinin, Proteinurie, Polyurie
• +Nicht bekannt* Akutes Nierenversagen, Nierenversagen, akute Tubulusnekrose, proximale renale Tubulopathie einschliesslich Fanconi-Syndrom, Nephritis (einschliesslich akuter interstitieller Nephritis), nephrogener Diabetes insipidus, Niereninsuffizienz, erhöhtes Kreatinin, Proteinurie, Polyurie
• -Nervensystem-bedingte Symptome treten im Allgemeinen innerhalb der ersten beiden Therapietage auf und klingen in der Regel nach den ersten zwei bis vier Wochen ab. Nervensystem-bedingte Symptome können häufiger auftreten, wenn Efavirenz zu den Mahlzeiten eingenommen wird, wohl aufgrund von erhöhten Efavirenz-Plasmaspiegeln (siehe «Pharmakokinetik»). Die Einnahme vor dem Schlafengehen scheint die Toleranz gegenüber diesen Symptomen zu verbessern (siehe «Dosierung/ Anwendung»).
• +Nervensystem-bedingte Symptome treten im Allgemeinen innerhalb der ersten beiden Therapietage auf und klingen in der Regel nach den ersten zwei bis vier Wochen ab. Nervensystem-bedingte Symptome können häufiger auftreten, wenn Efavirenz zu den Mahlzeiten eingenommen wird, wohl aufgrund von erhöhten Efavirenz-Plasmaspiegeln (siehe «Pharmakokinetik»). Die Einnahme vor dem Schlafengehen scheint die Toleranz gegenüber diesen Symptomen zu verbessern (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Proximale renale Tubulopathie unter Tenofovirdisoproxil: Folgende unerwünschten Wirkungen, die in den oben erwähnten Organklassen aufgeführt sind, können als Folge einer proximalen renalen Tubulopathie auftreten: Rhabdomyolyse, Osteomalazie (manifestiert als Knochenschmerzen und selten Mitursache bei Frakturen), Hypokaliämie, Muskelschwäche, Myopathie und Hypophosphatämie. Liegt keine proximale renale Tubulopathie vor, wird kein kausaler Zusammenhang dieser Ereignisse mit der Therapie mit Tenofovirdisoproxil angenommen. In der Regel klang eine proximale renale Tubulopathie nach dem Absetzen von Tenofovirdisoproxil ab oder verbesserte sich. Allerdings verbesserte sich bei einigen Patienten trotz des Absetzens von Tenofovirdisoproxil die verringerte Kreatinin-Clearance nicht wieder vollständig. Bei Patienten mit einem Risiko für eine Nierenfunktionsstörung (beispielsweise Patienten mit schon bestehenden Risikofaktoren für eine Nierenfunktionsstörung, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Patienten, die gleichzeitig nephrotoxische Arzneimittel erhalten) besteht ein erhöhtes Risiko, dass es bei ihnen trotz des Absetzens von Tenofovirdisoproxil zu einer unvollständigen Erholung der Nierenfunktion kommt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Laktatazidose: Fälle von Laktatazidose wurden bei der Einnahme von Tenofovirdisoproxil allein oder in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln berichtet. Patienten mit prädisponierenden Faktoren wie einer dekompensierten Lebererkrankung oder Patienten, die Begleitmedikamente erhalten, von denen bekannt ist, dass sie eine Laktatazidose auslösen, haben einerhöhtes Risiko, während der Tenofovirdisoproxilbehandlung eine schwere Laktatazidose zubekommen, einschliesslich tödlicher Verläufe.
• -Laborwertabweichungen
• +Proximale renale Tubulopathie unter Tenofovirdisoproxil: Folgende unerwünschte Wirkungen, die in den oben erwähnten Organklassen aufgeführt sind, können als Folge einer proximalen renalen Tubulopathie auftreten: Rhabdomyolyse, Osteomalazie (manifestiert als Knochenschmerzen und selten Mitursache bei Frakturen), Hypokaliämie, Muskelschwäche, Myopathie und Hypophosphatämie. Liegt keine proximale renale Tubulopathie vor, wird kein kausaler Zusammenhang dieser Ereignisse mit der Therapie mit Tenofovirdisoproxil angenommen. In der Regel klang eine proximale renale Tubulopathie nach dem Absetzen von Tenofovirdisoproxil ab oder verbesserte sich. Allerdings verbesserte sich bei einigen Patienten trotz des Absetzens von Tenofovirdisoproxil die verringerte Kreatinin-Clearance nicht wieder vollständig. Bei Patienten mit einem Risiko für eine Nierenfunktionsstörung (beispielsweise Patienten mit schon bestehenden Risikofaktoren für eine Nierenfunktionsstörung, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Patienten, die gleichzeitig nephrotoxische Arzneimittel erhalten) besteht ein erhöhtes Risiko, dass es bei ihnen trotz des Absetzens von Tenofovirdisoproxil zu einer unvollständigen Erholung der Nierenfunktion kommt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Laktatazidose: Fälle von Laktatazidose wurden bei der Einnahme von Tenofovirdisoproxilfumarat allein oder in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln berichtet. Patienten mit prädisponierenden Faktoren wie einer dekompensierten Lebererkrankung oder Patienten, die Begleitmedikamente erhalten, von denen bekannt ist, dass sie eine Laktatazidose auslösen, haben ein erhöhtes Risiko, während der Tenofovirdisoproxilfumaratbehandlung eine schwere Laktatazidose zu bekommen, einschliesslich tödlicher Verläufe.Laborwertabweichungen
• -K103N K101E G190A/S Y188C/H V108I P225H 8 3 2 1 1 0 (42%) (16%) (10,5%) (5%) (5%) 18* 3 4 2 1 2 (62%) (10%) (14%) (7%) (3%) (7%)
• +K103N 8 (42%) 18* (62%)
• +K101E 3 (16%) 3 (10%)
• +G190A/S 2 (10,5%) 4 (14%)
• +Y188C/H 1 (5%) 2 (7%)
• +V108I 1 (5%) 1 (3%)
• +P225H 0 2 (7%)
• -* p <0,05, Exakter Test nach Fisher zum Vergleich aller Patienten der Efavirenz + Emtricitabin + Tenofovirdisoproxil-Gruppe mit denen der Efavirenz + Lamivudin/Zidovudin-Gruppe
• +* p < 0,05, Exakter Test nach Fisher zum Vergleich aller Patienten der Efavirenz + Emtricitabin + Tenofovirdisoproxil-Gruppe mit denen der Efavirenz + Lamivudin/Zidovudin-Gruppe
• -Studie AI266073 war eine offene, randomisierte Studie über 48 Wochen mit HIV-infizierten Patienten, in der die Wirksamkeit von Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil mit der Wirksamkeit einer antiretroviralen Therapie aus zwei Nukleosid- oder Nukleotid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTIs) und einem Proteaseinhibitor oder einem nicht-nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitor verglichen wurde. Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil wurde auf nüchternen Magen eingenommen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei den Patienten hatte zuvor noch keine andere antiretrovirale Therapie virologisch versagt, es waren keine HIV-1-Mutationen bekannt, die zu einer Resistenz gegen einen der drei Wirkstoffe Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil führen, und sie waren seit mindestens drei Monaten vor Studienbeginn virussupprimiert. Die Patienten wurden entweder auf Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil umgestellt (n = 203) oder behielten ihre bisherige antiretrovirale Therapie (n = 97) bei. Die 48-Wochen-Daten zeigten, dass bei den Patienten, die nach der Randomisierung auf Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil umgestellt wurden, hohe Raten an Virussuppression, vergleichbar mit denjenigen bei der bisherigen Therapie, aufrechterhalten blieben (siehe Tabelle 6).
• +Studie AI266073 war eine offene, randomisierte Studie über 48 Wochen mit HIV-infizierten Patienten, in der die Wirksamkeit von Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil mit der Wirksamkeit einer antiretroviralen Therapie aus zwei Nukleosid- oder Nukleotid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTIs) und einem Proteaseinhibitor oder einem nicht-nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitor verglichen wurde. Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil wurde auf nüchternen Magen eingenommen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei den Patienten hatte zuvor noch keine andere antiretrovirale Therapie virologisch versagt, es waren keine HIV-1-Mutationen bekannt, die zu einer Resistenz gegen einen der drei Wirkstoffe Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil führen, und sie waren seit mindestens drei Monaten vor Studienbeginn virussupprimiert. Die Patienten wurden entweder auf Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil umgestellt (N = 203) oder behielten ihre bisherige antiretrovirale Therapie (N = 97) bei. Die 48-Wochen-Daten zeigten, dass bei den Patienten, die nach der Randomisierung auf Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil umgestellt wurden, hohe Raten an Virussuppression, vergleichbar mit denjenigen bei der bisherigen Therapie, aufrechterhalten blieben (siehe Tabelle 6).
• -Endpunkt Efavirenz/Emtricitabin/ Tenofovirdisoproxil (n = 203) n/N (%) Fortführung der bisherigen Therapie (n = 97) n/N (%) Unterschied zwischen Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil und der bisherigen Therapie (95%-KI)
• +Endpunkt Efavirenz/Emtricitabin/ Tenofovirdisoproxil (N = 203) n/N (%) Fortführung der bisherigen Therapie (N = 97) n/N (%) Unterschied zwischen Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil und der bisherigen Therapie (95%-KI)
• -AUC0-last (ng∙h/ml) 125'623,6 (25,7) 132'795,7 (27,0) 95,84 (90,73, 101,23) 10'682,6 (18,1) 10'874,4 (14,9) 97,98 (94,90 101,16) 1948,8 (32,9) 1969,0 (32,8) 99,29 (91,02 108,32)
• -AUCinf (ng∙h/ml) 146'074,9 (33,1) 155'518,6 (34,6) 95,87 (89,63 102,55) 10'854,9 (17,9) 11'054,3 (14,9) 97,96 (94,86 101,16) 2314,0 (29,2) 2319,4 (30,3) 100,45 (93,22 108,23)
• +AUC0-last (ng•h/ml) 125'623,6 (25,7) 132'795,7 (27,0) 95,84 (90,73, 101,23) 10'682,6 (18,1) 10'874,4 (14,9) 97,98 (94,90 101,16) 1948,8 (32,9) 1969,0 (32,8) 99,29 (91,02 108,32)
• +AUCinf (ng•h/ml) 146'074,9 (33,1) 155'518,6 (34,6) 95,87 (89,63 102,55) 10'854,9 (17,9) 11'054,3 (14,9) 97,96 (94,86 101,16) 2314,0 (29,2) 2319,4 (30,3) 100,45 (93,22 108,23)
• -GMR= geometrisch mittlere Ratio auf Grundlage der adjustierten Mittelwerte; KI = Konfidenzintervall
• +GMR=geometrisch mittlere Ratio auf Grundlage der adjustierten Mittelwerte; KI = Konfidenzintervall
• -Es wird empfohlen, Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Mylan auf nüchternen Magen einzunehmen, da eine gleichzeitige Nahrungsaufnahme die Efavirenz-Konzentrationen und damit die Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen erhöhen kann (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Es wird empfohlen, Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Mylan auf nüchternen Magen einzunehmen, da eine gleichzeitige Nahrungsaufnahme die Efavirenz-Konzentrationen und damit die Häufigkeit unerwünschter Wirkungen erhöhen kann (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• -In einer Einzeldosis-Studie mit Efavirenz war die Halbwertzeit bei dem einzigen Patienten mit einer schweren Leberfunktionsstörung (Klasse C nach Child-Pugh-Turcotte) verdoppelt, was auf ein viel grösseres Anreicherungspotenzial hinweist. In einer Mehrfachdosis-Studie mit Efavirenz zeigte sich bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Klasse A nach Child-Pugh-Turcotte) gegenüber den Kontrollen keine signifikante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Efavirenz. Es lagen keine ausreichenden Daten vor, um beurteilen zu können, ob eine mittelschwere oder schwere Leberfunktionsstörung (Klasse B oder C nach Child-Pugh-Turcotte) die Pharmakokinetik von Efavirenz beeinflusst.
• +In einer Einzeldosis-Studie mit Efavirenz war die Halbwertszeit bei dem einzigen Patienten mit einer schweren Leberfunktionsstörung (Klasse C nach Child-Pugh-Turcotte) verdoppelt, was auf ein viel grösseres Anreicherungspotenzial hinweist. In einer Mehrfachdosis-Studie mit Efavirenz zeigte sich bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Klasse A nach Child-Pugh-Turcotte) gegenüber den Kontrollen keine signifikante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Efavirenz. Es lagen keine ausreichenden Daten vor, um beurteilen zu können, ob eine mittelschwere oder schwere Leberfunktionsstörung (Klasse B oder C nach Child-Pugh-Turcotte) die Pharmakokinetik von Efavirenz beeinflusst.
• -Die mittlere Exposition (% CV) gegenüber Emtricitabin stieg von 12 μg h/ml (25%) bei Patienten mit normaler Nierenfunktion auf 20 μg h/ml (6%) bei Patienten mit einer leichten Nierenfunktionsstörung, auf 25 μg h/ml (23%) bei Patienten mit einer mittelschweren Nierenfunktionsstörung und auf 34 μg h/ml (6%) bei Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung.
• -Die mittlere Exposition (% CV) gegenüber Tenofovir stieg von 2185 ng h/ml (12%) bei Patienten mit normaler Nierenfunktion auf 3064 ng h/ml (30%) bei Patienten mit einer leichten Nierenfunktionsstörung, auf 6009 ng h/ml (42%) bei Patienten mit einer mittelschweren Nierenfunktionsstörung und auf 15'985 ng h/ml (45%) bei Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung.
• -Bei dialysepflichtigen Patienten mit einer terminalen Niereninsuffizienz (ESRD [end stage renal disease]) (ClCr <10 ml/min) kam es zwischen zwei Hämodialysebehandlungen zu einem ausgeprägten Anstieg der Emtricitabin-Exposition über 72 Stunden auf 53 μg h/ml (19%) und der Tenofovir-Exposition über 48 Stunden auf 42'857 ng h/ml (29%).
• +Die mittlere Exposition (% CV) gegenüber Emtricitabin stieg von 12 μg•h/ml (25%) bei Patienten mit normaler Nierenfunktion auf 20 μg•h/ml (6%) bei Patienten mit einer leichten Nierenfunktionsstörung, auf 25 μg•h/ml (23%) bei Patienten mit einer mittelschweren Nierenfunktionsstörung und auf 34 μg•h/ml (6%) bei Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung.
• +Die mittlere Exposition (% CV) gegenüber Tenofovir stieg von 2185 ng•h/ml (12%) bei Patienten mit normaler Nierenfunktion auf 3064 ng•h/ml (30%) bei Patienten mit einer leichten Nierenfunktionsstörung, auf 6009 ng•h/ml (42%) bei Patienten mit einer mittelschweren Nierenfunktionsstörung und auf 15'985 ng•h/ml (45%) bei Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung.
• +Bei dialysepflichtigen Patienten mit einer terminalen Niereninsuffizienz (ESRD [end stage renal disease]) (ClCr <10 ml/min) kam es zwischen zwei Hämodialysebehandlungen zu einem ausgeprägten Anstieg der Emtricitabin-Exposition über 72 Stunden auf 53 μg•h/ml (19%) und der Tenofovir-Exposition über 48 Stunden auf 42'857 ng•h/ml (29%).
• -Bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <50 ml/min) wird die Anwendung von Efavirenz/Emtricitabin/ Tenofovir Mylan nicht empfohlen, da bei dieser Patientengruppe das Dosisintervall von Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil angepasst werden muss, was mit der Kombinationstablette nicht möglich ist (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <50 ml/min) wird die Anwendung von Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Mylan nicht empfohlen, da bei dieser Patientengruppe das Dosisintervall von Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil angepasst werden muss, was mit der Kombinationstablette nicht möglich ist (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Präklinische Untersuchungen zu Tenofovirdisoproxil an Ratten, Hunden und Affen zeigten eine Zielorgantoxizität bezüglich des Gastrointestinaltrakts, der Niere, der Knochen und eine Abnahme der Serumphosphat-Konzentration. Eine Knochentoxizität wurde in Form von Osteomalazie (Affen) und verringerter Knochenmineraldichte (Ratten und Hunde) diagnostiziert. Die Ergebnisse aus den Untersuchungen an Ratten und Affen deuteten auf eine wirkstoffbedingte Verringerung der intestinalen Phosphatabsorption mit potenzieller sekundärer Verringerung der Knochenmineraldichte hin. Die diesen Toxizitäten zu Grunde liegenden Mechanismen sind nicht vollständig bekannt.
• +Präklinische Untersuchungen zu Tenofovirdisoproxilfumarat an Ratten, Hunden und Affen zeigten eine Zielorgantoxizität bezüglich des Gastrointestinaltrakts, der Niere, der Knochen und eine Abnahme der Serumphosphat-Konzentration. Eine Knochentoxizität wurde in Form von Osteomalazie (Affen) und verringerter Knochenmineraldichte (Ratten und Hunde) diagnostiziert. Die Ergebnisse aus den Untersuchungen an Ratten und Affen deuteten auf eine wirkstoffbedingte Verringerung der intestinalen Phosphatabsorption mit potenzieller sekundärer Verringerung der Knochenmineraldichte hin. Die diesen Toxizitäten zu Grunde liegenden Mechanismen sind nicht vollständig bekannt.
• -Mutagenität und Karzinogenität
• -In den konventionellen Gentoxizitätstests waren Efavirenz und Emtricitabin negativ. Zwei von drei Invitro-Studien zur Genotoxizität von Tenofovirdisoproxil waren positiv. Der In-vivo-Mikronukleus-Test war jedoch negativ. Die Kombination von Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil zeigte positive Ergebnisse im In-vitro-Maus-Lymphom-Test, mit vergleichbaren Resultaten wie unter Tenofovirdisoproxil allein.Im bakteriellen Rückmutationstest (Ames-Test) waren Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil in Kombination negativ.
• -Studien zum karzinogenen Potenzial von Efavirenz zeigten eine höhere Inzidenz von Leber- und Lungentumoren bei weiblichen Mäusen, jedoch nicht bei männlichen Mäusen. Der Mechanismus der Tumorbildung und die potenzielle Bedeutung für den Menschen sind nicht bekannt. Studien zum karzinogenen Potenzial von Efavirenz bei männlichen Mäusen und männlichen und weiblichen Ratten waren negativ. Während das karzinogene Potenzial beim Menschen unbekannt ist, deuten diese Daten darauf hin, dass der klinische Nutzen von Efavirenz das potenzielle Karzinogenitätsrisiko beim Menschen aufwiegt.
• -Tenofovirdisoproxil zeigte im Rahmen einer Langzeit-Karzinogenitätsstudie an Ratten bei oraler Anwendung kein karzinogenes Potenzial. Eine Langzeit-Karzinogenitätsstudie an Mäusen ergab bei oraler Anwendung eine geringe Inzidenz von Duodenal-Karzinomen, die wahrscheinlich mit der hohen lokalen Konzentration von Tenofovirdisoproxil im Gastrointestinaltrakt bei Dosierungen von 600 mg/kg/Tag zusammenhängt. Zwar ist der Entstehungsmechanismus der Tumore unklar, doch ist es unwahrscheinlich, dass diese Studienergebnisse für die Anwendung beim Menschen relevant sind.
• -Emtricitabin zeigte im Rahmen von Langzeit-Karzinogenitätsstudien an Ratten und Mäusen bei oraler Anwendung kein karzinogenes Potenzial.
• +Genotoxizität und Kanzerogenität
• +In den konventionellen Gentoxizitätstests waren Efavirenz und Emtricitabin negativ. Zwei von drei Invitro-Studien zur Genotoxizität von Tenofovirdisoproxilfumarat waren positiv. Der In-vivo-Mikronukleus-Test war jedoch negativ. Die Kombination von Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat zeigte positive Ergebnisse im In-vitro-Maus-Lymphom-Test, mit vergleichbaren Resultaten wie unter Tenofovirdisoproxilfumarat allein.
• +Im bakteriellen Rückmutationstest (Ames-Test) waren Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat in Kombination negativ.
• +Studien zum kanzerogenen Potenzial von Efavirenz zeigten eine höhere Inzidenz von Leber- und Lungentumoren bei weiblichen Mäusen, jedoch nicht bei männlichen Mäusen. Der Mechanismus der Tumorbildung und die potenzielle Bedeutung für den Menschen sind nicht bekannt. Studien zum kanzerogenen Potenzial von Efavirenz bei männlichen Mäusen und männlichen und weiblichen Ratten waren negativ. Während das kanzerogene Potenzial beim Menschen unbekannt ist, deuten diese Daten darauf hin, dass der klinische Nutzen von Efavirenz das potenzielle Kanzerogenitätsrisiko beim Menschen aufwiegt.
• +Tenofovirdisoproxilfumarat zeigte im Rahmen einer Langzeit-Kanzerogenitätsstudie an Ratten bei oraler Anwendung kein karzinogenes Potenzial. Eine Langzeit-Kanzerogenitätsstudie an Mäusen ergab bei oraler Anwendung eine geringe Inzidenz von Duodenal-Karzinomen, die wahrscheinlich mit der hohen lokalen Konzentration von Tenofovirdisoproxilfumarat im Gastrointestinaltrakt bei Dosierungen von 600 mg/kg/Tag zusammenhängt. Zwar ist der Entstehungsmechanismus der Tumore unklar, doch ist es unwahrscheinlich, dass diese Studienergebnisse für die Anwendung beim Menschen relevant sind.
• +Emtricitabin zeigte im Rahmen von Langzeit-Kanzerogenitätsstudien an Ratten und Mäusen bei oraler Anwendung kein kanzerogenes Potenzial.
• +Inkompatibilitäten
• +Nicht zutreffend.
• +
• -Januar 2021.
• -[Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Mylan 106 D]
• +April 2021.
• +[Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir Mylan 107 D]